JPH08509471A - 光力学療法およびレーザー光の発生に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 各種の用途を有する新規な群の蛍光性有機化合物につき開示する。これらは染料レーザー系における染料化合物として、並びに光力学療法技術を用いる発病組織の処置に光化学剤として特に有用である。これら化合物は構造式（Ｉ）を有する三環式化合物を包含する。好ましくはＲ₁〜Ｒ₅＝Ｒ₉〜Ｒ₁₂＝Ｃ；Ｒ₇＝Ｂ；Ｒ₆およびＲ₈＝Ｎ；Ｒ₁₄＝低級ｎ−アルキルもしくは電子吸引基、たとえばＣＮ^-であり；Ｒ₁₆およびＲ₁₉は独立して低級ｎ−アルキル、サルフェートまたはその酸もしくは塩、または水素よりなる群から選択され；Ｒ₂₀＝Ｒ₂₁＝Ｆである。他の化合物は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）の化合物を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 光力学療法およびレーザー光の発生に有用な化合物 本発明は、デパートメント・オブ・ネービー、オフィス・オブ・チーフ・オブ ・ナバル・リサーチにより与えられた認可Ｎｏ．ＯＮＲ（Ｎ０００１４−８７− Ｋ−０２５４）の下で部分的に政府支援により成されたものである。米国政府は 本発明に所定の権利を有する。発明の背景 １． 発明の技術分野 本発明は一般に、レーザー染料として並びに光力学療法にて有用である化合物 および組成物に関するものである。 ２． 背景の一般的説明 高度の安定性および量子蛍光収量を有する化合物につき要求が現存する。これ ら物質は、レーザー光の発生を含め多くの目的に用いることができる。近紫外／ 可視／近赤外のスペクトル領域にて操作しうる化学レーザーシステムに関し、多 くの研究が行われている。染料レーザーはこれら要求を満たす最も有望なもので ある。 １９６０年代の後期に広周波数範囲にわたり調整しうる有機染料レーザーが開 発された。これらレーザーにより発生した光線は、回折勾配システムまたは他の 光学装置の使用により極めて狭いバンドに集中させることがで きた。今日、染料レーザーは医薬および応用医学を含め多くの技術分野で各種の 目的に使用されている。たとえば、これらを用いて化合物のスペクトル分析を行 うことができる。さらに、これらは光合成および生物分子反応の過程の分析を容 易化させるのに有用である。医療分野における染料レーザーは癌治療、眼科試験 、手術などを含め多くの用途に使用される。 典型的には、染料レーザー系に使用されるレーザー物質は液体溶剤に溶解され た蛍光性有機染料化合物よりなっている。Ｃ．Ｌ．ローレンス、ザ・レーザー・ ブック、ニュー・テクノロジー・オブ・ライト、プレンティス・ホール・プレス 社、ニューヨーク（１９８６）に検討されているように、染料レーザーの最も重 要な能力の一つはその高度の波長調節性である。たとえば、慣用の染料レーザー における波長出力は１０〜４０ｎｍ範囲にわたり走査することができる。異なる 染料種類の使用により、レーザー光出力は近紫外から近赤外までの波長で得るこ とができる。染料レーザーは、これらに使用する化学染料が特定の振動および回 転エネルギーレベルを有して、これらを特性化しうるので調整可能である。 レーザー染料効率とレーザー作用域値とフラッシュランプ性能とは密接に相関 する。遅い立上時間を有する大型フラッシュランプからの所望の励起は、（１） その蛍光領域にわたりレーザー染料の低いトリプレット−トリプレット（Ｔ−Ｔ ）吸収、η_γ（λ_F）と、（２）短い トリプレット状態（燐光性）寿命τ_pと、（３）単位に近いレーザー染料の量子 蛍光収量（１に近いθ）とを必要とする（ドレキセージ・イン・ダイレーザー、 スプリンガー出版、１９７７）。市販の染料分子および一般的に使用される染料 分子の殆どは、光源により励起されると系間横断により、そのトリプレット状態 で蓄積する。さらに、多くの市販レーザー染料は残念ながらそのレーザー作用の スペクトル領域にてＴ−Ｔ吸収を示す。現存するレーザー染料に伴う他の問題は 貧弱な安定性および熱安定性、並びに比較的低い溶解性を包含する。 染料レーザーにて使用するための染料の選択は、現在では試行錯誤によって行 われる。強い蛍光性を示す多くの有機化合物が合成され、かつ市販されている。 しかしながら、これら物質の極めて僅かしか染料レーザーに使用するのに適して いない。大抵の産業上使用されるレーザー染料は、主としてクマリンおよびロー ダミンの組成物よりなっている。これら染料は、他の市販の物質と同様に極く低 いエネルギーと比較的高度の光分解とを示す。さらに、多くの染料は１μ秒もし くはそれ以下の急激な立上時間を有するフラッシュランプ系を用いる励起を必要 とする。これら要件を満たすフラッシュランプは、２００ジュール以上の操作に つき作成困難である。 ピロメテン二座配位子による二塩化アルミニウムのキレート化は不安定な橙色 固体を与えると報告されている。この化合物については、光吸収および放出デー タが報告 されていない。トライブおよびクロイツアー、リービッヒス・アナーレン・ヘミ ー、第７１８巻、第２０８頁（１９６８）；第７２１巻、第１１６頁（１９６９ ）。四配位の亜鉛、ニッケルおよび銅のピロメテン（Ｐ）−金属（Ｍ）キレート （Ｐ₂Ｍ）は５００ｎｍ以上で弱い蛍光性を示した（θ〜１０^-3）。フォーク等 、Ｍｏｎａｔｓｈ・Ｃｈｅｍ、第７１８巻、第２０８頁（１９６８）；第７２１ 巻、第１１６頁（１９６９）。しかしながら、蛍光性はレーザー活性につき重要 でない。ピラゾボール（ジアルキル硼素（ＢＲ₂）の二量体１−ボリルビラゾー ル キレート）および１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１０−フェナンスロ リンのＢＦ₂錯体は蛍光性でないことも判明している。トロフィメンコ、ジャー ナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第８９巻、第３１６５〜３１７０頁 （１９６７）；第９２巻、第５１１８頁（１９７０）；クレーベ等、ケミカル・ ベリヒテ、第１１６巻、第３１２５頁（１９８３）。 中庸なレーザー活性（λ_las４２０ｎｍ）が「ボラトリアジニウム」塩につき ベースチング等、アプライド・フィジークス、第３巻、第８１頁（１９７４）に より報告されたが、構造は確認されなかった。 蛍光染料組成物の他の重要な用途は、光力学療法（ＰＤＴ）技術を用いる発病 組織の検出および処置を含む。伝統的に患者に対する光感作性薬剤の投与を含む これら技術は、患者の全身にわたる薬剤の分布をもたらす。次 いで薬剤もしくは薬品は発病組織の領域に局在し、次いで適する波長の光で照明 されて薬物もしくは薬品を活性化させる。この光活性化は発病組織に光化学反応 を引起こして、最終的に細胞毒性障害および／または死滅を組織にもたらす。 現在では一般に光感作性薬剤を適する光源での照明に際し化学的に変化させる ２つの一般的な提案メカニズムが存在する。第１のメカニズム（タイプＩ）は典 型的には薬物からの水素原子抽出を含み、これにより遊離基を発生する。その後 の生成遊離基と他の有機分子との或いは酸素との反応は発病組織の生化学的破壊 をもたらす。 他方の反応メカニズム（タイプＩＩ）は一般に電子励起薬物から酸素へのエネ ルギー移動により単分子酸素を発生させ、次いで各種の基質と反応させて酸素化 生成物を発生する。この経路は励起薬物から酸素への電子移動をも生ぜしめて、 超酸化物イオンと共に酸素化薬物生成物をもたらす。この反応メカニズムを、上 記した第１メカニズムと共に次式によって図示する。 光力学療法が１９７２年以来、癌患者で実験的に使用されている。フォトフリ ンＩ１（精製型のヘマトポルフィリン）として知られる１種の実験薬物が光力学 療法にてランダムな臨床試験にかけられた。光力学療法で使用される他の光感作 性薬物はフタロシアニン（メロシアニン５４０）、置換プルプリン、キサンテン （ローダミン１２３ ６Ｇ＆Ｂ）、陽イオン型シアニン染料、塩素ポリマー、発 色団中にセレンもしくはテルル原子を含有するカルコゲナピリリウム染料、フェ ノチアジニウム誘導体、ベンゾフェノキソニウム（ナイルブルーＡ）およびトリ アリールメタン（ビクトリアブルーＢＯ［ＶＢ−ＢＯ］）を包含する。励起光源 に露出した際に発病組織（癌細胞を含む）を破壊させるべく上記薬品により用い る正確なメカニズムは現在未知である。さらに、これらおよび他の現在使用され ている光力学療法における薬品の効能は完全には実現化されていないが、多くの 場合にプラスの結果も示されている。 現在進められている研究は、最小の副作用しか生じない安定性の向上した光化 学物質の探索を含んでいる。現在使用されている薬物により生ずる主たる副作用 は、全身性薬物投与の後の患者における未調節の光感作性反応の発生である。太 陽に露出すると、患者は一般的な皮膚光感作を発現する。進行中の研究は特に、 これら副作用を回避する化学物質の探索を含んでいる。 上記したように、強力な蛍光性を示すと共に光感作性 薬物として有力な価値を示す多くの化学物質が合成されている。ここで用いる「 蛍光（性）」という用語は、励起したシングレット状態（Ｓ₁）から基礎状態（ Ｓ₀）への分子の移行から生ずる光の自然的ランダム発光として規定される。多 くの光化学反応がトリプレット状態（Ｔ₁）から生ずる。しかしながら、殆どの 光化学薬物は系間横断によりトリプレット状態で蓄積する。その結果、これらト リプレット分子は、多かれ少なかれトリプレット状態の吸収および濃縮の程度に 応じ効率的に光を吸収する。 外部光源からの光を加えた際にトリプレット−トリプレット（Ｔ−Ｔ）吸収を 減少するすることを特徴とする光力学療法にて有用な光感作性化学物質につきニ ーズが存在する。さらに、容易に活性化されると共に光化学的に安定である光感 作性薬物についてもニーズが存在する。本発明は下記するようにこのニーズを満 足させる。 本発明の目的は、照明した際に細胞毒性となる改良された有機化学物質を提供 することにある。 本発明の他の目的は、レーザー染料として使用するのに適する改良された有機 化学物質を提供することにある。 さらに本発明の目的は、高度の光化学安定性を与える改良されたレーザー染料 を提供することにある。 本発明の他の目的は、容易に溶解しうると共に使用が容易である改良されたレ ーザー染料を提供することにある。 さらに本発明の目的は、高い蛍光量子効率（Ｑ_F＞０．７）を与える改良され たレーザー染料を提供することにある。 本発明の他の目的は、低いトリプレット−トリプレット（Ｔ−Ｔ）吸収を有し て、遅い立上時間を有するフラッシュランプ ポンピング系の使用を可能にする 改良されたレーザー染料を提供することにある。 さらに本発明の目的は、慣用の染料を用いて発生する光線と対比し高い強度を 持ったレーザー光を発生する改良されたレーザー染料を提供することにある。 本発明の他の目的は、特に安定であって容易に溶解すると共に容易に作成され る化学物質を用いる光力学療法の改良方法を提供することにある。 さらに本発明の他の目的は、減少したＴ−Ｔ吸収を示すと共に蛍光放出の最小 の重なりを示し、さらに細胞毒性である光感作性化学物質を用いる改良された光 力学療法を提供することにある。発明の要点 本発明は、各種の方法に従来使用されている染料よりも優秀な改良されたレー ザー染料組成物に関する。主として、ここに開示する染料は減少したＴ−Ｔ吸収 と低いレーザー作用域値とを有する。これは、より遅い立上時間を有するフラッ シュランプの使用を可能にする。これらフラッシュランプは、より低い駆動電圧 にて操作するので、より長い機能寿命を有する。さらに、減少したＴ −Ｔ吸収に基づくフラッシュランプのポンプ光の効率的変換は、より高い強度の レーザー光線の発生を可能にする。最後に、ここに開示した染料は、染料物質の 分解減少をもたらす改善された光化学安定性を有する。 上記の目的にしたがい広範な種類の用途を有する新規な群の有機物質を開示す る。これら物質は染料レーザー系における染料化合物として、並びに光力学療法 技術を用いる発病組織の処置に光化学細胞毒性剤として特に有用である。