DE60313577T2

DE60313577T2 - N,n-dimethylierte n-invertierte porphyrine

Info

Publication number: DE60313577T2
Application number: DE60313577T
Authority: DE
Inventors: David H. Vancouver DOLPHIN; Ziwei Cambridge XIAO
Original assignee: University of British Columbia
Current assignee: University of British Columbia
Priority date: 2002-01-29
Filing date: 2003-01-29
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2023-01-30
Also published as: EP1470127B1; DE60313577D1; CA2474593A1; JP2005526716A; PT1470127E; AU2003202369B2; DK1470127T3; ATE361303T1; EP1470127A1; US20040019095A1; ES2285086T3; WO2003064426A1

Description

Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse therapeutischer Makrocyclus-Verbindungen bereit, die in der photodynamischen Therapie geeignet sind und auf dem Ninvertierten Porphyrinringsystem basieren. Die Makrocyclus-Verbindungen enthalten sowohl äußere als auch innere Ringmethylgruppen und weisen Absorptionsspektren auf, die für eine therapeutische Verwendung in Geweben geeignet sind. Die Erfindung stellt auch eine Demonstration ihres Vermögens zur Erzeugung von Singulettsauerstoff und folglich ihrer Verwendung in therapeutischen Bereichen, wie z.B. einer photodynamischen Therapie (PDT), bereit. Verfahren zur Herstellung der neuen Klasse von Verbindungen werden ebenfalls bereitgestellt.
1994 haben die Gruppen von Furuta und Latos-Grazynski unabhängig über die Synthese von N-invertierten Porphyrinverbindungen 1a und 1b berichtet (vgl. die 1).^1,2 Die 1 zeigt auch die außen N-methylierte N-invertierte Porphyrinverbindung 2, die C-methylierte N-invertierte Porphyrinverbindung 3, die C,N-dimethylierte N-invertierte Porphyrinverbindung 4, die zusammen mit deren Nickel(II)-Derivaten von Latos-Grazynski et al. hergestellt worden sind.^3,4 Diese Verbindungen basieren alle auf dem Porphyrinisomeren 2-Aza-21-carbaporphyrin, das auch als N-invertiertes Porphyrin bekannt ist.
Das Porphyrinisomer war aufgrund dessen Struktur als ein vierzähniger Ligand zum Binden von Metallionen und zum Bilden einer Kohlenstoff-Metall-Bindung von Interesse.² Dieses Interesse hat zu Untersuchungen bezüglich Nickel(II)- und Kupfer(II)-Metallkomplexen von N-invertiertem Porphyrin und dessen methylierten Derivaten^4,5 sowie weiteren Derivaten zur Bildung von σ-Phenyl- oder σ-Alkyl-koordinierten Gruppen an der Metallgruppe in der Metall-Kohlenstoff-Bindung geführt.⁶
Geier et al. beschreiben ein einstufiges Verfahren zur Herstellung von N-invertiertem Tetraphenylporphyrin unter Verwendung von Methansulfonsäure (MSA).⁷ Sie zeigen ferner den Einfluss der Zeit, der MSA-Konzentration, der Reaktantkonzentration und der Kontaktreihenfolge mit Reaktanten auf die Ausbeute von N-invertiertem Tetraphenylporphyrin und Tetraphenylporphyrin. Bei der Herstellung von N-invertiertem Tetraphenylporphyrin kann Tetraphenylporphyrin als Verunreinigung angesehen werden, dessen Auftreten bei der Synthese von N-invertiertem Tetraphenylporphyrin minimiert werden soll.
Die vorliegende Erfindung betrifft jedoch N,N'-dimethylierte N-invertierte Porphyrine, die sowohl eine äußere Ringmethylgruppe als auch eine innere Ringmethylgruppe an einer der drei verfügbaren Positionen 22-N, 23-N und 24-N umfassen, und deren Verwendung.
Die vorliegende Erfindung stellt neue therapeutische Makrocyclus-Verbindungen bereit, die in der photodynamischen Therapie geeignet sind und auf dem N-invertierten Porphyrinringsystem basieren. Die Makrocyclus-Verbindungen enthalten mindestens zwei N-gebundene Methylgruppen (und sind somit mindestens N,N'-dimethyliert) und sind gegebenenfalls an den meso-Positionen substituiert. Verbindungen der Erfindung weisen ein Absorptionsspektrum auf, das sie zur Verwendung in therapeutischen oder industriellen Anwendungen geeignet macht, einschließlich der Behandlung von Menschen und Tieren oder der Anwendung in landwirtschaftlichen oder technischen bzw. kommerziellen Verfahren.
Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind Salze von Molekülen mit den in der 2 gezeigten Formeln. Wie es hier gezeigt ist, weisen die Verbindungen eine einzelne äußere Ring-N-Methylgruppe sowie eine innere N-Methylgruppe auf, so dass ein N,N'dimethyliertes, N-invertiertes Porphyrin gebildet wird. Während die in der 2 gezeigten Strukturen verschiedene isomere Formen der Makrocyclen der Erfindung darstellen, sind von der Erfindung selbstverständlich auch andere mögliche isomere Formen umfasst.
Andere äußere Ringpositionen der offenbarten Verbindungen können auch mit einem oder mehreren Substituenten modifiziert werden. Mögliche Positionen für eine Modifizierung umfassen unter anderem äußere Ringatome an den Positionen 3, 7, 8, 12, 13, 17 oder 18.
Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung werden ebenfalls bereitgestellt. Die Verfahren umfassen aufeinander folgende Reaktionen, beginnend mit der Herstellung von N-invertierten Porphyrinen durch bekannte Reaktionen. Die Inversion eines der Pyrrolringe in dem resultierenden Makrocyclus führt zu der äußeren Ring-N-Gruppe. Der Rest des Syntheseverfahrens kann als Methylierungsreaktion der äußeren Ring-N-Gruppe zusammen mit einer inneren Ring-N-Gruppe mit jedwedem geeigneten Methylierungsmittel angesehen werden.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments für eine photodynamische Therapie zur Behandlung verschiedener Zustände, Gewebe und Zellen eines dessen bedürftigen Lebewesens bzw. Patienten bereit. Solche Verwendungen basieren auf dem Vermögen der offenbarten Verbindungen zur Er zeugung von Singulettsauerstoff bei der Aktivierung durch eine Bestrahlung, die mindestens eine Wellenlänge enthält, die von einer Verbindung der Erfindung absorbiert wird.
Die 1 zeigt die Strukturen verschiedener N-invertierter Porphyrine und deren einfach und doppelt methylierten Formen: N-invertiertes Tetraphenylporphyrin (CTPPN₂, 1a); N-invertiertes Tetra((p-tolyl)porphyrin 1b); 2-Aza-2-methyl-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin (2-NCH₃CTPPH₂, 2); 2-Aza-21-methyl-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin (3) und 2-Aza-2,21-dimethyl-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin (4).
Die 2 zeigt Beispiele für Strukturen der Verbindungen der Erfindung. Jedes Formelpaar (I und I', II und II' und III und III') betrifft verschiedene N,N'-dimethylierte N-invertierte Porphyrine. I, II und III sind Isomere von Porphyrinsalzen, während I', II' und III' Isomere von freien Basen von Porphyrinen sind. Die Nummerierung der Positionen um den N-invertierten Porphyrinmakrocyclus ist derart, wie sie vorstehend für die Strukturen 1a und 1b angegeben ist. Die meso-Positionen sind diejenigen bezogen auf die Kohlenstoffatome an den Positionen 5, 10, 15 und 20.
Die 3 zeigt ein Beispiel für eine Methylierungsreaktion für die Herstellung einer Reihe von N,N'-dimethylierten N-invertierten Porphyrinen der Erfindung: N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin·HI (8), N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-tolyl)-21-carbaporphyrin·HI (9), N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-methoxycarbonylphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (10), N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (11) und N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(m-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (12). Die drei möglichen Isomere sind vertikal gezeigt und können als die „I, II und III''-Isomere bezeichnet werden.
Die 4 zeigt zwei Darstellungen des 8-III-Isomers (2-Aza-2,24-dimethyl-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin) von 3 als Salz mit CF₃SO₃ ^–·H₂O. Die erste Darstellung ist eine ORTEP (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot)-Zeichnung der Verbindung 8-III, die eine Atommarkierung und thermische Ellipsoiden bei dem 30%-Wahrscheinlichkeitsniveau zeigt. Die Verbindung 8-III wurde durch einen Austausch der I^–-Salzform der Verbindung 8-III von dem Reaktionsschema in der 3 durch CF₃SO₃ ^–·H₂O hergestellt. Die Struktur von 8-III wurde mittels Röntgenkristallographie ermittelt, welche bestätigte, dass das Porphyrin N,N'-dimethyliert ist.
