NL8601434A - Chinolinederivaten. - Google Patents
Chinolinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8601434A NL8601434A NL8601434A NL8601434A NL8601434A NL 8601434 A NL8601434 A NL 8601434A NL 8601434 A NL8601434 A NL 8601434A NL 8601434 A NL8601434 A NL 8601434A NL 8601434 A NL8601434 A NL 8601434A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- acid addition
- sheet
- formula sheet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
NL 33518-Kp/cs * . »
Chinolinederivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe chinolinederivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.
5 Volgens een aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe chinolinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede op farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten ervan, waarin X waterstof, halogeen of een lager alkoxy voorstelt; 10 n een geheel getal van 1, 2 of 3 is; R^ waterstof is, terwijl 2 R hydroxy-lager alkyl of lager alkoxy-lager alkyl of een groep met de algemene formule 4 van het formuleblad voorstelt, waarin 15 Z -O-, -S-, -NH- of -N(lager alkyl)- voorstelt; de stippellijnen bindingen kunnen zijn, terwijl m 0 of 1 is; of 12 R en R tezamen met het aangrenzende stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 5- of 6-leden tellende hetero-20 cyclische groep vormen, die eventueel een ander zuur stof-, stikstof- of zwavelheteroatoom bevat en die eventueel gesubstitueerd kan zijn.
De nieuwe verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bezitten een bestralingsgevoelige werking, dat wil zeg-25 gen dat zij in staat zijn hypoxiale cellen sterk gevoelig te maken voor straling.
In de stand der techniek zijn er bepaalde verbindingen beschreven, die de bovengenoemde activiteit bezitten. In dit verband wordt gewezen op respectievelijk de volgende ver-30 bindingen en publicaties: 3-methoxy-1-(2-nitro-1-imidazool-1-yl)-2-propanol met formule 5 van het formuleblad jmisonidazool; T.W. Wong, G.F. Withmore en S. Gulyds: Radiat. Res. 75./· 541-555 (1978); J.E. Pederson et al.: Dr. J. Cancer 39, 429-433 (1979)]; 1-(2-hydroxyethyl)-35 -2-methyl-5-nitroimidazool met formule 6 van het formuleblad jmetronidazool; Adams G.E.: Int. I. Radiat. Biol. Rolat. Stud.
δδδ 143 4 v ’ - - 2 -
Phys. Chem. Med. (1979), 35_ (2), 151-60 en tetramethyl-di-azeen-dicarboxamide met formule 7 van het formuleblad [diamide; J.W. Harris, J.A. Power en C.I. Koch: Radiat. Res. 6_4, 270-280, (1975)] .
5 Zoals in de beschrijving door vergelijkingsproefresul- taten aangegeven zijn de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 significant beter dan de bovengenoemde bekende derivaten.
De term "lager" slaat op groepen met 1-7, bij voor-10 keur 1-4 koolstofatomen. De term "lager alkoxy" heeft betrekking op al dan niet vertakte alkoxygroepen met 1-7, bij voorkeur 1-4 koolstofatomen (bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, iso-propoxy, enzovoorts). De term "lager alkyl" slaat op al dan niet vertakte alkylgroepen met 1-7, bij voorkeur 1-4 koolstof-15 atomen (bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, enzovoorts) . De term "halogeen" omvat fluor-., chloor-, broom- en joodatomen.
Z is bij voorkeur zuurstof.
1 2
Indien R en R samen met het aangrenzende stikstof-20 atoom, waaraan zij gebonden zijn, een 5- of 6-ledige heterocyclische groep vormen, die eventueel als heteroatoom een ander zuurstofatoom, zwavelatoom of stikstofatoom bevat en eventueel gesubstitueerd kan zijn, kan de heterocyclische groep bij voorkeur zijn gesubstitueerd door morfolino-, piper-25 azino-, piperidino- of pyrrolidinogroep. De heterocyclische groep kan eventueel één of meer dezelfde of verschillende hydroxy-, lager alkoxy- lager alkyl-, hydroxy-(lager alkyl)-, lager alkoxycarbonyl- en/of stikstofsubstituent(en) dragen.
1 2 R en R tezamen met het aangrenzende stikstofatoom, 30 waaraan zij gebonden zijn, vormen bij voorkeur een morfolino-, piperazino-, piperidino-, 4-(2-hydroxy-ethyl)-piperaz ino-, 4-hydroxy-piperidino— of pyrrolidinogroep.
X is bij voorkeur waterstof.
Een bijzonder de voorkeur verdienende vertegenwoor-35 diger van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad is N-(3-nitro-4-chinolyl)-morfolino-carboxamidine alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad «§01434 - 3 - f « kunnen zouten zijn, die zijn gevormd met farmaceutisch aanvaardbare anorganische zuren (bijvoorbeeld zoutzuur, water-stofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, enzovoorts) of organische zuren (bijvoorbeeld glyoxylzuur, maleïnezuur, furmaarzuur, 5 citroenzuur, melkzuur, etc.).