ここに 説明する物質は、次の構造式： （ａ） ［式中、Ｒ₁はＣ、Ｎ、Ｂ、好ましくはＣおよびＮよりなる群から選択され、特 に好ましくはＣであり； Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立してＣおよびＮよりな る群から選択され、ここでＲ₆およびＲ₈は好ましくはＮでありかつＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅ 、Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は好ましくはＣであり； Ｒ₄およびＲ₁₀は独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳよりな１０から選択され、好ま しくはＣであり； Ｒ₇はＣ、Ｎ、Ｂよりなる群から選択され、好ましくはＢであり； Ｒ₁₃〜Ｒ₁₉はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ ＣＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、フェニル、ナフチル、ピリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、ＡｒＦ、ＡｒＮ₂およびＮＨＣＯＡｒ（ここでＡｒ＝フェニルもしくは ナフチルである）、Ｃ_nＨ_2n+1（ここでｎは１〜４、好ましくは２〜４の整数で ある）、Ｃ_nＦ_2n+1、Ｃ_nＨ_2nＦ_2n+1、（Ｃ_nＦ_2n+1）ＣＯ、ＣＯ₂Ｃ₂Ｆ_2n+1、（ ＣＨ₂）_nＦ、（ＣＨ₂）_nＣｌ、（ＣＨ₂）_nＢｒ、（ＣＨ₂）_nＩ、（ＣＨ₂）_nＣＮ 、（ＣＨ₂）_nＮＣ、（ＣＨ₂）_nＮＯ₂、（ＣＨ₂）_nＮＯ、（ＣＨ₂）_nＣＯ（Ｃ_nＦ_2n+1 ）、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈおよび（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（ここでｎは１〜３の整数で ある）、ＳＯ₃ＭおよびＣＯ₂Ｍ（ここでＭはＮａもしくはＫである）、式Ｃ_nＨ_{2 n-1} （ここでｎは４〜６の整数である）を有する環式アルキル基、Ｃ_nＨ_2n-2およ び式Ｃ_nＨ_2n-1（ここでｎは２〜４の整数である）を有するオレフィン誘導体、 ＲＣＯ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）₂、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）₂、ＮＨＣＯ Ｒ、Ｃ（ＮＯＲ）Ｒ、ＳＯ₃Ｒ、ＳＯ₂Ｒ、ＰＯ₃Ｒ、（ＣＨ₂）_nＣＯＲ、（ＣＨ₂ ）_nＳＯ₃Ｒ、（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ、（ＣＨ₂）_nＮＨＲ、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ）₂およ び（ＣＨ₂）_nＮ ＨＣＯＲ（ここでＲ＝Ｃ_nＨ_2n+1であり、ｎは１〜４の整数である）、Ｃ_nＨ_2n-m （ここでｎは２〜４の整数であり、ｍは２〜４の整数である）、（ＣＨ₂）_nＡｒ 、（ＣＨ₂）_nＡｒＮ₂および（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＡｒ（ここでＡｒ＝フェニルも しくはナフチルであり、ｎは１〜４の整数である）、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ（ここで Ｈｅｔ＝ピリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イ ソキサゾリル、チアゾリルもしくはイソチアゾリルであり、ｎは１〜３の整数で ある）、および（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｍ（ここでＭ＝ＮａもしくはＫであり、ｎは１ 〜４の整数である）よりなる群から選択され； Ｒ₂₀およびＲ₂₁は独立してＨ、Ｆ、フェニル、ナフチルおよびＣ_nＨ_2n+1（こ こでｎは１〜４の整数である）よりなる群から選択され、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は好ま しくはＦであり；さらにＲ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は全て好ましくは低 級ｔ−アルキルもしくはｎ−アルキル、特に好ましくはメチルもしくはエチルで あり、Ｒ₁₆およびＲ₁₉も低級ｔ−アルキルもしくはｎ−アルキルとすることがで き、Ｒ₁〜Ｒ₂₁は上記置換基の任意のサブ群とすることができる］； （ｂ） ［式中、Ｒ₂₂〜Ｒ₂₅は低級ｎ−アルキルまたはｔ−アルキル、好ましくはエチル および／またはｔ−ブチル／ｎ−ブチルである］； （ｃ） ［式中、Ｒ₂₆〜Ｒ₂₉はＨまたは低級ｔ−アルキルもしくはｎ−アルキル、好まし くは低級ｎ−アルキルであり、Ｘ＝ＣＨもしくはＮまたはＣ置換（たとえばアル キル置換）、好ましくはＣＨであり；Ｙは＝ＣＨもしくはＮまたはＣ置換（たと えばアルキル置換）、好ましくはＣＨである］；または （ｄ） ［式中、Ｒ＝低級ｔ−アルキルもしくはｎ−アルキルまたはＣＮであり；Ｗ＝低 級ｔ−アルキルもしくはｎ−アルキルまたはＣＮであり；Ｙ＝低級ｔ−アルキル もしくはｎ−アルキルまたはＣＨ＝ＣＨＣＮであり；Ｚ＝低級ｔ−アルキルもし くはｎ−アルキルまたはＣＨ＝ＣＨＣＮである］ を有する置換三環式化合物を包含する。 特に好適な化合物は化合物（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）またはその任意の組 合せを包含する。 特に好適な具体例は式 および ［式中、Ｘは低級アルキルもしくはスルホネート（または医薬上許容しうる硫酸 塩）であり、より好ましくは低級ｔ−アルキルもしくはｎ−アルキルであり、Ｙ は低級アルキル、より好ましくは低級ｔ−アルキルもしくはｎ−アルキル、たと えばメチル、エチル、プロピルもしくはブチルである］ を包含する。 本発明の方法に使用しうる他の化合物の例は、ここに引用する米国特許出願第 ０７／５１３，０５９号に既に開示されたものである： 本発明の方法を用いて、化合物を標的組織中へ或いはその近くに導入すること により細胞毒性障害を標的組織に誘発させる。化合物を投与した後、標的組織を この標的組織に障害を生ぜしめるのに充分な量の充分な波長を 有する光に充分な時間にわたり露出させる。化合物を全身的（たとえば静脈）投 与、標的組織中への局部注射または標的組織への局部塗布により患者に投与する こともできる。標的組織をたとえばレーザー、太陽灯または光学繊維照明装置、 たとえばエンドスコープに露出することができる。 本発明のこれらおよび他の目的、特徴および利点につき以下の実施例を参照し て詳細に説明する。図面の簡単な説明 第１図は、本発明の数種の化合物（４，４−ジフルオロ−１，３，５，７，８ −ペンタメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセンおよび４，４ −ジフルオロ−１，３，５，７，８−ペンタメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジ アザ−ｓ−インダセン−２，６−ジスルホン酸一水塩の二ナトリウム塩）につき 従来公知のレーザー染料（ローダミン６Ｇおよびクマリン５４５）と対比したエ ネルギーの関数としてのレーザーエネルギー出力のグラフである。 第２図は、エタノール中に溶解した本発明による化合物（４，４−ジフルオロ −１，３，５，７，８−ペンタメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−イ ンダセン）の吸光および蛍光スペクトルを示すグラフである。 第３図は、細胞を本発明の化合物で処理すると共に光に露出した後のインビト ロにおけるヒト卵巣腫瘍細胞の成長抑制％を示す棒グラフである。好適実施例の詳細な説明 本発明によれば改良化合物および組成物が開示され、これらは各種の用途を有 する。これらは特にレーザー系における染料媒体として並びに光力学療法技術に おける光化学剤として有用である。染料レーザー系において、多くの化合物は現 在入手しうるクマリンおよびローダミン系の組成物を含む染料よりも優秀な出力 、光安定性および溶解性を有する。光力学療法技術に用いる場合、これらは標的 組織を破壊するのに極めて効果的である。 ここに記載する１群の組成物の基本的な化学三環式構造は次の通りである： ［式中、好適置換基は発明の要点に示した通りである］これら化合物の数種の特 定例を実施例Ｉ〜ＩＩＩに示す。実施例Ｉ この実施例において、上記した三環式構造は次の置換パターンを有する： Ｒ₁ 〜Ｒ₅ ＝Ｃ Ｒ₁₃〜Ｒ₁₅＝ＣＨ₃ Ｒ₆ ＝Ｒ₈ ＝Ｎ Ｒ₇ ＝Ｂ Ｒ₁₇〜Ｒ₁₈＝ＣＨ₃ Ｒ₉ 〜Ｒ₁₂＝Ｃ Ｒ₁₆＝Ｒ₁₉＝Ｈ Ｒ₂₀〜Ｒ₂₁＝Ｆ （４，４−ジフルオロ−１，３，５，７，８−ペンタメチル−４−ボラ−３ａ， ４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン）。 この物質を作成するため、２，４−ジメチルピロール（２ｇ、０．０２１モル ）を新たに蒸留された塩化アセチル（１８ｍＬ）を滴下して合した。この初期反 応およびその中間生成物を以下に示す： 上記反応は発熱性であり、暗赤色を有する化学混合物を生成した。次いで混合 物を約２時間にわたり加熱還流させ、次いで蒸留すると共に過剰の塩化アセチル を除去した。残留物をペンタンで処理し、約１０分間にわたり 室温で攪拌し、ペンタンをデカントした。残留物をペンタン（約５０ｍＬ）で約 １時間にわたり粉磨した。黒色の微細な固体を除去し、約１０ｍＬのペンタンで 洗浄し、空気中で乾燥させ、次いでデシケータにて減圧下に約２時間にわたり乾 燥した。上記反応の中間生成物（ペンタメチルピロメテン塩酸塩）であるこの物 質は約２．５ｇであり、１８０〜１８２℃の融点を有した。 次いでペンタメチルピロメテン塩酸塩（２．５ｇ０．０１モル）を３５０ｍＬ のベンゼンに溶解させた。次いでトリエチルアミン（９．６ｇ、０．０９５モル ）を溶解されたペンタメチルピロメテン塩酸塩に添加し、混合物を室温にて約１ ０分間攪拌した。これら物質を含有する反応フラスコを次いで窒素によりパージ した。三弗化硼素エーテル化物（１６ｍＬ、０．１３Ｎ）を５分間かけて滴下し た。この混合物を約２０分間にわたり加熱還流させ、室温まで冷却し、１００ｍ Ｌづつの水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにより脱水した。褐赤色の固 体生成物を、６０：４０のベンゼン／ペンタンで溶出させるシリカ上でのフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより緑黄色の蛍光性フラ クションが得られ、次いでこれを合して赤橙色固体（２．１ｇ）まで濃縮した。 固体を酢酸エチルから再結晶化させて１．７ｇの生成物（４，４−ジフルオロ− １，３，５，７，８−ペンタメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−イン ダセン［Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₂］、ｍ．ｐ． ＝２５５〜２５７℃）を得た。この生成物をペンタメチルピロメテン塩酸塩から 製造すべく用いた製造工程の要約式を次の反応で示す： 上記手順は６９％の生成物収率を与えた。レーザー染料としての生成物の使用 に関し、これは約５３２〜５６５ｎｍのレーザー波長範囲にて９．５ｋＶのレー ザー域値を有する。このデータは、２５０ｍＬのメタノールに溶解された６０ｍ ｇ量の生成物を用いフェースＲカンパニー社、ニュー・デュルハム、ニューハン プシャー州（モデルＤ−１１００型）による１０ｍｍのフラッシュランプＤ−１ １００染料レーザーにて得られた。 第２図は、エタノールに溶解した実施例Ｉの化合物（ＰＭＰ−ＢＦ₂と称する ）の吸収（Ｓ−Ｓ）および蛍光（ＦＬ）スペクトルを示す。Ｔ−Ｔ吸収スペクト ルは、２−メチルテトラヒドロフランを溶剤とする１×１０^-4モル溶液を用い７ ７Ｋにて記録した。 さらに、各種の溶剤における溶解性／蛍光性を測定すべく、生成物につき試験 を行った。ここに記載した組成物の１つの性質は、これらを組合せた溶剤に対す る溶解性／蛍光性の可変度を含む。実施例Ｉの生成物と組合せ た各種の異なる溶剤を示すデータを第Ｉ表に示す； さらに、実施例Ｉの生成物の光安定性を測定すべく実験を行った。０．１ｇの 生成物を５０ｍＬのジクロメタン溶剤と混合して溶液を作成した。この溶液を１ ００ｍＬの丸底フラスコに入れ、太陽灯（フラスコから約８インチの距離にて２ ５０ワット）から光を照射した。蛍光性の可視変化が２２日間にわたり観察され なかった。しかしながら、２５０ｍＬのＣＨ₃ＯＨにおける０．１ｇの生成物と １０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂とを組合せて他の溶液を作成した。ＣＨ₂Ｃｌ₂の添加によ り完全な溶解を得た。この溶液を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、上記と同様 に照射した。８日間の後、蛍光は観察されなかった。したがって、異なる溶剤の 使用は蛍光の特性および持続期間の両者に変化をもたらす。実施例ＩＩ この実施例において、上記の三環式構造は実施例Ｉにおけると同じ置換を有す るが、ただしＲ₁₆＝Ｒ₁₉＝ＳＯ^{3 -2}（ＳＯ³Ｎａとして）である。 （４，４−ジフルオロ−１，３，５，７，８−ペンタメチル−４−ボラ−３ａ， ４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−２，６−ジスルホン酸一水塩の二ナトリウム塩 ） この化合物を作成するため、０．５ｇ（０．００２モル）の（４，４−ジフル オロ−１，３，５，７，８−ペンタメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ −インダセン（実施例Ｉに上記したと同様に作成）を２０ｍＬの塩化メチレンと 合した。これら物質の混合物（−１０℃に維持）を、注射器により滴下したクロ ルスルホン酸（０．２４ｍＬ、０．００４モル）の溶液と合した。この混合物を −１０℃にて約０．５時間にわたり攪拌し、１時間かけて室温にした。懸濁した 黄色固体を濾過により単離し、７５ｍＬの水に溶解させ、この溶液を重炭酸ナト リウム（０．３０ｇ）で中和した。その後、重炭酸ナトリウムを発泡が停止する まで連続的に添加した。この水溶液をその初期容積の約１／４まで濃縮した。約 １５ｍＬのエタノールを添加した後、黄色沈殿物が出現し、これを単離すると共 に減圧下にデシケータで乾燥させた。約０．６６ｇの重量を有する沈殿物は約２ ６０℃の融点を有し、最終生成物（４，４−ジフルオロ−１，３，５，７，８− ペンタメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−２，６−ジス ルホン酸一水塩のナトリウム塩［Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＢＦ₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓ₂Ｎａ₂・Ｈ₂Ｏ］）を示 した。