Die 5 zeigt ein UV-VIS-Spektrum einer Lösung von DPBF und einer Verbindung 9 vor und nach der Bestrahlung.
Die 6 zeigt die Formel und das ¹H-NMR-Spektrum von 11-III in CD₂Cl₂; (a) keine Bestrahlung, (b) nach der Bestrahlung bei 3,81 ppm, (c) nach der Bestrahlung bei 8,40 ppm, (d) nach der Bestrahlung bei 7,56 ppm.
Makrocyclus-Verbindungen, die bei der photodynamischen Therapie geeignet sind und auf dem N-invertierten Porphyrinringsystem basieren, sind hier beschrieben. In einem Aspekt stellt die Erfindung eine Gruppe von Makrocyclus-Verbindungen bereit, die zwei N-gebundene Methylgruppen enthalten, welche durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
S¹ bis S⁴ sind gleich oder verschieden und sind einzeln aus H oder einer Gruppe, umfassend jedwede einer großen Anzahl substituierter oder unsubstituierter Alkylgruppen, substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylgruppen, substituierter oder unsubstituierter Arylringe, substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ringe, substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ringe, ausgewählt, wobei die Substitution aus einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe und einer Sulfonatgruppe ausgewählt ist. Wenn eine oder mehrere von S¹ bis S⁴ eine Alkylgruppe ist bzw. sind, weist sie vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Nicht-beschränkende Beispiele für typische Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Octyl.
Wenn eine oder mehrere von S¹ bis S⁴ eine Alkylgruppe ist bzw. sind, kann sie unsubstituiert sein oder mit einem Halogenatom, wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Thiol; einer Carbonylgruppe, wie z.B. wenn die Alkylgruppe ein Aldehyd, Keton, eine Carbonsäure (z.B. eine Fettsäure) oder ein Ester oder Amid ist; einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe; Nitril; einer Phosphatgruppe; einer Sulfonatgruppe oder anderen entsprechenden Gruppen substituiert sein.
Wenn eine oder mehrere von S¹ bis S⁴ eine Cycloalkylgruppe ist bzw. sind, enthält sie vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Nicht-beschränkende Beispiele für typische Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cycloheteroaryl, wie z.B. Glukopyranose- oder Fruktofuranosezucker. Wenn eine oder mehrere von S¹ bis S⁴ eine Cycloalkylgruppe ist bzw. sind, kann sie unsubstituiert oder mit jedwedem der gleichen Substituenten substituiert sein, die vorstehend für den Fall beschrieben worden sind, dass eine oder mehrere von S¹ bis S⁴ eine Alkylgruppe ist bzw. sind.
Wenn eine oder mehrere von S¹ bis S⁴ eine Arylgruppe ist bzw. sind, enthält sie vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls einen oder mehrere Ring(e), der bzw. die an die vorliegende konjugierte Porphyrinringstruktur anelliert ist bzw. sind. Nichtbeschränkende Beispiele für geeignete aromatische Ringe umfassen Phenyl, Naphthyl und Anthracenyl.
Nicht-beschränkende Beispiele für heterocyclische Ringe zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, 3-Isopyrrol, Pyrazol, 2-Isoimidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2-Dithiol, 1,3-Dithiol, 1,2,3-Oxathiol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3,4-Oxatriazol, 1,2,3,5-Oxatriazol, 1,2,3-Dioxazol, 1,2,4-Dioxazol, 1,3,2-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, 1,2,5-Oxathiazol, 1,3-Oxathiol, Benzol, 1,2-Pyran, 1,4-Pyran, 1,2-Pyron, 1,4-Pyron, 1,2-Dioxin, 1,3-Dioxin, Pyridin, N-Alkylpyridinium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Oxazin, 1,3,2-Oxazin, 1,3,6-Oxazin, 1,4-Oxazin, o-Isoxazin, p-Isoxazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,4-Oxazin, o-Isoxazin, p-Isoxazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,2,6-Oxathiazin, 1,4,2-Oxadiazin, 1,3,5,2-Oxadiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, 1,2,4-Diazepin, Indes, Isoinden, Benzofuran, Isobenzofuran, Thionaphthen, Isothionaphthen, Indol, Indolenin, 2-Isobenzazol, 1,4-Pyrindin, Pyrando[3,4-b]pyrrol, Isoindazol, Indoxazin, Benzoxazol, Anthranil, Naphthalin, 1,2-Benzopyran, 1,2-Benzopyron, 1,4-Benzopyron, 2,1-Benzopyron, 2,3-Benzopyron, Chinolin, Isochinolin, 1,2-Benzodiazin, 1,3-Benzodiazin, Naphthyridin, Pyrido[3,4-b]-pyridin, Pyrido[3,2-b]-pyridin, Pyrido[4,3-b]-pyridin, 1,3,2-Benzoxazin, 1,4,2-Benzoxazin, 2,3,1-Benzoxazin, 3,1,4-Benzoxazin, 1,2-Benzisoxazin, 1,4-Benzisoxazin, Anthracen, Phenanthren, Carbazol, Xanthen, Acridin und Purin.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft N,N'-dimethyliertes, N-invertiertes Porphyrin, dargestellt durch eine der Formeln IV'', IV''', V'', V''', VI'' oder VI''', wie nachfolgend gezeigt:
wobei die Verbindung markiert oder in einer Salzform vorliegt,
S¹ bis S⁴ einzeln aus N oder einer Gruppe, umfassend eine(n) substituierte(n) oder unsubstituierte(n) Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylring, aromatischen Ring oder heterocyclischen Ring, dargestellt durch die Struktur:
ausgewählt sind, wobei X, Y, Z, X', Y' und Z' unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Hydroxy, Carbonsäure oder -säuresalz, Carbonsäureester, Sulfonsäure oder -säuresalz, Sulfonsäureester, Phosphorsäure, Phosphato- oder Phosphatester, Amino, Cyano, Nitro ausgewählt sind, wobei, wenn eines oder mehrere von S¹ bis S⁴ eine substituierte Gruppe ist, die Substitution aus einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe und einer Sulfonatgruppe ausgewählt ist, und R³, R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁷ und R¹⁸ einzeln aus H oder einer Gruppe, umfassend eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Alken-haltige Gruppe oder Alkin-haltige Gruppe, ausgewählt sind, wobei die Alkyl-, Alken- oder Alkin-haltigen Gruppen gegebenenfalls und einzeln mit einer Gruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe und einer Sulfonatgruppe, substituiert sein können.
X, Y, Z, X', Y' und Z' können jedweder einer großen Anzahl von Substituenten sein und werden allgemein verwendet, um die biologische Aktivität, die Bioverteilung, die Absorptions- und Clearance-Eigenschaften und die physikalischen Eigenschaften des gewünschten Produkts einer „Feineinstellung" zu unterziehen. Ein Weg, durch den dies durchgeführt werden kann, ist das Auswählen von Substituenten in einer Weise, so dass eine Verbindung, die durch die Formel (IV), (IV'), (V), (V'), (VI) oder (VI') dargestellt ist, ein amphiphiles Molekül ist. Mit „amphiphil" ist gemeint, dass das Molekül asymmetrischer wird, wie z.B.

