ES2285086T3 - Porfirinas n-cocondensadas n,n'-dimetiladas. - Google Patents
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Abstract
Una porfirina N-cocondensada N,N''-dimetilada representada por una cualquiera de las fórmulas IV, IV, V, V, VI o VI'' como se muestra a continuación y las formas marcadas y de sal de las mismas en la que S 1 a S 4 se seleccionan individualmente entre H o un grupo que comprende un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo cicloalquilo, anillo de arilo, anillo aromático, o anillo heterocíclico, en la que, cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo sustituido, la sustitución se selecciona entre un átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato y un grupo sulfonato.
Description
Porfirinas N-cocondensadas
N,N'-dimetiladas.
La presente invención proporciona una nueva
clase de compuestos macrocíclicos terapéuticos útiles en terapia
fotodinámica que están basados en el sistema de anillo de porfirina
N-cocondensada. Los compuestos macrocíclicos
contienen ambos grupos metilo externos e internos en el anillo y
tienen espectros de absorción adecuados para uso terapéutico en
tejidos. La invención proporciona también una demostración de su
capacidad para generar oxígeno singlete y de esta manera su uso en
contextos terapéuticos tales como terapia fotodinámica (PDT). Se
proporcionan también los métodos para la preparación de la nueva
clase de compuestos.
En 1994, los grupos de Furuta y
Latos-Grazynski informaron independientemente sobre
la síntesis de compuestos de porfirina
N-cocondensada 1a y 1b (véase la Figura
1)^{1.2}. La Figura 1 muestra también el compuesto externo
de porfirina N-cocondensada
N-metilada 2, el compuesto de porfirina
N-cocondensada C-metilada 3, el
compuesto de porfirina N-cocondensada
C,N-dimetilada 4, que, junto con sus derivados de
níquel (II), fueron preparados por Latos-Grazynski
et al ^{3.4}. Todos estos compuestos están basados en el
isómero de porfirina
2-aza-21-carba-porfirina,
que se conoce también como porfirina N-cocondensada,
o porfirina N-invertida.
El isómero de porfirina era de interés dada su
estructura como ligando tetradentado para unirse a iones metálicos
y formar un enlace carbono-metal.^{2} Este interés
condujo a estudios sobre complejos metálicos de níquel (II) y cobre
(II) de porfirina N-cocondensada y sus derivados
metilados^{4.5}_{.} Así como otros derivados para formar grupos
coordinados o-fenilo u o-alquilo
sobre el grupo metálico en el enlace
metal-carbono.^{6}
Geier et al. describen un método en una
etapa de preparación de tetrafenilporfirina
N-cocondensada usando ácido metanosulfónico
(MSA).^{7} Muestran también los efectos del tiempo, la
concentración de MSA, la concentración de reactivo, y el orden de
contacto con los reactivos sobre el rendimiento de
tetrafenilporfirina N-cocondensada y
tetrafenilporfirina. Para la producción de tetrafenilporfirina
N-cocondensada, la tetrafenilporfirina puede verse
como un contaminante a minimizar que aparece en la síntesis de
tetrafenilporfirina N-cocondensada.
La presente invención, sin embargo, se refiere a
porfirinas N-cocondensadas
N,N'-dimetiladas que comprenden ambos grupo metilo
externo en el anillo y un grupo metilo interno en una de las tres
posiciones disponibles: 22-N, 23-N,
y 24-N y su uso.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos macrocíclicos terapéuticos útiles en terapia fotodinámica
que están basados en el sistema de anillo de porfirina
N-cocondensada. Los compuestos macrocíclicos
contienen al menos dos grupos metilo N-enlazados
(por lo tanto están al menos ``N,N'-dimetilados) y
están opcionalmente sustituidos en las posiciones meso. Los
compuestos de la invención tienen un espectro de absorción que les
hace adecuados para usarlos en aplicaciones terapéuticas o
industriales, incluyendo el tratamiento de seres humanos y animales
o aplicación en procesos agrícolas o comerciales.
Los compuestos ejemplares de la invención son
sales de moléculas que tienen las fórmulas mostradas en la Figura
2. Como se muestra allí, los compuestos tienen un único grupo
N-metilo externo en el anillo así como un grupo
N-metilo interno para formar una porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada.
Aunque las estructuras mostradas en la Figura 2 representan
diferentes formas isoméricas de los macrociclos de la invención, se
incluyen otras posibles formas isoméricas, por supuesto, en la
invención.
Otra posiciones externas en el anillo de los
compuestos descritos pueden modificarse también con uno o más
sustituyentes. Las posiciones posibles para modificación incluyen,
aunque sin limitación, átomos en el anillo externo en las
posiciones 3, 7, 8, 12, 13, 17, o 18.
Se proporcionan también los métodos adecuados de
preparación de los compuestos de la invención. Los métodos pueden
considerarse como compuestos por reacciones secuenciales, empezando
con la preparación de porfirinas N-cocondensadas
por reacciones conocidas en la técnica. La inversión de uno de los
anillos de pirrol en el macrociclo resultante da lugar al grupo N
en el anillo externo. El resto del método de síntesis puede
considerarse una reacción de metilación del grupo N en el anillo
externo junto con un grupo N en el anillo interno con cualquier
agente metilante adecuado.
La invención usa también los compuestos de la
invención en la preparación de un medicamento para terapia
fotodinámica para el tratamiento de diversas afecciones, tejidos y
células de un sujeto en necesidad del mismo. Dichos usos se basan
en la capacidad de los compuestos descritos para generar oxígeno
singlete tras la activación con irradiación que contiene al menos
una longitud de onda absorbida por un compuesto de la invención.
La Figura 1 muestra las estructuras de diversas
porfirinas N-cocondensadas y su forma uni y doble
metiladas: tetrafenilporfirina N-cocondensada
(CTPPH_{2}, 1a); tetra((p-tolil)porfirina
N-cocondensada 1b);
2-aza-2-metil-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina
(2-NCH_{3}CTPPH_{2}, 2);
2-aza-21-metil-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina
(3); y
2-aza-2,21-dimetil-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina
(4).
La Figura 2 muestra estructuras ejemplares de
los compuestos de la invención. Cada par de fórmulas (I y I', II y
II', y III y III') se refiere a diferentes porfirinas
N-cocondensadas N,N'-dimetiladas. I,
II y III son isómeros de sales de porfirina mientras que I', II' y
III' son isómeros de las porfirinas en forma de base libre. La
numeración de las posiciones alrededor del macrociclo de porfirina
N-cocondensada es como se ha indicado anteriormente
para las estructuras 1a y 1b. Las posiciones meso son
aquellas con respecto a los átomos de carbono en las posiciones 5,
10, 15, y 20.
La Figura 3 muestra una reacción de metilación
ejemplar para la preparación de una serie de porfirinas
N-cocondensadas N,N'-dimetiladas de
la invención:
2-aza-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina-HI
N,N'-dimetilada (8),
2-aza-5,10,15,20-tetra(p-tolil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-dimetilada (9),
2-aza-5,10,15,20-tetra(p-metoxicarbonilfenil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-dimetilada (10),
2-aza-5,10,15,20-tetra(p-metoxifenil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-dimetilada (11) y
2-aza-5,10,15,20-tetra(m-metoxifenil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-dimetilada (12). Los tres posibles isómeros se
muestran verticalmente y pueden denominarse isómeros "I, II, y
III".
La Figura 4 muestra dos representaciones del
isómero 8-III
(2-aza-2,24-dimetil-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina)
de la Figura 3 como una sal con
CF_{3}SO_{3}^{-}\cdotH_{2}O. La primera representación es
un dibujo ORTEP (Trazado Elipsoide Térmico de Oak Ridge) del
compuesto 8-III que muestra el marcado atómico y
elipsoides térmicos al nivel de probabilidad del 30%. El compuesto
8-III se preparó por intercambio de
CF_{3}SO_{3}^{-}\cdotH_{2}O por la forma sal I^{-} del
compuesto 8-III del esquema de reacción de la Figura
3. La estructura de 8-III se ha determinado por
cristalografía de rayos X, que confirmó que la porfirina está
N,N'-dimetilada.
La Figura 5 muestra un espectro
UV-vis de una solución de DPBF y compuesto 9 antes y
después de la irradiación. La Figura 6 muestra la fórmula y
espectros ^{1}H RMN del compuesto 11-III en
CD_{2}Cl_{2}: (a) sin irradiación; (b) tras irradiación a 3,81
ppm; (c) tras irradiación a 8,40 ppm; (d) tras irradiación a 7,56
ppm.