この生成物の製造につき以下の基本的反応で示す： レーザー染料としての使用に関し、生成物は５４５〜５８５ｎｍのレーザー波 長範囲にて１０ｋＶのレーザー域値を有した。このデータは、２３０ｍＬのＨ₂ Ｏに溶解した６０ｍｇ量の生成物を用いフェース−Ｒカンパニー社により製作さ れた１０ｍｍフラッシュランプ染料レーザー（モデルＤ−１１００型）にて得ら れた。 実施例Ｉにおけると同様に、実施例ＩＩにおける生成物についても試験を行っ て各種の溶剤における蛍光性を測定した。各種の異なる溶剤を実施例ＩＩの生成 物と組合せて示すデータを第ＩＩ表に示す。 さらに、生成物の光安定性を測定すべく試験を行った。特に、１００ｍＬの丸 底フラスコにおける２．０ｍｇの生成物を５０ｍＬのＨ₂Ｏに溶解させた。次い で溶液には、フラスコから約８インチに設置した２５０ワットの太陽灯からの光 を照射した。ＵＶスペクトルデータを定期的に記録し、これを第ＩＩＩ表に示す 。 実施例ＩおよびＩＩに上記した２種の化合物の他に、次の化合物も好適な化合 物である。実施例ＩＩＩ この実施例の三環式構造は次の置換パターンを有する： R₁=C R₁₂=CH R₂=C R₁₃=CH₃ R₃=C R₁₄=CH₂CH₃ R₄=C R₁₅=CH₃ R₅=C R₁₆=H R₅=C R₁₆=H R₆=N R₁₇=CH₃ R₇=B R₁₈=CH₃ R₈=N R₁₉=H R₉=C R₂₀=F R₁₀=C R₂₁=F R₁₁=C （４，４−ジフルオロ−１，３，５，７−テトラメチル−８−エチル−４−ボラ −３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン） 下記の第ＩＶ表は、従来公知の化合物（ローダミン５９０）と対比した実施例 Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の基本的特性を要約する。 さらに、第１図はレーザー出力Ｅ（ミリジュールとして）をエタノールに溶解 された実施例Ｉの化合物（ＰＭＰ−ＢＦ₂と称する）の１．５×１０^-4モル溶液 、エタノールに溶解されたクマリン５４５の２×１０^-4モル溶液、エタノールに 溶解されたローダミン６Ｇの２×１０^-4 モル溶液およびエタノールに溶解された実施例ＩＩの化合物（ＰＭＰ−ＢＦ₂ −スルホネートと称する）の２×１０^-4モル溶液の入力エネルギーＥ（ジュール として）の関数として示す。実施例ＩＶ モード固定したコヒーデレト・アンタレスＮｄ：ＹＡＧレーザーによる同期的 ポンピングの下で、染料１，３，５，７，８−ペンタメチル−２，６−ジエチル ピロメテン−ＢＦ₂−錯体（ＰＭＤＥＰ−ＢＦ₂）は、Ｒ−６Ｇから得られた出力 効率の２倍の効果を与えた。ＰＭＤＥＰ−ＢＦ₂は５００Ｗ−ｈｒｓの光安定性 寿命を示した。 カンデラＬＦＲＤＬ２０リニア フラッシュランプ染料レーザーにおける同様 な試験の結果は、染料ＰＭＤＥＰ−ＢＦ₂がＲ−６Ｇの出力効率の１７３％を有 することを示した。同様に、１，３，５，７，８−ペンタメチルピロメテン−２ ，６−ジスルホン酸−ＢＦ₂錯体（ＰＭＰＤＳ−ＢＦ₂）の二ナトリウム塩は、２ μ秒のパルス幅および立上時間０．７μ秒にて、フラッシュランプ励起によりカ ンデラＬＦＤＬ−８レーザーでＲ−６Ｇか ら得られた出力効率の１４５％を示した。 アルゴンイオンポンプレーザー（５ワットの全ライン４５７．９〜５１４．５ ｎｍ）での連続波（ＣＷ）操作にて、ＰＭＰＤＳ−ＢＦ₂は４５％の出力効率を 示すと共にＰＭＤＥＰ−ＢＦ₂は３７％を示したのに対し、Ｒ−６Ｇは３２％の 出力を示した。 フラッシュランプの励起パルスの下で、ＰＭＰＤＳ−ＢＦ₂のメタノール中の 光安定性（９０００パルス）はＲ−６Ｇの安定性（１５００パルス）よりも６倍 大であった。 工学試験において、アクリルコポリマーに均一分散されたＰ−ＢＦ₂染料は優 秀な「固相」レーザーであることが判明し、レーザー染料に特性的な調節性の特 殊な特徴を有することが判明した。ポリマーマトリックス（５部のメタクリル酸 メチルおよび１部のアクリル酸ヒドロキシルプロピル）におけるＰＭＤＥＰ−Ｂ Ｆ₂（１０^-4Ｍ）は８８％の出力効率を示した。同様な処理下でのＲ−６Ｇは不 満足な性能を示し、測定しなかった。スルホローダミン−Ｂは３７％の効率を示 した。同様な試験は、他のＰ−ＢＦ₂染料が同等であり或いは効率的にＰＭＤＥ Ｐ−ＢＦ₂より優れることを示した。ＰＭＤＥＰ−ＢＦ₂およびＰＭＰＤＳは特に ポリマーマトリックスに可溶性であることが判明した。 ポリマーマトリックスは、ここに引用する米国特許第５，１３６，００５号に 開示されている。本発明のレー ザー染料は、引用した米国特許の全ゆる実施例における染料と代替することがで きる。マトリックスは一般に、アクリル酸エステルコモノマーのバルク重合によ り作成された固体の高分子ホストレーザーロッドを包含する。ポリマーをレーザ ー振動を支援しうる染料と混合すると共に緩和な熱条件下で遊離基開始剤と重合 させれば、効率的なレーザー特性を有する固体生成物が得られる。本発明による 数種の染料はこれらポリマーマトリックスに対する優秀な溶解性を示すことが判 明し、これはレーザー作用の効率を増大させる。 Ｐ−ＢＦ₂発色団の典型的な測定において、染料ＰＭＰＤＳ−ＢＦ₂のトリプレ ット−トリプレット（Ｔ−Ｔ）吸収のみが蛍光スペクトル領域にて可能であった （σ_T〜３×１０^-3）。 これらの結果は、Ｐ−ＢＦ₂染料を範囲５２０〜６００ｎｍにおける調整可能 なレーザー活性が要求される任意の状況にて極めて適する性能にした。レーザー活性 ３００〜１３００ｎｍのスペクトル範囲において、２群の染料分子は特にレー ザー染料活性を示すことが認められた。融合した線状６，６，６−三環式環系の 群は染料ローダミン６Ｇ（Ｒ−６Ｇ）（１）を含む。 このレーザー染料は、その発見時点で公知のフラッシュランプポンピングからの 最高の出力効率を有した。他の群において、シアニン染料（２）は、より長い波 長（特に＞８００ｎｍ）にてレーザー活性を示す発光団の能力が認められた。 ［式中、Ｒはたとえばアルキルのような置換基であり、Ｘは陰イオンであり、ｍ ＝０もしくは１であり、ｎ＝０〜５である］。 各単位増加ｎを有する約１００ｎｍの深色団シフト、すなわち一塩基性塩にお ける２個の複素環核を接続する奇数の炭素鎖における共役エチレン単位の個数は 、広いスペクトル範囲にわたり吸収、蛍光およびレーザー活性の分布をもたらし た。構造３ａ（λ_las５４１ｎｍ）および３ｂ（λ_las８００ｎｍ）が典型的なシ アニン染料 である。 第Ｉ表および第ＩＩ表は、以下の説明で検討する幾種かの化合物を例示する。 本発明は、第ＩＩ表における化合物の任意の組合せ或いはその任意のサブ組合 せを包含する。 化合物７ｈおよび７ｉはそれぞれ置換基ＹおよびＺとして４個の炭素架橋（Ｃ Ｈ₂）₄−を有する。化合物７ｊは置換基ＸおよびＹとして３個の炭素架橋−（Ｃ Ｈ₂）₃−を有し、これは五員環を形成する（実施例ＶＩＩ参照）。 Ｐ−ＢＦ₂分子７はシアン染料２（ｎ＝３）と平面状の融合三環式環系と構造 的特徴を独特に兼備し、線状５，６，５−三環式環系を有するレーザー染料を導 入している。原線状５，６，５−三環式アンチ芳香族（４ｎ πｅ）炭化水素（ ｓ−インダセンＣ₁₂Ｈ₈）は赤色固体であるが、蛍光性であると記載されていな い。これに対し、原６，６，６−三環式芳香族（４ｎ＋２πｅ）炭化水素（アン トラセンＣ₁₄Ｈ₁₀）はλ_f４００ｎｍを示した。 ピロメテン塩もｎ＝３であるシアニン染料の構造的要求に合致するが、この種 の塩は弱い蛍光性であった。たとえば３，３′，５，５′−テトラメチル−４， ４′−ジエチルピロメテン臭化水素酸塩９（第ＩＩＩ表）はφ_f４．３×１０^-4 を示した。 たとえば１，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチルピロメテン−Ｂ（Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃）₂錯体１０（φ_f０．３１）および対応のＢＦ₂錯体１１（φ１０．８ １） のような硼素錯体への変換は、蛍光量子収量を１０００倍も上昇させた。さらに 、レーザー活性５５０〜５７０ｎｍはＰ−ＢＦ₂７の特徴的性質となった。この 性質はＰ−ＢＦ₂化合物を架橋シアニン染料（ｎ＝３）として定性、線状シアニ ン染料３ｂ（ｎ＝３）につき観察されたλ_las８００ｎｍから２００ｎｍにわた り浅深シフトの格別の特徴を示した。 第ＩＩ表における化合物の一般的な合成方式を、第Ｉ表における化合物を参照 して以下に説明する。 アミノアセト酢酸エチル（その場で合成）と３−アルキル−２，４−ペンタン ジオンとの間のクノール環化を、アルキルピロール−２−カルボン酸エチル誘導 体４ｂ〜ｆ，ｉの製造につき選択した。３，５−ジメチル−４−ｔ−ブチルピロ ール−２−カルボン酸エチル４ｇを３，５−ジメチルピロール−２−カルボン酸 エチルから酢酸ｔ−ブチルでのアルキル化にて合成した。ピロール−２−カルボ ン酸エチルへのＮ−（３−オキソ−１−アルケニル）アミノ酢酸エチルのクネー ベナーゲル縮合の改変にて、グリシンエチルエステルとα−アセチルシクロペン タノンとの間の縮合により得られた未単離のエナミン１３（第ＩＶ表）の塩基触 媒環化により３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ ロールカルボン酸エチル４ｊを得た。 燐酸での処理によるα−未置換ピロールへのα−ピロールカルボン酸エステルの 変換はピロール５ｂの便利な製造法を与え、これを２，４−ジメチルピロール５ ａの３−ｎ−プロピル、３−ｎ−ブチルおよび３−イソプロピル誘導体５ｄ−ｆ に拡大した。同様な変換により３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイン ドール５ｉをその２−カルボン酸エステル誘導体４ｉから得た。この方法を２， ４−ジメチル−３−ｔ−ブチルピロール５ｇの製造に拡大する試みは、カルボエ トキシ基およびｔ−ブチル基との両者の代わりに水素を加えて、２，４−ジメチ ルピロール５ａを得ることに失敗した。ピロール５ｇ、ｊ、ｋは３，５−ジメチ ル−４−ｔ−ブチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｇ、３−メチル−２，４ ，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールカルボン酸エチル４ｊおよ び３，４−ジエチル−５−メチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｋから水酸 化カリウムでの鹸化に続く１８０℃におけるエタノールアミン中 での遊離酸の脱カルボキシル化により得られた。ピロメテン−ＢＦ₂錯体（Ｐ−ＢＦ₂）の合成 塩化アシルでの処理は、ピロール５（第Ｉ表）を不安定かつ一般に未単離のピ ロメテン塩酸塩６を介しＰ−ＢＦ₂７（第ＩＩ表）まで変換させた。クリプトピ ロール５ｃおよび塩化アセチルは、単離されたが不安定な３，５，３′，５′， ６−ペンタメチル−２，６−ジエチルピロメテン塩酸塩６ｃを与えた。次いで三 弗化硼素エーテル化物での処理による単離なしの不安定な中間体６ｃからＰＭＤ ＥＰ−ＢＦ₂７ｃへの変換が好適であり、他のピロールからＰ−ＢＦ₂への変換の 一般的方法につき基礎となることが確認された。３置換基（ｎ−プロピル５ｄ、 ｎ−ブチル５ｅ、イソプロピル５ｆ、ｔ−ブチル５ｇ、フェニル５１およびアセ タミド５ｍ）による２，４−ジメチルピロールの誘導化は１，３，５，７，８− ペンタメチルピロメテン−ＢＦ₂錯体（ＰＭＰ−ＢＦ₂）７ａの対応の２，６−二 置換誘導体７ｄ−ｇ、ｌ、ｍを与えた。塩化アセチルでの同様な処理はテトラヒ ドロインドール５ｈ、３−メチルテトラヒドロインドール５ｉ、３−メチル−２ ，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール５ｊおよび３，４−ジ エチル−５−メチルピロール５ｋを２，３，６，７−ビステトラメチレン−８− メチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｈ、その１，７−ジメチル誘導体７ｉ、１，２ ，６，７−ビストリメチレン−３，５，８−トリメチルピロメテン−ＢＦ₂錯 体７ｊ、および１，２，６，７−テトラエチル−３，５，８−トリメチルピロメ テン−ＢＦ₂錯体７ｋまで変換させると共に、２，３−ジメチル−４−メトキシ ピロール５ｎを１，７−ジメトキシ−２，３，５，６，８−ペンタメチルピロメ テン−ＢＦ₂錯体７ｎまで変換させた。 クリプトピロール５ｃは塩化プロピオニル、塩化イソブチリル、塩化シクロヘ キサンカルボニル、塩化アセトキシアセチルおよび塩化ｐ−ジメチルアミノベン ゾイルと縮合して１，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチルピロメテン −ＢＦ₂錯体の８−エチル、８−イソプロピル、８−シクロヘキシル、８−アセ トキシメチルおよび８−ジメチルアミノフェニル誘導体７ｏ〜ｓを生成した。こ の方法の簡単な拡大は、特性化されないピロメテン塩酸塩６ｔの中間体を介する １，３，５，７−テトラメチル−８−ｐ−メトキシフェニルピロメテン−ＢＦ₂ 錯体７ｔを得るための２，４−ジメチルピロール５ａと塩化ｐ−アニソイルとの 間の反応に見られた。２−トリフルオロアセチル−３，５−ジメチルピロール１ ２を８−トリフルオロメチルピロメテン−ＢＦ₂錯体の誘導体まで変換させる試 みは不成功であった。 蟻酸中での臭化水素酸による処理はα−ピロールカルボン酸エステル４からα −未置換ピロール５の予想の中間体を介しピロメテン臭化水素酸塩６への変換を もたらした後、その場で生成したホルミル誘導体と縮合させた。かくしてエステ ル４ｋ、ｏ、ｐはそれぞれピロメテン塩 ６ｙ、６ｕおよび６ｖを与えた。