(1) dass es sowohl (a) einen stark polaren, wasserlöslichen Bereich als auch (b) einen stark hydrophoben, wasserunlöslichen Bereich aufweist,
(2) dass es sowohl (a) einen nichtionischen Bereich als auch (b) einen ionischen Bereich aufweist, oder
(3) dass es sowohl (a) einen anionischen Bereich als auch (b) einen kationischen Bereich aufweist.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Erfindung auch N,N'-dimethylierte, N-invertierte Verbindungen umfasst, die im Wesentlichen oder genau identische Aryl- oder heterocyclische meso-Substituenten aufweisen. Ferner sollte jeder ausgewählte Aryl- oder heterocyclische meso-Substituent keinen nachteiligen Effekt auf das Vermögen der Verbindung aufweisen, den Reaktionen unterzogen werden zu können, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
X, X', Y, Y' und Z sind unabhängig (1) Wasserstoff, (2) Halogen, wie z.B. Fluor, Chlor, Iod und Brom, (3) C_1-5-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und entsprechende Gruppen, (4) C_1-5-Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Pentoxy und dergleichen, (5) Hydroxy, (6) Carbonsäure oder -säuresalz, wie z.B. -CH₂COOH, -CH₂COO-Na⁺, -CH₂CH(Br)COOH, -CH₂CH(CH₃)COOH, -CH(Cl)-CH₂CH(CH₃)-COOH, -CH₂CH₂-C(CH₃)₂-COOH, -CH₂CH₂-C(CH₃)₂-COO^–K⁺, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH, C(CH₃)₃-COOH, CH(Cl)₂-COOH und dergleichen, (7) Carbonsäureester, wie z.B. -CH₂CH₂- COOCH₃, -CH₂CH₂-COOCH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)COOCH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂COOCH₂CH₂-CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂COOCH₂CH₃ und dergleichen, (8) Sulfonsäure oder -säuresalz, wie z.B. Salze der Gruppe I und der Gruppe II, Ammoniumsalze und organische Kationsalze, wie z.B. Alkyl- und quartäre Ammoniumsalze, (9) Sulfonsäureester, wie z.B. Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Cyclohexylsulfonat, p-Tosylat, o-Tosylat und dergleichen, (10) Phosphorsäure, Phosphato- oder Phosphatester, wie z.B. O-Ethylphosphat, O-O-Diethylphosphat oder O-Ethylphosphonsäure, (11) Amino, wie z.B. unsubstituiertes primäres Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, 5-Butylamino, sec-Butylamino, Dimethylamino, Trimethylamino, Diethylamino, Triethylamino, Di-n-propylamino, Methylethylamino, Dimethyl-sec-Butylamino, 2-Aminoethanoxy, Ethylendiamino, 2-(N-Methylamino)heptyl, Cyclohexylamino, Benzylamino, Phenylethylamino, Anilino, N-Methylanilino, N,N-Dimethylanilino, N-Methyl-N-ethylanilino, 3,5-Dibrom-4-anilino, p-Toluidino, Diphenylamino, 4,4'-Dinitrodiphenylamino und dergleichen, (12) Cyano, (13) Nitro.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind X, X', Y, Y' und Z unabhängig Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Hydroxy, Carbonsäure oder -säuresalz, Carbonsäureester, Sulfonsäure oder -säuresalz, Sulfonsäureester, substituiertes oder unsubstituiertes Amino, Cyano, Nitro, und Z' ist Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl. In einer anderen Ausführungsform sind X, Y, X' und Y' jeweils Wasserstoff und Z ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Hydroxy, Carbonsäure, Carbonsäureester, Sulfonsäureester (insbesondere aromatischer Sulfonsäureester), Nitro, Amino (insbesondere Niederalkylamino), Cyano, ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform sind X, Y, Z, X' und Y' unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Methoxy, Hydroxy, OR, wobei R eine Alkylgruppe oder eine Fettsäuregruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, Fluor, Chlor, Iod, Brom, -C(O)-OCH₃, Cyano, Nitro, ausgewählt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind X, X', Y, Y' und Z unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Hydroxy, Carbonsäure oder -säuresalz, Carbonsäureester, Sulfonsäureester, Sulfonsäure oder-säuresalz, Nitro, Amino, Cyano, ausgewählt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind S¹ bis S⁴ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxycarbonylphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, Naphthyl, Pyridinyl, Nieder-N-alkylpyridiniumsalzen, Indolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Furanyl und Thiophenyl, ausgewählt. Noch mehr bevorzugt sind S¹ bis S⁴ identisch.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung die Erkenntnis, dass die 2-N-Methylgruppe in den beschriebenen Verbindungen die Natur der meso-Position-Gruppen an den Kohlenstoffatomen 5 und 20 beeinflussen kann und folglich die Struktur der gesamten Verbindung beeinflussen kann. Dies zeigt sich in dem Fall der Verbindungen 12, bei denen die 2-N-Methylgruppe die Rotation der angrenzenden m-Methoxyphenylgruppe behindert. Dies führt dazu, dass die Verbindungen 12 zusätzlich zu Strukturisomeren ein Gemisch aus Atropisomeren sind, wodurch ein komplexeres Gemisch erhalten wird. Verfahren zur Trennung von Atropisomeren sind bekannt.
Daher umfasst die vorliegende Erfindung Strukturen, die aufgrund der Hemmung der Rotation eines Rests an mindestens einem der Kohlenstoffatome 5 oder 20 nicht zu Atropisomeren führen. Dies kann durch die Gegenwart eines Verknüpfungsrests zwischen mindestens einem der Kohlenstoffatome 5 oder 20 und der entsprechenden S¹- oder S⁴-Gruppe erreicht werden, der einen ausreichenden Abstand zwischen der S¹- oder S⁴-Gruppe und der 2-N-Methylgruppe einführt, so dass die Rotation der Gruppe frei stattfinden kann. Bevorzugte Verknüpfungsgruppen sind kurze Alkylketten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, obwohl Ketten bis zu 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen (die gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom umfassen, das aus O, N, P oder S ausgewählt ist) ebenfalls verwendet werden können.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung Makrocyclus-Verbindungen bereit, die durch die folgenden Formeln dargestellt sind:
Die Positionen S¹ bis S⁴ sind wie vorstehend definiert, während die Gruppen R³, R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁷ und R¹⁸ (wobei die Nummerierung jeder R-Gruppe auf der Nummerierung und Position von Atomen in dem äußeren Ring des Makrocyclus basiert) gleich oder verschieden sind und einzeln aus N oder einer Gruppe ausgewählt sind, die jedwede einer großen Anzahl von substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppen, Alken-haltigen Gruppen oder Alkinhaltigen Gruppen umfasst. Diese Positionen sind vorzugsweise durch eine Alkyl-, Alken-oder Alkin-enthaltende Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und noch mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert. Nichtbeschränkende Beispiele typischer Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Octyl.
Die Alkyl-, Alken- oder Alkin-haltigen Gruppen können gegebenenfalls und einzeln durch ein Halogenatom, wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Thiol, eine Carbonylgruppe, z.B. wenn die Alkylgruppe ein Aldehyd, Keton, eine Carbonsäure (z.B. eine Fettsäure) oder ein Ester oder Amid ist, eine primäre, sekundäre, tertiäre oder quartäre Aminogruppe, Nitril, eine Phosphatgruppe, eine Sulfonatgruppe oder andere entsprechende Gruppen substituiert sein.
Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind Salze der Strukturen, die durch die hier angegebenen Formeln dargestellt werden. Zusätzlich zu CF₃SO₃ ^–- und I^–-Salzen umfassen nichtbeschränkende Salze F^–, Cl^–, Br^–, NO₃ ^–, BF₄ ^–, CH₃SO₃ ^–, CH₃COO^– und CF₃COO^–. Solche Salze können gegebenenfalls in einer Hydratform vorliegen, die ein oder mehrere H₂O-Molekül(e) umfasst. Pharmazeutisch verträgliche Salze der offenbarten Verbindungen sind für die Ausführung der Erfindung bevorzugt.
Herstellung
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Bildung von N,N'-dimethylierten, N-invertierten Porphyrinen bereit. Die Methylierung von CTPPH₂ (Verbindung 1a in der 1) mit CH₃I in CH₂Cl₂ ergibt 2-NCH₃CTPPH₂ (Verbindung 2 in der 1).³ Ohne dass eine Bindung an eine Theorie beabsichtigt ist, wird davon ausgegangen, dass die Protonierung der Verbindung 2 durch HI, das durch die Methylierungsreaktion erzeugt worden ist, eine innere N-Methylierung verhindert. Daher und als zusätzlicher Aspekt der Erfindung neutralisiert die Zugabe einer Base, wie z.B. Na₂CO₃, ohne darauf beschränkt zu sein, das Zwischenprodukt 2-NCH₃CTPPH₂·HI, wodurch die inneren Stickstoffatome bezüglich einer Methylierung nukleophiler werden und zu einer N,N'-Dimethylierung führen. Die vorliegende Erfindung stellt somit eine quantitative Dimethylierung N-invertierter Porphyrine bereit, wie es sich durch eine DC zeigt, die in einer CH₂Cl₂-Lösung unter Verwendung von CH₃I und Na₂CO₃ durchgeführt wurde. Die resultierenden N,N'-dimethylierten, N-invertierten Porphyrinsalze weisen eine intensive Absorption bei etwa 790 nm auf und sind daher für eine Verwendung als Photosensibilisatoren in einer photodynamischen Therapie (PDT) von Interesse.
Jedes der N,N'-dimethylierten, N-invertierten Porphyrinsalze, die als Verbindungen 8–12 in der 3 gezeigt sind, kann theoretisch drei Strukturisomere aufweisen, da drei mögliche Positionen, 22-N, 23-N, 24-N, für eine innere N-Methylierung vorliegen. Die Hauptisomere der Verbindungen 8–11 wurden durch Umkristallisieren isoliert und mittels Röntgenbeugungsanalysen oder NMR-Spektroskopie wurde ermittelt, dass sie eine innere Methylgruppe an der N-24-Position enthalten.