Overeenkomstig een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad (waarin X, n, R en R de bovenvermelde betekenissen hebben), 10 met het kenmerk, dat een chinolinederivaat met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin X en n de bovenvermelde betekenissen hebben en Y een vertrekkende groep is) of een zuuradditiezout ervan tot reactie wordt gebracht met een guanidinederivaat met de algemene formule 3 van het formule-15 blad (waarin R en R de bovenvermelde betekenissen hebben) of een zuuradditiezout ervan, waarna een aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan of wordt een verbinding met de algemene for-20 mule 1 uit een zout daarvan vrijgemaakt.
De uitgangsmaterialen met de algemene formules 2 en 3 van het formuleblad kunnen ook worden gebruikt in de vorm van hun zuuradditiezouten (bijvoorbeeld hydrochloride of hemi-sulfaat). Wanneer de uitgangsmaterialen gebruikt worden in de 25 vorm van een zuuradditiezout, kan de verbinding met de algemene formules 2 en 3 van het formuleblad vrijgemaakt worden uit de zouten in het reactiemengsel met behulp van een base (bijvoorbeeld een alkalialcoholaat, zoals natrium- of kalium-methylaat of -ethylaat).
30 De reactie van de verbindingen met de algemene for mule 3 van het formuleblad kunnen bij voorkeur worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel. Als reactiemedium gebruikt men bij voorkeur een alcohol (bijvoorbeeld ethanol of methanol); een gechloreerde koolwaterstof (bijvoorbeeld chloorbenzeen), 35 een polair aprotisch oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylform-amide, dimethylsulfoxide of dimethylaceetamide) of een mengsel ervan.
De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C en bij voorkeur bij 70-100°C.
ê S ΰ 1 4 i λ * ~ . _ 4 _
De reactie van de verbindingen met de algemene formules 2 en 3 kan eventueel worden uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel. Voor dit doel gebruikt men bij voorkeur een organisch amine (bijvoorbeeld triethylamine of 5 pyridine) of een overmaat van het uitgangsmateriaal met de algemene formule 3 van het formuleblad.
Het verdient de voorkeur, wanneer als uitgangsmateriaal met de algemene formule 2 van het formuleblad een verbinding wordt gebruikt, waarin Y halogeen, bij voorkeur 10 chloor, voorstelt. In de uitgangsmaterialen met de algemene formule 2. kan echter Y elke geschikte vertrekkende groep zijn, die wordt afgesplitst wanneer de reactie plaatsvindt met de verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad.
15 De reactie voltrekt zich binnen enkele uren. De ver binding met de algemene formule 1 van het formuleblad kan uit het reactiemengsel worden geïsoleerd onder toepassing van gebruikelijke methoden. Men kan bijvoorbeeld zo te werk gaan, dat het reactiemengsel wordt afgekoeld, waarbij de verbinding 20 met de algemene formule 1 van het formuleblad door filtratie of door centrifugeren wordt afgezonderd, gevolgd door wassen en drogen.
De verbindingen metde algemene formule 1 van het formuleblad kunnen worden omgezet in hun zuuradditiezouten onder 25 toepassing van op zichzelf bekende methoden door omzetting van het overeenkomstige zuur in een geschikt oplosmiddel.
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 en 3 zijn bekende verbindingen of verbindingen, die bereid kunnen worden onder toepassing van methoden, die gebruikt worden 30 voor de bereiding van analoge verbindingen, die op zichzelf bekend zijn [a.R. Surrey, R.A. Cutier: J. Am. Ghem. Soc. 73, 2415 (1951); R.D. Fearing, S.W. Fox: J. Am. Chem. Soc. 76, 4382-5 (1955); Org. Synth. Coll. Vol. III. 440 John Wiley and Sons, Inc. (1955)] .
35 De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad vormen tautomere vormen (zie algemene formules 1 en 1a van het formuleblad).
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op alle tautomere vormen van de verbindingen met de algemene formule 1 β «δ A Ί f Ö Q % - 5 - - ί van het formuleblad, alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin.
De verbindingen met de algemene formule 1 van het 5 formuleblad bezitten een stralinggevoelig makende werking en zijn geschikt voor het sterk gevoelig maken van hypoxiale cellen voor bestraling.