En este documento se describen compuestos
macrocíclicos útiles en terapia fotodinámica y basados en el sistema
de anillo de porfirina N-cocondensada. En un
aspecto, la invención proporciona un grupo de compuestos
macrocíclicos que contienen dos grupos metilo
N-enlazados representados por las siguientes
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
S^{1} a S^{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan individualmente entre H o un grupo que comprende uno
cualquiera de un gran número de grupos alquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos,
anillos de arilo sustituidos o no sustituidos, anillos aromáticos
sustituidos o no sustituidos, anillos heterocíclicos sustituidos o
no sustituidos, en los que la sustitución se selecciona entre un
átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un grupo amino
primario, secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo
fosfato y un grupo sulfonato. Cuando uno o más de S^{1} a S^{4}
es un grupo alquilo, preferiblemente tiene de 1 a 18 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono y, aún más
preferiblemente, 1-6 átomos de carbono. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquilo típicos son metilo, etilo,
isopropilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo y
n-octilo.
n-octilo.
Cuando uno o más de S^{1} a S^{4} es un
grupo alquilo, puede estar no sustituido o sustituido con un átomo
de halógeno, tal como flúor, cloro o bromo; tiol; un grupo
carbonilo, tal como cuando el grupo alquilo es un aldehído, cetona,
ácido carboxílico (por ejemplo, un ácido graso) o éster o amida; un
grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario; nitrilo;
un grupo fosfato; un grupo sulfonato; u otros grupos similares.
Cuando uno o más de S^{1} a S^{4} es un
grupo cicloalquilo, contiene preferiblemente de 3 a 7 átomos de
carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo típicos
incluyen ciclopropilo, ciclohexilo, y cicloheteroalquilo, tales
como azúcares glucopiranosa o fructofuranosa. Cuando uno o más de
S^{1} a S^{4} es un grupo cicloalquilo, puede estar no
sustituido o sustituido con cualquiera de los mismos sustituyentes
descritos anteriormente para el caso en el que uno o más de S^{1}
a S^{4} es un grupo alquilo.
Cuando uno o más de S^{1} a S^{4} es un
grupo arilo, contiene preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono,
conteniendo opcionalmente uno o más anillos que están condensados a
la estructura de anillo de porfirina conjugado existente. Los
ejemplos no limitantes de anillos aromáticos adecuados incluyen
fenilo, naftilo, y antracenilo.
Los ejemplos no limitantes de anillos
heterocíclicos para usar en la presente invención incluyen furano,
tiofeno, pirrol, isopirrol, 3-isopirrol, pirazol,
2-isoimidazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, 1,2-ditiol,
1,3-ditiol, 1,2,3-oxatiol,
isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol,
1,2,3-oxadiazol,1,2,4-oxadiazol,1,2,5-oxadiazol,
1,3,4-oxadiazol,
1,2,3,4-oxatriazol,
1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-dioxazol,
1,2,4-dioxazol, 1,3,2-dioxazol,
1,3,4-dioxazol, 1,2,5-oxatiazol,
1,3-oxatiol, benceno, 1,2-pirano,
1,4-pirano, 1,2-pirona,
1,4-pirona, 1,2-dioxina,
1,3-dioxina, piridina, N-alquil
piridinio, piridazina, pirimidina, pirazina,
1,3,5-triazina, 1,2,4-triazina,
1,2,3-triazina, 1,2,4-oxazina,
1,3,2-oxazina, 1,3,6-oxazina,
1,4-oxazina, o-isoxazina,
p-isoxazina,1,2,5-oxatiazina,
1,4-oxazina, o-isoxazina,
p-isoxazina, 1,2,5-oxatiazina,
1,2,6-oxatiazina, 1,4,2-oxadiazina,
1,3,5,2-oxadiazina, azepina, oxepina, tiepina,
1,2,4-diazepina, indeno, isoindeno, benzofurano,
isobenzofurano, tionafteno, isotionafteno, indol, indolenina,
2-isobenzazol, 1,4-pirindina,
pirando[3,4-b] pirrol, isoindazol,
indoxazina, benzoxazol, antranilo, naftaleno,
1,2-benzopirano, 1,2-benzopirona,
1,4-benzopirona, 2,1-benzopirona,
2,3-benzopirona, quinolina, isoquinolina,
1,2-benzodiazina, 1,3-benzodiazina,
naftiridina,
pirido[3,4-b]-piridina,
pirido[3,2-b-]-piridina,
pirido[4,3-b]-piridina,
1,3,2-benzoxazina,
1,4,2-benzoxazina,
2,3,1-benzoxazina,
3,1,4-benzoxazina,
1,2-benzisoxazina,
1,4-benzisoxazina, antraceno, fenantreno, carbazol,
xanteno, acridina, y
purina.
purina.
Otra realización de la invención se refiere a
porfirina N-cocondensada
N,N'-dimetilada representada por una cualquiera de
las fórmulas IV'', IV'', V'', V'', VI'' o VI''' como se muestra a
continuación
\vskip1.000000\baselineskip
en las que dicho compuesto está
marcado o en una forma de
sal;
S^{1} a S^{4} se seleccionan individualmente
entre H o un grupo que comprende un grupo alquilo sustituido o no
sustituido, grupo cicloalquilo, anillo de arilo, anillo aromático o
anillo heterocíclico; se representan mediante la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, Z, X', Y' y Z' se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
hidroxi, ácido carboxílico o sal de ácido, éster de ácido
carboxílico, ácido sulfónico o sal de ácido, éster de ácido
sulfónico, ácido fosfórico, fosfato o éster de fosfato, amino,
ciano, nitro, en los que, cuando uno o más de S_{1} a S_{4} es
un grupo sustituido, la sustitución se selecciona entre un átomo de
halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un grupo amino primario,
secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato y un
grupo sulfonato y R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{12}, R^{13},
R^{17}, y R^{18} se seleccionan individualmente entre H o un
grupo que comprende un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un
grupo que contiene alqueno, o un grupo que contiene alquino en el
que los grupos que contienen alquilo, alqueno o alquino pueden
estar opcional e individualmente sustituidos con un grupo
seleccionado entre un átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo;
un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario;
nitrilo; un grupo fosfato; y un grupo
sulfonato.
X, Y, Z, X', Y' y Z' pueden ser uno cualquiera
de un gran número de sustituyentes y se usan en general para el
"ajuste fino" de las características de actividad biológica,
biodistribución, absorción y aclaramiento, y las propiedades
físicas del producto deseado. Una manera de la que puede hacerse
esto es seleccionando sustituyentes de manera que un compuesto
representado por la fórmula (IV), (IV), (V), (V), (VI) o (VI') es
una molécula anfífila. Por "anfífila" se entiende que la
molécula se hace más asimétrica, tal como
(1) que tiene tanto (a) una región soluble en
agua altamente polar como (b) una región insoluble en agua altamente
hidrófoba;
(2) que tiene tanto (a) una región no iónica
como (b) una región iónica; o
(3) que tiene tanto (a) una parte aniónica como
(b) una parte catiónica.
Sin embargo, debe observarse que la invención
incluye también compuestos N-cocondensados N,N'
dimetilados que tienen meso-sustituyentes arílicos
o heterocíclicos sustancial o exactamente idénticos. Adicionalmente,
cualquier meso-sustituyente arílico o heterocíclico
elegido no debería tener efectos negativos sobre la capacidad del
compuesto para experimentar las reacciones usadas para preparar los
compuestos de la invención.
X, X', Y, Y' y Z son independientemente (1)
hidrógeno; (2) halógeno, tal como fluoro, cloro, yodo y bromo; (3)
alquilo C_{1-5}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, t-butilo,
n-pentilo y grupos similares; (4) alcoxi
C_{1-5}, tal como metoxi, etoxi, isopropoxi,
n-butoxi, t-pentoxi y similares; (5)
hidroxi; (6) ácido carboxílico o sal de ácido, tal como
-CH_{2}COOH, -CH_{2}COO-Na^{+},
-CH_{2}CH(Br)COOH,
-CH_{2}CH(CH_{3})COOH, -CH(CI)-
CH_{2}CH(CH_{3})-COOH,-
CH_{2}CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-COOH,
-CH_{2}CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-COO-K^{+},-
CH_{2}- CH_{2}- CH_{2}- CH_{2}-COOH,
C(CH_{3})_{3}-COOH,
CH(CI)_{2}-COOH y similares; (7)
éster de ácido carboxílico, tal como -CH_{2}CH_{2}COOCH_{3}
-CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})COOCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}COOCH_{2}CH_{3}, y
similares; (8) ácido sulfónico o sal de ácido, por ejemplo, sales
del grupo I y grupo II, sales de amonio, y sales de catión orgánico
tal como sales de alquilo y de amonio cuaternario; (9) éster de
ácido sulfónico; tal como sulfonato de metilo, sulfonato de etilo,
sulfonato de ciclohexilo, p-tosilato,
o-tosilato y similares; (10) ácido fosfórico,
fosfato o éster de fosfato, tal como fosfato de
O-etilo, fosfato de
O-O-dietilo, o ácido
O-etil fosfónico; (11) amino, tal como amino
primario no sustituido, metilamino, etilamino,
n-propilamino, isopropilamino,
5-butilamino, sec-butilamino,
dimetilamino, trimetilamino, dietilamino, trietilamino,
di-n-propilamino, metiletilamino,
dimetil-sec-butilamino,
2-aminoetanoxi, etilendiamino,
2-(N-metilamino)heptilo, ciclohexilamino,
bencilamino, feniletilamino, anilino,
N-metilanilino, N,N-dimetilanilino;
N-metil-N-etilanilino,
3,5-di-bromo-4-anilino,
p-toluidino, difenilamino,
4,4'-dinitrodifenilamino y similares; (12) ciano;
(13) nitro.
En una realización preferida, X, X', Y, Y' y Z
son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
hidroxi, ácido carboxílico o sal de ácido, éster de ácido
carboxílico, ácido sulfónico o sal de ácido, éster de ácido
sulfónico, amino sustituido o no sustituido, ciano, nitro, y Z' es
hidrógeno o alquilo C_{1-5}. En otra realización,
cada uno de X, Y, X' y Y' es hidrógeno, y Z se selecciona entre el
grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
hidroxi, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, éster de
ácido sulfónico (especialmente éster de ácido sulfónico aromático),
nitro, amino (especialmente amino alquilo inferior), ciano.
En otra realización más, X, Y, Z, X' y Y' se
seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi,
hidroxi, OR donde R es un grupo alquilo o un grupo ácido graso que
tiene de 6 a 18 átomos de carbono, fluoro, cloro, yodo, bromo,
-C(O)-OCH_{3}, ciano, nitro. En otra
realización preferida más, X, X', Y e Y' y Z se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}, hidroxi, ácido carboxílico o sal de
ácido, éster de ácido carboxílico, éster de ácido sulfónico, ácido
sulfónico o sal de ácido, nitro, amino, ciano.
En una realización particularmente preferida,
S^{1} a S^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo
compuesto por fenilo, p-tolilo,
p-metoxicarbonilfenilo, p-metoxifenilo,
m-metoxifenilo, naftilo, piridinilo, sales de
N-alquilo inferior piridinio, indolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
piridazinilo, indolizinilo, furanoílo, y tiofenilo. Aún más
preferiblemente, S^{1} a S^{4} son iguales.
En otra realización, la presente invención
incluye el reconocimiento de que el grupo
2-N-metilo en los compuestos
descritos puede afectar a la naturaleza de los restos en posición
meso en los átomos de carbono 5 y 20, y de esta manera
afectan a la estructura del compuesto global. Esto es evidente en el
caso de compuestos 12, en los que el grupo
2-N-metilo impide la rotación del
grupo m-metoxifenilo adyacente. Esto da como resultado
compuestos 12 que son una mezcla de atropisómeros además de isómeros
estructurales, haciéndola una mezcla más compleja. Los métodos para
la separación de atropisómeros se conocen en la técnica.
Por lo tanto, la presente invención incluye
estructuras que no dan lugar a atropisómeros debido a su inhibición
de la rotación de un resto al menos en uno de los átomos de carbono
5 o 20. Esto puede conseguirse mediante la presencia de un resto de
unión entre al menos uno de los átomos de carbono 5 o 20 y el grupo
S^{1} o S^{4} correspondiente que se distancia del grupo
S^{1} o S^{4} suficientemente lejos del grupo
2-N-metilo de manera que la
rotación del grupo puede ocurrir libremente. Los grupos de unión
preferidos son cadenas de alquilo cortas de 1-3
átomos de carbono, aunque pueden usarse también cadenas de hasta 4,
5, o 6 átomos de carbono (que opcionalmente incluyen al menos un
heteroátomo seleccionado entre O, N, P o S).
En otro aspecto, la invención proporciona
compuestos macrocíclicos representados por las siguientes
fórmulas:
Las posiciones S^{1} a S^{4} son como se han
definido anteriormente, mientras que los grupos R^{3}, R^{7},
R^{8}, R^{12}, R^{13}, R^{17}, y R^{18} (en los que el
número de cada grupo R se basa en la numeración y posición de los
átomos en el anillo externo del macrociclo) son iguales o diferentes
y se seleccionan individualmente entre H o un grupo que comprende
uno cualquiera de un gran número de grupos alquilo sustituidos o no
sustituidos, un grupo que contiene alquenos, o un grupo que contiene
alquinos. Estas posiciones están preferiblemente sustituidas por un
grupo que contiene alquilo, alqueno, o alquino con de 1 a 18 átomos
de carbono, más preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono y, aún
más preferiblemente, 1-6 átomos de carbono. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquilo típicos son metilo, etilo,
isopropilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-octilo.
Los grupos que contienen alquilo, alqueno, o
alquino pueden estar opcional e individualmente sustituidos con un
átomo de halógeno, tal como flúor, cloro o bromo; tiol; un grupo
carbonilo, tal como cuando el grupo alquilo es un aldehído, cetona,
ácido carboxílico (por ejemplo, un ácido graso) o éster o amida; un
grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario; nitrilo;
un grupo fosfato; un grupo sulfonato; u otros grupos similares.
Los compuestos ejemplares de la invención son
sales de las estructuras representadas por las fórmulas en este
documento. Además de sales CF_{3}SO_{3}^{-} e I^{-}, las
sales no limitantes incluyen F^{-}, Cl^{-}, Br^{-},
NO_{3}^{-}, BF_{4}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-},
CH_{3}COO^{-} y CF_{3}COO^{-}. Dichas sales pueden estar
también opcionalmente en forma de un hidrato que comprende una o más
moléculas de H_{2}O. Se prefieren para la práctica de la
invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
descritos.
La presente invención proporciona también
métodos para la formación de porfirinas
N-cocondensadas N,N'-dimetiladas.
La metilación de CTPPH_{2} (compuesto 1a en la Figura 1) con
CH_{3}I en CH_{2}Cl_{2} produce
2-NCH_{3}CTPPH_{2} (compuesto 2 en la Figura
1).^{3} Sin desear ceñirse a una teoría, se supone que la
protonación del compuesto 2 por el HI generado de la reacción de
metilación evita la N-metilación interna. Por lo
tanto, y como aspecto adicional de la invención, la adición de una
base, tal como, aunque sin limitación, Na_{2}CO_{3}, neutraliza
el intermedio
2-NCH_{3}CTPPH_{2}-HI, haciendo
a los nitrógenos internos más nucleófilos hacia la metilación y
dando como resultado la N,N'-dimetilación. La
presente invención proporciona de esta manera una dimetilación
cuantitativa de porfirinas N-cocondensadas, como se
muestra por TLC, se realizó en solución de CH_{2}Cl_{2} usando
CH_{3}I y Na_{2}CO_{3}. Las sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada
resultantes tienen una absorción intensa a aproximadamente 790 nm,
y por lo tanto, son de interés para usar como fotosensibilizadores
en terapia fotodinámica (PDT).
Cada una de las sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada
mostradas como compuestos 8-12 en la Figura 3
pueden tener tres isómeros estructurales en teoría, ya que hay tres
posiciones posibles, 22-N, 23-N,
24-N, para la N-metilación interna.
Los isómeros principales de los compuestos 8-11 se
aislaron por recristalización y por análisis de difracción de rayos
X o espectroscopía RMN se determinó que contenían un grupo metilo
interno en la posición N-24.
Aunque la síntesis de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada se ha
analizado anteriormente con respecto al uso de la solución de
CH_{2}Cl_{2} para hacer reaccionar una porfirina
N-cocondensada con CH_{3}I y Na_{2}CO_{3},
pueden usarse otros disolventes, agentes metilantes, y bases
conocidos en la técnica en la práctica de la invención. Los
ejemplos no limitantes de estos incluyen los siguientes. Disolvente:
disolventes aromáticos, tales como piridina, tolueno y benceno;
disolventes clorados, tales como CHCl_{3}, diclorometano y
1,1-dicloroetano; agua, éteres, tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano, dietilenglicol y dimetil éter glicol
(dimetil éter de etilenglicol); cetonas tales como acetona y
pinacolona; acetonitrilo; DME, DMF y DMSO; y mezclas de los mismos.
Agente metilante: metilfluorosulfonato,
metiltrifluorometanosulfonato, y dimetilsulfato. Base:
trietilamina, piridina, NaOH, y KOH. Otros disolventes, agentes
metilantes, y bases conocidos en la técnica, o determinados
fácilmente, para que sean equivalentes a los anteriores pueden
usarse también en la práctica de la presente invención.
Preferiblemente, la reacción ocurre durante
aproximadamente 1, aproximadamente 2, o aproximadamente
1-2 días en ausencia de luz, aunque pueden usarse
también bajos niveles de luz. Lo más preferible es una reacción
durante aproximadamente 2 días. La temperatura de la reacción puede
variar mucho aunque es preferiblemente temperatura ambiente (o
aproximadamente 25ºC). Lo más preferible es usar un intervalo de
temperatura de reacción de aproximadamente 5-6
grados por encima o por debajo de 25ºC.
Las sales de los compuestos de la invención
pueden intercambiarse por métodos conocidos en la técnica. Por lo
tanto, los compuestos preparados en forma de sal (por ejemplo,
I^{-}) pueden convertirse en otra forma de sal (por ejemplo,
CF_{3}SO_{3}^{-}).
Pueden usarse procedimientos rutinarios para
aislar los compuestos e isómeros resultantes de los métodos
anteriores. Los ejemplos no limitantes incluyen extracción con
cualquier líquido inmiscible, eluir en una columna de gel de sílice
u otro tipo de cromatografía, inundar en un no disolvente,
precipitar o cristalizar de otra manera, evaporación del
disolvente, o alguna combinación de estos otros métodos
convencionales. Un método preferido para aislar los compuestos de
la invención es cristalización.
Si se desea una purificación adicional del
compuesto o compuestos producto, puede someterse a procedimientos
de purificación adicionales, tales como recristalización, eluyendo
sobre una columna de cromatografía de gel de sílice, y
combinaciones de estos métodos. Aunque puede permitirse que algunos
de los reactivos permanezcan con el compuesto o compuestos producto
sin afectar a la actividad (tal como, aunque sin limitación, la
fotosensibilidad) del compuesto o compuestos, es preferible aislar
y/o purificar el compuesto o compuestos para aumentar el intervalo
de uso para el compuesto o compuestos.
Los compuestos de la invención son útiles como
fotosensibilizadores usados en terapia fotodinámica (PDT), así como
intermedios sintéticos para preparar fotosensibilizadores
relacionados. Como fotosensibilizadores, los compuestos de la
invención son útiles para sensibilizar células neoplásicas u otros
tejidos anormales para destruir por irradiación con luz visible.
Después de la fotoactivación, se cree que la energía de
fotoactivación se transfiere a oxígeno endógeno, convirtiéndolo de
esta manera en oxígeno singlete. Se cree que este oxígeno singlete
es responsable en parte del efecto citotóxico observado. Como
alternativa, puede haber una transferencia directa de electrones
desde la molécula fotoactivada. El método de van Lier,
Photobiological Techniques, 216,
85-98 (Valenzo et al. eds. 1991) puede usarse
para confirmar la capacidad de cualquier compuesto dado para
generar oxígeno singlete eficazmente, haciéndole de esta manera un
buen candidato para usar en PDT.
Como alternativa, la capacidad para generar
oxígeno singlete puede ensayarse de la siguiente manera. Se usa
DPBF (1,3-difenilisobenzofurano)^{8} para
determinar la capacidad de las sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada para
generar oxígeno singlete. DPBF reacciona rápidamente con oxígeno
singlete y su disminución de absorción a aproximadamente 418 nm
puede controlarse fácilmente. Los productos de reacción de DPBF no
tienen absorción en la región visible y no inactivan el oxígeno
singlete. Una solución que contiene DPBF y sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada (por
ejemplo, el compuesto 9 en la Figura 3) se irradió con una lámpara
de halógeno usando un filtro (-700 nm), y se controló por
espectroscopía UV-vis a 418 nm. Se observó la
disminución sustancial de la señal UV-vis a 418 nm
sugiriendo que estas sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada
generan oxígeno singlete (véase la Figura 5).
Adicionalmente, las formas fotoactivadas de
porfirina pueden fluorescer, y esta fluorescencia puede usarse en
la formación de imágenes de tejidos para diagnóstico, tal como,
aunque sin limitación, la formación de imágenes de un tumor o otros
tipos de tejido.
Los compuestos de la invención pueden usarse de
una manera análoga al uso de cualquier fotosensibilizador en
terapia fotodinámica (PDT). Estos incluyen, aunque sin limitación,
el diagnóstico o tratamiento de cáncer, la reducción de leucocitos
activados, el tratamiento de trastornos oculares, el tratamiento y
prevención de neovasculatura y angiogénesis, la destrucción de
virus y células infectadas por los mismos, el tratamiento de placas
ateroscleróticas, el tratamiento de restenosis, y otros. Además, los
compuestos pueden fotoactivarse mediante longitudes de onda de
excitación apropiadas para fluorescer de forma visible. Esta
fluorescencia puede usarse entonces para localizar un tumor u otro
tejido diana.
Por supuesto los compuestos de la invención
pueden usarse individualmente o en combinación entre sí o con otros
fotosensibilizadores conocidos en la técnica. Preferiblemente, los
compuestos se administran en una cantidad eficaz de manera que
puede ocurrir un efecto fotodinámico suficiente para tratar o
prevenir cualquiera de las enfermedades y afecciones descritas en
este documento.
Además del uso in vivo, los compuestos de
la invención pueden usarse en el tratamiento de materiales in
vitro para destruir virus dañinos u otros agentes infecciosos.
Por ejemplo, el plasma sanguíneo o la sangre que se va a usar para
transfusión o que se almacena para una futura transfusión, puede
tratarse con los compuestos de la invención e irradiarse para
efectuar la esterilización. Además, los productos biológicos tales
como el Factor VIII, que se preparan a partir de fluidos
biológicos, pueden irradiarse en presencia de los compuestos de la
invención para destruir
contaminantes.
contaminantes.
\newpage
Los fotosensibilizadores hechos a partir de los
compuestos de la invención pueden formularse en composiciones
farmacéuticas para administración al sujeto o aplicarse a una diana
in vitro usando técnicas conocidas de forma general en la
técnica. Un resumen de dichas composiciones farmacéuticas puede
encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Co., Easton, PA. Los compuestos de la invención
pueden usarse individualmente o como componentes de mezclas. Una
forma preferida de los compuestos es como una formulación
liposomal.
Generalmente, los compuestos de la invención,
marcados o no marcados, pueden administrarse por vía parenteral o
por inyección. La inyección puede ser intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intratecal, e incluso intraperitoneal. Sin embargo,
los compuestos pueden administrarse también como aerosol por vía
intranasal o intrapulmonar, o por vía tópica. Las formulaciones
diseñadas para liberarse con el tiempo están también dentro del
alcance de la invención. Los compuestos de la invención pueden
marcarse isotópicamente (por ejemplo con un radioisótopo) o por
cualquier otro medio, incluyendo, aunque sin limitación, el uso de
cromóforos o restos fluorescentes.
Los inyectables pueden prepararse en formas
convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, formas
sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de
la inyección, o en forma de emulsiones. Los excipientes adecuados
son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y
similares. Por supuesto, estas composiciones pueden contener
también cantidades minoritarias de sustancias adyuvantes no tóxicas,
tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes
del pH, y similares.
La administración sistémica puede implementarse
mediante la implantación de un sistema de liberación lenta o
sostenida, mediante supositorio, o, si se formula apropiadamente,
por vía oral. Las formulaciones para estos modos de administración
se conocen bien en la técnica, y puede encontrarse un resumen de
dichos métodos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences
(supra).
Si el tratamiento debe ser localizado, tal como
para el tratamiento de tumores superficiales o trastornos de la
piel, el compuesto puede administrarse por vía tópica usando
composiciones tópicas convencionales, tales como lociones,
suspensiones, o pastas.
La cantidad del compuesto fotosensibilizador a
administrar depende del ingrediente activo, la afección a tratar,
el modo de administración, el sujeto individual, y el juicio del
médico practicante. Dependiendo de la especificidad de la
preparación, pueden necesitarse dosis más pequeñas o más grandes.
Para composiciones que son muy específicas para tejidos diana,
tales como aquellas con una preparación de inmunoglobulina
monoclonal muy específica o un ligando específico para un receptor,
se sugieren dosificaciones en el intervalo de 0,05-1
mg/kg. Para composiciones que son menos específicas para el tejido
diana, pueden ser necesarias dosis mayores, de hasta
1-10 mg/kg. Los intervalos anteriores son
simplemente aconsejables, puesto que el número de variables respecto
al régimen de tratamiento individual es grande, y son habituales
las desviaciones considerables desde estos valores recomendados.
Para la activación de un compuesto
fotosensibilizantes de la invención, se usa cualquier longitud de
onda de absorción adecuada. Esta puede suministrarse usando los
diversos métodos conocidos en la técnica para mediar la
citotoxicidad o emisión de fluorescencia, tal como irradiación
visible, incluyendo fuentes de luz incandescentes o fluorescentes o
fotodiodos tales como diodos emisores de luz. Puede usarse también
luz láser para el suministro in situ de luz a un
fotosensibilizador localizado. En un protocolo típico, por ejemplo,
un compuesto de la invención se administra antes de la
irradiación.
Preferiblemente, la irradiación electromagnética
que contiene una o más longitudes de onda absorbidas por el
compuesto fotosensible de la invención, tal como luz de ultravioleta
a visible e infrarroja, se suministra después de la administración
del compuesto, composiciones y formulaciones de la invención.
También se prefiere en la invención el uso de PDT de dosis baja.
Por "PDT de dosis baja", se entiende una experiencia de terapia
fotodinámica total a niveles sustancialmente menores de intensidad
que los empleados habitualmente. Generalmente, hay tres variables
significativas - la concentración del agente fotosensibilizante, la
intensidad de la irradiación empleada y el tiempo de exposición a
la luz, que determina la cantidad total de energía suministrada
finalmente al tejido diana. Generalmente, un aumento en uno de
estos factores permite una disminución en los otros.
Por ejemplo, si se desea irradiar únicamente
durante un corto periodo de tiempo la energía de irradiación o la
concentración del fármaco pueden aumentar. A la inversa, si se
permiten periodos de tiempo de irradiación más largos, son
deseables intensidades de irradiación y concentraciones de fármaco
menores. El uso de PDT de dosis baja ofrece una ventaja adicional
reduciendo la probabilidad de los efectos secundarios de PDT tales
como dañar tejidos no pretendidos.
Se entiende que la manipulación de estos
parámetros variará de acuerdo con la naturaleza del tejido a tratar
y la naturaleza del compuesto de la invención empleado. Sin embargo,
en general, la PDT de dosis baja emplea combinaciones de la
concentración del fármaco, intensidad de irradiación, y valores de
energía total que son varias veces menores que aquellos usados
convencionalmente para destruir tejidos diana tales como tumores y
neovascularización no deseada. Una medida puede ser el producto de
la concentración del compuesto fotosensible (por ejemplo, en ng/ml)
x intensidad (por ejemplo, en mW/cm^{2}) x tiempo (por ejemplo, en
segundos). Sin embargo, es difícil establecer números absolutos
para este producto ya que hay restricciones sobre cada uno de los
parámetros individualmente. Por ejemplo, si la intensidad es
demasiado baja, el compuesto no se fotoactivará consistentemente;
si la intensidad es demasiado alta, pueden ocurrir efectos
hipertémicos y otros efectos dañinos. Adicionalmente, en algunos
casos, la luz ambiental o del entorno disponible en la célula o
tejido diana que experimenta la PDT puede ser suficiente en
ausencia de irradiación deliberada adicional.
De forma similar, las concentraciones del
compuesto o compuestos de la invención no pueden variar en cualquier
intervalo arbitrario. Debe haber también restricciones sobre el
tiempo durante el que se administra la irradiación. Por
consiguiente, el producto de la ecuación anterior es solo una medida
aproximada. Sin embargo, este enfoque puede proporcionar un índice
conveniente que puede ajustarse de acuerdo con la potencia relativa
del compuesto empleado, y en general, un aumento de intensidad
permitiría una disminución en el tiempo de irradiación, y
similares.
Habiendo descrito ahora la invención de forma
general, la misma se entenderá más fácilmente por referencia a los
siguientes ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración, y no
pretenden limitar la presente invención, a menos que se
especifique.
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Ejemplo
1
Se destiló pirrol (Acros) de CaH_{2} antes de
su uso. El gel de sílice era Silicycle de malla
230-400. La alúmina básica de actividad III se
obtuvo añadiendo un 6% de agua a alúmina básica Brockman de
actividad I, malla 60-325 (Fisher). Todos los demás
materiales y disolventes se usaron como se recibieron. Los espectros
RMN se registraron en un Bruker WH-400 o un Bruker
AV-400 en los disolventes indicados y se
referenciaron a picos de disolvente residuales. Los análisis
elementales se realizaron en un Analizador Elemental Carlo Erba
1108. Los espectros UV-vis se midieron en un Cary
50. Los espectros de masas se determinaron en un espectrómetro de
masas híbrido KRATOS Concept IIHQ. Las irradiaciones se realizaron
con una lámpara de arco de 250 W Osram HLX 64655 en una carcasa de
lámpara Oriel (modelo 66184). La luz de salida se hizo pasar a
través de un filtro de vidrio:
P70-700-S-Corion.
Las porfirinas N-cocondensadas
se sintetizaron usando el procedimiento de Lindsey.^{7} A una
solución de pirrol (0,52 ml, 7,5 mmol) y arilaldehído (7,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (750 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (MSA)
(0,34 ml, 5,2 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min después de lo
cual se añadió DDQ, o
2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona,
(1,50 g, 6,6 mmol). Después de 1 min, se añadió trietilamina (1,5
ml). La mezcla de reacción bruta se cromatografió con gel de sílice
(14 x 4,4 cm) al vacío y se eluyó con CH_{2}Cl_{2}.
CH_{2}Cl_{2}/metanol al 1,2% eluyó el producto con impurezas.
Las fracciones se recogieron y concentraron al vacío y después se
absorbieron sobre 7,5 g de alúmina básica de actividad III. La
muestra absorbida se añadió a la parte superior de una columna con
150 g de alúmina básica de actividad III en hexanos/CH_{2}Cl_{2}
2:1. La polaridad del eluyente aumentó de 2:1 a 1:1 a 1:2
hexanos/CH_{2}Cl_{2}. Las porfirinas
N-cocondensadas se eluyeron con
hexanos/CH_{2}Cl_{2} 1:2 (en el caso de los compuestos 5 y 6,
Figura 1, la polaridad del eluyente aumentó de CH_{2}Cl_{2} a
CH_{2}Cl_{2}/ metanol al 0,2% para eluir el producto). El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos produciendo el producto. Compuesto 1a,
rendimiento: 373 mg (32%); compuesto 1b, rendimiento: 274 mg (22%);
compuesto 5, rendimiento: 259 mg (16%); compuesto 6, rendimiento:
208 mg (15%); compuesto 7, rendimiento: 316 mg (23%). Véase la
Figura 1 para las estructuras.
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Ejemplo
2
La porfirina N-cocondensada (100
mg) se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2}
(aproximadamente 10 ml). A esta solución, se le añadieron CH_{3}I
(8 ml) y Na_{2}CO_{3} (250 mg). La mezcla se agitó durante 2
días en ausencia de luz, después se filtró a través de Celite. El
filtrado se evaporó a sequedad al vacío y el residuo se trituró con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos produciendo los productos.
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Ejemplo
3
Se preparó una solución que contenía DPBF y
sales de porfirina N-cocondensada
N,N'-dimetilada (uno de los compuestos
8-12 o el isómero principal de los compuestos
8-11, véase la Figura 3) (OD = 0,8 - 1,0 a 418 nm,
OD = 0,1 - 0,2 a la longitud de onda de irradiación) y se tomaron
los espectros UV-vis. La solución se irradió
después con una lámpara de halógeno usando un filtro límite
(\sim700 nm) durante cuatro intervalos de 20 segundos y los
espectros UV-vis se tomaron después de cada
intervalo. El deterioro sustancial de la señal
UV-vis a aproximadamente 418 nm se observó en cada
caso. No se observó cambio en los espectros UV-vis
después de que una muestra que contenía DPBF y sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada se
dejara en la oscuridad durante 10 min, y tampoco hay cambio en los
espectros UV-vis después de irradiar una solución
que contiene únicamente DPBF o sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada
durante 1 min. Estos ensayos indican que las sales de porfirina
N-cocondensada N,N'-dimetilada
generan oxígeno singlete cuando se irradian.
Ejemplo
4
Estructura Cristalina de
2-aza-2,24-dimetil-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina-HCF_{3}SO_{3}
(compuesto 8-III en la Figura 4).
8-III (Figura 4) es el isómero principal de
2-aza-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina-HI
N,N'-dimetilada (véase el compuesto 8 en la Figura
3). Obsérvese, que se intercambió I^{-} por CF_{3}SO_{3}^{-}
en 8-III. La estructura de 8-III se
ha determinado por cristalografía de rayos X, que confirma que la
porfirina está N,N'-dimetilada.
Los compuestos 8 (86 mg) se disolvieron en 20 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió triflato de plata (1,3 g) y la
solución se agitó durante 2 h. La mezcla se cromatografió a través
de una columna de gel de sílice (10 x 2,5 cm) y se eluyó con
CH_{2}Cl_{2} al vacío. CH_{2}Cl_{2} /CH_{3}OH al 1%
eluyeron las sales triflato de porfirina. El compuesto se
recristalizó tres veces con CH_{2}Cl_{2}/hexanos dando
8-III (29 mg). Los cristales de
8-III se obtuvieron por difusión en disolvente de
hexanos en una solución de CH_{2}Cl_{2} de
8-III. R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2})
\delta = -1,60 (s, 1H), -1,49 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,24 (d, J =
5,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
7,70-8,13 (m, 20H), 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20
(d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,4 Hz,
1H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm
(log \varepsilon) 385 (sh), 475 (4,85), 580 (3,74), 650 (3,67),
724 (sh), 790 (4,41); MS (LSIMS) 643 (M^{+}, 100%); Análisis
calculado para
C_{46}H_{35}N_{4}\cdotCF_{3}SO_{3}\cdot1,5H_{2}O: C,
68,85; H, 4,67; N, 6,83; S, 3,91. Encontrado: C, 68,99; H, 4,61; N,
6,78; S, 4,00. Datos cristalinos para 8-III:
C_{47}H_{35}N_{4}SO_{3}F_{3}\cdotH_{2}O, M = 810,89,
triclínico, a = 11,922(2) \ring{A}, b =
13,505(2) \ring{A}, c = 15,090(3) \ring{A},
\alpha = 110,043(6)º, \beta = 94,106(6)º,
\gamma = 113,859 (7)º, V = 2023,9(6) \ring{A}^{3}, T =
198,2 K, grupo espacial Pi (Nº 2), Z = 2,
\mu(Mo-K_{\alpha}) = 1,44
cm-^{1}, 11514 reflexiones medidas, 5815 único (R_{int}
= 0,056) que se usaron en todos los cálculos. El Rw(F^{2})
final fue de 0,176 (para todos los datos).
2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-metoxicarbonilfenil)-21-carba-porfirina
(compuesto 5 en la Figura 1). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/
CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N al 2%) 0,46; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta = -5,24 (s, 1 H), -2,56 (s a, 2H), 4,08 (d, 12H), 8,18-8,58 (m, 19H), 8,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,84(d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 444 (5,31), 544 (4,07), 586 (4,22), 728 (4,15); MS (LSIMS) 847 (MH^{+} 100%); HRMS (LSIMS) m/e calculado para C_{52}H_{39}N_{4}O_{8}: 847,27679. Encontrado 847,27667 (MH^{+}); Análisis calculado para C_{52}H_{38}N_{4}O_{8}: C, 73,75; H, 4,52; N, 6,62. Encontrado: C, 73,95; H, 4,49; N, 6,72.
CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N al 2%) 0,46; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta = -5,24 (s, 1 H), -2,56 (s a, 2H), 4,08 (d, 12H), 8,18-8,58 (m, 19H), 8,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,84(d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 444 (5,31), 544 (4,07), 586 (4,22), 728 (4,15); MS (LSIMS) 847 (MH^{+} 100%); HRMS (LSIMS) m/e calculado para C_{52}H_{39}N_{4}O_{8}: 847,27679. Encontrado 847,27667 (MH^{+}); Análisis calculado para C_{52}H_{38}N_{4}O_{8}: C, 73,75; H, 4,52; N, 6,62. Encontrado: C, 73,95; H, 4,49; N, 6,72.
2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-metoxifenil)-21-carba-porfirina
(compuesto 6 en la Figura 1). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,38; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2})
\delta= -4,92 (s, 1H), -2,31 (s a, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s,
6H), 4,09 (s, 3H), 7,25-7,49 (m, 8H),
8,00-8,13 (m, 4H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 8,55
(d, J = 5,2 Hz, 3H), 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,89
(d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H);
UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log
\varepsilon) 442 (5,38), 514 (sh), 548 (sh), 592 (4,32), 736
(4,24); MS (LSIMS) 735 (MH^{+}, 100%); Análisis calculado para
C_{48}H_{38}N_{4}O_{4}: C, 78,45; H, 5,21; N, 7,62.
Encontrado: C, 78,11; H, 5,10; N, 7,71.
2-Aza-5,10,15,20-tetra(m-metoxifenil)-21-carba-porfirina
(compuesto 7 en la Figura 1). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,50; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2})
\delta= -5,12 (s, 1H), -2,45 (s a, 2H), 3,98 (s, 6H), 4,02 (s,
3H), 4,06 (s, 3H), 7,22-7,45 (m, 4H),
7,58-7,82 (m, 8H), 7,82-8,00 (m,
4H), 8,55-8,66 (m, 3H), 8,68 (d, J = 4,7 Hz, 1H),
8,78 (s, 1H), 8,96(d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 5,2 Hz,
1H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm
(log \varepsilon) 440 (5,34), 540 (4,06), 582 (4,13), 726 (4,11);
MS (LSIMS) 735 (MH^{+}, 100%); HRMS (LSIMS) m/e calculado para
C_{48}H_{39}N_{4}O_{4}: 735,29713. Encontrado 735,29827
(MH^{+}); Análisis calculado para C_{48}H_{38}N_{4}O_{4}:
C, 78,45; H, 5,21; N, 7,62. Encontrado: C, 78,44; H, 5,18; N,
7,71.
2-aza-5,10,15,20-tetrafenil-21-carba-porfirina-HI
N,N'-Dimetilada (compuesto 8 en la Figura 3).
Rendimiento: 110 mg (88%). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta= -1,62 (d, J = 1,4 Hz, 0,65H), -1,57 (d,
J = 1,5 Hz, 0,35H), -1,48 (s, 3X0,65H), -1,39 (s, 3X0,35H), 3,62
(s, 3X0,35H), 3,82 (s, 3X0,65H), 7,18-8,54 (m, 27H);
UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log
\varepsilon) 382 (sh), 476 (4,85), 582 (3,79), 650 (3,73), 724
(sh), 788 (4,39); MS (LSIMS) 643 (M^{+} 100%); HRMS (LSIMS) m/e
calculado para C_{46}H_{35}N_{4}: 643,28617. Encontrado
643,28623 (M^{+}); Análisis calculado para
C_{46}H_{34}N_{4}\cdotHI\cdot1,5H_{2}O: C, 69,26; H,
4,80; N, 7,02; 1,15,91. Encontrado: C, 68,96; H, 4,76; N, 6,86; I,
15,82.
2-aza-5,10,15,20-tetra(p-tolil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-Dimetilada (compuesto 9 en la Figura 3).
Rendimiento: 105 mg (85%). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta= -1,53 (d, J = 1,7 Hz, 0,65H), -1,48 (s,
3X0,65H), -1,45 (d, J = 1,7 Hz, 0,35H), -1,34 (s, 3X0,35H), 2,65
(m, 12H), 3,61 (s, 3X0,35H), 3,81 (s, 3X0,65H),
7,1-8,5 (m, 23H); UV-vis
(CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 392
(sh), 478 (4,85), 588 (3,64), 646 (3,69), 798 (4,22); MS (LSIMS)
699 (M^{+} 100%); HRMS (LSIMS) m/e calculado para
C_{50}H_{43}N_{4}: 699,34877. Encontrado 699,34859 (M^{+});
Análisis calculado para
C_{50}H_{43}N_{4}\cdotl\cdot0,5H_{2}O: C, 71,85; H,
5,31; N, 6,70. Encontrado: C, 71,85; H, 5,41; N, 6,70.
2-Aza-2,24-dimetil-5,10,15,20-tetra(p-tolil)-21-carba-porfirina-HI
(compuesto 9-III en la Figura 3). El compuesto
9 (109 mg) se recristalizó tres veces con CH_{2}Cl_{2}/hexanos
dando el isómero principal (34 mg). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}
OH al 5%/Et_{3}N al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= -1,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), -1,49 (s, 3H), 2,63 (s, 6H), 2,66 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 7,22 (d, J = 52 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,51-8,05 (m, 17H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,34 (s a, 1H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 390 (sh), 435 (sh), 480 (4,78), 585 (3,54), 650 (3,56), 800 (4,26); MS (LSIMS) 699 (M^{+}, 100%); Análisis calculado para C_{50}H_{43}N_{4}\cdotl\cdotH_{2}O: C, 71,08; H, 5,37; N, 6,63; I, 15,02. Encontrado: C, 71,05; H, 5,31; N, 6,58; I, 14,95.
OH al 5%/Et_{3}N al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= -1,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), -1,49 (s, 3H), 2,63 (s, 6H), 2,66 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 7,22 (d, J = 52 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,51-8,05 (m, 17H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,34 (s a, 1H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 390 (sh), 435 (sh), 480 (4,78), 585 (3,54), 650 (3,56), 800 (4,26); MS (LSIMS) 699 (M^{+}, 100%); Análisis calculado para C_{50}H_{43}N_{4}\cdotl\cdotH_{2}O: C, 71,08; H, 5,37; N, 6,63; I, 15,02. Encontrado: C, 71,05; H, 5,31; N, 6,58; I, 14,95.
2-aza-5,10,15,20-tetra(p-metoxicarbonilfenil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-Dimetilada (compuesto 10 en la Figura 3).
Rendimiento: 103 mg (87%). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta= -1,79 (m, 1H), -1,49 (m, 3H), 3,65 (s,
3X0,27H), 3,87 (s, 3X0,73H), 4,05 (m, 12H),
7,20-8,73 (m, 23H); UV-vis
(CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 386
(sh), 478 (4,84), 576 (3,86), 652 (3,81), 726 (sh), 792 (4,24); MS
(LSIMS) 875 (M^{+} 100%); HRMS (LSIMS) m/e calculado para
C_{54}H_{43}N_{4}O_{8}: 875,30809. Encontrado 875,30815
(M^{+}); Análisis calculado para
C_{54}H_{43}N_{4}O_{8}\cdotl\cdot2,5H_{2}O: C, 61,89;
H, 4,62; N, 5,35. Encontrado: C, 61,99; H, 4,42; N, 5,20.
2-Aza-2,24-dimetil-5,10,15,20-tetra(p-metoxicarbonilfenil)-21-carba-porfirina-HI
(compuesto 10-III en la Figura 3). El compuesto
10 (78,5 mg) se recristalizó tres veces con CH_{2}Cl_{2}/hexanos
dando el isómero principal (29 mg). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta= -1,45 (d, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,06 (s, 12H), 7,19 (s, 1H),
7,52 (s, 2H), 7,82-8,85 (m, 20H);
UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm (log
\varepsilon) 385 (sh), 480 (4,83), 585 (3,67), 655 (3,16), 725
(sh), 790 (4,26); MS (LSIMS) 875 (M^{+}, 100%); Análisis calculado
para C_{54}H_{43}N_{4}O_{8}\cdotl\cdotH_{2}O: C,
63,53; H, 4,44; N, 5,49; I, 12,43. Encontrado: C, 63,26; H, 4,55; N,
5,48; I, 12,20.
2-aza-5,10,15,20-tetra(p-metoxifenil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-Dimetilada (compuesto 11 en la Figura 3).
Rendimiento: 112 mg (92%). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta= -1,43 (s, 3X0,7H), -1,37 (d, J = 1,5 Hz,
1X0,7H),), -1,22 (d, 4X0,3H), 3,60 (s, 3X0,3H), 3,82 (s, 3X0,7H),
4,00-4,14 (m, 12H), 7,07-8,50 (m,
23H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2})
\lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 436 (4,82), 486 (4,97), 592
(3,62), 662 (3,82), 818 (4,40); MS (LSIMS) 763 (M^{+}, 100%);
Análisis calculado para
C_{50}H_{43}N_{4}O_{4}\cdotI\cdot5H_{2}O: C, 65,43;
H, 5,05; N, 6,10. Encontrado: C, 65,67; H, 4,88; N, 5,98.
2-Aza-2,24-dimetil-5,10,15,20-tetra(p-metoxifenil)-21-carba-porfirina
HI (11-III) (compuesto 11a en la Figura 3). El
compuesto 11 (89 mg) se recristalizó tres veces con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos dando el isómero principal
11-III (37 mg). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta= -1,47 (s, 3H), -1,44 (s, 1H), 3,81 (s,3H),
4,01-4,13 (m, 12H), 7,16 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,19
(s, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,56
(d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,04 (m, 3H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz,
1H), 8,14 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J
= 6,4 Hz, 1H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2})
\lambda_{max}/nm (log \varepsilon) 436 (4,78), 486 (4,91), 590
(3,56), 658 (3,74), 824 (4,37); MS (LSIMS) 763 (MH^{+}, 100%);
HRMS (LSIMS) m/e calculado para C_{50}H_{43}N_{4}O_{4}:
763,32843. Encontrado 763,32857 (M^{+}); Análisis calculado para
C_{50}H_{42}N_{4}O_{4}-HIC_{50}H_{43}N_{4}O_{4}.l:
C, 67,40; H, 4,87; N, 6,29; I, 14,25. Encontrado: C, 67,11; H,
4,97; N, 6,16; I,
14,09.
14,09.
2-aza-5,10,15,20-tetra(m-metoxifenil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-Dimetilada (compuesto 12 en la Figura 3).
Rendimiento: 99 mg (82%). R_{f}
(sílice-CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%/Et_{3}N
al 2%) 0,36; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta= -1,61 (m, 1H), -1,48 (d, 3X0,7H), -1,39
(s, 3X0,3H), 3,68 (s, 3X0,3H), 3,86 (s, 3X0,7H),
3,95-4,17 (m, 12H), 7,21-8,42 (m,
23H); UV-vis (CH_{2}Cl_{2}) \lambda_{max}/nm
(log \varepsilon) 378 (sh), 478 (4,95), 584 (3,81), 654 (3,74),
724 (sh), 788 (4,38); MS (LSIMS) 763 (MH^{+}, 100%); HRMS (LSIMS)
m/e calculado para C_{50}H_{43}N_{4}O_{4}: 763,32843.
Encontrado 763,32854 (MH^{+}); Análisis calculado para
C_{50}H_{42}N_{4}O_{4}\cdotHI\cdot0,5H_{2}O: C, 66,74;
H, 4,93; N, 6,23; I, 14,10. Encontrado: C, 66,72; H, 4,93; N, 6,30;
I, 13,97.
Ejemplo
5
La estructura de 11-III (véase
la Figura 6), el isómero principal de
2-aza-5,10,15,20-tetra(p-metoxi-fenil)-21-carba-porfirina-HI
N,N'-dimetilada (compuesto 11 en la Figura 3), se
determinó por análisis espectroscópicos de RMN (^{1}H, ^{13}C,
NOE selectivo, HMQC y HMBC). Véase la Figura 6 para los datos de
RMN. El pico de 3,81 ppm de H se asignó al basado en
H-25 sobre el pico transversal observado con el pico
39,5 ppm de C usando HMQC. Los experimentos de NOE selectivos
muestran correlaciones del H-25 (3,81 ppm) con el
H-43a (8,40 ppm) y el H-43b (8,04
ppm), correlación del H-43a con el
H-43b y el H-18 (7,56 ppm) y
correlación del H-18 con el H-17
(7,16 ppm). El grupo 2-N-metilo
impide la rotación del grupo p-metoxifenilo adyacente. La
rotación es lenta y el H-43a y el
H-43b pueden distinguirse por espectroscopía de RMN.
Sin embargo, hay aún algunas rotaciones, que dan como resultado que
el H-43a y el H-43b sean
intercambiables y sus picos se ensanchan. El pico negativo a 8,04
ppm, tras irradiación a 8,40 ppm, mostraba que los dos hidrógenos
son intercambiables. El pico de -1,47 ppm se asignó al grupo metilo
interno, como sugería el desplazamiento químico, y se integró. Los
picos transversales observados de 150,75 ppm de C con el
H-17 (7,16 ppm), el H-18 (7,56 ppm)
y el H-26 (-1,47 ppm) en un experimento HMBC
mostraron claramente que el grupo metilo interno está conectado a la
unidad pirrol con el H-17 y el
H-18.
Las estructuras de los isómeros de los otros
compuestos ilustrados en la Figura 3 pueden determinarse también de
una manera similar mediante el análisis espectroscópico
anterior.
Ejemplo
6
Las realizaciones ejemplares de la invención
incluyen, aunque sin limitación, uno cualquiera o más compuestos de
porfirina N-cocondensada
N,N'-dimetilada representados por las fórmulas IV,
IV, IV'', IV'', V, V, V, V'', VI, VI', VI'' o VI''' como se ha
descrito anteriormente. Las formas marcadas y de sal de dichos
compuestos son también realizaciones ejemplares de la invención,
que preferiblemente tienen grupos S^{1} a S^{4} así como grupos
R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{12}, R^{13}, R^{17} y R^{18}
definidos como se ha descrito anteriormente.
Otras realizaciones ejemplares incluyen una
composición farmacéutica que comprende los compuestos de porfirina
como se han descrito anteriormente así como un método para realizar
la terapia fotodinámica en un sujeto en necesidad del mismo que
comprende administrar un compuesto de porfirina como se describe en
este documento a dicho sujeto e irradiar a dicho sujeto con al
menos una longitud de onda de luz adecuada para activar dicha
porfirina. Los sujetos preferidos a tratar mediante los métodos de
la invención son seres humanos, aunque pueden tratarse también
sujetos animales, para uso agrícola o para compañía para los seres
humanos.
1. Furuta, H.; Asano, T.;
Ogawa, T. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,
767-768.
2. Chmielewski, P. J.;
Latos-Grazynski, L; Rachlewicz, K.;
Glowiac, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994,
33, 779-781.
3. Chmielewski, P. J.;
Latos-Grazynski, L. J. Chem. Soc, Perk.
Trans. 2, 1995 (3) 503-509.
4. Chmielewski, P. J.;
Latos-Grazynski, L; Glowiak, T. J.
Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5690-5701.
5. Chmielewski, P. J.;
Latos-Grazynski, L; Schmidt, 1,
Inorg. Chem. 2000, 39, 5475-5482.
6. Chmielewski, P. J. y
Latos-Grazynski, L. Inorg. Chem.
2000, 39, 5639-5647.
7. Geier, G. R.; Haynes, D. M;
Lindsey, J. S. Org. Lett. 1999, 1,
1455-1458.
8. Spiller, W.; Kliesch, H.;
Wohrle, D.; Hackbarth, S.; Roder, B.;
Schnurpfeilo, G. J. porphyr. phthalocya. 1998,
2, 145-158.
Claims (15)
1. Una porfirina N-cocondensada
N,N'-dimetilada representada por una cualquiera de
las fórmulas IV, IV, V, V, VI o VI' como se muestra a
continuación
y las formas marcadas y de sal de
las
mismas
en la que S_{1} a S_{4} se seleccionan
individualmente entre H o un grupo que comprende un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, grupo cicloalquilo, anillo de arilo,
anillo aromático, o anillo heterocíclico,
en la que, cuando uno o más de S_{1} a S_{4}
es un grupo sustituido, la sustitución se selecciona entre un átomo
de halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un grupo amino primario,
secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato y un
grupo sulfonato.
2. Una porfirina N-cocondensada
N,N'-dimetilada representada por una cualquiera de
las fórmulas IV'', IV'', V'', V'', VI'' o VI''' como se muestran a
continuación
en las que dicho compuesto está
marcado o en forma de
sal;
S^{1} a S^{4} se seleccionan individualmente
entre H o un grupo que comprende un grupo alquilo sustituido o no
sustituido, grupo cicloalquilo, anillo de arilo, anillo aromático o
anillo heterocíclico; están representados por la estructura:
en la que X, Y, Z, X', Y' y Z' se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
hidroxi, ácido carboxílico o sal de ácido, éster de ácido
carboxílico, ácido sulfónico o sal de ácido, éster de ácido
sulfónico, ácido fosfórico, fosfato o éster de fosfato, amino,
ciano, y nitro en la que, cuando uno o más o S_{1} a S_{4} es
un grupo sustituido, la sustitución se selecciona entre un átomo de
halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un grupo amino primario,
secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato y un
grupo sulfonato; y R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{12}, R^{13},
R^{17} y R^{18} se seleccionan individualmente entre H o un
grupo que comprende un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un
grupo que contiene alqueno, o un grupo que contiene alquino; en la
que los grupos que contienen alquilo, alqueno o alquino pueden
estar opcional e individualmente sustituidos con un grupo
seleccionado entre un átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo;
un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario;
nitrilo; un grupo fosfato; y un grupo
sulfonato.
3. La porfirina de acuerdo con la reivindicación
2 en la que S^{1} a S^{4} se seleccionan individualmente entre
H;
un alquilo C_{1-18}
opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; tiol; un grupo
carbonilo; ácido carboxílico, éster o amida; un grupo amino
primario, secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo
fosfato; o un grupo sulfonato; un cicloalquilo
C_{3}-_{7}, opcionalmente sustituido con un
átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo; ácido carboxílico,
éster o amida; un grupo amino primario, secundario, terciario o
cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato; o un grupo sulfonato; un
anillo aromático; o un anillo heterocíclico.
4. La porfirina de acuerdo con la reivindicación
2 en la que S^{1} a S^{4} están representadas por la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, Z, X', Y' y Z' se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
hidroxi, ácido carboxílico o sal de ácido, éster de ácido
carboxílico, ácido sulfónico o sal de ácido, éster de ácido
sulfónico, ácido fosfórico, fosfato o éster de fosfato, amino,
ciano, y
nitro.
5. La porfirina de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2-4 en la que R^{3}, R^{7},
R^{8}, R^{12}, R^{13}, R^{17} y R^{18} se seleccionan
individualmente entre H o un grupo que contiene alquilo, alqueno, o
alquino con de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido
con un átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un ácido
carboxílico o éster o amida; un grupo amino primario, secundario,
terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato; o un grupo
sulfonato.
6. La porfirina de acuerdo con la reivindicación
5 en la que dicho grupo que contiene alquilo, alqueno, o alquino
tiene de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un
átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un ácido carboxílico o
éster o amida; un grupo amino primario, secundario, terciario o
cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato; o un grupo sulfonato.
7. La porfirina de acuerdo con la reivindicación
6 en la que dicho grupo que contiene alquilo, alqueno, o alquino
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un
átomo de halógeno; tiol; un grupo carbonilo; un ácido carboxílico o
éster o amida; un grupo amino primario, secundario, terciario o
cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato; o un grupo sulfonato.
8. La porfirina de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 como una forma de sal con
CF_{3}SO_{3}^{-}, I^{-}, F^{-}, Cl^{-}, Br^{-},
NO_{3}^{-}, BF_{4}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-},
CH_{3}COO^{-} y CF_{3}COO^{-}.
9. Una composición farmacéutica que comprende la
porfirina de una cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
10. Uso de una porfirina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la
preparación de un medicamento para terapia fotodinámica de un
sujeto en necesidad del mismo.
11. El uso de la reivindicación 10 en el que
dicha terapia fotodinámica reduce la neovasculatura no deseada en
dicho sujeto.
12. El uso de la reivindicación 11 en el que
dicha neovasculatura no deseada está en los tejidos oculares de
dicho sujeto.
13. Uso de una porfirina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la
preparación de un medicamento para crear imágenes de tejidos y
células de un sujeto para terapia fotodinámica.
14. El uso de la reivindicación 12 en el que
dicha neovasculatura no deseada está en los tejidos oculares de
dicho sujeto.
15. Uso de una porfirina de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la
preparación de un medicamento para crear imágenes de tejidos y
células de un sujeto para terapia fotodinámica.
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