Während die Synthese von N,N'-dimethyliertem, N-invertierten Porphyrin vorstehend bezüglich der Verwendung einer CH₂Cl₂-Lösung zum Umsetzen eines N-invertierten Porphyrins mit CH₃I und Na₂CO₃ diskutiert worden ist, können bei der Ausführung der Erfindung auch andere bekannte Lösungsmittel, Methylierungsmittel und Basen verwendet werden. Nichtbeschränkende Beispiele dafür umfassen die folgenden. Lösungsmittel: Aromatische Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, Toluol und Benzol; chlorierte Lösungsmittel, wie z.B. CHCl₃, Dichlormethan und 1,1-Dichlorethan; Wasser; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol und Glykoldimethylether (Ethylenglykoldimethylether); Ketone, wie z.B. Aceton und Pinakolon; Acetonitril, DME, DMF und DMSO; und Gemische davon. Methylierungsmittel: Methylfluorsulfonat, Methyltrifluormethansulfonat und Dimethylsulfat. Base: Triethylamin, Pyridin, NaOH und KOH. Andere bekannte Lösungsmittel, Methylierungsmittel und Basen oder solche, bei denen leicht festgelegt werden kann, dass sie zu denjenigen, die vorstehend genannt worden sind, äquivalent sind, können ebenfalls bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Vorzugsweise findet die Reaktion etwa 1, etwa 2 oder etwa 1 bis 2 Tage in der Abwesenheit von Licht statt, obwohl ein geringes Lichtniveau auch eingesetzt werden kann. Am meisten bevorzugt ist eine Reaktion für etwa 2 Tage. Die Temperatur der Reaktion kann stark variieren, ist jedoch vorzugsweise Raumtemperatur (oder etwa 25°C). Am meisten bevorzugt ist die Verwendung eines Reaktionstemperaturbereichs von etwa 5 bis 6 Grad über oder unter 25°C.
Die Salze der Verbindungen der Erfindung können durch bekannte Verfahren ausgetauscht werden. Daher können Verbindungen, die als ein Salz hergestellt worden sind (z.B. I^–), in eine andere Salzform (z.B. CF₃SO₃ ^–) umgewandelt werden.
Zur Isolierung der Verbindungen und Isomeren, die durch die vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden, können Routineverfahren eingesetzt werden. Nicht-beschränkende Beispiele umfassen eine Extraktion mit jedweder nicht-mischbaren Flüssigkeit, das Eluieren auf einer Silicagelsäule oder eine andere Art von Chromatographie, das Ausfällen in einem nicht-Lösungsmittel, das Ausfällen oder anderweitige Kristallisieren, das Verdampfen von Lösungsmittel oder eine Kombination dieser oder anderer herkömmlicher Verfahren. Ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung der Verbindungen der Erfindung ist eine Kristallisation.
Wenn eine weitere Reinigung der Produktverbindung(en) erwünscht ist, kann bzw. können sie zusätzlichen Reinigungsverfahren unterzogen werden, wie z.B. einer Umkristallisation, einem Eluieren auf einer Silicagelchromatographiesäule und Kombinationen dieser Verfahren. Obwohl einige der Reagenzien in der bzw. den Produktverbindung(en) belassen werden können, ohne die Aktivität (wie z.B. die Lichtempfindlichkeit, ohne darauf beschränkt zu sein) der Verbindung(en) zu beeinträchtigen, ist es bevorzugt, die Verbindung(en) zu isolieren und/oder zu reinigen, um den Anwendungsbereich für die Verbindung(en) zu erweitern.
Die Verbindungen der Erfindung sind als Photosensibilisatoren geeignet, die in einer photodynamischen Therapie (PDT) verwendet werden, und es handelt sich dabei auch um Synthesezwischenprodukte zur Herstellung verwandter Photosensibilisatoren. Als Photosensibilisatoren sind die Verbindungen der Erfindung bei der Sensibilisierung neoplastischer Zellen oder anderen anomalen Geweben geeignet, um sie durch Bestrahlen mit sichtbarem Licht zu zerstören. Es wird davon ausgegangen, dass bei der Photoaktivierung die Energie der Photoaktivierung auf endogenen Sauerstoff übertragen wird, wodurch dieser in Singulettsauerstoff umgewandelt wird. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Singulettsauerstoff in gewisser Weise für den festgestellten cytotoxischen Effekt verantwortlich ist. Alternativ könnte eine direkte Elektronenübertragung von dem photoaktivierten Molekül stattfinden. Das Verfahren von van Lier, Photobiological Techniques, 216, 85–98 (Valenzo et al., Hrsg., 1991), kann zur Bestätigung des Vermögens jedweder vorliegenden Verbindung zur effektiven Erzeugung von Singulettsauerstoff, so dass sie einen guten Kandidaten zur Verwendung in der PDT darstellt, verwendet werden.
Alternativ kann das Vermögen zur Erzeugung von Singulettsauerstoff wie folgt getestet werden. DPBF (1,3-Diphenylisobenzofuran)⁸ wird zur Bestimmung des Vermögens von N'dimethylierten, N-invertierten Porphyrinsalzen zur Erzeugung von Singulettsauerstoff verwendet. DPBF reagiert schnell mit Singulettsauerstoff und dessen Absorptionsabfall bei etwa 418 nm kann einfach verfolgt werden. Die Reaktionsprodukte von DPBF weisen keine Absorption im sichtbaren Bereich auf und quenchen Singulettsauerstoff nicht. Eine Lösung, die DPBF und N,N'-dimethylierte, N-invertierte Porphyrinsalze (z.B. die Verbindung 9 in der 3) enthält, wurde mit einer Halogenlampe unter Verwendung eines Filters (etwa 700 nm) bestrahlt und mittels UV-VIS-Spektroskopie bei 418 nm verfolgt. Es wurde ein wesentlicher Abfall des UV-VIS-Signals bei 418 nm festgestellt, was nahe legt, dass N,N'-dimethylierte, N-invertierte Porphyrinsalze Singulettsauerstoff erzeugen (vgl. die 5).
Zusätzlich können die photoaktivierten Formen von Porphyrin fluoreszieren und diese Fluoreszenz kann bei der diagnostischen Bildgebung von Geweben, wie z.B. unter anderem bei der Bildgebung von Tumorgewebetypen oder anderen Gewebetypen, verwendet werden.
Verabreichung und Verwendung
Die Verbindungen der Erfindung können in einer Weise verwendet werden, die zu derjenigen der Verwendung jedweden Photosensibilisators in der photodynamischen Therapie (PDT) analog ist. Diese umfassen unter anderem die Diagnose oder Behandlung von Krebs, die Verminderung aktivierter Leukozyten, die Behandlung von Augenstörungen, die Behandlung und Prävention einer Neovaskulatur und Angiogenese, die Zerstörung von Viren und Zellen, die damit infiziert sind, die Behandlung von atherosklerotischen Plaques, die Behandlung einer Restenose und andere. Darüber hinaus können die Verbindungen durch geeignete Anregungswellenlängen so photoaktiviert werden, dass sie sichtbar fluoreszieren. Diese Fluoreszenz kann dann verwendet werden, um einen Tumor oder ein anderes Zielgewebe zu lokalisieren.
Selbstverständlich können die Verbindungen der Erfindung einzeln oder in einer Kombination miteinander oder anderen bekannten Photosensibilisatoren verwendet werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen in einer effektiven Menge verabreicht, die derart ist, dass ein photodynamischer Effekt auftreten kann, der ausreichend ist, um jedwede der hier offenbarten Krankheiten und Zustände zu behandeln oder zu verhindern.
Zusätzlich zu einer in vivo-Verwendung können die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Materialien in vitro verwendet werden, um schädliche Viren oder andere infektiöse Mittel zu zerstören. Beispielsweise kann Blutplasma oder Blut, das für eine Transfusion verwendet oder für eine zukünftige Transfusion gelagert werden soll, mit den Verbindungen der Erfindung behandelt und zum Bewirken einer Sterilisierung bestrahlt werden. Darüber hinaus können biologische Produkte, wie z.B. Faktor VIII, die aus biologischen Fluiden hergestellt werden, in der Gegenwart der Verbindungen der Erfindung bestrahlt werden, um Verunreinigungen zu zerstören.
