JP5177427B2 - 蛍光性化合物及びそれから成る標識剤 - Google Patents
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Description
1) 長波長の蛍光
2) 高いモル吸光係数
3) 高い蛍光量子収率
4) 鋭い吸収スペクトル
5) 非環境応答性(溶媒に対する応答が小さいこと)
6) 波長の多様性(さまざまな波長の色素が合成できること)
R1とR2は互いに協働して、イオウ、酸素、窒素及びリンから成る群より選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロ環を形成するか又は該ヘテロ環を形成しない場合には互いに独立に水素原子若しくは前記化合物の蛍光を阻害しない任意の基を表し、
R6とR7は互いに協働して、イオウ、酸素、窒素及びリンから成る群より選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロ環を形成するか又は該ヘテロ環を形成しない場合には互いに独立に水素原子若しくは前記化合物の蛍光を阻害しない任意の基を表し、
(1)R1とR2、及び、(2)R6とR7、の少なくともいずれか一方は上記ヘテロ環を形成し、
Qは炭素原子又は窒素原子を表し、
R3、R4及びR5は互いに独立に水素原子又は前記化合物の蛍光を阻害しない任意の基を表し(ただし、Qが窒素原子の場合にはR4は存在しない)、
R8及びR9は互いに独立にハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
前記R 1 とR 2 、及び/又はR 6 とR 7 により形成される前記ヘテロ環が、互いに独立に、下記式
で表されるいずれかの構造を有する)
で示される構造を有する蛍光性化合物を提供する。
本発明の蛍光性化合物は、少なくとも1つ、結合性基を有することが好ましい。ここで、結合性基は、他の化合物に結合させるために利用できる基を意味する。蛍光標識剤は、タンパク質、ポリペプチド、糖等の生体関連物質に結合されることが多いため、結合性基としては、これらの生体関連物質との結合に好都合な、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、スルホン酸基、チオール基、ジスルフィド基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、スクシンイミジルエステル基、ペンタフルオロフェニルエステル基、マレイミド基等を好ましい例としてあげることができる。なお、これらの基は、他の化合物との結合のために用いることができればよいので、これらの基の少なくともいずれかを含む任意の基(例えば、アミノアルキル基等)も結合性基として利用することができる。なお、結合性基は、1つあれば足り、また、結合部位を1つに特定するためにも1つであることが通常好ましいが、2個以上の結合性基を含んでいてもよい。また、後述する嵩高基の一部に上記したアミノ基、水酸基、カルボキシル基、スルホン酸基等を結合させて結合性基と嵩高基を兼用することも可能である。
合成の収率を上げるために、本発明の蛍光性化合物は、少なくとも1つ、嵩高基を有していることが好ましい。本発明の化学発光性化合物は、ボロンジピロメテン骨格部分の平面性が高く、また、化学発光基も平面性が高い場合が多いので、化合物が全体として平面的になる場合が多い。このような場合、平面的な化合物が積層され、それぞれの芳香環のπ結合間で生じて各分子同士がπ−π結合され(π−πスタッキング)て凝集が生じ、収率が低下することがある。このような事態を避け、合成収率が低下しないように、π−πスタッキングを防止する嵩高な基を一般式[I]中の一般式中のR1〜R17、あるいはアリール基やヘテロアリール基へ導入する置換基として、少なくとも1つ有していることが好ましい。ここで、嵩高基は、少なくとも直鎖状のアルキル基よりも厚さ方向(ボロンジピロメテン骨格を平面として、該平面に垂直な方向)に厚みのある基であり、好ましくは炭素数10以上、さらには炭素数10〜20の分枝アルキル基や分枝アルコキシル基が好ましい。
さらに、必要に応じ、少なくとも1つ、溶解性(脂溶性又は水溶性)を調整する基を含ませてもよい。蛍光標識剤は、水系で用いられることが多いので、蛍光性化合物の親水性を高めて水系中での溶解性を向上させることが望まれる場合には、少なくとも1つ親水性基を含ませてもよい。このような親水性基としては、水酸基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、スルホン酸基、エーテル結合等の親水性の基を1個又は複数含むアルキル基やアルコキシル基(炭素数は1〜6が好ましい)等を例示することができるがこれらに限定されるものではない。また、このような親水性の基は上記した嵩高基、結合性基と兼用させてもよい。また、脂溶性を増大させたい場合には、好ましくは炭素数10以上、さらには炭素数10〜20のアルキル基やアリール基、又はこれらの両者を含む基等を含ませてもよい。なお、下記実施例で合成した本発明の蛍光性化合物2〜5は、脂溶性を増大させる基として、下記の化学構造を有する基をR4として有している。
化学発光基は、化学反応により発光する構造を有する基である。本発明の蛍光性化合物に化学発光基を導入することにより、該化学発光基が発する光により蛍光色素部分が蛍光を発し、この蛍光が測定される。したがって、化学発光基は、必ずしも可視光を発光するものである必要はなく、蛍光色素部分を励起して蛍光を発せさせることができる光を発するものであればいずれのものをも採用することができる。このような化学発光基としては、この分野において標識剤として用いられているものであればいずれのものをも用いることができ、種々のものが公知ないしは周知である。好ましい例として、フタルカルバジド誘導体、ジオキセタン誘導体、ロフィン誘導体、アクリジン誘導体、インドール誘導体、シュウ酸誘導体、ジフェノイル誘導体又はルシフェリン誘導体を挙げることができ、これらはいずれもこの分野において周知である。これらの化学発光基は、それぞれ以下の一般式で示されるものである。