三弗化硼素エーテル化物での簡単な処理はこれ ら粗製のピロメテン臭化水素酸塩を１，２，６，７−テトラエチル−３，５−ジ メチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｙおよび１，７−ジフェニル−２，６−ジエチ ル−３，５−ジメチル、並びに１，２，６，７−テトラフェニル−３，５−ジメ チルピロメテン−ＢＦ₂誘導体７ｕ、ｖまで変換させた。 同様な処理は３，３′−ジフェニル−４，４′−ジアセチル−５，５′−ジメ チルピロメテン臭化水素酸塩１４（３−フェニル−４−アセチル−５−メチルピ ロール−２−カルボン酸エチル４ｑから）を初期脱アセチル化の後に１，７−ジ フェニル−３，５−ジメチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｗまで変換させた。ピロ ールカルボン酸エステル４ｇからの恐らく未単離のピロメテン臭化水素酸塩中間 体６ｘは１，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジ−ｔ−ブチルピロメテン− ＢＦ₂錯体７ｘまで変換された。 ピロメテン臭化水素酸塩９へのシアン化水素の付加は恐らく３，５，３′，５ ′−テトラメチル−４，４′−ジエチル−６−シアノピロメタン１５を生成させ た。臭素による脱水素化に続く三弗化硼素エーテル化物での処理は、ピロメタン １５を対応のピロメテン臭化水素酸塩６ｂｂを介し１，３，５，７−テトラメチ ル−２，６−ジエチル−８−シアノピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｂｂまで変換させ た。レーザー活性 ＰＭＰ−ＢＦ₂７ａの誘導体７ｂ〜ｇにおける２，６−ジアルキル置換基の同 様な対における改変を行って、どの染料がレーザー活性にてＰＭＤＦＰ−ＢＦ₂ ７ｃに対し競合性であるかを示した。同様な２，６−二置換基の対が水素からメ チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソプロピルまで７ａ〜ｆにて 変化した際、電子吸収はλ_max４９３ｎｍから５１７±１ｎｍまでほぼ一定のｌ ｏｇ ε４．８＋０．１にて移行した。顕著に大きい深色団シフトが２，６−ジ −ｔ−ブチル誘導体７ｇにつきλ_max５２５、ｌｏｇ ε４．８３をもたらした （第Ｉ表）。 レーザー活性λ_lasはＰＭＰ−ＢＦ₂７ａにつき５４２ｎｍにて、およびＰＭＤ ＥＰ−ＢＦ₂７ｃにつき５７０ｎｍにて既に報告されている［シャー等、ヘテロ アトム・ケミストリー、第１巻、第３８９頁（１９９０）］。同様な活性が５７ ３、５７８、５８０および５７７ｎｍにて２，６−ジメチル、２，６−ジ−ｎ− プロピル、２，６−ジ−ｎ−ブチルおよび２，６−ジイソプロピル誘導体７ｂ、 ｄ〜ｆ、並びに５９７ｎｍにて２，６−ジ−ｔ−ブチル誘導体７ｇにも見られた 。レーザー活性に寄与する因子を部分的に検討して、これら７種の染料はそれぞ れ高い吸光係数ｌｏｇ ε４．８〜４．９および高い蛍光量子収量φ_f０．６７ 〜０．９９を示した。ＰＭＰ−ＢＦ₂７ａ、ＰＭＤＥＰ−ＢＦ₂７ｃおよび２，６ − ジ−ｎ−ブチル誘導体７ｅは、レーザー活性ＲＥ（ＲＥ１００がローダミン６ｇ に任意に付与された出力における相対効率である）における他の４種の２，６− ジアルキル誘導体よりも優秀であった。 データは、２，６−ジ−ｎアルキル置換基が奇数の炭素原子を有する場合７ｂ 、ｄ（ＲＥ６５、８５）または０および偶数の炭素原子を持つ場合７ａ、ｃ、ｅ 、ＲＥ≧１００、ＲＥの変化を示した（第ＶＩ表）。ビステトラメチレン染料７ ｈ、ｉおよびビストリメチレン染料７ｊはほぼ同一のλ_maxを高い吸光係数ｌｏ ｇ ε＞４．８で示すと共に、強力な蛍光性φ_f≧０．８を有するが、これらは レーザー活性にて顕著に相違し、ビステトラメチレン染料につきＲＥ≧７５であ る一方、ビストリメチレン染料につきＲＥ２０であった（第ＶＩ表）。染料７ｊ の構造をＸ線結晶学分析により確認して、無視しうるストレインを有する発色団 平面性を有することが確認された。したがって化合物７は、Ｙが偶数の炭素（特 に２個もしくは４個の炭素）を有するｎ−アルキルもしくはｔ−アルキルである 場合に好適である。 １，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジアルキルピロメテン−ＢＦ₂錯体 構造における８−位置のアルキルおよび他の置換基の作用を検査した。８−位置 に置換基を欠如した例（７ｚ、ｘ、ｙ）は、対応の過アルキル化構造（７ｂ、ｇ 、ｋ）と対比して、吸収における僅かな深色団シフトと蛍光性に対する不正確な 作用とレーザ ー活性ＲＥにおける顕著な低下とを示した（第ＶＩ表）。恐らく、１，３，５， ７−テトラメチル−２，６−ジエチル−８−イソプロピルピロメテン−ＢＦ₂錯 体７ｐに関する非平面性はイソプロピル基と１，７−ジメチル置換基との間の立 体相互作用によって生じ、蛍光性における大きい低下とレーザー活性の喪失とを 与えた。同様な立体作用は、１，３，５，７−イトラメチル−２，６，８−トリ エチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｏ（φ０．８４）における８−エチル置換基を ８−シクロヘキシルで置換して導入することにより、蛍光量子収量をφ０．２３ まで低下させると共に染料１，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチル− ８−シクロヘキシルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｑにつきレーザー活性を示さなか った。シアノ置換基を有するレーザー染料は異常であるので、１，３，５，７− テトラメチル−８−シアノピロメテン−２，６−ジカルボン酸ジエチル−ＢＦ₂ 錯体７ａａおよび１，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチル−８−シア ノピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｂｂにおけるレーザー活性は極めて関心が高かった 。４種のシアノ置換レーザー染料はマエダによりレーザー・ダイ、アカデミック ・プレス社、東京、日本国（１９８４）、第１９〜２１頁に挙げられている。 Ｐ−ＢＦ₂染料の２，６−位置における同様な官能基（極性）置換基の対はＲ Ｅにて間違った結果をもたらした。蛍光性およびレーザー活性はニトロ置換基に よりＰ −ＢＦ₂染料にて減少すると共に、ブロモ置換基により消滅した。１，３，５， ７，８−ペンタメチルピロメテン−２，６−ジスルホン酸−ＢＦ₂錯体の金属お よびアンモニウム塩１６（第Ｖ表）はＲＥ９５にて極めて強力な染料であったが 、１，３，５，７−テトラメチル−８−エチルピロメテン−２，６−ジスルホン 酸−ＢＦ₂錯体のナトリウム塩１７はＲＥ５０を示した。さらにジスルホン酸エ ステル１８につき低い数値ＲＥ３５、ジカルボン酸エステル１９につきＲＥ５０ 、２，６−ジアセタミド誘導体７ｍにつきＲＥ５および２，６−ジフェニル誘導 体７１につきＲＥ２０が得られた。１，７−ジメトキシ−２，３，５，６，８− ペンタメチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｎの１例（ＲＥ３０）は、レーザー活性 が１，７−位置における電子供与置換基により減少することを示唆した。染料７ １、７ｕおよび７ｗにおける１−および２−位置へのフェニル置換基の導入から 生じた低いレーザー活性およびレーザー活性の不存在が１，２，６，７−テトラ フェニル−３，５−ジメチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｖにつき認められた。 分光分析測定 分光分析測定につき次の装置を用いた：パーキン・エルマー １６００ＦＴＩ Ｒ、バリアン・ゲルニーニ ３００ＮＭＲ、ヒューレット・パッカード５９８５ （７０ｅＶ）ＧＣ−ＭＳ、ケリー１７（ＵＶ）およびパーキン・エルマーＬＳ− ５Ｂルミネセンス分光光度計染料レーザーを作成すると共に非流動（静的）モー ドで操作し、調整能力を持たなかった。染料セル（直径２．５ｍｍ）長さ５０ｍ ｍ）は僅かの偏心度を有する楕円孔形状を有した。フラッシュランプＥＧ＆Ｇモ デルＦＸ １３９Ｃ−２は２００ｎｓの立上時間と、６００ｎｓの半幅長さと、 ６．３２ｋＶにて２Ｊ、１０．００ｋＶにて５Ｊ、１２．００ｋＶにて７．２Ｊ および１４．１４ｋＶにて１０Ｊの入力エネルギーとを有するパルスを発生した 。レーザーエネルギー出力は、サイエンテク３６５型出力エネルギー計により± ５％の精度で測定した。 染料７に関する吸光度、発光性およびレーザー活性の 特性を第ＶＩ表に示す。それぞれ記録されたＵＶ吸収は最高波長に制限された。 染料の蛍光量子収量は４５０および４６０ｎｍに励起を有するエタノール溶液に つきアクリジンオレンジ（エタノール中φ０．４６）を基準として測定した。染 料７ｐについては、基準をＲ−６Ｇ（＜Ｐ ０．９０）とした。第ＶＩＩ表はレ ーザー染料７につき収率、ｍｐ、Ｈ¹ＮＭＲおよび元素分析を示す。融点はＭｅ Ｉ−ＴｅｍｐＩＩ装置によって得ると共に、未修正とした。Ｈ¹ＮＭＲスペクト ルのための溶剤はクロロホルム−ｄとし、テトラメチルシランを内部標準とした 。元素分析はミッドウェスト・マイクロ・ラボラトリース社、インジアナポリス 、インジアナ州およびガルブレイス・ラボラトリース・インコーポレーション社 、ノックスビル、テネシー州から得た。溶剤は特記しない限り減圧下での回転蒸 発により除去した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルにて行った。分子量 はＥＩ−ＭＳにより確認し、ピロール４ｊにつき１９３であり、レーザー染料７ ｄにつき３４６であり、７ｅにつき３７４であり、７ｇにつき３７４であり、７ ｉにつき３４２であり、７ｊにつき３１４であり、７ｘにつき３６０であった。 ＩＲ吸収データは、レーザー染料７につき構造特性を充分裏付けた。 脚註 ［ａ］：特記しない限りエタノール中５×１０^-6Ｍ； ［ｂ］特記しない限りエタノール中２×１０^-4Ｍ； ［ｃ］Ｒ−６Ｇに与えられた相対効率１００； ［ｄ］Ｒｅｆ［２］； ［ｅ］トリフルオロエタノール 中５×１０^-6Ｍ； ［ｆ］トリフルオロエタノール中２×１０^-4Ｍ； ［ｇ］Ｒ６Ｇのφ０．９０を基準とする（Ｋ．Ｈ．ドレキセージ、Ｊ．Ｒｅｓ・ Ｎａｔ．Ｂｕｒ・Ｓｔｄ．（１９７６）、第８０Ａ巻、第４２１頁）； ［ｈ］レーザー活性は検出せず； ［ｉ］Ｐ−ジオキサン中２×１０^-4Ｍ； ［ｊ］フェース・ＲＤＬ、すなわちＤＬ−５Ｙコアクシャルフラッシュランプに より１１００染料レーザーから入手； ［ｋ］ＲＥは決定せず。 他の材料 市販入手しうるピロールは３，５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エチル ４ａ、３，４−ジエチル−５−メチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｋ、２ ，４−ジメチル−３−エチルピロール５ｃ（クリプトピロール）および４，５， ６，７−テトラヒドロインドール５ｈを包含する。 以下のピロールおよびピロメテン誘導体は引用した方法により作成した：３， ５−ジメチル−４−エチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｃ［クラインスペ ーン、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第７７巻、第１５４６ 頁（１９５５）］；３，４−ジエチル−５−メチルピロール−２−カルボン酸エ チル４ｋ［ワングおよびチャング、シンセシス、第５４８頁（１９７９）］；３ −フエニル−４−エチル−５−メチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｏ［オ ゴシ等、テトラヘドロン・レタース、第２４巻、第９２９頁（１９８３）；ガイ およびジョーンズ、オーストラリアン・ジャール・ケミストリー、第１９巻、第 １８７１頁（１９６６）］；３，４−ジフェニル−５−メチルピロール−２−カ ルボン酸エチル４ｐ［ガイおよびジョーンス（１９６６）］；３−フェニル−４ −アセチル−５−メチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｑ［ガイおよびジョ ーンズ（１９６６）］；２，４−ジメチルピロール５ａ［トライブスおよびシュ ルツ、リービッヒス・アナーレン・ヘミー、 第７３９巻、第２２２〜２２５頁（１９７０）］；２，４−ジメチル−３−フェ ニルピロール５１［ガイおよびジョーンズ（１９６６）］；３−アセタミド−２ ，４−ジメチルピロール５ｍ［ザビアロフ等・Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．Ｓ ｅｒ．Ｋｈｉｍ、第１９０６頁（１９７３）］；３−メトキシ−４，５−ジメチ ルピロール５ｎ［バイエル、リービッヒス・アナーレン・ヘミー、第７３６巻、 第１頁（１９７０）］；１，２，３，５，６，７−ヘキサメチルピロメテン−Ｂ Ｆ₂錯体７ｚ［ボス・デ・ワエル、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙ−Ｂ ａｓ、第９６巻、第３０６頁（１９７７）］；１，３−５，７−テトラメチル− ８−シアノピロメテン−２，６−ジカルボン酸エチル−ＢＦ₂錯体７ａａ［トラ イブスおよびクロイツアー、リービッヒス・アナーレン・ヘミー、第７１８巻、 第２０８頁（１９６８）］；並びに３，５，３′，５′−テトラメチル−４，４ ′−ジエチルピロメテン−臭化水素酸塩９［ジョンソン等、ジャーナル・ケミカ ル・ソサエティ、第３４１６頁（１９５９）］。３−ｎ−プロピル−２，４−ペンタンジオン イオドプロパン（３１７ｇ、１．８７モル）と２，４−ペンタンジオン（１４ ６ｇ、１．５１モル）と無水炭酸カリウム（２００ｇ）との乾燥アセトン（３０ ０ｍＬ）における混合物を６０℃にて２０時間加熱し、冷却し、石油エーテル（ ３００ｍＬ）と合し、次いで濾過した。 濾液を石油エーテルとアセトンとの混液（１：１、２００ｍＬ）で洗浄した。溶 剤を除去して３−ｎ−プロピル−２，４−ペンタンジオンを淡黄色油状物［５３ ｇ（２５％）、ｂｐ．１９５℃（文献ｂｐ．７３℃／１１ｍｍ）］として得た。 同様な手順にて、（ａ）イオドブタンおよび２，４−ペンタンジオンは３−ｎ− ブチル−２，４−ペンタンジオンを淡黄色油状物［２８％、ｂｐ．２０８℃（文 献ｂｐ．１０４〜１０６℃／２０ｍｍ）］として与え、さらに（ｂ）沃化イソプ ロピルおよび２，４−ペンタンジオンは３−イソプロピル−２，４−ペンタンジ オンを淡黄色油状物［４０％、ｂｐ．１８２℃（文献ｂｐ．９４℃／４５ｍｍ） ］として与えた。３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルピロール−２−カルボン酸エチル 水（１００ｍＬ）における亜硝酸ナトリウム（２８．２ｇ、０．４１モル）の 溶液を酢酸におけるアセト酢酸エチル（４９．４ｇ、０．３８モル）の攪拌冷溶 液に、温度を１５℃未満に保ちながら添加した。溶液を撹拌すると共に２５℃に て１晩貯蔵した後、３−ｎ−プロピル−２，４−ペンタンジオン（５３．７ｇ、 ０．３８モル）と亜鉛（５３ｇ）とを順次に添加し、混合物を６０℃にて１時間 貯蔵した。水での希釈は３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルピロール−２−カ ルボン酸エチル４ｄを黄色固体［２２．４ｇ（２９％）、ｍｐ．９８〜９９℃（ 文献ｍｐ ９９〜９９．５℃）］として沈澱させ、エ タノールから再結晶化させた。 この手順を、（ａ）３−ｎ−ブチル−２，４−ペンタンジオンから３，５−ジメ チル−４−ｎ−ブチルピロール−２−カルボン酸エチル、すなわち黄色固体［３ ２％、ｍｐ９９〜１００℃）（文献ｍｐ．９９℃）］ への変換；（ｂ）３−イソプロピル−２，４−ペンタンジオンから３，５−ジメ チル−４−イソプロピルピロール−２−カルボン酸エチル［２０％、ｍｐ １０ ４〜１０６℃（文献ｍｐ １０５〜１０６．５℃］への変換、さらに（ｃ）２− アセチルシクロヘキサノンから３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイン ドール−２−カルボン酸エチル４ｉ［５０％、ｍｐ １１１〜１１３℃）（文献 ｍｐ １１０℃）］ への変換に拡大した。３，５−ジメチル−４−ｔ−ブチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｇ 酢酸（５．０ｍＬ）と硫酸（１．２ｍＬ）と３，５− ジメチルピロール−２−カルボン酸エチル５ａ（５．０ｇ、０．０３モル）と酢 酸ｔ−ブチル（３．５ｇ、０．０３モル）との溶液を７５℃にて２時間加熱し、 氷水（１００ｍＬ）中で炭酸ナトリウム（８ｇ）と合して、３，５−ジメチル− ４−ｔ−ブチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｇを無色固体として沈澱させ た。ｍｐ１０８〜１１０℃（文献 １０７〜１０９℃）、３．１ｇ（４７％）； ３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロールカル ボン酸エチル４ｊ Ｎ−（３−オキソ−１−アルケニル）グリシンエステルを介するピロールの合 成手順をホムブレッヒャーおよびホルター、シンセシス、第３８９頁（１９９０ ）から採用した。アミノ酢酸エチル塩酸塩（２８ｇ、０．２０モル）とトリエチ ルアミン（２０．１ｇ、０．２０モル）とを、エタノール（４００ｍＬ）におけ る２−アセチルシクロペンタノン（２５．０ｇ、０．２０モル）の溶液に添加し た。この溶液を室温にて１５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を水（２５０ ｍＬ）と合し、塩化メチレン（４×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合して水 （１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、次いで濃縮して淡褐色油 状物を得た。この油状物を５０ ℃にて攪拌しながら無水エタノール（４００ｍＬ）におけるナトリウムエトキシ ド（１４ｇ、０．２０モル）の溶液に添加した。混合物を８０℃にて３時間加熱 し、水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れて淡黄色固体を沈澱させた。エタノールから の再結晶化により３−メチル−２，４−５，６−テトラヒドロシクロペンター［ ｃ］ピロールカルボン酸エチル４ｊ（９．１ｇ、２４％）を淡黄色固体として得 た（ｍｐ１６６〜１６７℃）； 分析： Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₂の計算値：Ｃ、68.39；Ｈ、7.77； Ｎ、7.25 実測値：Ｃ、68.40；Ｈ、7.85； Ｎ、7.15２−トリフルオロアセチル−３，５−ジメチルピロール１２ 無水トリフルオロ酢酸（１５．８ｇ、７５ミリモル）をベンゼン（１４０ｍＬ ）における２，４−ジメチルピロール５ａ（９．６ｇ、５０ミリモル）の溶液に 攪拌しながら０℃にて滴下した。混合物を０℃に３時間貯蔵し、水（２５ｍＬ） で洗浄した。有機層を分離して脱水し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、次いでク ロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３／１）にかけ て、２−トルフルオロアセチル−３，５−ジメチルピロール１２を無色固体とし て得た。ｍｐ ８０℃、１０．６ｇ（５５％）； 分析： Ｃ₈Ｈ₈ＮＯＦ₃の計算値：Ｃ、50.26 ；Ｈ、4.18； Ｎ、7.32；Ｆ、29.84 実測値：Ｃ、50.27 ；Ｈ、4.28； Ｎ、7.16 ；Ｆ、29.92ピロール−２−カルボン酸エチルからα−未置換ピロールへの変換に関する燐酸 法。２，４−ジメチル−３−イソプロピルピロール５ｆ ３，５−ジメチル−４−イソプロピルピロール−２−カルボン酸エチル４ｆ（ ８．４ｇ、４０ミリモル）を１００℃での溶融物として燐酸（８５％、２０ｍＬ ）で処理した。この混合物を１６０℃にて３０分間攪拌し、次いで水酸化ナトリ ウム水溶液（２００ｍＬ）２００ミリモル）と合した。蒸留により１７５ｍＬを 得、これをジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（ 硫酸マグネシウム）、次いで濃縮して暗褐色油状物を得た。蒸留して２，４−ジ メチル−３−イソプロピルピロール５ｆを無色油状物［１．６ｇ、３０％）、ｂ ｐ ６５〜６６℃（１０ｍｍ）］として得た。 分析： Ｃ₉Ｈ₁₅Ｎの計算値：Ｃ、78.83；Ｈ、10.94； Ｎ、10.21 実測値：Ｃ、78.69；Ｈ、10.87； Ｎ、10.12 燐酸との同様な反応にて次の化合物を得た： （ａ）３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルピロール−２−カルボン酸エチル４ ｄから２，４−ジメチル−３−ｎ−プロピルピロール５ｄへの変換（半固体とし て５４％）（文献、［３２］ｍｐ １３．５℃）、 （ｂ）３，５−ジメチル−４−ｎ−ブチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｅ から２，４−ジメチル−３−ｎ−ブチルピロール５ｅへの油状物４８％としての 変換。 ；並びに（ｃ）３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−カ ルボン酸エチル４ｉから３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール ５ｉへ の変換［５３％、ｍｐ５５〜５７℃、（文献、５８℃）］ ２，４−ジメチル−３−ｔ−ブチルピロール５ｇ ピロール−３−カルボン酸の誘導体の脱カルボキシル化につき報告された手順 をクルー、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第１９巻、第２６６頁（ １９５４）から採用した。３，５−ジメチル−４−ｔ−ブチルピロール−２−カ ルボン酸エチル４ｇ（３．０ｇ、０．０１モル）と水酸化カリウム（６．０ｇ、 ０．１１モル）とのエタノール（５０ｍＬ）における溶液を８０℃にて４時間加 熱し、氷水（２００ｍＬ）と合し、酢酸の添加により弱酸性にして粗製３，５− ジメチル−４−ｔ−ブチルピロール−２−カルボン酸４（Ｗ＝ＣＨ₃Ｘ＝Ｃ（Ｃ Ｈ₃）₃、Ｒ＝ＣＯ₂Ｈを沈澱させた。この粗製の酸をエタノールアミン（５ｇ） と合し、１８０℃にて１時間加熱し、次いで氷水（１００ｍＬ）で希釈して２， ４−ジメチル−３−ｔ−ブチルピロール５ｇを無色固体として２４時間にわたる 減圧乾燥の後に得た［１．６ｇ（７９％）、ｍｐ ７０〜７１℃（文献６９〜７ １℃）］； 燐酸法により、ピロールエステル４ｇを２，４−ジメチ ルピロール５ａまで変換させた。３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール５ｊ ３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールカル ボン酸エチル４ｊ（９．１ｇ、０．０４モル）と水酸化カリウム（２６ｇ、０． ４７モル）とのエタノール（２００ｍＬ）における溶液を８０℃にて４時間加熱 し、次いで濃縮した。残留物を氷水（４００ｍＬ）と合し、酢酸の添加により弱 酸性にして粗製３−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ ピロールカルボン酸を沈澱させた。この粗製の酸をエタノールアミン（５ｇ）と 合し、１８０℃にて１時間加熱し、次いで氷水（１００ｍＬ）で希釈した。塩化 メチレン（３×１００ｍＬ）による抽出に続き溶剤を除去すると共に残留油状物 を蒸留（ｂｐ １１０〜１１１℃（２０ｍｍ））して３−メチル−２，４，５， ６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール５ｊ［３．６ｇ（６４％）］無色 油状物として得た。 分析： Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎの計算値：Ｃ、79.34；Ｈ、9.09； Ｎ、11.59 実測値：Ｃ、79.12；Ｈ、9.29； Ｎ、11.60２，６−ジ−ｎ−プロピル−１，３，５，７，８−ペンタメチルピロメテン−Ｂ Ｆ₂錯体７ｄ 塩化アセチル（８．０ｍＬ、０．１１モル）をジクロルメタン（５ｍＬ）にお ける２，４−ジメチル−３−ｎ−プロピルピロール５ｄ（７．０ｇ、０．０５モ ル）の溶液に５分間かけて滴下した。この反応混合物を４０℃にて１時間加熱し 、２５℃まで冷却し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、粉磨し、次いでデカン トした。粗製３，５，３′，５′，６−ペンタメチル−２，６−ジ−プロピルピ ロールメテン塩酸塩６ｄであると思われる残留物をさらに精製せずにエチルジイ ソプロピルアミン（４５ｇ）（トリエチルアミンも有効である）にてトルエン（ ３００ｍＬ）中で処理し、１５分間攪拌した。三弗化硼素エーテル化物（４０． ８ｍＬ、０．３３モル）を攪拌しながら滴下した後、溶液を４０℃にて１時間加 熱し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濃縮して 暗褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフ精製（２回、シリカゲル、３００ ｇ、２３０〜４００メッシュ、６０オングストローム、トルエン）に続く緑黄色 蛍光性フラクションの濃縮により、Ｐ−ＢＦ₂７ｄを固体（１．８ｇ）として得 た。ピロール５ｅ〜５ｎからＰ−ＢＦ₂誘導体７ｅ〜７ｎへの同様な変換に関す る特性化および例を第ＶＩ表および第ＶＩＩ 表に示す。 塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニル、塩化イソブチリル、塩化シクロヘ キサンカルボニル、塩化アセトキシアセチルおよび塩化ｐ−ジメチルアミノゼン ゾイルを用いれば、同様な反応順序はクリプトピロール５ｃを１，３，５，７− テトラメチル−２，６−ジエチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７（Ｘ＝Ｚ＝ＣＨ₃、Ｙ ＝ＣＨ₂ＣＨ₃）の８−エチル、８−イソプロピル、８−シクロヘキシル、８−ア セトキシメチルおよび８−ジメチルアミノフェニル誘導体７ｏ〜ｓまで変換させ た。塩化ｐ−アニソイルでの処理に続く三弗化硼素エーテル化物での処理は、２ ，４−ジメチルピロール５ａを１，３，５，７−テトラメチル−８−ｐ−メトキ シフェニルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｔまで変換した。生成物７ｏ〜ｔの性質を 第ＶＩ表および第Ｖｌｌ表に示す。ピロメテン臭化水素酸塩およびＢＦ₂錯体 粗製ピロメテン臭化水素酸塩６をα−ピロールカルボン酸エステル４から得（ クラインスペーン、１９５５）、次いで精製することなくＰ−ＢＦ₂染料７まで 変換させた。３−フェニル−４−エチル−５−メチルピロール−２−カルボン酸 エチル４ｏ（２．５７ｇ、１０ミリモル）と臭化水素酸（３ｍＬ、４８％）と蟻 酸（３．５ｇ）との混合物を１００℃にて４時間加熱した。この反応混合物を０ ℃まで冷却して粗製３，３′−ジフェニル−４，４′−ジエチル−５，５′−ジ メチルピロメテン臭化水 素酸塩６ｕ［１．