Die aus den Verbindungen der Erfindung hergestellten Photosensibilisatoren können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Verabreichen an den Patienten bzw. das Lebewesen formuliert werden oder auf ein in vitro-Ziel angewandt werden, wobei bekannte Techniken verwendet werden. Eine Zusammenfassung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen findet sich z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. Die Verbindungen der Erfindung können einzeln oder als Komponenten von Gemischen verwendet werden. Eine bevorzugte Form der Verbindungen ist eine Form als liposomale Formulierung.
Im Allgemeinen können die Verbindungen der Erfindung, markiert oder unmarkiert, parenteral oder mittels Injektion verabreicht werden. Die Injektion kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrathekal oder sogar intraperitoneal sein. Die Verbindungen können jedoch auch mittels eines Aerosols intranasal oder intrapulmonal oder topisch verabreicht werden. Formulierungen, die für eine zeitlich gesteuerte Freisetzung gestaltet sind, liegen ebenfalls im Schutzbereich der Erfindung. Die Verbindungen der Erfindung können isotopenmarkiert (z.B. mit einem Radioisotop) oder mit jedwedem anderen Mittel markiert werden, einschließlich unter anderem der Verwendung von Chromophoren oder fluoreszierenden Resten.
Injizierbare Formulierungen können in herkömmlichen Formen entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, die für eine Lösung oder Suspension in einer Flüssigkeit vor einer Injektion geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Träger sind z.B. Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerin und dergleichen. Selbstverständlich können diese Zusammensetzungen auch kleinere Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen enthalten, wie z.B. Benetzungsmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel, usw.
Eine systemische Verabreichung kann durch Implantieren eines Systems mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung, mittels Zäpfchen oder bei einer geeigneten Formulierung oral implementiert werden. Formulierungen für diese Verabreichungsmodi sind bekannt und eine Zusammenfassung solcher Verfahren findet sich z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences (vorstehend).
Wenn die Behandlung lokalisiert werden soll, wie z.B. für die Behandlung oberflächlicher Tumore oder Hautstörungen, kann die Verbindung unter Verwendung topischer Standardzusammensetzungen, wie z.B. Lotionen, Suspensionen oder Pasten, topisch verabreicht werden.
Die Menge der zu verabreichenden Photosensibilisatorverbindung hängt von der Auswahl des Wirkstoffs, dem zu behandelnden Zustand, dem Verabreichungsmodus, dem einzelnen Patienten bzw. Lebewesen und der Beurteilung durch den behandelnden Arzt ab. Abhängig von der Spezifität des Präparats können kleinere oder größere Dosen erforderlich sein. Für Zusammensetzungen, die für Zielgewebe hochspezifisch sind, wie z.B. solche mit einem hochspezifischen monoklonalen Immunglobulinpräparat oder einem spezifischen Rezeptorliganden, werden Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1 mg/kg vorgeschlagen. Für Zusammensetzungen, die für ein Zielgewebe weniger spezifisch sind, können höhere Dosierungen bis zu 1 bis 10 mg/kg erforderlich sein. Die vorstehend genannten Bereiche stellen lediglich einen Vorschlag dar, da die Anzahl von Variablen bezüglich eines individuellen Behandlungsschemas groß ist und beträchtliche Abweichungen von diesen empfohlenen Werten nicht ungewöhnlich sind.
Zur Aktivierung einer photosensibilisierenden Verbindung der Erfindung wird jedwede geeignete Absorptionswellenlänge verwendet. Diese kann unter Verwendung der verschiedenen bekannten Verfahren zur Vermittlung einer Cytotoxizität oder einer Fluoreszenzemission bereitgestellt werden, wie z.B. durch sichtbare Strahlung, einschließlich Glühlampen- oder Fluoreszenzlichtquellen oder Photodioden, wie z.B. lichtemittierende Dioden. Zur in situ-Abgabe von Licht an einen lokalisierten Photosensibilisator kann auch Laserlicht verwendet werden. In einer typischen Vorschrift wird z.B. eine Verbindung der Erfindung vor dem Bestrahlen verabreicht.
Vorzugsweise wird elektromagnetische Strahlung, die eine oder mehrere Wellenlänge(n) enthält, die durch die photosensibilisierende Verbindung der Erfindung absorbiert wird, wie z.B. von Ultraviolettlicht bis sichtbares Licht und Infrarotlicht, nach der Verabreichung der Verbindung, Zusammensetzungen und Formulierungen der Erfindung angewandt. In der Erfindung ist auch die Verwendung einer PDT mit niedriger Dosierung bevorzugt. Mit „PDT mit niedriger Dosierung" ist eine photodynamische Gesamttherapiedurchführung bei wesentlich niedrigeren Intensitätsniveaus gemeint, wie sie üblicherweise eingesetzt werden. Im Allgemeinen gibt es drei signifikante Variablen – die Konzentration des Photosensibilisierungsmittels, die Intensität der eingesetzten Strahlung und die Zeit des Aussetzens gegenüber Licht, welche die Gesamtmenge an Energie bestimmt, die schließlich an das Zielgewebe abgegeben wird. Im Allgemeinen erlaubt eine Erhöhung eines dieser Faktoren eine Verminderung der anderen.
Wenn es beispielsweise erwünscht ist, nur für einen kurzen Zeitraum zu bestrahlen, kann die Bestrahlungsenergie oder die Konzentration des Arzneistoffs erhöht werden. Umgekehrt sind dann, wenn längere Bestrahlungszeiträume zugelassen werden, niedrigere Bestrahlungsintensitäten und niedrigere Arzneistoffkonzentrationen erwünscht. Die Verwendung einer PDT mit niedriger Dosierung bietet einen zusätzlichen Vorteil in der Form der Verminderung der Wahrscheinlichkeit von PDT-Nebenwirkungen, wie z.B. einer Schädigung von nicht vorgesehenen Geweben.
Es sollte beachtet werden, dass die Manipulation dieser Parameter gemäß der Natur des behandelten Gewebes und der Natur der eingesetzten Verbindung der Erfindung variieren wird. Im Allgemeinen nutzt jedoch eine PDT mit niedriger Dosierung Kombinationen der Arzneistoffkonzentration, der Strahlungsintensität und der Gesamtenergiewerte, die um ein Mehrfaches niedriger sind als diejenigen, die herkömmlich zum Zerstören von Zielgeweben, wie z.B. Tumoren und einer unerwünschten Neovaskulatur, verwendet werden. Ein Maß kann das Produkt der Konzentration der photosensibilisierenden Verbindung (z.B. in ng/ml) × Intensität (z.B. in mW/cm²) × Zeit (z.B. in Sekunden) sein. Es ist jedoch schwierig, absolute Zahlen für dieses Produkt anzugeben, da einzelne Beschränkungen bei jedem der Parameter vorliegen. Wenn beispielsweise die Intensität zu niedrig ist, wird die Verbindung nicht einheitlich photoaktiviert; wenn die Intensität zu hoch ist, können hyperthermische und andere schädigende Effekte auftreten. Zusätzlich kann in manchen Fällen das Umgebungslicht oder das Licht der Umwelt, das an der Zielzelle oder dem Zielgewebe, mit der bzw. dem eine PDT durchgeführt wird, ohne eine zusätzliche, absichtliche Bestrahlung ausreichend sein.
Entsprechend können die Konzentrationen der Verbindung(en) der Erfindung nicht über jedweden beliebigen Bereich variieren. Es können auch Beschränkungen bezüglich der Zeit vorliegen, während der die Strahlung angewandt werden kann. Demgemäß ist das Produkt der vorstehenden Gleichung nur ein grobes Maß. Dieser Ansatz kann jedoch einen bequemen Index bereitstellen, der gemäß der relativen Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung eingestellt werden kann, und im Allgemeinen lässt eine Erhöhung der Intensität eine Verminderung der Bestrahlungszeit zu, usw.
Nachdem die Erfindung nunmehr allgemein beschrieben worden ist, wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die der Veranschaulichung dienen und die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen, falls nichts anderes angegeben ist, besser verständlich.
Beispiel 1
Allgemeine experimentelle Materialien und Verfahren
Pyrrol (Acros) wurde vor der Verwendung über CaH₂ destilliert. Das Silicagel war 230–400 mesh (Silicycle). Basisches Aluminiumoxid mit der Aktivität III wurde durch Zugeben von 6 Wasser zu basischem Aluminiumoxid der Aktivität I Brockman, 60–325 mesh (Fisher) erhalten. Alle anderen Materialien und Lösungsmittel wurden so verwendet, wie sie erhalten worden sind. Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker WH-400 oder einem Bruker AV-400 in den angegebenen Lösungsmitteln aufgenommen und auf die Peaks des Lösungsmittelrests bezogen. Elementaranalysen wurden mit einem Carlo Erba Elementaranalysegerät 1108 durchgeführt. Die UV-VIS-Spektren wurden mit einem Cary 50 gemessen. Massenspektren wurden mit einem KRATOS Concept IIHQ-Hybridmassenspektrometer bestimmt. Bestrahlungen wurden mit einer 250 W Osram HLX 64655-Bogenlampe in einem Oriel-Lampengehäuse (Modell 66184) durchgeführt. Das abgegebene Licht trat durch einen Glasfilter P70-700-S-Corion hindurch.