De effectieve behandeling van humane malignantia is gebaseerd op de chirurgische verwijdering, op de toediening 10 van chemotherapeutische geneesmiddelen en op de celinactive-ring door ioniserende straling. De toepassing van deze behandelingen, afzonderlijk of in combinatie, heeft geleid tot significante verbetering in de tumortherapie, waarbij het in sommige gevallen niet gelukt is de tumoren bij de lokale behande-15 lingsplaats te bestrijden. De oorzaak hiervoor kan verklaard worden door diverse factoren, onder andere door het feit, dat tumoren met hypoxische cellen meer bestralingsresistent zijn dan de omringende normale weefsels. Teneinde dit probleem in de radiotherapie te overwinnen is het noodzakelijk radiobio-20 logisch meer effectieve, nieuwe typen bestralingsbundel te hebben. Het is algemeen aanvaard, dat de verdere toename van het effectieve vermogen van de conventionele bestralingsbron-nen niet verwacht wordt in de nabije toekomst, terwijl toepassing van hoge LET-stralen (neutronen, protonen, mesonen, 25 ionen, enzovoorts) beperkt is tengevolge van technische pro-. blemen en financiële redenen. Dit betekent, dat voor het verkrijgen van een groter therapeutisch resultaat een mogelijke weg kan zijn de verandering van de bestralingsgevoeligheid van malignante cellen in de gunstige richting (sensibiliseren), 30 terwijl normale weefsels beschermd worden tegen beschadiging door stralen (radioprotectie). Teneinde deze conceptionele benadering te volgen, werd er over de gehele wereld intensief onderzoek verricht resulterende in de nitro-imidazoolderivaten binnen de grote groep zogenaamde elektronenaffiniteits-35 radiosensitizers. De beste vertegenwoordigers van nitro- imidazolen zijn metronidazool [l-(2-hydroxy-ethyl)-2-methyl--5-nitro-imidazoolj en misonidazool |_3-methoxy-1 - (2-nitro--imidazool-1-yl)-2-propanolJ .
Zoals bekend Jt.W. Wong, G.F. Whitmore en S. Gulyas: 6601 434 'V --6 ' - -
Radiat. Res.7_5, 541-555 (1978)]kunnen parameters, afgeleid van stralingsoverlevingscurves worden gebruikt voor het karakteriseren van de modificerende werking, bijvoorbeeld de helling van het exponentiële deel van de overlevingscurve en de be-5 rekende gemiddelde letale dosis (Dq) , alsmede het totale extrapolatiegetal (N).
De dosis multiplicatieve radiosensitisering (DMR) betekent het vermogen van een gegeven verbinding de helling van de overlevingscurve te doen toenemen en derhalve de gemiddelde 10 letale dosis (D ) te doen dalen.
o
Tengevolge van de dosis-additieve radiosensitisering er (DAR) isAeen vermindering in het schoudergebied van de stralingsoverlevingscurves, terwijl in de beste gevallen de sig-moïde-type overlevingscurves, karakteristiek voor mammalia-15 cellen, veranderen in exponentiële. Dit betekent, dat de cel-dodende werking van de ioniserende straling slechts kan worden waargenomen na een gegeven drempeldosis van bestraling bij onbehandelde cultures, terwijl voorbehandeling van cellen met geneesmiddelen met het bovengenoemde vermogen letaliteit te-20 weegbrengt na kleinere bestralingsdoses.
Voor de mate van bestralingsmodificatie kan men eveneens gebruik maken van de kwasi-drempeldosis (D ). Deze dosis
SI
stelt de breedte van het schoudergebied van de bestralings-overlevingscurves (Dg = Dq 1n N) voor. De betekenis van dit 25 gegeven uit radiobiologisch oogpunt is de minimale dosis, die nodig is voor het teweegbrengen van een behoorlijke celdodende werking.
De bekende nitro-imidazolen kunnen de bestralingsge-voeligheid van hypoxische cellen versterken, maar praktisch 30 uitsluitend via de dosis-multiplicatieve radiosensitisering.
Een ander nadeel van nitro-imidazooiderivaten is de sterke perifere neurotoxiciteit, die werd waargenomen tijdens klinische proeven na toediening van de noodzakelijke effectieve geneesmiddeldosering, op grond waarvan hun toepassing 35 in humane therapie sterk wordt beperkt.
De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad volgens de uitvinding vertonen verrassender-wijze de bovengenoemde nadelen in het geheel niet. Naast een relatief lage toxiciteit bezitten zij zowel dosis-multiplica- 8601434 . -7- <r » tieve en dosis-additieve radiosensitisering, met het gevolg, dat zij uitstekend geschikt zijn voor de gecombineerde behandeling van humane kanker.
De werking van de verbindingen volgens de uitvinding 5 kan door de volgende proeven worden geverifieerd.
1) De toxiciteit en bestralingsmodificerend vermogen van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad zijn vergeleken met misonidazool, een van de meest waarde-volle nitro-imida2oolderivaten. Volgens de literatuurgegevens 10 werden studies verricht op dezelfde proefsystemen [Chinese hamster-ovariumcellen, gekweekt in vitro (CHO) en onder soortgelijke omstandigheden (oxygene en hypoxische omstandigheden, -MEM met 10% foetaal kalfserum)] .Het N-(3-nitro-4-chinoline)--morfolino-carboxamidine, een van de meestbelovende vertegen-15 woordigers van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, had een lagere toxiciteit dan die van misoni-dazool. Deze verbinding had een gunstige toxiciteit bij proefdieren (CFLP muis), hetgeen volgt uit tabel A.