本発明の蛍光性化合物は、少なくとも1つ、重合部位を有することが好ましい。ここで、重合部位は、有機高分子に共重合させる部位を示す。一般に、有機高分子に色素を導入することで、蛍光強度やモル吸光係数が増加し、検出感度が上がることが知られている。また、共重合させることで色素が溶媒にリークしない(流出しない)ので、有機高分子膜による連続測定などにも適している。重合部位としては、ビニル基を有するものであればかまわない。具体的には、ビニルアルキル基、ビニルアルコキシ基、ビニルアルコキシカルボニル基、ビニルアリール基、ビニルへテロアリール基などであるが、これらに限定されない。
ベンゾクラウン、アザクラウン、N-アリールアザクラウンなどのイオンや分子を認識する基や、p-ジメチルアミノフェニル基などの周囲の溶媒極性(pHや溶媒極性)に応答する基を導入することで、特定の物質や環境を認識し、光学情報へ変換する蛍光プローブとしての機能をもたせることもできる。この際、標的(ターゲット)の認識前後で認識部位の電子供与性が変化するため、色素の光学特性も変化する。最も好ましいのは上記したR4、R10、R12、R15又はR16に認識部位を導入することであるが、これに限定されない。なお、ここで、認識部位とは、標的のイオンや標的化合物を捕捉する部位のことを示す。一般に、蛍光化合物に認識部位を持たせ、特定の物質を測定する際には、認識前後で光学応答が変化することが望ましい。例えば、認識前後で蛍光量子収率が変化したり、吸収あるいは蛍光極大波長が変化したりすることで、特定の物質の測定が可能となる。
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物1を合成した。なお、反応スキーム中(後述の反応スキームにおいても同じ)、「r.t.」は室温を意味する。
TLC (シリカ): Rf = 0.8 (シリカゲル, ヘキサン :酢酸エチル = 4 : 1)
TLC (シリカ): Rf = 0.3 (ヘキサン :酢酸エチル = 4 : 1)
TLC (シリカ): Rf = 0.2 (ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) σ2.59 (s, 6H), 6.89 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.24 (s, 1H)
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物2を合成した。なお、反応スキーム中(後述の反応スキームにおいても同じ)、「DDQ」は2,3-ジシアノ-5,6-ジクロロ-p-ベンゾキノン(酸化剤の一種)を意味する。
TLC (シリカ): Rf = 0.42 (シリカゲル, ヘキサン :酢酸エチル = 9 : 1)
TLC (シリカ): Rf = 0.13 (ヘキサン :酢酸エチル = 9 : 1)
TLC (シリカ): Rf = 0.14 (ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 1)
1H-NMR(CDCl3): δ = 2.37 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.63 (s, 1H)
TLC (シリカ): Rf = 0.62 (ヘキサン :酢酸エチル = 4 : 1)
1H-NMR(CDCl3): δ = 2.39 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 2.9 Hz), 7.65 (bs, 1H)
TLC (シリカ): Rf = 0.50 (4:1 hexane/ethylacetate)
1H-NMR(CDCl3): δ = 0.85-0.96 (m, 6H), 1.22-1.29 (m, 8H), 1.42-1.68 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 2.44 (s, 6H), 4.25 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.63 (s, 2H)
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物3を合成した。
TLC (silica) Rf = 0.8 (n-hexane : ethyl acetate = 90 : 10)
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物4を合成した。
TLC (シリカ): Rf = 0.8 (シリカゲル, ヘキサン :酢酸エチル = 4 : 1)
TLC (シリカ): Rf = 0.5 (ヘキサン :酢酸エチル = 4 : 1)
TLC (シリカ): Rf = 0.4 (ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 1)
TLC (シリカ): Rf = 0.62 (ヘキサン :酢酸エチル = 4 : 1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) σ0.94 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 1.34-1.44 (m, 8H), 1.65-1.72 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.58 (s, 6H), 4.27 (quant, 1H, J = 5.9 Hz), 6.65 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.77 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 5.3 Hz)
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物5を合成した。