N-invertierte Porphyrine wurden unter Verwendung des Lindsey-Verfahrens hergestellt. Einer Lösung von Pyrrol (0,52 ml, 7,5 mmol) und eines Arylaldehyds (7,5 mmol) in CH₂Cl₂ (750 ml) wurde Methansulfonsäure (MSA) (0,34 ml, 5,2 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, worauf DDQ oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (1,50 g, 6,6 mmol) zugesetzt wurde. Nach 1 min wurde Triethylamin (1,5 ml) zugesetzt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Silicagel (14 × 4,4 cm) unter Vakuum chromatographiert und mit CH₂Cl₂ eluiert. CH₂Cl₂/1,2% Methanol eluierte das Produkt mit Verunreinigungen. Die Fraktionen wurden gesammelt und unter Vakuum konzentriert und dann auf 7,5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität III absorbiert. Die absorbierte Probe wurde auf eine Säule mit 150 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität III in 2:1 Hexane/CH₂Cl₂ aufgebracht. Die Polarität des Elutionsmittels wurde von 2:1 auf 1:1 auf 1:2 Hexane/CH₂Cl₂ erhöht und die N-invertierten Porphyrine wurden mit 1:2 Hexane/CH₂Cl₂ eluiert (in dem Fall der Verbindungen 5 und 6, 1, wurde die Polarität des Elutionsmittels von CH₂Cl₂ auf CH₂Cl₂/0,2% Methanol erhöht, um das Produkt zu eluieren). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂/Hexane behandelt, wobei das Produkt erhalten wurde. Verbindung 1a, Ausbeute: 373 mg (32 %), Verbindung 1 b, Ausbeute: 274 mg (22 %), Verbindung 5, Ausbeute: 259 mg (16 %), Verbindung 6, Ausbeute: 208 mg (15 %), Verbindung 7, Ausbeute: 316 mg (23 %). Vgl. die 1 bezüglich der Strukturen.
Beispiel 2
Allgemeines Verfahren zur Herstellung N,N'-dimethylierter N-invertierter Porphyrine
N-invertiertes Porphyrin (100 mg) wurde in einer minimalen Menge an CH₂Cl₂ (etwa 10 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden CH₃I (8 ml) und Na₂CO₃ (250 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage in der Abwesenheit von Licht gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂/Hexane behandelt, wobei die Produkte erhalten wurden.
Beispiel 3
Singulettsauerstofftests
Eine Lösung, die DPBF und N,N'-dimethylierte, N-invertierte Porphyrinsalze (eine der Verbindungen 8–12 oder das Hauptisomer der Verbindungen 8–11, vgl. die 3) (OD = 0,8 bis 1,0 bei 418 nm, OD = 0,1 bis 0,2 bei der Bestrahlungswellenlänge) enthielt, wurde hergestellt und UV-VIS-Spektren wurden aufgenommen. Die Lösung wurde dann mit einer Halogenlampe unter Verwendung eines Sperrfilters (etwa 700 nm) für vier 20 s-Intervalle bestrahlt und UV-VIS-Spektren wurden nach jedem Intervall aufgenommen. Ein wesentlicher Abfall des UV-VIS-Signals bei etwa 418 nm wurde in jedem Fall festgestellt. Keine Veränderung der UV-VIS-Spektren wurde festgestellt, nachdem eine Probe, die DPBF und N,N'-dimethylierte, N-invertierte Porphyrinsalze enthielt, 10 min im Dunklen belassen wurde, und nach dem Bestrahlen einer Lösung, die nur DPBF oder N,N'-dimethylierte, N-invertierte Porphyrinsalze enthielt, für 1 min, trat ebenfalls keine Veränderung der UV-VIS-Spektren auf. Diese Tests zeigen, dass N,N'-dimethylierte, N-invertierte Porphyrinsalze bei der Bestrahlung Singulettsauerstoff erzeugen.
Beispiel 4
Daten für Verbindungen der Erfindung
Kristallstruktur von 2-Aza-2,24-dimethyl-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin · HCF₃-SO₃ (Verbindung 8-III in der 4). 8-III (4) ist das Hauptisomer von N,N'-dimethyliertem 2-Aza-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin·HI (vgl. die Verbindung 8 in der 3). Dabei wurde das I^– gegen CF₃SO₃ in 8-III ausgetauscht. Die Struktur von 8-III wurde mittels Röntgenkristallographie bestimmt, welche bestätigt, dass das Porphyrin N,N'-dimethyliert ist.
Verbindungen 8 (86 mg) wurden in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst. Silbertriflat (1,3 g) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Silicagelsäule (10 × 2,5 cm) chromatographiert und mit CH₂Cl₂ unter Vakuum eluiert. CH₂Cl₂/1% CH₃OH eluierte die Porphyrintriflatsalze. Die Verbindung wurde dreimal mit CH₂Cl₂/Hexane umkristallisiert, wobei 8-III (29 mg) erhalten wurde. Kristalle von 8-III wurden durch Lösungsmitteldiffusion von Hexanen in eine CH₂Cl₂-Lösung von 8-III erhalten. R_f (Silica-CH₂Cl₂/5 % CH₃OH/2 Et₃N) 0,36; ¹N-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –1,60 (s, 1H), –1,49 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70–8,13 (m, 20H), 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,4 Hz, 1H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 385 (sh), 475 (4,85), 580 (3,74), 650 (3,67), 724 (sh), 790 (4,41); MS (LSIMS) 643 (M⁺, 100%); Analyse, berechnet für C₄₆H₃₅N₄·CF₃SO₃·1,5 H₂O: C: 68,85; H: 4,67; N: 6,83; S: 3,91, gefunden: C: 68,99; H: 4,61; N: 6,78; S: 4,00; Kristalldaten für 8-III: C₄₇H₃₅N₄SO₃F₃·H₂O, M = 810,89, triklin, α = 11,922(2)Å, b = 13,505(2)Å, c = 15,090(3)Å, α = 110,043(6)°, β = 94,106(6)°, γ = 113,859(7)°, V = 2023,9(6)Å³, T = 198,2 K, Raumgruppe
(#2), Z = 2, μ(Mo-K_α) = 1,44 cm^–1, 11514 Reflexionen gemessen, 5815 eindeutig (R_int = 0,056), die in allen Berechnungen verwendet wurden. Der Rw(F²)-Endwert betrug 0,176 (alle Daten).
2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-methoxycarbonylphenyl)-21-carbaporphyrin (Verbindung 5 in der 1). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CH₃OH/2% Et₃N) 0,46; ¹H-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –5,24 (s, 1H), –2,56 (br s, 2H), 4,08 (d, 12H), 8,18–8,58 (m, 19H), 8,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 444 (5,31), 544 (4,07), 586 (4,22), 728 (4,15); MS (LSIMS) 847 (MH⁺, 100%); HRMS (LSIMS) m/e berechnet für C₅₂H₃₉N₄O₈: 847,27679, gefunden: 847,277667 (MH⁺); Analyse, berechnet für C₅₂H₃₈N₄O₈: C: 73,75; H: 4,52; N: 6,62; gefunden: C: 73,95; H: 4,49; N: 6,72.
2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin (Verbindung 6 in der 1). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CH₃OH/2% Et₃N) 0,38; ¹H-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –4,92 (s, 1H), –2,31 (br s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 6H), 4,09 (s, 3H), 7,25–7,49 (m, 8H), 8,00–8,13 (m, 4H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 442 (5,38), 514 (sh), 548 (sh), 592 (4,32), 736 (4,24); MS (LSIMS) 737 (MH⁺, 100%); Analyse, berechnet für C₄₈H₃₈N₄O₄: C: 78,45; H: 5,21; N: 7,62; gefunden: C: 78,11; H: 5,10; N: 7,71.
2-Aza-5,10,15,20-tetra(m-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin (Verbindung 7 in der 1). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CH₃OH/2% Et₃N) 0,50; ¹N-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –5,12 (s, 1H), –2,45 (br s, 2H), 3,98 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,22–7,45 (m, 4H), 7,58–7,82 (m, 8H), 7,82–8,00 (m, 4H), 8,55–8,66 (m, 3H), 8,68 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,96 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 440 (5,34), 540 (4,06), 582 (4,13), 726 (4,11); MS (LSIMS) 735 (MH⁺, 100%); HRMS (LSIMS) m/e berechnet für C₄₈H₃₉N₄O₄: 735,29713, gefunden: 735,29827 (MH⁺); Analyse, berechnet für C₄₈H₃₈N₄O₄: C: 78,45; H: 5,21; N: 7,62; gefunden: C: 78,44; H: 5,18; N: 7,71.
N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetraphenyl-21-carbaporphyrin·HI (Verbindung 8 in der 3). Ausbeute: 110 mg (88%). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CN₃OH/2% Et₃N) 0,36; ¹N-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –1,62 (d, J = 1,4 Hz, 0,65H), –1,57 (d, J = 1,5 Hz, 0,35H), –1,48 (s, 3 × 0,65H), –1,39 (s, 3 × 0,35H), 3,62 (s, 3 × 0,35H), 3,82 (s, 3 × 0,65H), 7,18–8,54 (m, 27H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 382 (sh), 476 (4,85), 582 (3,79), 650 (3,73), 724 (sh), 788 (4,39); MS (LSIMS) 643 (M⁺, 100%); HRMS (LSIMS) m/e berechnet für C₄₆H₃₅N₄: 643,28617, gefunden: 643,28623 (M⁺); Analyse, berechnet für C₄₆H₃₄N₄·HI·1,5H₂O: C: 69,26; H: 4,80; N: 7,02; I: 15,91; gefunden: C: 68,96; H: 4,76; N: 6,86; I: 15,82.
N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-tolyl)-21-carbaporphyrin·HI (Verbindung 9 in der 3). Ausbeute: 105 mg (85%). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CN₃OH/2% Et₃N) 0,36; ¹H-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –1,53 (d, J = 1,7 Hz, 0,65H), –1,48 (s, 3 × 0,65H), –1,45 (d, J = 1,7 Hz, 0,35H), –1,34 (s, 3 × 0,35H), 2,65 (m, 12H), 3,61 (s, 3 × 0,35H), 3,81 (s, 3 × 0,65H), 7,1–8,5 (m, 23H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 392 (sh), 478 (4,85), 588 (3,64), 646 (3,69), 798 (4,22); MS (LSIMS) 699 (M⁺, 100%); HRMS (LSIMS) m/e berechnet für C₅₀H₄₃N₄: 699,34877, gefunden: 699,34859 (M⁺); Analyse, berechnet für C₅₀H₄₃N₄·I·0,5H₂O: C: 71,85; H: 5,31; N: 6,70; gefunden: C: 71,85; H: 5,41; N: 6,70.
2-Aza-2,24-dimethyl-5,10,15,20-tetra(p-tolyl)-21-carbaporphyrin·HI (Verbindung 9-III in der 3). Die Verbindung 9 (109 mg) wurde dreimal mit CH₂Cl₂/Hexane umkristallisiert, wobei das Hauptisomer erhalten wurde (34 mg). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CH₃OH/2% Et₃N) 0,36; ¹H-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –1,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), –1,49 (s, 3H), 2,63 (s, 6H), 2,66 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,51–8,05 (m, 17H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,34 (b s, 1H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 390 (sh), 435 (sh), 480 (4,78), 585 (3,54), 650 (3,56), 800 (4,26); MS (LSIMS) 699 (M⁺, 100%); Analyse, berechnet für C₅₀H₄₃N₄·I·H₂O: C: 71,08; H: 5,37; N: 6,63; I: 15,02; gefunden: C: 71,05; H: 5,31; N: 6,58; I: 14,95.
N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-methoxycarbonylphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (Verbindung 10 in der 3). Ausbeute: 103 mg (87 %). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CH₃OH/2 Et₃N) 0,36; ¹H-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –1,79 (m, 1H), –1,49 (m, 3H), 3,65 (s, 3 × 0,27H), 3,87 (s, 3 × 0,73H), 4,05 (m, 12H), 7,20–8,73 (m, 23H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 386 (sh), 478 (4,84), 576 (3,86), 652 (3,81), 726 (sh), 792 (4,24); MS (LSIMS) 875 (M⁺, 100%); HRMS (LSIMS) m/e berechnet für C₅₄H₄₃N₄O₈: 875,30809, gefunden: 875,30815 (M⁺); Ana lyse, berechnet für C₅₄H₄₃N₄O₈·I·2,5H₂O: C: 61,89; H: 4,62; N: 5,35; gefunden: C: 61,99; H: 4,42; N: 5,20.
2-Aza-2,24-dimethyl-5,10,15,20-tetra(p-methoxycarbonylphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (Verbindung 10-III in der 3). Die Verbindung 10 (78,5 mg) wurde dreimal mit CN₂Cl₂/Hexane umkristallisiert, wobei das Hauptisomer erhalten wurde (29 mg). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5 CH₃OH/2% Et₃N) 0,36; ¹N-NMR (400 MHz, CDCL₃) δ = –1,45 (d, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,06 (s, 12H), 7,19 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,82–8,85 (m, 20H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 385 (sh), 480 (4,83), 585 (3,67), 655 (3,16), 725 (sh), 790 (4,26); MS (LSIMS) 875 (M⁺, 100%); Analyse, berechnet für C₅₄H₄₃N₄O₈·I·H₂O: C: 63,53; H: 4,44; N: 5,49; I: 12,43; gefunden: C: 63,26; H: 4,55; N: 5,48; I: 12,20.
N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (Verbindung 11 in der 3). Ausbeute: 112 mg (92%). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CN₃OH/2% Et₃N) 0,36; ¹H-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –1,43 (s, 3 × 0,7H), –1,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 × 0,7H), –1,22 (d, 4 × 0,3H), 3,60 (s, 3 × 0,3H), 3,82 (s, 3 × 0,7H), 4,00–4,14 (m, 12H), 7,07–8,50 (m, 23H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 436 (4,82), 486 (4,97), 592 (3,62), 662 (3,82), 818 (4,40); MS (LSIMS) 763 (M⁺, 100%); Analyse, berechnet für C₅₀H₄₃N₄O₄·I·1,5H₂O: C: 65,43; H: 5,05; N: 6,10; gefunden: C: 65,67; N: 4,88; N: 5,98.
2-Aza-2,24-dimethyl-5,10,15,20-tetra(p-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (11-III) (Verbindung 11a in der 3). Die Verbindung 11 (89 mg) wurde dreimal mit CH₂Cl₂/Hexane umkristallisiert, wobei das Hauptisomer 11-III erhalten wurde (37 mg). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5 CH₃OH/2% Et₃N) 0,36; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = –1,47 (s, 3H), –1,44 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,01–4,13 (m, 12H), 7,16 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,04 (m, 3H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 436 (4,78), 486 (4,91), 590 (3,56), 658 (3,74), 824 (4,37); MS (LSIMS) 763 (MH⁺, 100%); HRMS (LSIMS) m/e berechnet für C₅₀H₄₃N₄O₄: 763,32843, gefunden: 763,32857 (M⁺); Analyse, berechnet für C₅₀H₄₂N₄O₄·HIC₅₀H₄₃N₄O₄·I: C: 67,40; H: 4,87; N: 6,29; I: 14,25; gefunden: C: 67,11; H: 4,97; N: 6,16; I: 14,09.
N,N'-dimethyliertes 2-Aza-5,10,15,20-tetra(m-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin·HI (Verbindung 12 in der 3). Ausbeute: 99 mg (82%). R_f (Silica-CH₂Cl₂/5% CH₃OH/2% Et₃N) 0,36; ¹N-NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ = –1,61 (m, 1H), –1,48 (d, 3 × 0,7H), –1,39 (s, 3 × 0,3H), 3,68 (s, 3 × 0,3H), 3,86 (s, 3 × 0,7H), 3,95–4,17 (m, 12H), 721 8,42 (m, 23H); UV-VIS (CH₂Cl₂) λ_max/nm (log ε) 378 (sh), 478 (4,95), 584 (3,81), 654 (3,74), 724 (sh), 788 (4,38); MS (LSIMS) 763 (MH⁺, 100%); HRMS (LSIMS) m/e berechnet für C₅₀H₄₃N₄O₄: 763,32843, gefunden: 763,32854 (MH+); Analyse, berechnet für C₅₀H₄₂N₄O₄·HI·0,5H₂O: C: 66,74; H: 4,93; N: 6,23; I: 14,10; gefunden: C: 66,72; H: 4,93; N: 6,30; I: 13,97.