20 TABEL A
Proefverbinding LD50 Per os N-(3-nitro-4-chinolyl)- -morfolino-carboxamidine >2000 mg/kg 2) Zoals eerder genoemd bezitten de bekende nitro-25 imidazoolderivaten slechts dosis-multiplicatieve radiosensi-tisering (de helling van de bestralingsoverlevingscurve neemt toe, terwijl de gemiddelde letale dosis (Do) afneemt). Daarentegen vertonen de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad zowel dosis-multiplicatieve als dosis-30 additieve radiosensitisering; derhalve verandert de sigmolde (schouder)-type overlevingscurve, karakteristiek voor mammalia-cellen, in een exponentiële (de waarde van het totale extra-polatiegetal (N) wordt 1).
De bovengenoemde effecten, ofschoon deze zeer belang-35 rijk lijken uit radiobiologisch oogpunt, kunnen slechts in geringe mate worden aangetroffen na misonidazoolbehandeling §60143 4 ' ' - - 8 - ' ' [t.W. Wong, G.F. Whitmore en S, Gulyas: Radiat. Res. 75./ 541 — 555 (1978)] . Onder hypoxische omstandigheden bleek het extra- polatiegetal (N) niet beneden 5 te komen na verscheidene uren een incubatie. In geval van*andere bekende verbinding, diamide, 5 kon hetzij dosis-multiplicatieve hetzij dosis-additieve radio-sensitisering worden waargenomen bij een lagere temperatuur (0°C) afhankelijk van de toegepaste geneesmiddelconcentratie, waarbij eichter beide effecten niet gelijktijdig optraden [j.W. Harris, J.A. Power en C.J. Koch: Radiat. Res. 64_, 270-10 280 (1975)J, Bij hogere temperatuur (37eC) bleek het diamide extreem toxisch te zijn, met het gevolg, dat deze verbinding niet kon worden onderzocht in dierlijk of menselijk organisme.
3) Vergelijking van de effectiviteit van dosis-multiplicatieve radiosensitisering van de nieuwe verbindingen met 15 de algemene formule 1 van het formuleblad met de bekende chemische sensitizers levert eveneens een aanzienlijk voordeel op, hetgeen kwantitatief kan worden gekarakteriseerd aan de hand van de gemiddelde letale dosis.
De proeven werden verricht met hypoxische Chinese 20 hamster-ovariumcellen. De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel B vermeld.
Uit de gegevens van tabel B volgt, dat de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad een sterkere dosis-multiplicatieve sensitisering vertonen dan de bekende 25 referentiegeneesmiddelen.
TABEL B
Proefverbinding Dq N-(3-nitró-4-chinoline)- -morfolino-carboxamidine 1 ,7 Gy 30 Misonidazool 2,5 Gy
Diamide 3,3 Gy
Onbehandelde controles 3,75-3,8 Gy 8601434 - 9 - · 4) Bepaling van de kwasi-drempelwaarde (D ). Deze waarden slaan op de minimale dosis, nodig voor het verschijnen van het eindpunt (celdoding) bestudeerd uit biologisch oogpunt. Deze resultaten zijn in tabel C weergegeven.
5 TABEL C
Proefverbinding N-(3-nitro-4-chinoline)- morfolino-carboxamidine 0 Gy
Misonidazool 5 Gy 10 üit de gegevens van tabel C volgt, dat in geval van misonidazool celdodende werking optreedt slechts boven 5 Gy, terwijl voorbehandeling met verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad reeds tot celletaliteit leidt na een zeer geringe bestralingsdosering.
15 Gy (grijs) is het symbool van de geabsorbeerde stra- lingsdosis in SI-systeem. 1 Gy komt overeen met de stralings-dosis wanneer 1 Joule energie wordt geabsorbeerd in 1 kg materiaal, dat is blootgesteld aan ioniserende straling van constante intensiteit.
20 Het werd in proeven op knaagdieren (muizen) eveneens aangetoond, dat de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad het voordelige radiosensitiserende vermogen hebben in vivo. Wanneer de nieuwe verbindingen intraveneus of per os worden toegediend, bleek de waargenomen lang- 25 durige sensitisering indirecterwijze op de langzame metaboli-satie van de moleculen en op het feit dat deze verbindingen hun werking in ongewijzigde vorm uitoefenden. Dit is van belang, omdat sommige geneesmiddelen (voornamelijk nitrobenzeen en nitrofuran) met gunstige sensitiserende eigenschappen in 30 bacteriële en mammalia celsystemen praktisch ineffectief waren in vivo tengevolge van de snelle afbraak in en uitscheiding uit het dierlijke organisme.