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.84 (s, 3H), 6.45 (t, 1H, J = 1.6 Hz ), 6.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.8 Hz)
TLC (シリカ): Rf = 0.38 (ethylacetate)
TLC (シリカ): Rf = 0.23 (4:1 hexane/ethylacetate)
実施例2、3及び5で合成した本発明の蛍光性化合物2、3及び5の吸収スペクトル及び蛍光発光スペクトルを測定した。吸収スペクトルは、市販の分光光度計(U-2001、日立製作所)を用い、測定波長300〜750nm、測定波長間隔1nmで測定した。蛍光発光スペクトルは、市販の蛍光光度計(F-4500、日立製作所)を用い、最大吸収波長の励起光を用いて以下の条件で測定した。
蛍光性化合物5;600-750 nm
ペリレン;520-700 nm
・測定波長間隔:0.2 nm
・スキャンスピード:60 nm/min
・レスポンス:AUTO
・スリット幅:励起側 2.5 nm
受光側 2.5 nm
・フォトマルチプライヤー:700 V
Φ=Φref×(Aref×F×n2)/(A×Fref×nref 2)
(ただし、Aは吸光度、Fは蛍光スペクトルの波数積分値、nは溶媒の屈折率を示し、refは参照色素(リファレンス)を示す)。
蛍光性化合物2、3の極大吸収波長は581 nm, 586 nmとであり、ボロンジピロメテン(R1 = R3 = R5 = R7 = Me)に比べ約80 nmほど長波長シフトした。分子設計どおり、縮合環の導入によるπ共役系の拡張によりボロンジピロメテンの蛍光が長波長化した。蛍光性化合物2、3は蛍光極大波長588 nmと596 nmに強く鋭い蛍光を発し、シャープなスペクトル形状をしている。表1の数値を見ると、半値幅fwhmは約20 nmと小さく、スペクトルがきわめてシャープであることがわかる。これらの結果から, 蛍光性化合物2、3はボロンジピロメテン骨格と同等の骨格の堅さを有したまま、長波長シフトしていることがわかる。蛍光性化合物2は高極性のMeOH中においても、低極性のTHF中においても高い蛍光量子収率を示した。これは蛍光性化合物2がボロンジピロメテン本来のきわめて低い環境応答性を有していることを表す。さらに極性の高い水系溶媒においても同様の蛍光を発すると考えられ、バイオ計測への応用のために必要不可欠な特性を有しているといえる。
蛍光性化合物5の極大吸収波長は673 nmとボロンジピロメテン(R1=R3=R5=R7=Me)に比べ約170 nmほど、蛍光性化合物2に比べて約90 nmほど長波長シフトした。分子設計どおり、縮合環の導入と電子供与性置換基の導入によりボロンジピロメテン骨格に比べて長波長化し、近赤外領域に極大吸収波長を持たせることに成功した。また、蛍光性化合物5は蛍光極大波長685 nmに強く鋭い蛍光を発し、シャープなスペクトル形状をしている。表1の数値を見ると、半値幅fwhmは約30 nmと小さく、スペクトルがきわめてシャープであることがわかる。これらの結果から、蛍光性化合物5はp-メトキシフェニル基を導入したにもかかわらず、蛍光性化合物2と同等の骨格の堅さを有していることがわかる。 蛍光性化合物5は高極性のMeOH中においても、低極性のTHF中においても高い蛍光量子収率を示した。これは蛍光性化合物5がボロンジピロメテン本来のきわめて低い環境応答性を有していることを表す。さらに極性の高い水系溶媒においても同様の蛍光を発すると考えられ、近赤外光を用いたバイオ計測への応用のために必要不可欠な特性を有しているといえる。
広く用いられている市販の蛍光色素であるCy5 (商品名、1-[3-(4-モノメトキシトリチロキシ)プロピル]-1'-[3-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)フォスフォロアミジチル]プロピル]-3,3,3',3'-テトラメチルインドジカルボシアニンクロリド)について、実施例6と同様に光学特性を調べた。結果を下記表2に示す。なお、表2には、対比のため、実施例5で合成した本発明の蛍光性化合物5の光学特性も併せて示す。
特許文献1に記載されている化合物(比較化合物1)、特許文献2に記載されている化合物(比較化合物2)、及び上記一般式[I]において、R1とR2、R6とR7がそれぞれ芳香環を形成するが、芳香環中にヘテロ原子を含まない化合物(比較化合物3)を合成し、実施例6と同様にして光学特性を測定した。比較化合物1〜3の構造を以下に示す。
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物6を合成した。
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.86 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz ), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.60 (s, 1H)
1H-NMR(CDCl3): δ = 1.38 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.67(d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.72(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.86 (s, 3H), 6.60 (s, 1H ), 6.83 (s, 1H ), 6.95(d, 2H, J = 9.0 Hz) ,7.28 (s , 1H) , 7.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz)
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物7を合成した。
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.93 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.17(d, 1H, J = 3.7 Hz) , 7.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 9.65 (s, 1H)
1H-NMR(CDCl3): δ =1.39(t , 3H, J = 7.2 Hz) , 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.36(quant. , 2H J = 7.2 Hz) , 6.80 - 6.84 (m, 2H), 6.90(d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.09 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.71(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3): δ =3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H, J 1= 8.8 Hz, J 2= 2.9 Hz), 6.93-6.89(m, 2H) , 7.11 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J 2= 2.9 Hz), 8.88(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3): δ =3.86 (s, 6H), 3.97 (s, 6H), 6.47 (s, 2H), 6.95 (d, 4H, J = 1.8 Hz) , 7.08 (s, 1H), 7.33(s, 2H), 7.51 (t, 2H, J = 1.8 Hz)
下記の反応スキームに従い、本発明の蛍光性化合物8を合成した。
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.90 (s, 6H), 6.73 (quant, 2H, J = 2.2 Hz), 6.82 (s, 2H), 7.00(d, 4H, J = 8.8 Hz) , 7.80 (d, 4H, J = 9.0 Hz)
19F-NMR(CDCl3): δ = -54.32 (s, 3F), 149.02(quant, 2F)
Me: メチル基
Et: エチル基
DDQ: 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフロロ酢酸
TFAA: トリフロロ無水酢酸
MeOH: メタノール
r.t.: 室温
min: 分
h: 時間
Φ = Φref×(Aref×F×n2)/ (A×Fref×nref 2)
(ただし、Aは吸光度、Fは蛍光スペクトルの波数積分値、nは溶媒の屈折率を示し、refは参照色素(リファレンス)を示す)
Φ = Φref×(Grad×n2)/ (Gradref×nref 2)
(ただし、Gradは縦軸に蛍光スペクトルの波数積分値、横軸に吸光度としたグラフの傾き、nは溶媒の屈折率を示し、refは参照色素(リファレンス)を示す)
Claims (9)
- 下記一般式[I]
R1とR2は互いに協働して、イオウ、酸素、窒素及びリンから成る群より選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロ環を形成するか又は該ヘテロ環を形成しない場合には互いに独立に水素原子若しくは前記化合物の蛍光を阻害しない任意の基を表し、
R6とR7は互いに協働して、イオウ、酸素、窒素及びリンから成る群より選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロ環を形成するか又は該ヘテロ環を形成しない場合には互いに独立に水素原子若しくは前記化合物の蛍光を阻害しない任意の基を表し、
(1)R1とR2、及び、(2)R6とR7、の少なくともいずれか一方は上記ヘテロ環を形成し、
Qは炭素原子又は窒素原子を表し、
R3、R4及びR5は互いに独立に水素原子又は前記化合物の蛍光を阻害しない任意の基を表し(ただし、Qが窒素原子の場合にはR4は存在しない)、
R8及びR9は互いに独立にハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
前記R 1 とR 2 、及び/又はR 6 とR 7 により形成される前記ヘテロ環が、互いに独立に、下記式
で表されるいずれかの構造を有する)
で示される構造を有する蛍光性化合物。 - 前記R10ないしR17が互いに独立に水素原子又は電子供与性基である請求項1又は2記載の化合物。
- 前記電子供与性基がアルキル基、フェニル基、p-アルコキシフェニル基、p-ジアルキルアミノフェニル基、2-チエニル基、2-フリル基又はジアルコキシフェニル基である請求項3記載の化合物。
- 前記電子供与性基が炭素数1〜10のアルキル基、アルキル部分の炭素数が1〜10のアルコキシフェニル基若しくはアルキル部分の炭素数がそれぞれ1〜10のジアルコキシフェニル基である請求項4記載の化合物。
- 前記一般式[I]中、R8及びR9が互いに独立にハロゲン原子である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記一般式[I]中、R8及びR9がフッ素原子である請求項6記載の化合物。
- 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物から成る標識剤。
- 請求項8記載の標識剤で標識した物質を反応に供し、反応後、該標識剤を発光させて該物質を測定することを含む標識物質の測定方法。
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