Beispiel 5
NMR-spektroskopische Analyse
Die Struktur von 11-III (vgl. die 6), wobei es sich um das Hauptisomer von N,N'-dimethyliertem 2-Aza-5,10,15,20-tetra(p-methoxyphenyl)-21-carbaporphyrin·HI handelt (Verbindung 11 in der 3), wurde mittels NMR-spektroskopischer Analysen (¹H, ¹³C, selektiver NOE, HMQC und HMBC) bestimmt, vgl. die 6 bezüglich der NMR-Daten. Der H-Peak bei 3,81 ppm wurde auf der Basis des festgestellten Kreuzpeaks mit dem C-Peak bei 39,5 ppm unter Verwendung von HMQC H-25 zugeordnet. Selektive NOE-Experimente zeigten Korrelationen von H-25 (3,81 ppm) mit H-43a (8,40 ppm) und H-43b (8,04 ppm), eine Korrelation von H-43a mit H-43b und H-18 (7,56 ppm) und eine Korrelation von N-18 mit H-17 (7,16 ppm). Die 2-N-Methylgruppe behindert die Rotation der benachbarten p-Methoxyphenylgruppe. Die Rotation ist langsam und H-43a und N-43b können mittels NMR-Spektroskopie unterschieden werden. Es liegen jedoch nach wie vor gewisse Rotationen vor, die dazu führen, dass H-43a und H-43b austauschbar und deren Peaks verbreitert sind. Der negative Peak bei 8,04 ppm zeigte bei der Bestrahlung bei 8,40 ppm, dass die zwei Wasserstoffatome austauschbar sind. Der Peak bei –1,47 ppm wurde der inneren Methylgruppe zugeordnet, wie es durch die chemische Verschiebung und die Integration nahegelegt wird. Die festgestellten Kreuzpeaks von C bei 150,75 ppm mit H-17 (7,16 ppm) H-18 (7,56 ppm) und H-26 (–1,47 ppm) in einem HMBC-Experiment zeigten deutlich, dass die innere Methylgruppe mit der Pyrroleinheit mit H-17 und H-18 verbunden ist.
Die Strukturen der Isomere der anderen Verbindungen, die in der 3 veranschaulicht sind, können ebenfalls in einer entsprechenden Weise durch die vorstehend beschriebene spektroskopische Analyse bestimmt werden.
Beispiel 6
Beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung
Beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung umfassen unter anderem jedwede oder mehrere N,N'-dimethylierte, N-invertierte Porphyrinverbindung(en), die durch die vorstehend ge nannten Formeln IV, IV', IV'', IV''', V, V', V'', V''', VI, VI', VI'' oder VI''' dargestellt ist bzw. sind. Die markierten Formen und die Salzformen dieser Verbindungen sind ebenfalls beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung, die vorzugsweise Gruppen S¹ bis S⁴ sowie Gruppen R³, R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁷ und R¹⁸ aufweisen, die in der vorstehend beschriebenen Weise definiert sind.
Andere beispielhafte Ausführungsformen umfassen eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die vorstehend beschriebenen Porphyrinverbindungen enthält, sowie ein Verfahren zur Durchführung einer photodynamischen Therapie in einem dessen bedürftigen Patienten bzw. Lebewesen, welches das Verabreichen einer hier beschriebenen Porphyrinverbindung an den Patienten bzw. das Lebewesen und das Bestrahlen des Patienten bzw. Lebewesens mit mindestens einer Wellenlänge von Licht, die zur Aktivierung des Porphyrins geeignet ist, umfasst. Bevorzugte Patienten bzw. Lebewesen, die durch die Verfahren der Erfindung behandelt werden sollen, sind Menschen, obwohl Tiere, entweder für eine landwirtschaftliche Verwendung oder als Begleiter des Menschen bzw. Haustiere, ebenfalls behandelt werden können.
Literatur

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Claims

N,N'-Dimethyliertes, N-invertiertes Porphyrin, dargestellt durch eine der Formeln IV, IV', V, V', VI oder VI', wie nachfolgend gezeigt:
und die markierten und Salzformen davon, wobei S₁ bis S₄ einzeln aus H oder einer Gruppe, umfassend eine(n) substituierte(n) oder unsubstituierte(n) Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylring, aromatischen Ring oder heterocyclischen Ring, ausgewählt sind, wobei, wenn eines oder mehrere von S₁ bis S₄ eine substituierte Gruppe ist, die Substitution aus einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe und einer Sulfonatgruppe ausgewählt ist.
N,N'-Dimethyfiertes, N-invertiertes Porphyrin, dargestellt durch eine der Formeln IV'', IV''', V'', V''', VI'' oder VI''', wie nachfolgend gezeigt:
wobei die Verbindung markiert oder in einer Salzform vorliegt, S¹ bis S⁴ einzeln aus H oder einer Gruppe, umfassend eine(n) substituierte(n) oder unsubstituierte(n) Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylring, aromatischen Ring oder heterocyclischen Ring, dargestellt durch die Struktur:
ausgewählt sind, wobei X, Y, Z, X', Y' und Z' unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Hydroxy, Carbonsäure oder -säuresalz, Carbonsäureester, Sulfonsäure oder -säuresalz, Sulfonsäureester, Phosphorsäure, Phosphato- oder Phosphatester, Amino, Cyano und Nitro ausgewählt sind, wobei, wenn eines oder mehrere von S₁ bis S₄ eine substituierte Gruppe ist, die Substitution aus einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe und einer Sulfonatgruppe ausgewählt ist, und R³, R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁷ und R¹⁸ einzeln aus H oder einer Gruppe, umfassend eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Alken-haltige Gruppe oder Alkin-haltige Gruppe, ausgewählt sind, wobei die Alkyl-, Alken- oder Alkin-haltigen Gruppen gegebenenfalls und einzeln mit einer Gruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe und einer Sulfonatgruppe, substituiert sein können.
Porphyrin nach Anspruch 2, wobei S¹ bis S⁴ einzeln aus H, einem C_1-18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, Carbonsäure, -ester oder -amid, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe oder einer Sulfonatgruppe, einem C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, Carbonsäure, -ester oder -amid, einer primären, sekundären, tertiären oder quarfären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe oder einer Sulfonatgruppe, einem aromatischen Ring oder einem heterocyclischen Ring ausgewählt sind.
Porphyrin nach Anspruch 2, wobei S¹ bis S⁴ durch die Struktur:
dargestellt sind, wobei X, Y, Z, X', Y' und Z' unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Hydroxy, Carbonsäure oder -säuresalz, Carbonsäureester, Sulfonsäure oder -säuresalz, Sulfonsäureester, Phosphorsäure, Phosphato- oder Phosphatester, Amino, Cyano und Nitro ausgewählt sind.
Porphyrin nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei R³, R⁷, R⁸, R¹², R¹³, R¹⁷ und R¹⁸ einzeln aus H oder einer Alkyl-, Alken- oder Alkin-haltigen Gruppe mit von 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer bzw. einem Carbonsäure oder -ester oder -amid, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe oder einer Sulfonatgruppe, ausgewählt sind.
Porphyrin nach Anspruch 5, wobei die Alkyl-, Alken- oder Alkin-haltige Gruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer bzw. einem Carbonsäure oder -ester oder -amid, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe oder einer Sulfonatgruppe.
Porphyrin nach Anspruch 6, wobei die Alkyl-, Alken- oder Alkin-haltige Gruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, Thiol, einer Carbonylgruppe, einer bzw. einem Carbonsäure oder -ester oder -amid, einer primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminogruppe, Nitril, einer Phosphatgruppe oder einer Sulfonatgruppe.
Porphyrin nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als eine Salzform mit CF₃SO₃ ^–, I^–, F^–, Cl^–, Br^–, NO₃ ^–, BF₄ ^–, CH₃SO₃ ^–, CH₃COO^– oder CF₃COO^–.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Porphyrin nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein pharmazeutisch verträglicher Arzneimittelträger.
Verwendung eines Porphyrins nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in der Herstellung eines Medikaments zur photodynamischen Therapie eines dessen bedürftigen Patienten.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die photodynamische Therapie unerwünschte Neovaskulatur in dem Patienten verringert.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die unerwünschte Neovaskulatur in den Okulargeweben des Patienten vorliegt.
Verwendung eines Porphyrins nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in der Herstellung eines Medikaments zur photodynamischen Therapie-Abbildung von Geweben und Zellen eines Patienten.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die unerwünschte Neovaskulatur in den Okulargeweben des Patienten vorliegt.
Verwendung eines Porphyrins nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in der Herstellung eines Medikaments zur photodynamischen Therapie-Abbildung von Geweben und Zellen eines Patienten.