Veelbelovende resultaten werden verkregen in proeven met geïmplanteerde muistumor [Lewis lung carcinoma solid δ 6 0143 4 .·. - 10 - - · tumor, Sugiwara en Stock, Cancer Res. 1_5, 38 (1955)J . Na behandeling van de dieren met de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad bij betrekkelijk lage concentratie (0,2 mM), gevolgd door een lokale bestraling van 5 10 Gy, werd een sensitiseringsverhouding van 1,5-2,1 verkregen .
De dosis van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad is afhankelijk van diverse factoren (bijvoorbeeld de werkzaamheid van het werkzame bestanddeel, 10 de toestand en leeftijd van de patiënt, enzovoorts) en wordt altijd bepaald door de arts. Dus bij wijze van informatie bedraagt de gemiddelde dagelijke orale dosis 0,25 g/m2 lichaamsoppervlak tot 5,0 g/m2 lichaamsoppervlak, hetgeen overeenkomt met een dosis van ca. 6-120 mg/kg. De bovengenoemde waarden 15 zijn slechts van globale aard, terwijl de werkelijke dosis lager of hoger kan zijn dan het bovengenoemde traject.
Voorts omvat de uitvinding farmaceutische preparaten met daarin tenminste één verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad vermengd met geschikte farmaceutische 20 dragers.
De genoemde preparaten kunnen zich bevinden in de vorm, die geschikt is voor orale of parenterale toediening.
De preparaten kunnen zijn verwerkt tot vaste preparaten (bijvoorbeeld tabletten, dragees, pillen, beklede pillen, cap-25 sules) of vloeistoffen (bijvoorbeeld oplossing, suspensie of emulsie). De farmaceutische preparaten kunnen gebruikelijke inerte dragers (bijvoorbeeld talk, calciumcarbonaat, magne-siumcarbonaat, zetmeel, enzovoorts) bevatten, alsmede gebruikelijke excipiëntia en toevoegsels (bijvoorbeeld emulgeer-30 middelen, dispergeermiddelen, desintegratiemiddelen, buffers, zouten die de osmotische druk modificeren, enzovoorts).
De farmaceutische preparaten kunnen worden bereid op voor de farmaceutische indrustrie bekende wijze.
Voor verdere bijzonderheden met betrekking tot de 35 uitvinding wordt gewezen op de volgende voorbeelden zonder de beschermingsomvang van de uitvinding daartoe te beperken.
860 1 4 3 4
-11-VOORBEELD I
N- (3-nitro-4—chinolyl)-morfolinocarboxamidine 3,56 g (0,02 mol) morfolino-carbamidinehemisulfaat werd tot koken verhit met een oplossing van 0,02 mol natrium-5 ethylaat en 25 ml ethanol gedurende een uur, waarna het gevormde natriumsulfaat werd afgefiltreerd. Aan de ethanolische oplossing van het aldus verkregen morfolinocarbamidine werd 2,09 g (0,01 mol) 4-chloor-3-nitro-chinoline toegevoegd, waarna de aldus gevormde oranje suspensie gedurende 5 uur tot 10 terugvloeiing werd verhit. Het neergeslagen product werd afgefiltreerd en achtereenvolgens met water, chloroform en ethanol gewassen. Na het drogen werd 2,62 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 86%, smeltpunt: 228-230°C (uit ethanol).
15 Analyse: berekend: C % = 55,81; H % = 5,04; N % = 23,23; gevonden: C % = 55,73; H % = 5,08; N % = 23,19.
Het zout van N-(3-nitro-4-chinolyl)-morfolinocarbox-amide, gevormd met een equivalente hoeveelheid glyoxylzuur, smelt bij 144-146°C; het smeltpunt van het hydrochloride be-20 droeg 252-254°C.
VOORBEELD II
N-(3-nitro-4-chinolyl)-N’-tetrahydrofurfuryl-guanidlne
Een oplossing van 3,86 g (0,02 mol) tetrahydrofur-furyl-guanidinehemisulfaat, 0,02 mol natriumethylaat en 25 ml 25 ethanol werd gedurende een uur tot terugvloeiing verhit. Aan de suspensie met daarin tetrahydrofurfuryl-guanidine en natriumsulfaat werd 4,16 g (0,02 mol) 4-chloor-3-nitro~chino-line toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende een uur tot terugvloeiing werd verhit. Het reactiemengsel werd ver-30 volgens afgekoeld, waarna de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, en achtereenvolgens met een verzadigde natrium-waterstofcarbonaatoplossing, water, ethanol en chloroform gewassen en tenslotte gedroogd. Hierbij werd 4,44 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 70,5%, 35 smeltpunt:210-212°C.
Analyse: berekend: C % = 57,13; H % = 5,43; N % * 22,21; gevonden: C % - 57,28; H % = 5,59; N % = 22,30.