３ｇ（５５％）（ｍｐ ２３５℃）（分解）］を分離させた。 ３，４−ジフェニル−５−メチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｐは粗製３ ，４，３′，４′−テトラフェニル−５，５−ジメチルピロメテン臭化水素酸塩 ６ｖ［（７５％）、ｍｐ ２８０℃（分解）（文献、ｍｐ ２８０℃）（分解） ］を与え、さらに３−フェニル−４−アセチル−５−メチルピロール−２−カル ボン酸エチル４ｑは粗製３，３′−ジフェニル−４，４′−ジアセチル−５，５ ′−ジメチルピロメテン臭化水素酸塩１４［（５０％）、ｂｐ ２３０℃（分解 ）］を与えた。同様な変換にて３，５−ジメチル−４−ｔ−ブチルピロール−２ −カルボン酸エステル４ｇは粗製３，５，３′，５′−テトラメチル−２，６− ジ−ｔ−ブチルピロメテン臭化水素酸塩６ｘを与え、３，４−ジエチル−５−メ チルピロール−２−カルボン酸エチル４ｋは粗製３，４，３′，４′−テトラエ チル−５，５′−ジメチルピロメテン臭化水素酸塩６ｙを与えた。 各塩６ｕ、ｖ、ｘ、ｙおよび１４を三弗化硼素エーテル化物での上記した処理 により対応のＰ−ＢＦ₂染料７ｕ、ｖ、ｘ、ｙおよび７ｗまで変換させた（第Ｉ Ｉ表参照）。さらに三弗化硼素エーテル化物によるピロメテン臭化水素酸塩１４ の処理は脱アシル化をもたらした。これは最初に生じて３，３′−ジフェニル− ５，５′−ジメチルピロメテン臭化水素酸塩６ｗをＰ−ＢＦ₂誘導体７ｗへの先 駆体として与え、或いは未検出の１，７−ジ フェニル−２，６−ジアセチル−３，５−ジメチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７（ Ｘ＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｙ＝ＣＯＣＨ₃、Ｗ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ₃）の初期形成の後に生じた。１，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチル−８−シアノピロメテン−Ｂ Ｆ₂錯体７ｂｂ ３，５−ジメチル−４−エチルピロール−２−カルボン酸エチル４ｃを上記手 順により３，５，３′，５′−テトラメチール−４，４′−ジエチルピロメテン 臭化水素酸塩９［ｍｐ ２３０〜２４６℃（分解）］に変換させた。ピロメテン 臭化水素酸塩９（７．７５ｇ）０．０２モル）とシアン化カリウム（５．６ｇ、 ０．０８４モル）とのエタノール（８５％、７０ｍＬ）における混合物を８０℃ にて攪拌しながら４５分間加熱し、４０℃まで冷却し、次いで水（８０ｍＬ）で 希釈して淡褐色固体を沈澱させた。シリカゲル（３００ｇ）２３０〜４００メッ シュ、６０オングストローム、ジクロルメタン）におけるフラッシュクロマトグ ラフィーにより３，５，３′，５′−テトラメチル−４，４′−ジエチル−６− シアノピロメタンの不純な試料［１５．２５ｇ、４４％、ｍｐ１１０〜１１４℃ 、ＩＲ（ＫＢｒ）：υ２２３８（ＣＮ）］を得た。クロロホルムにおける不純な ピロメタン１５をクロロホルム中で２５℃にて５分間にわたり当モル量の臭素で 滴下処理した。溶剤を除去して３，５，３′，５′−テトラメチル−４，４′− ジエチル−６−シアノピロメテン臭化水素酸塩６ｂｂを得た。精製することな く、これを三弗化硼素エーテル化物で処理し（上記の一般的手順）て１，３，５ ，７−テトラメチル−２，６−ジエチル−８−シアノピロメテン−ＢＦ₂錯体７ ｂｂまで変換させた。実施例Ｖ １，３，５，７，８−ペンタメチル−２，６−ジ−ｎ−アルキルピロメテン− ＢＦ₂染料２０におけるレーザー活性の相対効率（ＲＥ）の代替作用は、ｎ−ア ルキル置換基におけるメチレン単位−（ＣＨ₂）_nＨの個数に依存し、ｎが偶数（ ＝０、２、４）である場合はＲＥ≧１００を与えると共に、ｎが奇数（＝１もし くは３）である場合はＲＥ ６５、８５を与えた（ＲＥ １００は染料ローダミ ン−６Ｇに対し任意に付与した）。実施例ＶＩ ７ｐＷ＝（ＣＨ₃）₂ＣＨ ７ｑＷ＝（Ｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁） １，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチル−８−イソプロピルピロメ テン−ＢＦ₂錯体７ｐにおける蛍光性およびレーザー活性の不存在、並びに１， ３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチル−８−シクロヘキシルピロメテン −ＢＦ₂錯体７ｑにおける顕著に減少した蛍光量子収量（θ０．２３）およびレ ーザー活性の欠如は、２個の嵩高８−置換基のそれぞれと１，７−ジメチル置換 基との間の立体障害により生ずる分子の非平面性に起因した。実施例ＶＩＩ 立体干渉のない過アルキル化染料に関する異常に低いＲＥ ２０が１，２，６ ，７−ビストリメチレン−３，５，８−トリメチルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｊ につき観察された。 過アルキル化染料との比較は、８−位置に置換基を欠如した６種の染料につき ＲＥ ０〜４０までの主たる減 少を示した。実施例ＶＩＩＩ レーザー活性ＲＥは、２，６−ジフェニル誘導体７１における官能基（極性） 置換により若干低下し（ＲＥ２０）、さらに２，６−ジアセタミド誘導体７ｍに てＲＥ ５となり、または１，７−ジメトキシ−２，３，５，６，８−ペンタメ チルピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｎではＲＥ ３０であった。１，３，５，７−テ トラメチル−８−シアノピロメテン−２，６−ジカルボン酸ジエチル−ＢＦ₂錯 体７ａａおよび１，３，５，７−テトラメチル−２，６−ジエチル−８−シアノ ピロメテン−ＢＦ₂錯体７ｂｂは、８−位置における電子吸引性置換基によりＰ −ＢＦ₂染料の例を与えた。染料７ａａ（λ_las６１７ｎｍ）はローダミン−Ｂ（ λ_las６１１ｎｍ）から得られた出力効率のほぼ２倍を示した。実施例ＩＸ 新規な複素環−ＢＦ₂染料が、上記Ｐ−ＢＦ₂染料の スペクトル範囲を拡大すべく必要とされた。上記のこれら染料は５２０〜６２０ ｎｍのスペクトル範囲を有したが、この範囲を３００〜８００ｎｍまで拡大する のが有利である。たとえば海水によりカモフラージュされるレーザー光線を用い る通信装置は光安定性、水溶性、高効率かつ青緑色の４６０ｎｍ近くでレーザー 活性を有する染料を必要とする。癌の光力学療法は、最大組織浸入につき６２０ ｎｍ近くに発光性を有する染料で行うことが好ましい。これらおよび他の例にお いて、成功率はレーザー光線の調節性（すなわち有機レーザー染料の特徴）に依 存するが、一般に固相レーザーでは経験されない。この種の染料の構造を、その 合成法および提案された分光分析の測定法と共に下記に示す。実施例Ｘ イミダゾメテン−ＢＦ₂錯体（Ｉ−ＢＦ₂）テトラメチル−２，２′−ビスイミダ ゾール−ＢＦ₂（錯体２１） この錯体はシアニン類に関連するが構造的に異なる。本発明者等は、そのルイ ス酸塩２１−ＢＦ₃（λ_f３７７ｎｍ、θ_f０．９３）をレーザー活性につき検討 した。 これは３７７ｎｍに蛍光性が観察され、イミダゾメテン−ＢＦ₂錯体（Ｉ−ＢＦ₂ ）のアルキル化誘導体２８における一層高度に結合した蛍光団につきλ_f４４０ ｎｍ、θ_f０．９までの赤色シフトを示唆する。 Ｉ−ＢＦ２染料２２の製造につき反応式Ｉに要約する。 部分的に、この方法は未置換イミダゾメタン（Ｒ＝Ｈ）の公知製造法［ジョセ フ等、シンセシス、第４５９頁（１９７７）］から採用した。最終的な２工程、 すなわ ち（１）臭素による酸化および（２）三弗化硼素での処理によるキレート化を行 って錯体２２を得るには、ピロメタンからピロメテン−ＢＦ₂錯体への同様な変 換から採用した。実施例ＸＩ ８−アザピロメテン−ＢＦ₂（ＡＰ−ＢＦ₂）および８−アザイミダゾメテン−Ｂ Ｆ₂（ＡＩ−ＢＦ₂）錯体 ３，３，５，７−テトラアルキル−８−アザピロメテン−ＢＦ₂錯体２６の製 造につき反応式２に要約する。アザピロメテン２５を得るためのヒドロキシルア ミンとλ−オキソプロピオニトリル２４との間の縮合反応はステッター、オーガ ニック・シンセシス、第５９巻、第５３頁（１９８０）に報告されている。この 三弗化硼素を処理して、スター等、ヘテロアトム・ケミストリー、第１巻、第３ ８９頁（１９９０）におけるＰ−ＢＦ₂錯体の製造と同様に、ＡＰ−ＢＦ₂錯体２ ６を生成させる。 実施例ＸＩＩ 若干異なる手法がアルキル化８−アザイミダゾメテン−ＢＦ₂錯体２７の製造 につき提案される。各工程を反応式３に要約する。２−ブロモイミダゾールによ る２−アミノイミダゾールのアルキル化はビイミダゾ−２−イルアミンをもたら す。臭素による酸化および三弗化硼素での処理によるキレート化はＡＰ−ＢＦ₂ 錯体２７を与える。 ジピリジルアミン−ＢＦ₂（ＤＰＡ−ＢＦ₂）およびジピリジニルメタン−ＢＦ₂ （ＤＰＭ−ＢＦ₂）錯体 α，α′−ジピリジルアミン−ＢＦ₂錯体２９（Ｒ＝α，α′−ジピリジルア ミン２８（Ｒ＝Ｈ）と三弗化硼素との反応による簡単な提案製造法を反応式４に 要約する。この方法をジピリジルアミンのアルキル化誘導体２８（Ｒ＝アルキル ）に拡大することができる。 「ボラトリアジニウム」塩２９（Ｒ＝Ｈ）はλ_las４２０を示し、したがって アルキル化ＤＰＡ−ＢＦ₂誘導体２９（Ｒ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル 、好ましくはｎ−アルキル）は〜４６０ｎｍにてレーザーを発すると予想するこ とができる。この青緑色のレーザー光線をフラッシュランプ染料励起による海底 通信に使用することができる。ＤＰＡ−ＢＦ₂染料（Ｒ＝Ｈ）は窒素レーザーに よる励起の後にレーザーを発することが報告され、したがって染料２９も同様に 窒素レーザーにより励起することができる［ベースチング等、アプライド・フィ ジークス、第３巻、第８１頁（１９７４）におけると同様］。 同様な変換が、ＤＰＭ−ＢＦ₂錯体３１を生成させる三弗化硼素での処理によ りα，α′−ジピリジルメタン３０につき反応式５に示される。これら染料は４ ００〜５００ｎｍ近くで蛍光を発すると予想される。これらをフラッシュランプ パルスおよびレーザー活性をもたらす 他の励起手段に対する反応につき検査した。 実施例ＸＩＶ ６００ｎｍ以上にて蛍光性およびレーザー活性を有するＰ−ＢＦ₂ 染料分子の電子スペクトル（吸収、蛍光性およびレーザー活性）における赤色 シフトは、発色団における共役二重結合のシステムを延長して達成することがで きる。この延長は、選択されたＰ−ＢＦ₂染料における置換により達成すること ができる。 １，３，５，７−テトラメチル−８−シアノ−２，６−ジシアノビニルピロメ テン−ＢＦ₂（錯体３５）の製造には、３，５，３′，５′−テトラメチル−４ ，４′−ジイオド−６−シアノピロメタン３３を酢酸パラジウムおよびトリフェ ニルホスフィンの存在下に、沃化アリールのビニル化の後にパターン化された反 応にて、アクリロニトリルでの処理により対応の４，４′−ジシアノビニル誘導 体３４まで変換させることを必要とする［ジエックおよびヘック、ジャーナル・ アメリカン・ケミカ ル・ソサエティ、第９６巻、第１１３３頁（１９７４）］。 ピロールのハロゲン化に関する一般的方法［チャドウィック、第３．０５章、 カトリツキーおよびリース、コンプリヘンシブ・ヘテロシクリック・ケミストリ ー、第４巻、第２１３頁（１９８４）］をピロメタン３２からジブロマイドもし くはジイオダイド３３への変換につき採用する。対応するピロメテンへの同時的 酸化が生ずると思われる。化合物３４からＰ−ＢＦ₂誘導体３５への変換は、ピ ロメタンから対応ピロメテンへの緩和な酸化的脱水素化に続く三弗化硼素での処 理を必要とする［ショー等、ヘテロアトム・ケミストリー、第１巻、第３８９頁 （１９９０）参照］。 さらに発色団延長は、ウィチッヒ反応による１，５，７，８−テトラメチル− ホルミル−２，６−ジエチルピロメテン−ＢＦ₂錯体３６の変換により達成され る［マーチ「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第４版、第９５６ 頁（１９９２）参照］。この有能な方法は、アルデヒドから官能化オレフィンへ の変換につき一般的である。アルデヒド３６をβ−ブロモ−プロピオニトリルか ら誘導されたウィチッヒ イライドで処理して１，５，７，８−テトラメチル− ３−シアノビニル−２，６−ジエチルピロメテン−ＢＦ₂錯体３７を生成させる 。 Ｐ−ＢＦ₂染料３５および３７、並びに２，６−位置に他の共役不飽和置換基 を有する同様な誘導体の蛍光性およびレーザー活性は６５０ｎｍ近くおよびそれ 以上に存在すると予想される。 本発明の範囲内で考えられる興味ある他の特定化合物は次のものを包含する： レーザー色素としての組成の使用 これまで示されているように、ここに説明した組成は、従来の染料レーザーシ ステムに使用するレーザー色素として有効に機能する。例えば、本発明の組成を 使用する典型的なレーザーには、E.G.&G.Corporationが製造したフラッシュラン プ励起形染料レーザー（モデルNo.FX139C-2）があげられる。このシステムが備 えるフラッシュランプは、立上がり時間が約250ナノ秒、パルスの半幅が600ナノ 秒のパルスを発生させる。さらに6.32kVで2ジュール、10.0kVで5ジュールおよび 14.14kVで10ジュールの出力能を有する。色素を保持するために本システムに使 用する槽または収納容器は、直径約2.5mm、高さ約50mmである。 化合物のための溶剤に関しては、第I表および第II表に示したデータが重要で ある。例Iの化合物の溶剤はCH₃OHが、また例IIの化合物の溶剤はH₂Oが好ましい 。第I表および第II表に示すように、本用途の化合物を溶解する好ましい溶剤を 決定するには、溶剤に関する溶解性と蛍光性の試験を実施する。レーザー色素と して別のシステムで使用される場合、本発明の化合物は気体状であるか、または ポリマー製スラッグ（例えばメチルメタクリレートのようなプラスチック）内で 均一に分散される。 本化合物を励起すると、低トリプレット−トリプレット（T-T）吸収を伴う高 量子蛍光収量および高度の光安定性を有するレーザー光を発生させる。これによ って、従来 使用されてきた色素材料と比べて、本色素を使用するレーザーシステムの有効性 が総括的に向上した。 本発明の適用範囲内に含まれるレーザー色素として使用するための好ましい化 合物には、以下の構造を有する化合物があげられる。 この場合の置換基については発明の要点の項に表示されている。 好ましい態様では、R₁-R₅およびR₉-R₁₂=C 別の態様では、R₁-R₅およびR₉-R₁₂=CかつR₁₃=R₁₅=R₁₇=R₁₈=C_nH_2n+1、n=1- 3 さらに別の好ましい態様では、R₁-R₅=R₉-R₁₂=C；R₁₃=R₁₅=R₁₇=R₁₈=C_nH_{2n+ 1} 、 n=1-3; かつR₆=R₈=N より好ましい態様では、R₁-R₅=R₉-R₁₂=C；R₁₃=R₁₅=R₁₇=R₁₈=C_nH_2n+1、n=1 -3; R₆およびR₈=NかつR₇=B さらに別の好ましい態様では、R₁-R₅=R₉-R₁₂=C；R₁₃=R₁₅=R₁₇=R₁₈=C_nH_2n+ 1、n=1-3; R₆=R₈=N; R₇=B; かつR₂₀=R₂₁=F もっとも好ましい態様では、R₁-R₅=R₉-R₁₂=C；R₁₃=R₁₅=R₁₇=R₁₈=C_nH_2n+1 、n=1-3; R₆=R₈=N; R₇=B; R₂₀=R₂₁=FかつR₁₆およびR₁₉=H、NaSO₃またはC_nH_2n+1 、n=1-4 実施例ＸＶ モード固定Cohereht Antares ND:YAGレーザーによる同期励起下では、色素1,3 ,5,7,8,-ペンタメチル-2-6ジエチ ルピロ-メテン-BF₂複合体（PMDEP-BF₂）の出力効率はロダミン6Gから得られる出 力効率の2倍であった。PMDEP-BF₂の光安定持続時間は500W時間であった。 Candela LFRDL 20直線フラッシュランプ染料レーザーにおける試験から得られ た同様の結果から、色素PMDEP-BF₂の出力効率はR-6Gの173％であることがわかっ た。 アルゴンイオン励起レーザー（5W、全線長457.9-514.5nm）による連続波（CW ）操作では、1,3,5,7,8-ペンタメチルピロメテン-2,6-ジスルホン酸-BF₂複合体P MPDS-BF₂の二ナトリウム塩により、32％の出力が45％に上昇した。フラッシュラ ンプ励起パルスによって、PMPDS-BF₂（9000パルス）のメタノールにおける光安 定度はR-6G（1500パルス）の6倍になった。 科学技術の飛躍的進歩により、アクリル共重合体中で均一に分散するP-BF₂色 素を使用したレーザーは、レーザー色素の同調可能特性という特殊な機能を有す る優れた「固体状」レーザーであることが認められた。ポリマー基質（メチルメ タクリレートとヒドロキシプロピルアクリレートを５対１）中に分散したPMDEP- BF₂（10^-4M）は、88％の出力効率を示した。同様の処置をした場合、R-6Gは十分 に機能せず、出力効率は測定できなかった。スルホロダミン-Bは37％の出力効率 を示した。同様の評価を行った結果、他のP-BF₂色素の出力効率はPMDEP-BF₂と差 がなかった。 P-BF₂の発色団の典型的測定法では、PMPDS-BF₂色素に 関するT-T吸収は蛍光スペクトル域内ではほとんど検出できない（ρ_T〜3×10^-3 ）。 光力学療法 光源 光力学療法にはほとんどの光源が利用できる。本発明の対象組織への照射に使 用する光を発生させるために、レーザー（特にアルゴン励起染料レーザー）を使 用する。レーザーを1本以上の光ファイバケーブルに連結することにより、最小 のエネルギー損失で光をチップに伝播する。チップは光の照射方向に劈開され、 等方性球面状に分光させるための球を備える。あるいはファイバ角度に垂直に分 光させるために、ファイバチップに円柱状分光材料を使用することもできる。発 生するエネルギーはファイバからの光の照射量（光量およびその放射時間）に左 右される。治療以前に、出力メーターを装えたチップで分光を校正することがで きる。高温化を防ぐために、照射量は正確に測定することが望ましい。 光のもっとも好ましい波長は、細胞毒性化合物の蛍光（FL）スペクトルから決 定することができる。PMP-BF₂に関して第2図に示す。約500-550nmの波長を有す る入射光は、最大量の蛍光を発生させる。この波長が、光力学療法においてPMP- BF₂の照射に使用する光の波長としてもっとも好ましい。本発明の他の化合物に ついても同様に、好ま しい波長をあらかじめ決定することができる。 光力学療法の対象 光力学療法（PDT）は早期に膜、特に形質膜に重大な損傷をきたし、多数の膜 ブレブを形成する。こうしたブレブは細胞膜から突出し、重篤な膜損傷を引き起 こす。この膜損傷は、本発明によって誘導される細胞毒性の早期検出が可能な作 用である。「細胞毒性」という用語は既知の言葉として使用され、細胞障害を意 味する医学的概念として一般的に受け入れられている。本発明の光力学療法によ って腫瘍を治療した場合、この腫瘍の組織学的作用によって虚血壊死が特徴的に 発現する。 感作量 本発明による細胞毒性作用を得るために必要な臨床投与量は特にない。投与量 の増加にともない、細胞毒性の増大が予測される。患者の体重当たり1.5-2.5mg/ kgの全身投与量を使用すれば、太陽灯スコープ、レーザースコープまたは光ファ イバスコープのような光源への被曝によって生きた細胞に細胞毒性障害を誘導さ せるのに適していることがわかっている。 対象組織 多様な生きた組織に細胞毒性障害を与えるために、本発明の光力学療法を使用 することができる。本方法によ って誘導される細胞毒性障害は、組織の種類、組織的特性または受容器の有無に 関係なく発現する。本方法は特に、皮膚、気管支、膀胱、食道、脳、女性生殖系 組織および腹内組織といった多数の解剖学的部位に腫瘍のある患者の治療に有効 である。 本発明の細胞毒性作用が有効な皮膚の悪性腫瘍の具体例として、基底細胞癌、 扁平上皮癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、菌状息肉腫、転移性類表皮腫および再発 性乳癌がある。本方法により治療できる頭部および頚部の癌として、鼻咽頭、舌 および他の中咽頭の腫瘍がある。 他の対象組織として、膀胱の移行上皮細胞癌、気管支内の癌（例えば腺癌、小 細胞癌）、食道癌（例えば腺癌）、女性生殖系腫瘍（例えば子宮頚癌、膣癌およ び外陰部の悪性腫瘍）の他に膠芽腫、星状細胞腫および転移性悪性腫瘍（例えば 脳に転移した肺癌）のような脳腫瘍もあげられる。 光力学療法における化合物の使用 適切な光源を使用して対象組織領域を励起する以前に、患者に本化合物を投与 することによって、対象組織の細胞毒性障害または破壊を誘導させることが示さ れている。患者の体重当たり1.5-2.5mg/kgの化合物を全身静注することが好まし く、中でも2.0mg/kgがさらに好ましい。 患者の体内への投与法は、腫瘍に直接注入するか、罹患部位に局所塗布するこ とが望ましい。滅菌水に溶解した化合物25mg/mlを腫瘍内に注入するか、全身投 与量とし て静注することが好ましい。局所塗布に関しては、25mg/mlまたは0.3％の溶液1m lを、治療する身体表面部位に薄く塗布した後、直ちにまたは数時間後に光源に 被曝させる。 静注投与した場合、薬剤は全身に分散し、疾患組織部位（例えば癌組織）にも 浸透する。その後、従来の光源（例えばレーザー、太陽灯など）からの光を使用 して対象疾患組織に照射する。腫瘍の増殖が比較的表皮に近い癌の場合は、光を 直接皮膚に照射する。腫瘍が体内の深部にある場合（例えば膀胱、胃腸管、気道 など）は、外科的または非外科的方法によって体内に光を誘導する。例えば、疾 患組織が気道にある場合、光ファイバ照射システムなどを使用して口から外科的 または非外科的に光を誘導する。 適切な光源を使用した照射によって化合物が活性化することにより、疾患組織 を破壊する光化学過程が引き起こされる。周囲の組織を被曝させることなく身体 の限局部位（例えば腫瘍）にのみ被曝させることができる点から、光の平行化ビ ーム（例えばレーザー）の使用が特に望ましい。 本処置の具体例を以下のように乳癌について説明する。 実施例ＸＶＩ ピーナッツ油にジメチルベンザンスラシン（DMBA）を混 ぜた経口栄養により、生後50日の雌のSprague Dawleyラットに乳癌を誘発した。 それぞれのラットに体重100g当たりDMBA10mgを栄養管で与えた。栄養投与後45日 から92日で触知可能な腫瘍が発現した。上述の例IIに示したように、4,4-ジフル オロ-1,3,5,7,8,-ペンタメチル-4-ボラ-3a.4a-ジアザ-s-インダシン-2,6-ジスル ホン酸一水化物の二ナトリウム塩（PMPDS-BF₂）を合成した。腫瘍の発現後、腫 瘍を測定し、生食水に溶解したPMPDS-BF₂（χμg/ml）を注入した。腫瘍面積に 対して20μg/cm³の濃度になるまで、腫瘍の中心部にPMPDS-BF₂を注入した。 腫瘍内投与から24時間後に、フェノバルビタールによりラットを麻酔し（2mg/ kg腹腔内投与）、注入した腫瘍をクォーツランプ（I00Wまたは250W）またはアル ゴンレーザー（周波数488/514nmおよび628nm）のいずれかを使用して、10-20分 間被曝させた。本試験では、（1）生食水注入、非被曝腫瘍、（2）生食水注入、 被曝腫瘍、（3）PMPDS-BF₂注入、非被曝腫瘍の3種の対照群を設けた。PMPDS-BF₂ を注入した腫瘍には腫瘍壊死が認められ、50-100％の腫瘍の軽快がみられた。PM PDS-BF₂を注入し、かつ被曝しなかった腫瘍および生食水を注入し、かつ被曝し た腫瘍には壊死および軽快のいずれも認められなかった。この実験によるデータ を以下の第ＶＩＩＩ表に示す。 理論による限定は出願者の望むところではないが、例IIの生成物を初めとして ここに説明した化合物は、上述した第一反応機序（1型）に従い、組織に対して 一重項状態で反応すると思われる。細胞に細胞毒性障害を誘導するために、本発 明の化合物のいずれを使用する場合も、例IIと同様に腫瘍面積当たり2μg/cm³を 腫瘍内に注入し、本例で使用した光源によって照射すればよいと思われる。 実施例ＸＶＩＩ 卵巣癌細胞系 前述した方法により、1,3,5,7,8-ペンタメチルピロメテン-二フッ化ホウ素-2, 6-二ナトリウムジスルホン塩（PMPDS-BF₂）および2側鎖ジホスホネートを用意し た。 癌患者15例のヒト卵巣細胞を評価した。癌はすべて上皮原発卵巣腺腫であった 。本試験に使用する以前に、各癌細胞をRPMI-1640（10％FBA）培養液により1回 以上培養した。症例ごとに、切除した細胞をRPMI-1640培養液で洗浄した後、5℃ で2.6×10⁶細胞数/ml濃度に再懸濁した。異なる用量のPMPDS-BF₂化合物を含むpH 7.4のRPMI-1640増殖培養液（10％ウシ胎児アルブミン、ペニシリン100U/mlおよ びストレプトマイシン100μg/ml含有）にこの細胞（2.6×10⁶細胞数/ml）を添加 し、37℃に設定した5％CO₂インキュベーター内で30分間静かに振りながらインキ ュベートした。本試験で評価したPMPDS-BF₂の濃度は0.004μg/ml、0.04μg/mlお よび0.4μg/mlの3種であった。次に細胞懸濁液を低温のRPMI-1640培養液で洗浄 し、細胞表面のPMPDS-BF₂化合物を除去した後、さらにこの細胞を新鮮RPMI-1640 増殖培養液に再懸濁した。この細胞懸濁液（2.6×10⁶細胞数/ml）から15mlを採 取し、これをGeneral Electric太陽灯を使用して、室温37℃で10-20分間にわた りガラス管内で照射した。PMPDS-BF₂を使用するが光を照射 しない細胞、光に照射するがPMPDS-BF₂を使用しない細胞およびPMPDS-BF₂使用も 照射もしない細胞を対照群とした。 上述の通り同一状態下で、細胞毒性活性について照射の有無により２側鎖ジホ スホネートを評価した。上述のようにPMPDS-BF₂またはジホスホネートを添加し てインキュベートおよび照射した後（対照群は照射せず）、細胞懸濁液を融解Ba cto寒天培地（Difco Laboratories,Inc.,Detroit,MI）に添加し、最終濃度を0.3 ％とした。この混合液を、強化McCoy5A培地ならびに2-メルカプトエタノール（5 mM）およびDEAE-デキストラン含有0.5％寒天から成る支持細胞層を置いた35mmプ ラスチック製組織培養皿上に留置した。本試験では、細胞の播種密度を1-5×10⁴ 細胞数/皿に維持し、この培養プレートをCO₂インキュベーター内で37℃でインキ ュベートした。さらに2-3週間インキュベートした培養プレートを倒立位相差顕 微鏡下で検査し、細胞数を計算した。しかし、この細胞は軟寒天培地で堅固な細 胞塊として増殖したために、各増殖における細胞数の測定は不可能であった。代 わりに、微測接眼レンズを使用して、30μm以上の大きさのコロニーを数えた。 培地にまいた生存可能細胞数100個当たりの形成コロニー数をコロニー形成率と して定義し、これを群間比較した。 この結果を第3図に示す。PMPDS-BF₂（0.004μg/ml）および光に暴露後48時間 以内に、卵巣細胞は核の切断により核濃縮変化を示した。対照群と比較すると、 0.004μg/ml濃 度により評価したすべての癌細胞について、40-70％の細胞増殖の阻害が認めら れた。培地のPMPDS-BF₂濃度が0.4μg/mlの場合、評価した腫瘍はいずれも100％ の細胞増殖阻害率を示した。光照射をしないPMPDS-BF₂対照群では、有意な細胞 毒性反応は認められなかった。 上述のPMPDS-BF₂使用時と同一状態下で0.4μg/ml濃度の２側鎖ジホスホネート を使用した場合、卵巣癌細胞の増殖阻害率は10-30％しか認められなかった。 PMPDS-BF₂（0.04μg/ml）および光への暴露から3日後の卵巣細胞には、核およ び細胞質が変色する核濃縮変化が認められた。細胞は4週間めまでは黄緑色であ ったが、新鮮培地による再懸濁時にコロニー化が停止し、その後、細胞分裂が認 められなくなった。同時に、細胞は壊死組織片に崩壊した。 光を照射しないPMPDS-BF₂または2側鎖スルホネート群では、細胞毒性は誘導さ れなかった。 実施例ＸＶＩＩＩ 12年前に胸壁に及ぶ転移性乳癌を発症した71歳黒人女性患者に対して、本発明 による化合物の1種を局所塗布した症例を以下に示す。患者の治療に多数の化学 療法薬および放射線療法を併用していた。癌の持続的進行を認め、ジメチルスル ホキシドに溶解した0.3％の1,3,5,7,8-ペンタメチルピロメテンニフッ化ホウ素- 2,6-ジスルホネート（PMPDS-BF₂）液を胸壁部位に局所塗布した後、Gener al Electric太陽灯により10分間照射する治療を週9回実施した。開始当初、患者 の腫瘍は50％以上の縮小を示し、これは9週間にわたり持続した。患者に毒性反 応は認められなかった。9週間の縮小後、移転部位に再び増殖が認められた。 例X-XIIに示したように、PDTには本発明による化合物のいずれの使用も可能で ある。 本明細書で使用する通り、「低アルキル」という用語は1-4個の炭素を有する アルキル基を表している。基から「独立的に選択した」置換基のクラスとは、置 換基がすべて列挙した置換基のいずれかであり、さらにクラス内の置換基は（同 一の場合もあるが）同一である必要はないことを意味している。R₁,R₂・・・R_x=A、 BまたはCあるいはR₁,R₂・・・R_x=A、Bまたはcという表記は、いずれのRもA、Bまた はCのいずれかであることを意味していると解釈できる。 「電子吸引性基」という用語は電子密度を低下させる基（例えばCNを含む基） を意味する。 本発明の好ましい態様を説明してきたが、現在、当業者により適切な改良が計 画されている。例えば、本明細書に示した塩基性三環系構造を使用した多様な化 合物は、レーザー色素および/または光力学療法薬として使用できると思われる 。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲に従ってのみ解釈されたい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 標的とする新形成動物組織に組織障害を誘発させるに際し： 化合物を照明した際に細胞毒性となる量の化合物を前記動物に投与し、この化 合物は式： （ａ） ［式中、Ｒ₁は独立してＣ、Ｎ、Ｂ、Ｚｎ、ＭｇおよびＣｕよりなる群から選択 され； Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立してＣおよびＮよりな る群から選択され； Ｒ₄およびＲ₁₀は独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択され； Ｒ₇は独立してＣ、Ｎ、Ｂ、Ｚｎ、ＭｇおよびＣｕよりなる群から選択され； Ｒ₁₃〜Ｒ₁₉は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ、ＮＯ₂、 ＮＨ₂、ＮＣＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、フェニル、ナフチル、ピリル、ピラゾリ ル、ト リアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ チアゾリル、ＡｒＦ、ＡｒＮ₂およびＮＨＣＯＡｒ（ここでＡｒ＝フェニルもし くはナフチルである）、Ｃ_nＨ_2n+1（ここでｎは１〜３の整数てでる）、Ｃ_nＦ_{2n +1} 、（Ｃ_nＦ_2n+1）ＣＯ、ＣＯ₂Ｃ₂Ｆ_2n+1、（ＣＨ₂）_nＦ、（ＣＨ₂）_nＣｌ、（ ＣＨ₂）_nＢｒ、（ＣＨ₂）_nＩ、（ＣＨ₂）_nＣＮ、（ＣＨ₂）_nＮＣ、（ＣＨ₂）_nＮ Ｏ₂、（ＣＨ₂）_nＮＯ、（ＣＨ₂）_nＣＯ（Ｃ_nＦ_2n+1）、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈおよ び（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（ここでｎは１〜３の整数である）、ＳＯ₃ＭおよびＣＯ₂Ｍ （ここでＭはＮａもしくはＫである）、式Ｃ_nＨ２_n-1（ここでｎは４〜６の整数 である）を有する環式アルキル基、Ｃ_nＨ_2n-2および式Ｃ_nＨ_2n-1（ｎは２〜４の 整数である）を有するオレフィン誘導体、ＲＣＯ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯ Ｎ（Ｒ）₂、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）₂、ＮＨＣＯＲ、Ｃ（ＮＯＲ）Ｒ、ＳＯ₃Ｒ、ＳＯ₂ Ｒ、ＰＯ₃Ｒ、（ＣＨ₂）_nＣＯＲ、（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｒ、（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ、（ ＣＨ₂）_nＮＨＲ、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ）₂および（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＲ（ここでＲ ＝Ｃ_nＨ_2n+1であり、ｎは１〜４の整数である）、Ｃ_nＨ_2n-1（ここでｎは２〜３ の整数であり、ｍは２〜３の整数である）、（ＣＨ₂）_nＡｒ、（ＣＨ₂）_nＡｒＮ₂ および（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＡｒ（ここでＡｒ＝フェニルもしくはナフチルであ り、ｎは１〜３の整数である）、（ＣＨ₂）_n Ｈｅｔ（ここでＨｅｔ＝ピリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、 オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルもしくはイソチアゾリルであり、ｎ は１〜３の整数である）および（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｍ（ここでＭ＝ＮａもしくはＫ であり、ｎは１〜３の整数である）よりなる群から選択され； Ｒ₂₀およびＲ₂₁ は独立してＨ、Ｆ、フェニル、ナフチルおよびＣ_nＨ_2n+1（ここでｎは１〜４の 整数である）よりなる群から選択される］； （ｂ） ［式中、Ｒは独立して低級ｎ−アルキルおよびｔ−アルキルよりなる群から選択 される］； （ｃ） ［式中、Ｘは独立してＣＨおよびＮよりなる群から選択 され；Ｙは独立してＣＨおよびＮよりなる群から選択される］； （ｄ） ［式中、Ｗは独立して低級ｎ−アルキル、低級ｔ−アルキルおよびＣＮよりなる 群から選択され、Ｙは独立して低級ｎ−アルキル、低級ｔ−アルキルおよびＣＨ ＝ＣＨＣＮよりなる群から選択され、Ｚは独立して低級ｎ−アルキルおよび低級 ｔ−アルキルよりなる群から選択される］；および （ｅ） ［式中、ＲはＨまたは低級ｎ−アルキルもしくは低級ｔ−アルキルである］ を有し； 前記化合物を投与した後に標的組織をこの標的組織に細胞毒性障害を生ぜしめ るのに充分な量の充分な波長を有する光に充分な時間にわたり露出することを特 徴とする組織障害の誘発方法。 ２． Ｒ₁〜Ｒ₅およびＲ₉〜Ｒ₁₂＝Ｃである請求の範囲第１（ａ）項に記載の方 法。 ３． Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇およびＲ₁₈＝低級ｎ−アルキルである請求の範囲 第２項に記載の方法。 ４． Ｒ₆およびＲ₈＝Ｎである請求の範囲第３項に記載の方法。 ５． Ｒ₇＝Ｂである請求の範囲第４項に記載の方法。 ６． Ｒ₂₀およびＲ₂₁＝Ｆである請求の範囲第５項に記載の方法。 ７． 化合物が請求の範囲第１（ｄ）項に記載の式を有する請求の範囲第１（ａ ）項に記載の方法。 ８． 標的とする新形成動物組織に組織障害を誘発させるに際し： 化合物を照明した際に細胞毒性となる量の化合物を前記動物に投与し、この化合 物は式： （ａ） ［式中、ＸはＨまたは低級ｎ−アルキルもしくはＳＯ^- ₃であり、Ｙは低級ｎ−ア ルキルまたは電子吸引基である］；または （ｂ） または （ｃ） ［式中、ＸおよびＹは独立してＣＨおよびＮよりなる群から選択され、Ｒは低級 アルキルである］；または （ｄ） ［式中、Ｗ＝低級アルキルもしくはＣＮであり、ＹおよびＺは低級アルキルおよ びＣＨ＝ＣＨＣＮよりなる群から選択される］；または （ｅ） ［式中、ＲはＨまたは低級アルキルである］ を有し；前記化合物を投与した後に標的組織を、この標的組織に細胞毒性障害を 生ぜしめるのに充分な量の充分な波長を有する光に充分な時間にわたり露出する ことを特徴とする組織障害の誘発方法。 ９． 化合物を （ａ） （ｂ） ［式中、ＸおよびＹは独立してＣＨおよびＮよりなる群から選択され、Ｘおよび Ｙの少なくとも一方はＮであり、Ｒは低級アルキルである］； （ｃ） ［式中、Ｗ＝低級アルキルもしくはＣＮであり、ＹおよびＺは独立して低級アル キルおよびＣＨ＝ＣＨＣＮよりなる群から選択され、ＹおよびＺの少なくとも一 方はＣＨ＝ＣＨＣＮである］；および （ｄ） ［式中、ＲはＨもしくは低級アルキルである］ よりなる群から選択する請求の範囲第８項に記載の方法。 １０． 請求の範囲第８項に記載の任意の化合物からなる化合物。 １１． 請求の範囲第９項に記載の任意の化合物からなる化合物。 １２． 化合物が である請求の範囲第９項に記載の方法。 １３． （ａ）標的とする新形成動物組織への注射；または（ｂ）標的とする新 形成動物組織への局部塗布により化合物を投与する請求の範囲第１項に記載の方 法。 １４． 化合物を全身的に動物へ投与し、標的とする新形成組織をこの標的組織 に細胞毒性障害を生ぜしめるのに充分な量の充分な波長を有する光に露出する請 求の範 囲第１項に記載の方法。 １５． 前記露出工程が、標的組織をレーザーおよび太陽灯よりなる群から選択 される光源に露出することからなる請求の範囲第１項に記載の方法。 １６． 標的とする新形成動物組織に組織障害を誘発させるに際し： 化合物を照明した際に細胞毒性となる量の化合物を前記動物に投与し、化合物 は式 （ａ） ［式中、Ｗ＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯ ＣＨ₃、ｐ−（ＣＨ₃）₂ＮＣ₆Ｈ₅、ｐ−ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₅、ＨもしくはＣＮであり； Ｘ＝ＣＨ₃、Ｈ、Ｃ₆Ｈ₅もしくはＣＨ₂ＣＨ₃であり； Ｙ＝Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、Ｃ（ＣＨ₃）₃、ｎ−ブチル、Ｃ₆ Ｈ₅、ＮＨＣＯＣＨ₃もしくはＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり、さらにＹおよびＺは環− （ＣＨ₂）₄−とすることができ、またはＸおよびＹは環−（ＣＨ₂）₃−とするこ ともでき る］； （ｂ） ［式中、ＲはＨまたは低級アルキルである］； （ｃ） ［式中、ＸはＣＨもしくはＮであり、ＹはＣＨもしくはＮであり、Ｒは低級アル キルである］； （ｄ） ［式中、Ｗ＝低級アルキルもしくはＣＮであり、Ｒ＝低級ｎ−アルキルもしくは ＣＨ＝ＣＨＣＮである］；または （ｅ） ［式中、ＲはＨ、低級ｎ−アルキルおよび低級ｔ−アルキルよりなる群から選択 される］ を有することを特徴とする組織障害の誘発方法。 １７． 請求の範囲第１６項に記載の化合物と、化合物が蛍光を発しうるキャリ ヤ溶剤とからなる組成物。 １８． 化合物が下表 の化合物よりなる群から選択される請求の範囲第１６（ａ）項に記載の方法。 １９． 式 （ａ） ［式中、化合物は下表 の化合物よりなる群から選択される］； （ｂ） ［式中、ＲはＨもしくは低級アルキルである］； （ｃ） ［式中、ＸはＣＨもしくはＮであり、ＹはＣＨもしくはＮであり、Ｒは低級アル キルである］； （ｄ） ［式中、Ｗは低級アルキルもしくはＣＮであり、Ｒは低 級アルキルもしくはＣＨ＝ＣＨＣＮである］；および （ｅ） ［式中、ＲはＨおよび低級アルキルよりなる群から選択される］ を有する化合物。 ２０． 化合物が下表 の化合物から選択される請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２１． ＷがＣＮである請求の範囲第２０項に記載の化合物。 ２２． （ａ） ［式中、ＲはＨもしくは低級アルキルである］； （ｂ） ［式中、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒは低級アルキルである］；または （ｃ） ［式中、ＷはＣＮであり、Ｒは低級アルキルもしくはＣＨ＝ＣＨＣＮである］ からなる請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２３． 化合物が２２（ａ）である請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２４． 化合物が２２（ｂ）である請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２５． 化合物が２２（ｃ）である請求の範囲第２２項に記載の化合物。