CN116332833A - 线粒体靶向光敏剂化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医用材料的技术领域，公开了一种式I所示的化合物的制备方法及应用。该化合物可以作为线粒体靶向光敏剂，实现对线粒体特异性荧光染色，在光照下生成活性氧，可以有效杀灭癌细胞。可用于活细胞内线粒体靶向的光动力治疗。
Description
技术领域
本发明属于医用材料的技术领域，具体涉及一种线粒体靶向光敏剂化合物及 其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是一种联合利用光、光敏剂和氧分 子，通过光动力反应选择性地治疗肿瘤等疾病的靶向疗法。激发光、光敏剂和组 织氧含量是PDT的三大要素，缺一不可，光敏剂的靶向性及氧的产量等性能决定 着PDT的疗效。
线粒体是细胞的“动力工厂”，具有重要的生理功能。线粒体靶向光敏剂可在 光照下生成活性氧，进而破坏线粒体的结构，有效提高癌细胞的杀灭效率。目前 针对线粒体的光敏剂的研究很少，因此迫切需要发展线粒体靶向的光敏剂，进而 开展在生物医学领域的应用研究。
现有光敏剂通常不具有线粒体靶向性，肿瘤细胞的杀伤效率较低。为了实现 时空可控的线粒体靶向光动力治疗，需要制备灵敏，靶向性强的、有效的线粒体 靶向的光敏剂。
发明内容
一种式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、 溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，X-选自阴离子；n选自1-20的整数；p选自0-3的整数；q选自0-4的整数； t选自0-5的整数；
每个R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、C1-30烷基、C1-30烷氧 基、C6-30芳基、5-20元杂芳基。
根据本发明的实施方案，X-可以选自卤素阴离子；n可以选自1-12的整数；p 选自0-1的整数；q选自0-2的整数；t选自0-2的整数；
每个R1、R2、R3可以相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-14芳基、5-14元杂芳基。
根据本发明的实施方案，X-可以选自Cl-、Br-、I-；n可以选自3、4、5、6、7 或8；p选自0或1；q选自0、1或2；t为0；
每个R1、R2、R3可以相同或不同，彼此独立地选自氢、F、Cl、Br、I。
根据本发明的实施方案，X-为Br-；n为6；p为0；q选自0、1或2；t为0；
R1为氢；每个R2相同或不同，彼此独立地选自氢、Cl或I；R3为氢。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物可以选自以下结构：
本发明还提供式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物A与化合物B反应得到化合物C；
(2)化合物C与化合物D反应得到式I所示化合物；
其中，R1、R2、R3、X-、n、p、q、t具有上文所述的定义。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I所示的化合物、其消 旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐 中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的辅 料。
本发明还提供式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素 标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐中的至少一种作为光敏剂的应用，例如作 为线粒体靶向光敏剂的应用。
本发明还提供式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素 标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐中的至少一种在制备光动力抗肿瘤药物中 的应用。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为光敏药物、荧光介导药物；优选地， 所述药物可以靶向富集在肿瘤细胞线粒体中。
根据本发明的实施方案，所述肿瘤可以为癌，例如宫颈癌。
本发明还提供式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位 素标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐，在治疗和/或预防肿瘤中的用途。
本发明还提供治疗和/或预防肿瘤疾病的方法，包括给予患者治疗或预防有效 量的式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶 剂化物或药学上可接受的盐中的至少一种。
有益效果
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明所述式I所示的化合物可以实现对线粒体特异性荧光染色，在光照(光 照的强度为1～100mW/cm2)下生成活性氧，可以有效杀灭癌细胞。
本发明的化合物在光照的条件下可实现活细胞内线粒体靶向的光动力治疗， 而且具有进入细胞能力强、光动力活性高等优点。
附图说明
图1为化合物Ⅰ-1在紫外光照下将氧气转变为活性氧的示意图。
图2为实施例1中化合物II-1的核磁氢谱。
图3为实施例1中化合物II-1的核磁碳谱。
图4为实施例1中化合物I-1的核磁氢谱。
图5为实施例1中化合物I-1的核磁碳谱。
图6为实施例1中化合物II-2的核磁氢谱。
图7为实施例1中化合物II-2的核磁碳谱。
图8为实施例1中化合物I-2的核磁氢谱。
图9为实施例1中化合物I-2的核磁碳谱。
图10为实施例1中化合物II-3的核磁氢谱。
图11为实施例1中化合物II-3的核磁碳谱。
图12为实施例1中化合物I-3的核磁氢谱。
图13为实施例1中化合物I-3的核磁碳谱。
图14为实施例2中以2'，7'-二氯二氢荧光素为活性氧指示剂，以化合物Ⅰ-1或I- 2(10μM)作为光敏剂，在水溶液中白光(100mW cm-2)照射下，指示剂的荧 光强度随光照时间的变化图。
图15为实施例3中HeLa细胞中化合物Ⅰ-1和MitoTracker Red的共染图。
图16为实施例4中HeLa细胞中化合物Ⅰ-2和MitoTracker Red的共染图。
图17为实施例5中不同浓度的化合物Ⅰ-1或I-2在白光(100mW cm-2)照射下的 细胞存活率变化图。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括 其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中 具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基 团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围 内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其 中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-30”相当于记载了数值范围“1-30”中 的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-30烷基”应理解为表示具有1～30个碳原子的直链或支链饱和一价烃 基。例如，表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳原子的直链和 支链烷基。“C1-12烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原 子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、 异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲 基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁 基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们 的异构体。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合 在一起的多芳族环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、 7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环 或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联 苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10 个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个 碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例 如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取 代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。代表性的芳基包括：苯基、萘基、蒽基、芘基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺 环)或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原 子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双 环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别 是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子 并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个 或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族 环上。代表性的杂芳基包括：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、吲哚 基、氮杂萘基、氮杂蒽基、氮杂芘基。
在本发明中，“光敏剂”是指一类在光照下有效生成活性氧的分子。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理 解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护 范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范 围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通 过已知方法制备。
实施例1
合成化合物II-1：
将化合物III-1(85mg,0.5mmol)和化合物IV-1(150mg,0.5mmol)溶解于无水 乙醇中(10mL)，反应液回流反应3小时，沉淀过滤并用乙醇洗涤三次，进一步真 空干燥得到化合物II-1(179mg，产率79％).1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.60(s, 1H),8.56(s,1H),7.30–7.21(m,3H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(s,2H),4.00(t,J＝ 6.4Hz,1H),3.43(t,J＝6.4Hz,1H),1.90–1.51(m,8H)；13C NMR(CDCl3,100MHz): 164.7,164.0,162.1,161.8,158.1,134.0,132.7,131.1,124.3,118.6,118.4,110.5,108.3, 101.6,68.1,33.7,32.6,28.8,27.9,25.2；HRMS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H23BrClN2O3:453.0581；实验值:453.1001.
合成化合物I-1：
将化合物II-1(45.2mg,0.1mmol)溶解于吡啶(10mL),反应液回流反应4小 时，随后旋干，进一步在正己烷/乙酸乙酯混合溶剂中重结晶得到化合物I-1(47mg, 产率88％).1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.42(s,1H),11.17(s,1H),9.12(d,J＝ 6.4Hz,2H),8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.61(t,J＝7.6Hz,1H),8.17(t,J＝6.4Hz,2H), 7.74(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H), 6.51(s,1H),6.53(t,J＝7.2Hz,2H),4.01(t,J＝6.4Hz,2H),1.95(t,J＝7.2Hz,2H), 1.72(t,J＝6.4Hz,2H),1.47–1.34(t,J＝6.4Hz,4H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz): 163.6,163.1,160.8,160.8,159.3,157.0,145.4,144.7,132.8,132.7,132.3,128.6,128.0, 123.0,120.1,118.5,118.4,111.2,107.6,101.3,67.6,60.7,30.6,28.2,25.1,24.8.
合成化合物II-2：
将化合物III-2(148mg,0.5mmol)和化合物IV-1(150mg,0.5mmol)溶解于无 水乙醇中(10mL),反应液回流反应3小时，沉淀过滤并用乙醇洗涤三次，进一步 真空干燥得到化合物II-2(194mg,产率67％).1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.58 (s,1H),8.48(s,1H),7.79(s,1H),7.30–7.21(m,2H),6.53–6.50(m,2H),4.00(t,J＝ 6.4Hz,1H),3.43(t,J＝6.4Hz,1H),1.92–1.82(m,4H)；1.51(t,J＝6.4Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):165.3,164.3,162.2,160.6,157.1,141.0,134.2,131.4,125.0, 117.7,110.4,108.4,101.6,85.5,68.1,33.7,32.6,28.8,27.9,25.2.
合成化合物I-2：
将化合物II-2(58mg,0.1mmol)溶解于吡啶(10mL),反应液回流反应4小时， 随后旋干，进一步在正己烷/乙酸乙酯混合溶剂中重结晶得到化合物I-2(51mg,产 率77％).1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.34(br s,2H),9.09(d,J＝8.4Hz,2H), 8.96(s,1H),8.84(s,1H),8.58(t,J＝7.6Hz,1H),8.15(t,J＝6.4Hz,2H),7.87(s,1H), 7.70(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.55–6.50(m,2H),4.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.99 (t,J＝6.0Hz,2H),1.94(t,J＝6.4Hz,2H),1.70(t,J＝6.4Hz,2H),1.46–1.33(t,J＝ 6.4Hz,4H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):163.5,163.2,161.3,160.9,145.4,144.7, 139.9,132.4,130.7,128.0,118.4,111.2,107.6,101.4,67.6,60.7,30.6,28.1,25.1,24.8.
合成化合物II-3：
将化合物III-3(68mg,0.5mmol)和化合物IV-1(150mg,0.5mmol)溶解于无水 乙醇中(10mL),反应液回流反应3小时，沉淀过滤并用乙醇洗涤三次，进一步真 空干燥得到化合物II-3(176mg,产率81％).1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.66(s, 1H),8.61(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H), 6.95(t,J＝7.2Hz,1H),6.53–6.50(m,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.43(t,J＝6.4Hz, 2H),1.90(t,J＝6.4Hz,2H),1.81(t,J＝6.0Hz,2H),1.51–1.50(m,4H)；13C NMR (CDCl3,100MHz):164.0,163.9,163.2,162.1,159.6,133.9,133.1,132.3,119.7,117.4, 117.1,110.6,108.2,101.7,68.1,33.7,32.6,28.8,27.9,25.2；HRMS(ESI):m/z[M]+计算值C20H23BrN2O3:418.0892；实验值:418.1667.
合成化合物I-3：
将化合物II-3(42mg,0.1mmol)溶解于吡啶(10mL),反应液回流反应4小时， 随后旋干，进一步在正己烷/乙酸乙酯混合溶剂中重结晶得到化合物I-3(46mg,产 率92％).1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.45(s,1H),11.12(s,1H),9.11(d,J＝ 5.6Hz,2H),8.93(s,1H),8.90(s,1H),8.60(t,J＝6.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H), 7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝ 8.8Hz,1H),6.49(s,1H),4.61(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.70(t,J＝ 7.2Hz,2H),1.44(t,J＝6.8Hz,2H),1.45–1.34(m,4H)；13C NMR(DMSO-d6,100 MHz):δ163.0,162.9,161.6,160.7,158.4,145.4,144.7,132.9,132.8,130.7,128.0, 119.5,118.2,116.4,111.2,107.5,101.3,67.6,60.6,30.5,28.1,25.0,24.8；HRMS(ESI): m/z[M+Na]+计算值C25H28BrN3NaO3:520.1212；实验值:520.8701.
实施例2
以2'，7'-二氯二氢荧光素为活性氧指示剂，检测化合物Ⅰ-1或I-2(10μM)在 水溶液中，白光(100mW cm-2)照射下生成活性氧的能力，随时间变化的荧光强 度越高，表明生成的活性氧数量越多(图14)，因此可通过光照强度及时间控制， 有效控制活性氧生成的数量。
实施例3
将化合物Ⅰ-1(10μM)加入到HeLa细胞培养液中，进一步与MitoTracker Red 的共染图；图15中从左向右依次是化合物Ⅰ-1的细胞荧光染色图；MitoTracker Red 的细胞荧光染色图；细胞成像叠加图。
实施例4
将化合物Ⅰ-2(10μM)加入到HeLa细胞培养液中，进一步与MitoTracker Red 的共染图；图16中从左向右依次是化合物Ⅰ-2的细胞荧光染色图；MitoTracker Red 的细胞荧光染色图；细胞成像叠加图。
实施例5
将不同浓度的化合物Ⅰ-1或I-2加入到HeLa细胞培养液中，进一步在白光(100 mWcm-2)照射下的细胞存活率变化(图17)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方 式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应 包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，X-选自阴离子；n选自1-20的整数；p选自0-3的整数；q选自0-4的整数；t选自0-5的整数；
每个R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、C1-30烷基、C1-30烷氧基、C6-30芳基、5-20元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X-选自卤素阴离子；n选自1-12的整数；p选自0-1的整数；q选自0-2的整数；t选自0-2的整数；
每个R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-14芳基、5-14元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，X-选自Cl-、Br-、I-；n选自3、4、5、6、7或8；p选自0或1；q选自0、1或2；t为0；
每个R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自氢、F、Cl、Br、I。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，X-为Br-；n为6；p为0；q选自0、1或2；t为0；
R1为氢；每个R2相同或不同，彼此独立地选自氢、Cl或I；R3为氢。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物选自以下结构：
6.权利要求1-5任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物A与化合物B反应得到化合物C；
(2)化合物C与化合物D反应得到式I所示化合物；
其中，R1、R2、R3、X-、n、p、q、t具有权利要求1-5任一项所述的定义。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐中的至少一种。
8.权利要求1-5任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐中的至少一种作为光敏剂的应用，例如作为线粒体靶向光敏剂的应用。
9.权利要求1-5任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐中的至少一种在制备光动力抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为光敏药物、荧光介导药物；优选地，所述药物可以靶向富集在肿瘤细胞线粒体中；
优选地，所述肿瘤为癌，例如宫颈癌。
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