' 8601434 • · /· · - 12 - :
VOORBEELDEN III-XI
De eerder genoemde voorbeelden werden herhaald met dien verstande, dat de hierna genoemde uitgangsverbindingen werden gebruikt. De volgende verbindingen werden bereid: 5 III) N-(3-nitro-4-chinolyl)-4-(2-hydroxyethyl)-pipera- zinyl-1-carboxamidine Smeltpunt: 232-234°C, opbrengst: 91%.
Analyse: berekend: C % = 55,80; H % - 5,85; N % = 24,41; gevonden: C % = 56,68; H % = 5,99; N % = 24,31.
10 IV) N-(3-nitro-4-chinolyl)-N'-furfuryl-guanidine
Smeltpunt: 210-212°C, opbrengst: 85%.
Analyse: berekend: C % = 57,87; H % = 4,21; N % - 22,50; gevonden: C % = 57,97; H % = 4,47; N % = 22,31.
V) N-(2-hydroxyethyl)-N'-(3-nitro-4—chinolyl)-guanidine 15 Smeltpunt: 228-230°C, opbrengst: 80%.
Analyse: berekend: C % = 52,36; H % = 4,76; N % = 25,44; gevonden: C % = 52,51; H % = 4,98; N % = 25,12.
VI) N-(2-methoxyethyl)-N'-(3-nitro-4-chinolyl)-guanidine Smeltpunt: 166-168°C, opbrengst: 85%.
20 Analyse: berekend: C % = 53,97; H % = 5,23; N % = 24,21; gevonden: C % = 53,79; H % = 5,45; N % = 24,30.
VII) N-(3-nitro-4-chinolyl)-4-methyl-piperazinyl-1-carboxamidine
Smeltpunt: 249-250°C, opbrengst: 85%.
25 Analyse: berekend: C % = 57,31; H % = 5,77; N % = 26,74; gevonden: C % = 57,28; H % = 5,91; N % = 26,50.
VIII) N-(3-nitro-4-chinolyl)-piperidino-carboxamidine Smeltpunt: 248-251°C, opbrengst: 70%.
Analyse: berekend: C % = 60,19; H % = 5,73; N % = 23,40; 30 gevonden: C % = 60,32; H % = 5,96; N % = 23,26.
IX) N-(3-nitro-4-chinolyl)-3-hydroxy-piperidino-carbox-araidine
Smeltpunt: 240-242°C, opbrengst: 87%.
Analyse: berekend: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; 35 gevonden: C % = 57,30; H % = 5,68; N % = 22,15.
f* gt (\ i /. 7 a « ö U I 4 0 4 13 --, X} N-(3-nitro-4-chinolyl)-4-hydroxy-piperidino-carbox- amidine
Smeltpunt: 232-234°C, opbrengst: 88%.
Analyse: berekend: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; 5 gevonden: C % = 57,31; H % = 5,51; N % = 22,31.
XI) N-(7-chloor-3-nitro-4-ch±nolyl)-morfolino-carbox- amidine
Smeltpunt: 286-288°C.
Analyse: berekend: C % = 50,08; H % = 4,20; N % = 20,86; 10 Cl % = 10,56; gevonden: C % = 49,92; H % = 4,27; N % = 21,06; Cl % = 10,22.
•5 ? Λ ·ί . ·** f 3 ο v f ;> o4
Claims (2)
1. Chinolinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad en zuuradditiezouten ervan, waarin X waterstof, halogeen of lager alkoxy voorstelt; n een geheel getal van 1, 2 of 3 is; 5. waterstof is en 2 R hydroxy-lager alkyl of lager alkoxy-lager alkyl of een groep met de algemene formule 4 van het formuleblad voorstelt, waarin Z -0-, -S-, -NH- of -N(lager alkyl)- voorstelt; 10 de stippellijnen eventuele bindingen voostellen, ter wijl m 0 of 1 is; of 1 2 R en R vormen tezamen met het aangrenzende stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 5- of 6-ledige hetero-15 cyclische groep, die eventueel een ander zuurstof-, stikstof- of zwavelheteroatoom kan bevatten en eventueel gesubstitueerd is.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin X waterstof is.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R en 2 R tezamen met het aangrenzende stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een morfolino-, piperazino-, piperidino-, 4--(2-hydroxyethyl)-piperazino-, 4-hydroxy-piperidino- of pyr-rolidinogroep vormen. 25 4. N-(3-nitro4-chinolyl)-morfolino-carboxamidine en zuuradditiezouten ervan.
5. Werkwijze voor de bereiding van chinolinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede zuuradditiezouten ervan, waarin 30. waterstof, halogeen of lager alkoxy voorstelt; n een geheel getal van 1, 2 of 3 is; R waterstof is, en 2 R hydroxy-lager alkyl of lager alkoxy-lager alkyl of een groep met de algemene formule 4 van het formule-35 blad voorstelt, waarin Z -O-, -S-, -NH- of -N(lager alkyl)- voorstelt; de stippellijnen eventuele bindingen voorstellen, terwijl δί ft <1 ,- ·? { 4 ,1 % - 15 - " :- = ία 0 of 1 is; of 1 2 R en R vormen tezamen met het aangrezende stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 5- of 6-ledige heterocyclische groep, die eventueel een ander zuurstof-, 5 stikstof- of zwavelheteroatoom kan bevatten en even tueel gesubstitueerd is, met het kenmerk, dat een chinolinederivaat met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin X en n de bovenvermelde betekenissen hebben en Y een vertrekkende groep 10 is} of een zuuradditiezout ervan wordt omgezet met een gua- nidinederivaat met de algemene formule 3 van het formuleblad 1 2 (waarin R en R de bovenvermelde betekenissen hebben) of een zuuradditiezout ervan, waarna desgewenst een aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad 15 wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan of een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad wordt vrijgemaakt uit een zout ervan.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een inert orga- 20 nisch oplosmiddel.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het ken merk, dat als reactiemedium een alcohol, gechloreerde koolwaterstof of een polair aprotisch oplosmiddel wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het ken- 25. ii e r k, dat als reactiemedium methanol, ethanol, chloorbenz- een, dimethylformamide, dimethylsulfoxide of dimethylaceet-amide of een mengsel van twee of meer van de bovengenoemde oplosmiddelen wordt gebruikt.
9. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 5-8, 30 met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0-150°C.
10. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het ken merk, dat als zuurbindend middel een organisch amine - bij voorkeur triethylamine of pyridine - wordt gebruikt.
12. Werkwijze volgens conclusie 5, met h e t k e ή τα e r k, dat een zuuradditiezout van het uitgangsmateriaal δδΟ1 434 . ' · ' · - 16- \ met de algemene formule 3 van het formuleblad wordt gebruikt, terwijl een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad wordt vrijgemaakt in het reactiemengsel met een base.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het ken merk, dat het uitgangsmateriaal met formule 3 van het formuleblad uit het hemisulfaat ervan wordt vrijgemaakt in het reactiemengsel met een alkalialcoholaat.
14. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 5-13, 1Ó m e t het kenmerk, dat als uitgangsmateriaal een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad wordt gebruikt, waarin Y halogeen, bij voorkeur chloor, is.
15. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 1-14, met het kenmerk, dat als uitgangsmateriaal verbin- 15 dingen met de algemene formule 3 van het formuleblad worden 1 2 gebruikt, waarin R en R tezamen met het aangrenzende stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een morfolino-, pipera-zino-, piperidino-, 4-(2-hydroxyethyl)-piperazino-, 4-hydroxy--piperidino- of pyrrolidinogroep vormen.
16. Werkwijze volgens conclusie 15 voor de bereiding van N-(3-nitro-4-chinolyl)-morfolino-carboxamidine, met het kenmerk, dat een 4-halogeen-3-nitro-chinoline, bij voorkeur 4-chloor-3-nitro-chinoline, wordt omgezet met morfolino--carboxamidine.
17. Farmaceutische preparaten met als werkzaam bestand deel tenminste één verbinding met de algemene formule 1 van 1 2 het formuleblad (waarin X, n, R en R de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben) of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan vermengd met geschikte inerte farma-30 ceutische dragers.
18. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 17 met als werkzaam bestanddeel N-(3-nitro-4-chinolyl-morfolino--carboxamidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
19. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische pre paraten volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan wordt gemengd met geschikte inerte farmaceutische dragers, 8601 434 - - 17 - i * waarna het mengsel wordt verwerkt tot een voor geneeskundige toepassing geschikte vorm.
20. Verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten er- 5 van bereid volgens de werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 5-16.
21. Werkwijze zoals in de beschrijving en in het bijzonder in de voorbeelden uiteengezet. S 5 0 1 4 3 4 ” s' NL 33518-Kp/cs .· _ Behoort bij O.A. t.n.v. EGIS Gyógyszergyar te Boedapest, Hongarije. FORMULEBLAD NH- 'V 1 Ί* 1 (X)n"^I ^ nh2 N nh ? ΗΝΓ I I ^R^ f^vAv^o2 (x)n-fi J = (X)^J^ ^ N (1) eni 1A) N Y ^ X /N02 Ψ r’ (X)n“LJlJ NH-C-N/ 2
2. R , , j—N (\ _ c ΓΚ 4 ^CH2^m 5 N N02 ch2—CH-CHj-OCH3 OH r\ f f3 6 ch2— ch^-oh 7 ch3 o 3601434
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU219385 | 1985-06-04 | ||
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8601434A true NL8601434A (nl) | 1987-01-02 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8601434A NL8601434A (nl) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Chinolinederivaten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (nl) |
| JP (1) | JPS6248668A (nl) |
| KR (1) | KR930006775B1 (nl) |
| CN (1) | CN1012957B (nl) |
| AT (1) | AT392469B (nl) |
| AU (1) | AU588883B2 (nl) |
| BE (1) | BE904864A (nl) |
| CA (1) | CA1266650A (nl) |
| CH (1) | CH668069A5 (nl) |
| CS (1) | CS257793B2 (nl) |
| DD (1) | DD247448A5 (nl) |
| DE (1) | DE3618724C2 (nl) |
| DK (1) | DK162841C (nl) |
| ES (1) | ES8707231A1 (nl) |
| FI (1) | FI82451C (nl) |
| FR (1) | FR2582835B1 (nl) |
| GB (1) | GB2176185B (nl) |
| GR (1) | GR861452B (nl) |
| HU (1) | HU195487B (nl) |
| IL (1) | IL79024A0 (nl) |
| IT (1) | IT1204377B (nl) |
| NL (1) | NL8601434A (nl) |
| NO (1) | NO165635C (nl) |
| PH (1) | PH24135A (nl) |
| PL (1) | PL146498B1 (nl) |
| PT (1) | PT82712B (nl) |
| SE (1) | SE466308B (nl) |
| SU (1) | SU1398773A3 (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| DE60119939T2 (de) * | 2000-09-21 | 2006-11-30 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Chinolinderivate als antibakterielle mittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165520B (nl) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 | ||
| IE47458B1 (en) * | 1977-11-07 | 1984-03-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Quinolylguanidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-04 HU HU852193A patent/HU195487B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-28 CH CH2153/86A patent/CH668069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DD DD86290766A patent/DD247448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 BE BE0/216734A patent/BE904864A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33848A patent/PH24135A/en unknown
- 1986-06-03 CN CN86103688A patent/CN1012957B/zh not_active Expired
- 1986-06-03 AT AT1492/86A patent/AT392469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 KR KR1019860004409A patent/KR930006775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 IT IT20667/86A patent/IT1204377B/it active
- 1986-06-04 PL PL1986259871A patent/PL146498B1/pl unknown
- 1986-06-04 SE SE8602524A patent/SE466308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 FI FI862381A patent/FI82451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 AU AU58344/86A patent/AU588883B2/en not_active Ceased
- 1986-06-04 JP JP61130006A patent/JPS6248668A/ja active Granted
- 1986-06-04 GB GB08613530A patent/GB2176185B/en not_active Expired
- 1986-06-04 NO NO862230A patent/NO165635C/no unknown
- 1986-06-04 GR GR861452A patent/GR861452B/el unknown
- 1986-06-04 SU SU864027590A patent/SU1398773A3/ru active
- 1986-06-04 DK DK262186A patent/DK162841C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 PT PT82712A patent/PT82712B/pt unknown
- 1986-06-04 NL NL8601434A patent/NL8601434A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 CA CA000510779A patent/CA1266650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-04 US US06/870,396 patent/US4652562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 DE DE3618724A patent/DE3618724C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 CS CS864112A patent/CS257793B2/cs unknown
- 1986-06-04 FR FR8608039A patent/FR2582835B1/fr not_active Expired
- 1986-06-04 ES ES555708A patent/ES8707231A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 IL IL79024A patent/IL79024A0/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2385867C2 (ru) | Замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина | |
| EP1807399A2 (en) | Indole and benzimidazole derivatives | |
| AU570529B2 (en) | 5-heteroarylimidazol-2-ones | |
| JPH0649697B2 (ja) | 放射線治療または化学療法に有用な化合物 | |
| NL8601434A (nl) | Chinolinederivaten. | |
| EP1892245B1 (en) | Antineoplastic compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS6140286A (ja) | 強心剤として有用な１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン | |
| EP0901789B1 (en) | Method of treating tourette's syndrome | |
| Glazer et al. | Pyridoquinoxaline N-oxides. 1. A new class of antitrichomonal agents | |
| US6037357A (en) | N-benzoyl-α-alkylated azatyrosines as anticancer agents | |
| EP3195867A1 (en) | Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin e2, method of production thereof and use thereof | |
| JP2793312B2 (ja) | 放射線増感剤および選択的な細胞毒素剤としての１，２，４―ベンゾトリアジンオキシド | |
| EP0316967B1 (en) | Fluorine-containing nitroimidazole derivatives and radiosensitizer comprising the same | |
| JP2000500747A (ja) | 血液調節化合物 | |
| JPS60246377A (ja) | 新規な複素環化合物を含有する組成物 | |
| Humphrey | Targeting histone H3K36me3-deficient cancers | |
| CA1301770C (en) | Isothiuronium salts | |
| IE54326B1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| CN116332833A (zh) | 线粒体靶向光敏剂化合物及其制备方法和应用 | |
| AU2017245930A1 (en) | Process for preparing oxathiazin-like compounds | |
| JPH07278146A (ja) | ベンジルグアニン誘導体 | |
| CS227333B2 (cs) | Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |