DE60009904T2 - Bakteriochlorine und bakteriopurpurine und deren verwendung zur photodynamischen therapie von tumoren sowie ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Bakteriochlorine und bakteriopurpurine und deren verwendung zur photodynamischen therapie von tumoren sowie ein verfahren zu deren herstellung Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als photoselektive Verbindungen in der photodynamischen Therapie verwendbar sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die photodynamische Therapie ist ein Verfahren, bei dem photoselektive (lichtaktivierte) Arzneimittel verwendet werden, um erkrankte Zellen aufzuspüren und zu zerstören. Photoselektive Arzneimittel wandeln auf ähnliche Weise wie bei der Wirkung von Chlorophyll in grünen Pflanzen Lichtenergie in chemische Energie um. Die photoselektiven Arzneimittel sind inaktiv bis sie durch Licht einer spezifischen Wellenlänge angeschaltet werden, was es Ärzten ermöglicht, spezifische Gruppen von Zellen aufzuspüren und das Timing und die Selektivität der Behandlung zu steuern. Das Ergebnis dieses Verfahrens ist, dass erkrankte Zellen mit minimalem Schaden des umgebenden normalen Gewebes zerstört werden.
  • Die photodynamische Therapie beginnt mit der Verabreichung einer bevorzugten Menge einer photoselektiven Verbindung, welche selektiv durch das biologische Ziel, d.h. Gewebe oder Zellen, aufgenommen und/oder gespeichert wird, an einen Patienten. Nachdem die photoselektive Verbindung von dem Ziel aufgenommen wurde, wird Licht einer geeigneten Wellenlänge, welches von der photoselektiven Verbindung absorbiert wird, dem Zielbereich zugeführt. Dieses aktivierende Licht regt die photoselektive Verbindung auf einen höheren Energiezustand an. Die zusätzliche Energie der angeregten photoselektiven Verbindung kann dann dazu verwendet werden, in dem Zielbereich durch Wechselwirkung mit Sauerstoff eine biologische Reaktion zu erzeugen. Als ein Ergebnis der Bestrahlung weist die photoselektive Verbindung eine zytotoxische Aktivität auf, d.h. sie zerstört Zellen. Weiterhin ist es durch Lokalisieren in dem bestrahlten Bereich möglich, die Zytotoxizität auf einem bestimmten Zielbereich zu halten. Zu einer ausführlicheren Beschreibung der photodynamischen Therapie siehe US-Patente Nrn. 5,225,433 , 5,198,460 , 5,171,749 , 4,649,151 , 5,399,583 , 5,459,159 und 5,489,590 , deren Offenbarungen hier durch Bezugnahme einbezogen sind.
  • Ein wichtiger Faktor bei der Wirksamkeit der photodynamischen Therapie für einige Krankheitsindikationen ist die Tiefe der Gewebepenetration durch das aktivierende Licht. Es wäre daher wünschenswert, photoselektive Verbindungen zu finden, welche bei Wellenlängen absorbieren, bei denen die Lichtpenetration durch das Gewebe tief ist. Es besteht daher ein Bedürfnis nach photoselektiven Verbindungen, die zur photodynamischen Therapie geeignet sind, welche Absorptionen langer Wellenlängen im Bereich von 750–850 nm aufweisen, ein Bereich, bei dem die Lichtpenetration durch Gewebe optimal ist.
  • Eine große Zahl natürlich vorkommender und synthetischer Farbstoffe werden gegenwärtig als potentielle photoselektive Verbindungen auf dem Gebiet der photodynamischen Therapie evaluiert. Die vielleicht am ausgiebigsten untersuchte Klasse von photoselektiven Farbstoffen auf diesem Gebiet sind makro zyklische Tetrapyrrol-Verbindungen, die allgemein Porphyrine genannt werden.
  • Figure 00030001
  • Chlorine sind Verbindungen, die sich von Porphyrinen dadurch unterscheiden, dass einer der Pyrrolringe reduziert wurde.
  • Figure 00030002
  • Bakteriochlorine, Iso-Bakteriochlorine und Bakteriopurpurine sind eine Unterklasse von Porphyrinen, worin zwei der Pyrrolringe reduziert wurden. Bei Bakteriochlorinen sind gegenüberliegende Pyrrolringe reduziert, und bei Iso-Bakteriochlorinen sind benachbarte Pyrrolringe reduziert.
  • Figure 00030003
  • Bakteriopurpurine unterscheiden sich von Bakteriochlorinen darin, dass ein oder mehrere 5-gliedrige, isozyklische Ringe an den makrozyklischen Ring fusioniert sind.
  • Figure 00040001
  • Die Reduktion der Pyrrolringe in dem Porphyrinmakrozyklus hat eine ausgeprägte Wirkung auf die Absorptionsspektren der reduzierten Verbindungen. Bakteriochlorine und Bakteriopurpurine weisen großen Bande I-Absorptionen auf, welche Licht im Bereich von 720–850 nm absorbieren. Bakteriochlorine und Bakteriopurpurine sind daher Klassen von photoselektiven Verbindungen, die ein großes Potential zur Verwendung in der photodynamischen Therapie haben.
  • Unglücklicherweise sind stabile Bakteriochlorine und Bakteriopurpurine bekannterweise schwierig aus Porphyrinen oder anderen Chlorin-Zwischenprodukten zu synthetisieren. Viele natürlich vorkommende Bakteriochlorine neigen dazu, in Gegenwart von Sauerstoff und Licht instabil zu sein, und werden schnell in Porphyrine und Chlorine zurück umgewandelt.
  • Demgemäß besteht ein Bedürfnis nach stabilen photoselektiven Verbindungen, die Licht bei einer Wellenlänge absorbieren, wo die Lichtpenetration durch Gewebe für spezifische Krankheitsindikationen optimal ist.
  • Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach einer photoselektiven Verbindung, die Licht im Bereich von 750–850 nm absorbiert.
  • Weiterhin besteht ein Bedürfnis nach einem Verfahren, mit dem stabile Bakteriochlorine und Bakteriopurpurine herstellbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Um die Vorteile zu erreichen und gemäß dem Zweck der Erfindung werden wie hier ausgeführt und breit beschrieben ist, Bakteriochlorine der folgenden Formeln bereitgestellt:
    Figure 00050001
  • Bakteriopurpurine der folgenden Formeln:
    Figure 00060001
    sowie Bakteriochlorine der folgenden Formeln:
    Figure 00060002
    worin in jeder der obigen und folgenden Formeln:
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt sind;
    R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt sind;
    n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist;
    R20 ein unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl ist;
    M zwei Wasserstoffe sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist.
  • Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IA und IB bereitgestellt, umfassend das Umsetzen des entsprechenden meso-Acrylatporphyrinvorläufers in einem Lösungsmittel mit Basenkatalysator über eine ausreichende Zeit und Temperatur, um die Verbindungen der Formeln IA und IB zu bilden:
    Figure 00070001
  • Ein weiteres Verfahren wird zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IIA und IIB bereitgestellt, umfassend das Umsetzen des entsprechenden meso-Acrylatporphyrinvorläufers in einem Lösungsmittel mit einem Basenkatalysator für eine ausreichende Zeit und Temperatur, um die Verbindungen der Formeln IIA und IIB zu bilden:
    Figure 00080001
  • Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IIIA und IIIB bereitgestellt, umfassend das Umsetzen des entsprechenden meso-Acrylatporphyrinvorläufers in einem Lösungsmittel mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator für eine ausreichende Zeit und Temperatur, um die Verbindung der Formeln IIIA und IIIB zu bilden:
    Figure 00090001
  • Durch selektive Hydrierung und Reinigung kann weiterhin hergestellt werden:
    Figure 00090002
  • Weitere Vorteile der Erfindung werden in der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung angegeben und sind teilweise anhand der Beschreibung erkennbar oder können durch Durchführung der Erfindung erfahren werden. Die Vorteile der Erfindung können mittels der Elemente und Kombinationen, die insbesondere in den anliegenden Ansprüchen betont sind, realisiert und erhalten werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Photodiagnose und Phototherapie von Tumor-, Krebs- und bösartigem Gewebe (im Folgenden als "Tumor" bezeichnet) geeignet.
  • Wenn ein Mensch oder ein Tier mit einem Tumor mit Dosierungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt wird, und wenn geeignete Lichtstrahlen oder elektromagnetische Wellen angewandt werden, emittiert die Verbindung Licht (d.h. sie fluoresziert). Dadurch kann die Gegenwart, Position und Größe des Tumors detektiert werden. Dies wird als Photodiagnose bezeichnet.
  • Wenn der Tumor mit Licht einer geeigneten Wellenlänge und Intensität bestrahlt wird, wird die Verbindung aktiviert, so dass sie eine zelltötende Wirksamkeit gegen den Tumor ausübt. Dies wird als Phototherapie bezeichnet.
  • Für die Photodiagnose und Phototherapie gedachte Verbindungen sollten idealerweise die folgenden Eigenschaften aufweisen:
    • a) nicht toxisch bei normaler therapeutischer Dosierung, wenn nicht und solange nicht durch Licht aktiviert wurde;
    • b) selektiv photoaktiv;
    • c) wenn Lichtstrahlen oder elektromagnetische Wellen angewandt werden, emittieren sie eine charakteristische und detektierbare Fluoreszenz;
    • d) bei Bestrahlung mit Lichtstrahlen oder wenn elektromagnetische Wellen angewandt werden, werden sie in ausreichendem Maße aktiviert, um gegenüber Tumoren eine zelltötende Wirksamkeit auszuüben; und
    • e) werden leicht nach Behandlung metabolisiert oder ausgeschieden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können zur Diagnose und therapeutischen Behandlung eines breiten Bereichs von Tumoren verwendet werden. Beispiele von Tumoren sind Magenkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Speiseröhrenkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Pharynxkrebs, Sarkome, Leberkrebs, Harnblasenkrebs, Oberkieferkrebs, Gallenwegskrebs, Zungenkrebs, Gehirntumoren, Hautkrebs, bösartiger Kropf, Prostatakrebs, Parotiskrebs, Hodgkinsche Krankheit, Multiples Myelom, Nierenkrebs, Leukämie und malignes Lymphozytom. Zur Diagnose ist das einzige Erfordernis, dass der Tumor bei Exponierung gegenüber geeignetem Licht selektiv fluoreszieren kann. Zur Behandlung muss der Tumor durch die Aktivierungsenergie penetrierbar sein. Für die Diagnose wird Licht kürzerer Wellenlänge verwendet, wohingegen für therapeutische Zwecke Licht längerer Wellenlänge verwendet wird, um eine gute Penetration beziehungsweise Durchdringung des Tumorgewebes zu erlauben.
  • Es ist notwendig, dass die Lichtstrahlen eine ausreichende Intensität aufweisen, um zu bewirken, dass die Verbindungen zur Diagnose Fluoreszenz emittieren und für die Therapie eine zelltötende Wirksamkeit ausüben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Behandlung ophthalmologischer Erkrankungen geeignet, wie bei spielsweise eine altersbedingte Makuladegeneration und eine Chorioidneovaskularisierung; dermatologischer Erkrankungen wie Psoriasis; gynäkologischer Erkrankungen wie dysfunktionelle Gebärmutterblutung; urologischer Erkrankungen wie Condylom-Virus; Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Restenose und atherosklerotische Plaques; sowie zur Haarentfernung.
  • Die Bestrahlungsquelle zur Photodiagnose und Phototherapie ist nicht eingeschränkt, ein Laserstrahl ist jedoch bevorzugt, da intensive Lichtstrahlen in einem gewünschten Wellenlängenbereich selektiv angewandt werden können. Beispielsweise wird bei der Photodiagnose die Verbindung der Erfindung einem menschlichen oder Tierkörper verabreicht, und nach einem gewissen Zeitraum werden Lichtstrahlen auf den zu untersuchenden Teil aufgebracht. Wenn für den betroffenen Teil ein Endoskop eingesetzt werden kann, wie bei Lungen, der Speiseröhre, Magen, Gebärmutter, Harnblase oder dem Rektum, wird der Teil unter Verwendung des Endoskops bestrahlt, wobei der Tumoranteil selektiv Fluoreszenz emittiert. Dieser Teil wird visuell beobachtet oder durch ein eingestelltes Fiberskop beziehungsweise Faseroptikinstrument über das Auge oder auf einem CRT-Schirm beobachtet.
  • Bei der Phototherapie wird nach Verabreichung der Dosierung die Bestrahlung mittels Laserlicht von der Spitze von Quarzfasern durchgeführt. Neben der Bestrahlung der Oberfläche des Tumors kann der Innenteil des Tumors durch Einsetzen der Spitze von Quarzfasern in den Tumor bestrahlt werden. Die Bestrahlung kann visuell oder auf einem CRT-Schirm beobachtet oder abgebildet werden.
  • Zur Photodiagnose ist Licht einer Wellenlänge zwischen 360 und 760 nm zur Aktivierung der vorliegenden Tetrapyrrol-Verbindungen geeignet. Jede Verbindung hat selbstverständlich eine spezifische optimale Wellenlänge zur Aktivierung. Eine Ultraviolett-Lampe mit langer Wellenlänge ist für die Photodiagnose besonders geeignet. Es können ähnliche Verfahren zur Betrachtung des behandelten Tumors verwendet werden, wie sie schon für die Phototherapie beschrieben wurden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Es wird nun ausführlich auf gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Bezug genommen.
  • Gemäß der Erfindung, so wie sie hier ausgeführt und in breiter Form beschrieben ist, werden Bakteriochlorine und Bakteriopurpurine bereitgestellt, die insbesondere als photoselektive Verbindungen in der photodynamischen Therapie geeignet sind. Die vorliegende Erfindung betrifft Bakterio-chlorine der Formeln IA und IB, Bakteriopurpurine der Formeln IIA und IIB sowie Bakteriochlorine der Formeln IIIA und IIIB, wie oben beschrieben.
  • Gemäß der Erfindung, so wie sie hier ausgeführt und breit beschrieben ist, fanden die vorliegenden Erfinder überraschenderweise, dass die Bakteriochlorine und Bakteriopurpurine der Erfindung erfolgreich durch Zyklisierung von meso-Diacrylatporphyrinen oder durch Hydrierung von Bakteriopurpurinen in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hergestellt werden können. Um das gewünschte Endprodukt zu erhalten, wird das entsprechende meso-Acrylatporphyrin als Vorläuferverbindung verwendet.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Bakteriochlorinen und Bakteriopurpurinen der Formeln IA, IB, IIA, IIB, IIIA oder IIIB. Das Verfahren beinhaltet die Umsetzung der entsprechenden meso-Diacrylatporphyrinvorläuferverbindung in einem Lösungsmittel und eines Basenkatalysators für eine ausreichende Zeit und Temperatur, um Verbindungen der Formeln IA, IB, IIA, IIB, IIIA oder IIIB zu bilden.
  • Die Chemie von Purpurinen und die Zyklisierung von meso-Acrylatporphyrinen unter Bildung von Purpurinen sind in der Literatur veröffentlicht. Die Tetrapyrrole können durch verschiedene synthetische Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur angetroffen werden, z.B.

    Chlorin e6

    Willstatter, R., Stoll, A.; Investigations on Chlorophyll, (Trans., Schertz, F. M., Merz, A. R.,) Seite 176. Science Printing Press, Lancaster, Pa., 1928.
    Willstatter, R., Isler, M.; Ann. Chem., 390, 269 (1912).
    Fisher, H., Baumler, R.; Ann. Chem., 474, 65 (1929).
    Fisher, H., Siebel, H.; Ann. Chem., 499, 84 (1932).
    Conant, J. B., Mayer, W. W.; J. Amer. Chem. Soc., 52, 3013 (1930).

    Chlorin e6, e4, Mesochlorin e6, Bacteriochlorin e6

    Fischer and Orth, "Die Chemie der Pyrrole" Akademische Verlagsgesellschaft, Leipzig, 1940, Band 11, Teil 2.
  • Allgemeine Referenz für Porphyrine
  • "Porphyrins and Metalloporphyrins" Hrsg. Kevin M. Smith, Elsevier 1975 N.Y.
  • Patente von Morgan (U.S. Patent Nrn. 4,877,872 ; 5,051,415 ; 5,109,129 ; 5,216,012 ; und 5,534,506 beispielsweise) geben Verfahren zur Synthese von Purpurinen an. Frühere Versuche zur Bildung von Bakteriopurpurinen aus Diacrylatporphyrinen waren nicht erfolgreich (z.B. Morgan, A. R. et al., J. of Medicinal Chemistry, 34, 1991, 2126, 2128). Bei Untersuchungen der Mechanismen der Zyklisierung von meso-Acrylatporphyrinen hat der vorliegende Erfinder gezeigt, dass eine Vielzahl von Basenkatalysatoren wirksam meso-Acrylat-porphyrine in Purpurine umwandeln. Basierend auf dem Erfolg basenkatalysierter Zyklisierungsreaktionen wurde die Zyklisierung von Bisacrylatporphyrinen in der Hoffnung untersucht, synthetische Bakteriopurpurine mit langen Wellenlängenabsorptionen zur Verwendung als photodynamische Reagenzien in der photodynamischen Therapie zu erzeugen.
  • Die Schemata 1 und 2 geben die bei der Synthese von Bakteriopurpurinen beteiligte Chemie an.
  • Figure 00160001
    Schema 1
  • Figure 00160002
    Schema 2
  • Porphyrine der Formeln XIV und XV
  • Figure 00170001
  • können dazu verwendet werden, die in den Schemata 1 und 2 angegebenen Verbindungen herzustellen, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, und R11 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt werden;
    R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht weniger als oder gleich ungefähr 100.000 Dalton ausgewählt werden;
    n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist;
    R20 ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl ist; A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+(R16)X–, O, Se und Te ausgewählt werden, worin R16 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich ungefähr 100.000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist,
    und worin M aus zwei Wasserstoffen oder einem Metallion ausgewählt ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Ni, Nd, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist.
  • Weiterhin kann mit einer selektiven Hydrierung bereitgestellt werden:
    Figure 00180001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können meso-Diformylporphyrine mit dem geeigneten Wittig-Reagenz umge setzt werden, um meso-Diacrylatporphyrine zu bilden. Alternativ kann das Verfahren von Morgan und Mitarbeitern verwendet werden, bei dem Ni-S-formyl-10-acrylatporphyrine (1) und Ni-5-formyl-15-acrylatporphyrine (2) mit dem Wittig-Reagenz unter Bildung von Ni-5,15-bis-acrylat (3) und den Ni-5,10-bis-acrylat(9)-porphyrinen umgesetzt werden kann. Eine Entmetallisierung dieser Porphyrine mit Schwefelsäure ergibt die gewünschten Diacrylatanaloga als freie Base. In der vorliegenden Erfindung wurden beide Synthesewege zur Bildung von meso-Diacrylatporphyrinen eingesetzt. Beispiele der in der Erfindung verwendeten Porphyrintypen sind unten angegeben.
  • Figure 00190001
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist M für die Verbindungen 1–3 und 7–10 Nickel. Die Synthese von Bakteriopurpurinen wurde durch Zyklisierung der entmetallisierten meso-Diacrylatporphyrine (5, 6, 11, 12) unter Rückfluss von Toluol/DBO unter einer Argonatmosphäre erreicht. Zusätzlich zu den gewünschten Bakteriopurpurinen wurden schwächere polare Banden ebenfalls isoliert, wobei diese sich als die in Schemata 3 und 4 gezeigten 15-Acrylatpurpurine erwiesen. Eine Vielzahl von Basenkatalysatoren kann verwendet werden, um die Zyklisierungsreaktionen zu bewirken. Diese beinhalten 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazobicyclo[4.3.0]5-nonen (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,1,3,3-Tetramethylguanidin und Pyrrolidin. Der bevorzugte Basenkatalysator ist 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Jedes geeignete Lösungsmittel kann verwendet werden, vorausgesetzt, dass es geeignete Löslichkeitseigenschaften aufweist. Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet werden können, beinhalten beispielsweise Toluol und Benzol. Toluol ist bevorzugt. Die Temperatur, auf welche das Reaktionsgemisch erhitzt wird, reicht allgemein von ungefähr 100°C bis ungefähr 160°C. Die Reaktionszeit reicht vorzugsweise von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 24 Stunden.
  • Die UV-/sichtbaren Absorptionsspektren von Verbindungen 13b(R=Et) und 14b(R=Me) sind in 1 und 2 gezeigt. 3 zeigt eine Röntgenkristallstruktur von 14b(R=Me). Im Allgemeinen zeigen Bakteriopurpurine dieser Typen eine ausgeprägte Bande I-Absorption bei ungefähr 850–860 nm, eine scharfe Absorptionsbande bei 599 nm und eine breite Soret-Absorptionsbande bei 380 nm.
  • Figure 00210001
    Schema 3
  • Figure 00210002
    Schema 4
  • Der Umfang der Erfindung ist selbstverständlich nicht auf die gezeigten Beispiele beschränkt. Eine große Zahl von Porphyrinen sind in der Literatur bekannt (siehe beispielsweise "Porphyrins and Metalloporphyrins" Hrsg. K. Smith, Elsevier, 1975, N.Y. und "The Porphyrins", Ed D. Dolphin, Band I–V, Academic Press, 1978-7), welche verschiedene und sich erstreckende Substituenten an den β-Pyrrolpositionen oder meso-Positionen des Porphyrinrings enthalten, die entweder symmetrisch oder asymmetrisch am Ring substituiert sind. Beispiele einer solchen Funktionalität können funktionelle Gruppen mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich etwa 100.000 Dalton sein, zum Beispiel (1) Wasserstoff; (2) Halogene, wie Fluor, Chlor, Iod und Brom; (3) Niederalkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und ähnliche Gruppen; (4) Niederalkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Pentoxy und dergleichen; (5) Hydroxy; (6) Carbonsäuren oder -säuresalze wie -CH2COOH, -CH2COO-Na+, -CH2CH2COOH, -CH2CH2COONa, -CH2CH2CH(Br)COOH, -CH2CH2CH(CH3)COOH, -CH2CH(Br)COOH, -CH2CH(CH3)COOH, -CH(Cl)-CH2-CH(CH3)-COOH, -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH, -CH2-CH2-C(CH3)2-COO–K+, -CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, C(CH3)3-COOH, CH(Cl)2-COOH und dergleichen; (7) Carbonsäureester wie -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2COOCH2CH3, -CH2CH(CH3)COOCH2CH3, -CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3, -CH2 CH(CH3)2COOCH2CH3 und dergleichen; (8) Sulfonsäuren oder -säuresalze, beispielsweise Salze der Gruppe I und Gruppe II, Ammoniumsalze und Salze organischer Kationen wie Alkyl- und quaternäre Ammoniumsalze; (9) Sulfonylamide wie substituierte und unsubstituierte Benzolsulfonamide; (10) Sulfonsäureester wie Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Cyclohexylsulfonat und dergleichen; (11) Amino wie unsubstituiertes primäres Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, 5-Butylamino, sec-Butylamino, Dimethylamino, Trimethylamino, Diethylamino, Triethylamino, Di-n-propylamino, Methylethylamino, Dimethyl-sec-butylamino, 2-Aminoethanoxy, Ethylendiamino, 2-(N-Methylamino)heptyl, Cyclohexylamino, Benzylamino, Phenylethylamino, Anilino, N-Methylanilino, N,N-Dimethylanilino, N-Methyl-N-ethylanilino, 3,5-Dibrom-4-anilino, p-Toluidino, Diphenylamino, 4,4'-Dinitrodiphenylamino und dergleichen; (12) Cyano; (13) Nitro oder (14) eine biologisch aktive Gruppe oder (15) irgendein anderer Substituent, welcher die amphiphile Natur der Verbindungen der Formeln IA, IB, IIIA oder IIIB erhöht.
  • Der Begriff "biologisch aktive Gruppe" kann irgendeine Gruppe sein, die selektiv die Akkumulierung, Eliminierung, Bindungsrate oder Festigkeit der Bindung in einer bestimmten biologischen Umgebung fördert. Beispielsweise sind eine Kategorie biologisch aktiver Gruppen die von Zuckern abgeleiteten Substituenten, insbesondere (1) Aldosen wie Glycerinaldehyd, Erythrose, Threose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, and Talose, (2) Ketosen wie Hydroxyaceton, Erythrulose, Rebulose, Xylulose, Psicose, Fructose, Sorbose und Tagatose, (3) Pyranosen wie Glucopyranose, (4) Furanosen wie Fructofuranose, (5) O-Acylderivate wie Penta-O-acetyl-α-glucose, 6) O-Methylderivate wie Methyl-α-glucosid, Methyl-β-glucosid, Methyl-α-glucopyranosid und Methyl-2,3,4,6-tetra-O-methylglucopyranosid, (7) Phenylosazone wie Glucosephenyl-osazon, (8) Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Glycerol und Myoinositol, (9) Zuckersäuren wie Gluconsäure, Glucarsäure und Glucuronsäure, δ-Gluconolacton, δ-Glucuronolacton, Ascorbinsäure, and Dehydroascorbinsäure, (10) Phosphorsäureester wie α-Glucose-1-phosphorsäure, α-Glucose-6-phosphorsäure, α-Fructose-1,6-diphosphorsäure und α-Fructose-6-phosphorsäure, (11) Deoxyzucker wie 2-Deoxy-ribose, Rhammose (Deoxymannose) und Fructose(6-deoxy-galactose), (12) Aminozucker wie Glucosamin und Galactosamin, Muraminsäure und Neuraminsäure, (13) Disaccharide wie Maltose, Saccharose und Trehalose, (14) Trisaccharide wie Raffinose (Fructose, Glucose, Galactose) und Melezitose (Glucose, Fructose, Glucose), (15) Polysaccharide (Glycane) wie Glucane and Mannane, sowie (16) Speicherpolysaccharide wie α-Amylose, Amylopectin, Dextrine und Dextrane.
  • Aminosäurederivate sind ebenfalls verwendbare biologisch aktive Substituenten, wie solche, die von Valin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Methionin, Phenylalanin, Tryptophan, Alanin, Arginin, Asparaginsäure, Cystin, Cystein, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Prolin, Serin, Tyrosin, Asparagin und Glutamin. Weiterhin sind Peptide verwendbar, insbesondere solche, von denen bekannt ist, dass sie eine Affinität für bestimmte Rezeptoren haben, beispielsweise Oxytocin, Vasopressin, Bradykinin, LHRH, Thrombin und dergleichen.
  • Eine andere Gruppe biologisch aktiver Substituenten sind solche, die von Nucleosiden abgeleitet sind, beispielsweise Ribonucleoside wie Adenosin, Guanosin, Cytidin und Uridin, sowie 2'-Deoxyribonucleoside wie 2'-Deoxyadenosin, 2'-Deoxyguanosin, 2'-Deoxycytidin und 2'-Deoxythymidin.
  • Eine andere Kategorie biologisch aktiver Gruppen, die besonders geeignet ist, ist irgendein Ligand, der für einen bestimmten biologischen Rezeptor spezifisch ist. Der Begriff "für einen Rezeptor spezifischer Ligand" bezieht sich auf einen Rest, der einen Rezeptor an Zelloberflächen bindet, und somit Konturen und Ladungsmuster enthält, die komplementär zu denen des biologischen Rezeptors sind. Der Ligand ist nicht der Rezeptor selbst, sondern eine dazu komplementäre Substanz. Es ist weiterhin bekannt, dass eine große Vielzahl von Zelltypen spezifische Rezeptoren aufweisen, die zur Bindung von Hormonen, Wachstumsfaktoren oder Neurotransmittern ausgelegt sind. Während diese Ausführungsformen von für Rezeptoren spezifischen Liganden jedoch bekannt sind und verstanden werden, bezieht sich der hier verwendete Begriff "für einen Rezeptor spezifischer Ligand" auf irgendeine natürliche oder synthetische Substanz, die spezifisch an einen Rezeptor bindet.
  • Beispiele solcher Liganden beinhalten: (1) die Steroidhormone wie Progesteron, Östrogene, Androgene und die Nebennierenrindenhormone, (2) Wachstumsfaktoren wie den epidermalen Wachstumsfaktor, Nervenwachstumsfaktor, Fibroblastenwachstumsfaktor und dergleichen, (3) andere Proteinhormone wie das menschliche Wachstumshormon, Nebenschilddrüsenhormon und dergleichen, (4) Neurotransmitter wie Acetylcholin, Serotonin, Dopamin und dergleichen, sowie (5) Antikörper. Jedes Analogon dieser Substanzen, das auch erfolgreich an einen biologischen Rezeptor bindet, ist ebenfalls beinhaltet.
  • Besonders geeignete Beispiele von Substituenten, die dazu tendieren, die amphiphile Natur der Verbindungen der Formeln IA, IB, IIIA und IIIB zu erhöhen, beinhalten: (1) langkettige Alkohole, beispielsweise -C12H24-OH, worin C12H2 4 hydrophob ist, (2) Fettsäuren und deren Salze wie das Natriumsalz der langkettigen Fettsäureölsäure, (3) Phosphoglyceride wie Phosphatidinsäure, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidyl cholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerol, Phosphatidyl-3'-O-alanylglycerol, Cardiolipin oder Phosphatidalcholin, (4) Sphingolipide wie Sphingomyelin und (5) Glycolipide wie Glycosyldiacyl-glycerole, Cerebroside, Sulfatester von Cerebrosiden oder Ganglioside. Der Umfang der Erfindung ist nur durch die Tatsache beschränkt, dass mindestens zwei Acrylatgruppen auf dem Molekül vorliegen müssen, um die basenkatalysierte Umwandlung für meso-Diacrylatporphyrin zu Bakteriopurpurin zu bewirken, wie in Schemata 1 und 2 gezeigt ist.
  • Eine große Zahl von Purpurinen wurden aus Porphyrinen hergestellt, die verschiedene Funktionalitäten von meso-Acrylatgruppen tragen. Diese beinhalten -CHCHCHO, CHCHCN, CHCHC(NH)(NH2), CHCHCO2R (worin R Alkyl, Aryl oder irgendeine andere Funktionalität von Interesse sein kann), CHCHCONHR1, CHCHCONR1R2, (oder irgendein anderes Amid von Interesse) oder CHCHCH2OR zum Beispiel, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Solche Gruppen werden meso-Vinylsubstituenten genannt, und Porphyrine, die zwei dieser Gruppen tragen, werden meso-divinylsubstituierte Porphyrine genannt. Es ist denkbar, dass solche meso-divinylsubstituierten Porphyrine gemäß der angegebenen Chemie synthetisiert und zyklisiert werden können. Es ist auch denkbar, dass Porphyrine, die verschiedene meso-Divinylsubstituenten tragen, auf gleiche Weise synthetisiert und zyklisiert werden können, um Bakterio-purpurine zu erzeugen, die diese Substituenten tragen. Solche Strukturen können durch die folgenden Strukturen dargestellt werden:
    Figure 00270001
  • Alternativ existieren Derivate von Porphyrinen, welche neben Stickstoff Heteroatome in dem zentralen Hohlraum der Porphyrinringstruktur aufweisen. Beispiele solcher Atome beinhalten S, O, Se, Te, P. Es ist bekannt, dass solche Moleküle Metalle binden und als solche mit meso-Divinyl-substituenten derivatisiert werden können. Derartige Moleküle können dann durch die angegebene Chemie zyklisiert werden, wobei Bakteriopurpurine der folgenden Strukturen erhalten werden:
    Figure 00270002
    worin A, B, C, D N, S, Se, Te, P oder Kombinationen hiervon sein können. Ebenso existieren Derivate von Porphyrinen, die Azoporphyrine genannt werden, in welchen ein oder mehrere der meso-Kohlenstoffatome durch Stickstoff ausgetauscht wurden. Solche Moleküle sind in der Literatur gut charakterisiert (beispielsweise in "The Porphyrins", Hrsg. D. Dolphin, Vol. I–V, Academic Press, 1978–1979) und weisen unterschiedliche spektroskopische Eigenschaften als die Porphyrine auf. Solche Azoporphyrine binden ebenfalls bekannterweise Metalle und können als solche mit meso-Divinylsubstituenten derivatisiert werden. Solche Moleküle können dann durch die angegebene Chemie zyklisiert werden, wobei Bakteriopurpurine der folgenden Strukturen erhalten werden:
    Figure 00280001
    worin E und F C oder N oder Kombinationen hiervon sein können. Ähnlich kann man sich Porphyrine vorstellen, die Stickstoffe an den Meso-Positionen tragen sowie andere Heteroatome als Stickstoff oder solche die Stickstoff in dem zentralen Ringkern enthalten. Solche Moleküle können mit Meso-Divinylsubstituenten derivatisiert werden und können dann durch die angegebene Chemie zyklisiert werden, wobei Bakteriopurpurine der folgenden Strukturen erhalten werden:
    Figure 00280002
  • Man kann annehmen, dass alle derartigen Änderungen der Peripherie und Ringfunktionalität Moleküle liefern, die stark verschiedene spektroskopische Eigenschaften aufweisen, die eine geeignete Anwendbarkeit für verschiedene Erkrankungsindikationen als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Therapie oder als photodiagnostische Mittel haben.
  • Es ist bekannt, dass die Doppelbindung an dem isozyklischen Ring von Purpurinen durch Hydrierungskatalysatoren wie Pd/C, Pt/C oder Ni/C hydriert werden können. Andere Hydrierungskatalysatoren beinhalten Rhodium-, Ruthenium- und Iridiummetalle oder auch im Verbund innerhalb von Elementen und Verbindungen wie Kohlenstoff und Al2O3. Die Hydrierung der Doppelbindung an dem isozyklischen Ring ergibt eine Einfachbindung (siehe z.B. Morgan, A.R., et al. J. Org. Chem., 1986, 51, 1347). In Bakteriopurpurinen ist es auch möglich, die isozyklischen Ringdoppelbindungen durch ähnliche beziehungsweise gleiche Hydrierungskatalysatoren zu hydrieren, wobei Derivate davon durch Hydrierung von Bakteriopurpurinen synthetisiert werden können wie hier beschrieben. Man kann annehmen, dass solche Änderungen an den isozyklischen Ringstrukturen Moleküle liefern, die stark verschiedene spektroskopische Eigenschaften aufweisen, die eine geeignete Anwendbarkeit für verschiedene Erkrankungsindikationen als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Therapie oder als photodiagnostische Mittel haben.
  • Figure 00300001
  • Durch selektive Hydrierung und Reinigung kann hergestellt werden:
    Figure 00300002
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die folgenden photodynamischen Verbindungen bereit:
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    wobei R Me oder Et ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate, Proarzneimittel oder Metabolite können dem Empfänger in einer Vielzahl von Formen verabreicht werden, die an den gewählten Verabreichungsweg angepasst sind, d.h. oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan.
  • Die aktive Verbindung kann oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren genießbaren Träger, oder sie kann in einer Gelatinekapsel mit harter oder weicher Schale eingeschlossen sein oder zu Tabletten gepresst sein oder direkt mit Lebensmitteln eingenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die Verbindung mit Excipienten inkorporiert werden und in Form einnehmbarer Tabletten, bukkaler Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens ungefähr 0,1 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich variiert werden und kann bequemerweise zwischen ungefähr 2 bis ungefähr 60 Gew.% des verabreichten Produkts betragen. Die Menge aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch einsetzbaren Zusammensetzungen ist so, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine orale Verabreichungseinheitsform zwischen ungefähr 50 und 300 mg aktiver Verbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch Folgendes enthalten: ein Bindemittel wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Exzipienten wie Dicalciumphosphat, ein Desintegrationsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen, ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, ein Süßmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder Geschmacksstoffe wie Pfefferminz, Immergrünöl oder Kirschgeschmack. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorliegen, oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit auf andere Weise zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung enthalten, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, ein Farbstoff und Geschmacksstoffe wie Kirsch- oder Orangengeschmack. Weiterhin sollte jedes zur Herstellung irgendeiner Dosierungseinheitsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen im Wesentlichen nicht toxisch sein. Weiterhin kann die aktive Verbindung in Zubereitungen und Formulierungen mit verzögerter Freisetzung einbezogen werden.
  • Die aktive Verbindung kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung als freie Base oder pharmakologisch akzeptables Salz können in Wasser zubereitet werden, das geeigneterweise mit einem oberflächenaktiven Mittel wie Hydroxypropylcellulose vermischt wird. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen davon und in Ölen zubereitet werden. Unter üblichen Lagerungsbedingungen und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die zur injizierbaren Verwendung geeigneten pharmazeutischen Formen beinhalten sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen, Dispersionen oder liposomaler oder Emulsions-Formulierungen. In allen Fällen muss die Form steril sein und in dem Ausmaß fluid sein, dass eine leichte Spritzbarkeit vorliegt. Sie muss unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das/der beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (beispielsweise Glycerol, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen), geeignete Gemische davon und pflanzliche Öle enthält. Die geeignete Fließbarkeit kann beispielsweise durch Verwendung einer Beschichtung wie Lecithin, durch Aufrechterhaltung der notwendigen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln beibehalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungizide Mittel erreicht werden, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel einzubeziehen, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid. Eine verlängerte Aufnahme der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch Verwendung in Zusammensetzungen von Mitteln, welche die Aufnahme verzögern, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine erreicht werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem die aktive Verbindung in der erforderlichen Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Bestandteile wie erforderlich einbezogen wird, gefolgt von einer Sterilfiltration. Allgemein werden Dispersionen durch Einbeziehung der verschiedenen sterilisierten aktiven Bestandteile in ein steriles Vehikel, welches das basische Dispersionsmedium und die erforderlichen zusätzlichen Bestandteile unter den oben Aufgezählten enthält, hergestellt. Im Fall steriler Pulver zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Verfahren zur Herstellung das Vakuumtrocknen und die Gefriertrocknungstechnik, die ein Pulver des aktiven Bestandteils plus irgendwelche zusätzlichen erwünschten Bestandteile aus zuvor steril filtrierten Lösungen hiervon ergeben.
  • Die vorliegenden neuen Verbindungen können auch direkt auf Tumoren in dem Empfänger aufgebracht werden, sei es intern oder extern in topischen Zusammensetzungen. Beispielhafte Zusammensetzungen beinhalten Lösungen der neuen Verbindungen in Lösungsmitteln, insbesondere wässrigen Lösungsmitteln, am bevorzugtesten Wasser. Alternativ können die vorliegenden neuen Verbindungen für eine topische Anwendung insbesondere für Hauttumoren in den üblichen Creme- oder Salbenformulierungen dispergiert werden, die üblicherweise zu diesem Zweck verwendet werden (beispielsweise Liposomen, Salben, Gele, Hydrogele und Öle) oder können in Form von Spraylösungen oder Suspensionen bereitgestellt werden, die ein üblicherweise in Aerosolzubereitungen verwendetes Treibmittel enthalten können.
  • So wie hier verwendet, beinhaltet "pharmazeutisch akzeptabler Träger" irgendeines und sämtliche Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakteriell und antifungizide Mittel, isotonische und aufnahmeverzögernde Mittel und dergleichen. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Stand der Technik weithin bekannt. Ausgenommen insoweit als ein herkömmliches Medium oder Mittel mit dem aktiven Bestandteil nicht kompatibel ist, ist dessen Verwendung in den therapeutischen Zusammensetzungen in Erwägung zu ziehen. Ergänzende aktive Bestandteile können ebenfalls in die Zusammensetzungen einbezogen werden.
  • Es ist insbesondere vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen zur einfachen Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung in einer Dosierungseinheitsform zu formulieren. Der hier verwendete Begriff Dosierungseinheitsform bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für zu behandelnde Säugersubjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktiven Materials enthält, die so berechnet ist, dass der gewünschte therapeutische Effekt im Zusammenhang mit dem notwendigen pharmazeutischen Träger erzeugt wird. Die Spezifikationen für die neuen Dosierungseinheitsformen der Erfindung werden diktiert von und hängen direkt ab von (a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und dem besonderen zu errei chenden therapeutischen Effekt und (b) den dem Stand der Technik der Vermischung eines solchen aktiven Materials für die Behandlung von Tumoren in lebenden Subjekten inhärenten Beschränkungen.
  • Die folgenden Beispiele werden angegeben, um einige bevorzugte Moden der Synthetisierung von Bakteriopurpurinmolekülen aufzuzeigen und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
  • In den folgenden Beispielen wurde Silicagel 60 (230–400 Maschenweite (mesh)) zur Säulenchromatographie verwendet. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde auf Merck 60 F254 Silicagel (vorbeschichtet auf Aluminium) durchgeführt.1H-Spektren wurden unter Verwendung eines Unity Inova Varian 500 MHz-Spektrometers aufgenommen, wobei die chemischen Verschiebungen von Protonenspektren in Teilen pro Million (ppm) im Verhältnis zu dem Chloroformsignal in deuteriertem Chloroform (auf 7,24 ppm gesetzt) ausgedrückt werden. Elektronische Spektren wurden auf einem Beckman DU 640-Spektrophotometer aufgenommen. Hochauflösungsmassenspektren wurden auf einem VG 70SE zweifachfokussierenden Massenspektrometer erhalten, das mit einem übergroßen Datensystem ausgestattet war.
  • Beispiel 1
  • Nickel-5,10-bis-acrylatoctaethylporphyrin (4) und Nickel-5,15-bis-acrylatoctaethylporphyrin (3)
  • Nickelacrylatoctaethylporphyrin (5,0 g) wurde in Dichlorethan (200 ml) gelöst, und 10 g Vilsmeier-Reagenz wurden zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 65°C erwärmt, wonach kein Ausgangsmaterial verblieb. Eine gesättigte Natriumacetatlösung (100 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde weitere 2 Stunden unter schnellem Rühren bei 65°C erhitzt. Die organische Schicht wurde gesammelt und bis zur Trockene rotationsverdampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und auf Silica unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel flash-chromatographiert. Die hauptsächliche, grüne Fraktion wurde gesammelt und bis zur Trockene verdampft. Am nächsten Tag wurde der Feststoff in DMF (70 ml) gelöst, und es wurde Carbethoxymethylentriphenylphosphoran (10 g) zugegeben. Argon wurde für 15 Minuten durch die Lösung geblasen, und die Lösung wurde dann unter Rückfluss unter Argon für 8 Stunden erhitzt, wonach kein Ausgangsmaterial verblieb. Das DMF wurde mittels Rotationsverdampfung entfernt, und der Feststoff wurde in Dichlormethan (70 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Silica unter Verwendung von 40 Hexan/Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Die hauptsächliche, rote Fraktion wurde gesammelt. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfung entfernt. Der rote Feststoff wurde in Toluol (20 ml) gelöst und auf Silica unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel chromatographiert.
  • Es wurden zwei hauptsächliche Fraktionen gesammelt, die jeweils aus Dichlormethan/Ethanol kristallisiert wurden. Die erste grüne eluierte Fraktion war Nickel-5,15-bis-acrylatoctaethylphorphorin (3). Ausbeute = 3,0 g (54%).
    1HNMR: (CDCl3) δ = 1,29 (t, 6H, 2xCO2CH2CH3), 1,59 (t, 12H, 4xCH2CH3), 1,65 (t, 12H, 4xCH2CH3), 3,67 (m, 16H, 8xCH2), 4,257 (q, 4H, 2xCO2CH2), 5,22 (d, 2H, vinylisches H), 9,17 (s, 2H, meso-H), 9,87 (d, 2H, vinylisches H) ppm.
  • Die zweite grüne Fraktion war das Nickel-5,10-bis-acrylate octaethylporphyrin. Ausbeute = 3.0 g.
    1HNMR: (CDCl3) δ = 1,29 (t, 6H, 2xCO2CH2CH3), 1,52 (t, 6H, 2xCH2CH3), 1,61 (t, 6H, 2xCH2CH3), 1,64 (t, 6H, 2xCH2CH3), 1,7 (t, 6H, 2xCH2CH3), 3,68 (m, 16H, 8xCH2), 4,26 (q, 4H, 2xCO2CH2), 5,18 (d, 2H, vinylisches H), 9,16 (s, 2H, meso-H), 9,87 (d, 2H, vinylisches H)ppm.
  • Beispiel 2
  • 5,10-bis-Acrylatoctaethylporphyrin (5)
  • Nickel-5,10-bis-acrylatoctaethylporphyrin (2,0 g) wurde in Dichlormethan (70 ml) gelöst, und es wurde konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde gerührt bis die Dichlormethanschicht farblos war und dann in eine gesättigte Bicarbonatlösung (100 ml) gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit einer Dichlormethan/Wasser-Lösung gespült, und dieses wurde zu dem Reaktionskolben gegeben. Die organische Schicht wurde gesammelt und bezüglich des Volumens auf 25 ml reduziert. Die organische Schicht wurde über ein Silicagelkissen unter Verwendung von 2% Aceton/Dichlormethan als Elutionsmittel geführt, und die hauptsächliche, grüne Fraktion wurde gesammelt. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfung entfernt und der feste Rückstand in Dichlormethan (20 ml) wieder aufgelöst. Methanol (30 ml) wurde zugegeben, und das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Das ausgefällte Porphyrin wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und bis zur Trockene abgepumpt. Ausbeute = 1,7 g 5,10-bis- Acrylatoctaethylporphyrin (5). Die spektralen Eigenschaften waren identisch zu denen, die in der Literatur beschrieben sind (Morgan, A. R., Skalkos, D., Garbo, G. M., Keck, R. W., Selmen, S. H., Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 43, 2126–2133).
  • Beispiel 3
  • 5,15-Bis-acrylatoctaethylporphyrin (6)
  • Nickel-5,15-bis-acrylatoctaethylporphyrin (1,0 g) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, und konzentrierte Schwefelsäure (7 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde gerührt bis die Dichlormethanschicht farblos war und dann in eine gesättigte Bicarbonatlösung (100 ml) gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit einer Dichlormethan/Wasser-Lösung gespült, und dieses wurde zu dem Reaktionskolben gegeben. Die organische Schicht wurde gesammelt und bezüglich des Volumens auf ∼ 25 ml reduziert. Die organische Schicht wurde über ein Silicagelkissen unter Verwendung von 2% Aceton/Dichlormethan als Elutionsmittel geführt, und die hauptsächliche, grüne Fraktion wurde gesammelt. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfung entfernt und der feste Rückstand in Dichlormethan (20 ml) wieder aufgelöst. Methanol (30 ml) wurde zugegeben, und das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Das ausgefällte Porphyrin wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und bis zur Trockene abgepumpt. Ausbeute = 0,7 g 5,15-bis-Acrylatoctaethylporphyrin (6). Die spektralen Eigenschaften waren identisch zu denen, die in der Literatur beschrieben sind (Morgan, A. R., Skalkos, D., Garbo, G. M., Keck, R. W., Selmen, S. H., Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 43, 2126–2133).
  • Beispiel 4
  • 5,15-Octaethylbacteriopurpurin (14b, R=Et) und 15-Meso-Acrylatoctaethylpurpurin (14a, R=Et)
  • 5,15-bis-Acrylatoctaethylporphyrin (6) (60 mg) wurde in Toluol (20 ml) gelöst, und DBU (0,1 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Argon 5 Stunden rückflussbehandelt, wonach das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und auf Silica unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel säulenbehandelt bzw. chromatographiert. Die hauptsächliche, hellgrüne Fraktion wurde gesammelt und zur Trockene rotationsverdampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, und Methanol (10 ml) wurde zugegeben. Das Dichlormethan wurde durch langsame Rotationsverdampfung entfernt, und das feste Bakteriopurpurin wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde im Vakuum trockengepumpt, wobei 46 mg (76%) erhalten wurden. 1HNMR zeigte, dass die Verbindung 5,15-Octaethylbakteriopurpurin (14b) war.
    1HNMR: (CDCl3) δ = –0,16 (t, 6H, CH3 von sp3-Ethyl), 0,59 (s, 2H, NH), 1, 54 (t, 6H), 2xCO2CH2CH3), 1,63 (t, 6H, CH2CH3), 1,65 (t, 6H, CH2CH3), 1,699 (t, 6H, CH2CH3), 1,69 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 2,62 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 2,93 (m, 2H, CH of sp3-Ethyl), 3,17 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 3,5–3,9 (m, 10H, 4xCH2 und 2xCH), 4,49 (oq, 4H, 2xCO2CH2), 8,40 (brs, 2H, meso-H), 9,22 (s, 2H, 2x isozyklisches Ring-H) ppm. Genaue Masse, ber.: 730,44578 (exakt), gefunden: 730,44625. UV/Vis: (CH2Cl2) λmax(nm) 365, 416, 499, 556, 593, 767, 846.
  • Eine zweite polare schwächere grün/braune Bande wurde aus der Säule unter Verwendung von 2% Aceton/Dichlormethan eluiert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt.
    Ausbeute = 5 mg. 1HNMR zeigte, dass die Verbindung 15-meso-Acrylatoctaethylpurpurin (14a) war.
    1HNMR: (CDCl3) δ = –0,6 (brs, 1H, NH), –0,21 (s, 3H, CH3 von sp3-Methyl), 0,05 (brs, 1H, NH), 1,404 (t, 3H, CO2CH2CH3), 1,45 (t, 3H, CO2CH2CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 1,56 (t, 3H, CH3), 1,62 (t, 3H, CH3), 1,64 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 1,65 (t, 3H, CH3), 1,68 (t, 3H, CH3), 2,72 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 3,07 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 3,07 (m, 2H, CH of sp3-Ethyl), 3,24 (s, 6H, CH3), 3,41 (s, 3H, CH3), 3,72 (q, 2H, CH2CH3), 3,5–4,0 (om, 13H, 6xCH2 und C18-H), 4,41 (q, 2H, CO2CH2CH3), 4,51 (q, 2H, CO2CH2CH3), 6,12 (d, 1H, vinylisches H), 8,61 (s, 1H, meso-H), 9,28 (s, 1H, isozyklisches Ring-H*), 9,40 (s, 1H, meso-H*), 9,98 (d, 1H, vinylisches H) ppm.
    *Zuordnungen können ausgetauscht werden, da keine CH-Korrelationsexperimente durchgeführt wurden.
  • Beispiel 5
  • 5,10-Octaethylbakteriopurpurin (13b, R = Et) und 10-meso-Acrylatoctaethylpurpurin (13a, R = Et)
  • 5,10-bis-Acrylatoctaethylporphyrin (5) (60 mg) wurde in Toluol (30 ml) gelöst, und DBU (0,1 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Argon 24 Stunden rückflussbehandelt, wonach das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und auf Silica unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel säulenbehandelt. Zwei Hauptfraktionen wurden gesammelt und zur Trockne rotationsverdampft. Die erste, hellgrüne Fraktion entsprach dem gewünschten Bakterio-purpurin, welches nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Ausbeute = 100 mg (50%). Protonen-NMR zeigte, dass die Verbindung ein 50:50-Gemisch geometrischer Zyklisierungsisomere von 5,10-Octaethylbakteriopurpurin (13b) war.
    1HNMR: (CDCl3) δ = –0,29 (s, 1H, NH), –0,21 und –0,13*(2xt, 6H, CH3 von sp3-Ethyl), 0,03 (s, 1H, NH), 1,53 (t, 6H, 2xCO2CH2CH3), 1,58–1,72 (ot, 18H, CH2CH3), 1,76 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 2,61 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 2,92 (m, 2H, CH von sp3 Ethyl), 3,16 (m, 2H, CH von sp3-Ethyl), 3,5–3,9 (m, 10H, 4xCH2 und 2xCH), 4,48 and 4,49 (oq, 4H, CO2CH2), 8,41 und 8,44*(2xbrs, 2H, meso-H), 9,195 und 9,197 (2xs, 2H, 2x isozyklisches Ring-H) ppm. UV/Vis: (CH2Cl2) λmax (nm) 370, 434, 563, 598, 696, 796, 863.
  • Die zweite, gründe Fraktion war das 10-meso-Acrylatoctaethylpurpurin (13a), welches aus Dichlormethan/Methanol kristallisiert, filtriert und trockengepumpt wurde. Ausbeute = 90 mg (45%).
    1HNMR: (CDCl3) δ –0,40 (t, 3H, CH3 von sp3-Methyl), –0,25 (s, 1H, NH), 0,49 (s, 1H, NH), 1,33 (t, 6H, 2xCO2CH2CH3), 1,48 (t, 3H, CH3), 1,53 (t, 3H, CH3), 1,60 (t, 3H, CH3), 1,61–1,8 (ot,m 13H, 4xCH3 und CH of sp3-Ethyl), 2,95 (m, 1H, CH von sp3-Ethyl), 3,15 (m, 2H, 2xCH von sp3-Ethyl), 3,6–3,9 (m, 13H, CH und 6xCH2), 4, 30 (m, 2H, CO2CH2CH3), 4, 50 (m, 2H, CO2CH2CH3), 5,52 (d, 1H, vinylisches H), 9,24 (s, 1H, meso-H*), 9,29 (s, 1H, isozyklisches Ring-H*), 9,39 (s, 1H, meso-H*), 9,48 (d, 1H, vinylisches H) ppm.
    (* Es wurden keine CH-Korrelationsexperimente durchgeführt, um Peaks definitiv zuzuordnen)
    UV/Vis: (CH2Cl2) λmax(nm) 429, 505, 532, 570, 643, 700.
  • Beispiel 6
  • Nickel-5,15-bis-acrylatetioporphyrin I (10)
  • Nickel-5,15-bis-formyletioporphyrin I (8) (12,0 g) und Carbethoxymethylentriphenylphosphoran (28 g) wurden in DMF (100 ml) gelöst, und Argon wurde für 15 Minuten durch die Lösung geblasen. Die Lösung wurde unter Rückfluss unter Argon 8 Stunden erhitzt, wonach kein Ausgangsmaterial verblieb. Das DMF wurde mittels Rotationsverdampfung entfernt, und der Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst. MeOH (100 ml) wurde zugegeben, und das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wurde in Hexan/Dichlormethan (500 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf Silica (500 g) unter Verwendung von 40% Hexan/Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, und eine kleinere Fraktion wurde gesammelt und verworfen. Die Säule wurde dann mit 25% Hexan/Dichlormethan eluiert, die hauptsächliche grüne Fraktion gesammelt und bis zur Trockene rotationsverdampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (150 ml) wieder aufgelöst, und Methanol (150 ml) wurde zugegeben. Das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt und vakuumgetrocknet. Ausbeute = 9,0 g (85%) Ni-5,15-bis-acrylatetioporphyrin I (10).
    1HNMR: (CDCl3) δ = 1,30 (t, 6H, 2xCO2CH2CH3), 1,57 (t, 12H, 4xCH2CH3), 1,60 (t, 12H, 4xCH2CH3), 3,19 (s, 6H, 2xCH3), 3,23 (s, 6H, 2xCH3), 3,65 (q, 4H, 2xCH2), 3,18 (q, 4H, 2xCH2), 4,27 (q, 4H, 2xCO2CH2), 5, 25 (d, 2H, vinylisches H), 9,19 (s, 2H, meso-H), 9,84 (d, 2H, vinylisches H) ppm. FAB-Masse, ber.: 730 (M+), gefunden: 730 (M+). UV/Vis: (CH2Cl2) λmax(nm) 423, 590.
  • Beispiel 7
  • Nickel-5,10-bis-acrylateetioporphyrin I (9)
  • Nickel-5,10-bis-formyletioporphyrin I (7) (12,0 g) und Carbethoxymethylentriphenylphosphoran (28 g) wurden in DMF (100 ml) gelöst, und Argon wurde für 15 Minuten durch die Lösung geblasen. Die Lösung wurde unter Rückfluss unter Argon 8 Stunden erhitzt, wonach kein Ausgangsmaterial verblieb. Das DMF wurde mittels Rotationsverdampfung entfernt, und der Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst. EtOH (100 ml) wurde zugegeben, und das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wurde in Hexan/Dichlormethan (200 ml) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf Silica (500 g) unter Verwendung von 25% Hexan/Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, und eine kleinere Fraktion wurde vor Sammeln der Hauptbande gesammelt und verworfen. Die hauptsächliche grüne Fraktion wurde gesammelt und zur Trockne rotationsverdampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (150 ml) wieder aufgelöst, und EtOH (100 ml) wurden zugegeben. Das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und vakuumgetrocknet. Ausbeute = 11,5 g Ni-5,10-bis-acrylatetioporphyrin I (9).
    1HNMR: (CDCl3) δ = 1,29 (t, 3H, CO2CH2CH3), 1,30 (t, 3H, CH2CH3), 1,57 (t, 3H, CH2CH3), 1,58 (t, 3H, CH2CH3), 1,63 (t, 3H, CH2CH3), 3,13 (s, 3H, CH3), 3,14 (s, 3H, CH3), 3,21 (s, 3H, CH3), 3,24 (s, 3H, CH3), 3,58–3,72 (m, 8H, 4xCH2), 4,255 (q, 2H, CO2CH2), 4,27 (q, 2H, CO2CH2), 5,21 (d, 1H, vinylisches H), 5,24 (d, 1H, vinylisches H), 9,15 (s, 1H, meso-H), 9,16 (s, 1H, meso-H), 9,77 (d, 1H, vinylisches H), 9,83 (d, 1H, vinylisches H) ppm. Genau berechnete Masse 730,3029, gefunden: 730, 3030. UV/Vis: (CH2Cl2) λmax (nm) 425, 580.
  • Beispiel 8
  • 5,10-bis-Acrylatetioporphyrin (11)
  • Nickel-5,10-bis-acrylatetioporphyrin I (9) (1,0 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis die Dichlormethanschicht farblos war und dann in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit Dichlormethan/Wasser gespült, und dieses wurde in die Bicarbonatlösung gegeben. Die organische Schicht wurde gesammelt und bezüglich des Volumens auf ∼20 ml reduziert. Die organische Lösung wurde über eine Silicasäule unter Verwendung von 2% Acetondichlormethan als Elutionsmittel geführt, und die hauptsächliche, grüne Fraktion wurde gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Feststoff wurde in Dichlormethan (20 ml) wieder aufgelöst. Methanol (30 ml) wurde zugegeben, und das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Das präzipitierte Porphyrin wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und bis zur Trockene abgepumpt. Ausbeute = 0,85 g 5,10-Bis-acrylatetioporphyrin (11).
    1HNMR: (CDCl3) δ = –2,38 (brs, 2H, NH), 1,37 (t, 3H, CH2CH3), 1,47 (t, 3H, CO2CH2CH3), 1,48 (t, 3H, CO2CH2CH3), 1,69 (t, 3H, CH3), 1,72 (t, 3H, CH3), 1,77 (t, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,31 (q, 2H, CH2), 3,39 (s, 6H, 2xCH3), 3,45 (s, 3H, CH3), 3,89 (m, 6H, 3xCH2), 4,47 (q, 4H, 2xCO2CH2), 6,24 (d, 1H, vinylisches H), 6,35 (d, 1H, vinylisches H), 9,61 (s, 1H, meso-H), 9,62 (s, 1H, meso-H), 10,15 (d, 2H, vinylisches H), 10,20 (d, 2H, vinylisches H) ppm. Genau berechnete Masse 675,391 (M+H+), gefunden: 675,3907. UV/Vis: (CH2Cl2) λmax (nm) 430, 592, 522.
  • Beispiel 9
  • 5,15-bis-Acrylatetioporphyrin (12)
  • Nickel-5,15-bis-acrylatetioporphyrin I (10) (0,2 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis die Dichlormethanschicht farblos war, dann wurde Eiswasser (150 ml) zugegeben. Eine Lösung gesättigtes Natriumbicarbonat (50 ml) wurde vorsichtig zu der Lösung gegeben, und die organische Schicht trennte sich ab, und es wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und Methanol (10 ml) wurde zugegeben. Das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der präzipitierte rosa Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und zur Trockene abgepumpt.
    Ausbeute = 170 mg 5,15-bis-Acrylatetioporphyrin (12).
    1HNMR: (CDCl3) δ = –2,38 (brs, 1H, NH), 1,44 (t, 6H, 2xCO2CH2CH3), 1,62 (t, 6H, 2xCH2CH3), 1,76 (t, 6H, 2xCH2C3), 3,32 (s, 6H, 2xCH3), 3,56 (s, 6H, 2xCH3), 3,87 (q, 4H, 2xCH2), 3,97 (q, 4H, 2xCH2), 4, 45 (q, 4H, 2xCO2CH2), 6,20 (d, 2H, vinylisches H), 10,05 (s, 2H, meso-H), 10,18 (d, 2H, vinyli sches H) ppm. Genau berechnete Masse 674,3832, gefunden: 674,3838. UV/Vis: (CH2Cl2) λmax(nm) 414, 511, 548, 579, 634.
  • Beispiel 10
  • 5,15-Etiobacteriopurpurin (14b, R=Me)
  • 5,15-bis-Acrylatetioporphyrin (12) (200 mg) wurde in Toluol (20 ml) gelöst und DBU (0,1 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Argon 5 Stunden rückflussbehandelt, wonach das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und auf Silica unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel säulenbehandelt. Die hauptsächliche, hellgrüne Fraktion wurde gesammelt und zur Trockene rotationsverdampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, und Methanol (10 ml) wurde zugegeben. Das Dichlormethan wurde durch langsame Rotationsverdampfung entfernt, und das feste Bakteriopurpurin wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde im Vakuum trockengepumpt, wobei 175 mg (88%) einer Verbindung erhalten wurden, von der mittels 1HNMR gezeigt wurde, dass es 5,15-Etiobacteriopurpurin (14b) war.
    1HNMR: (CDCl3) δ = –0,079 (t, 6H, CH3 von sp3-Ethyl), 0,61 (s, 2H, NH), 1,54 (t, 6H, 2xCO2CH2CH3), 1,57 (t, 6H, CH2CH3), 1,65 (m, 2H, 2xCH von sp3-Ethyl), 2,35 (d, 3H, CH3), 2,57 (m, 2H, 2xCH von sp3-Ethyl), 3,33 (s, 3H, Ring-CH3), 3,58 (m, 4H, 2xCH2), 4,20 (q, 2H, CH), 4,49 (q, 4H, 2xCO2CH2), 8,19 (s, 2H, meso-H), 9,29 (s, 2H, 2x isozyklisches Ring-H) ppm. Genaue Masse, ber.: 674,3832 (exakt), gefunden: 674,3817. UV/Vis: (CH2Cl2) λmax (nm) 364, 415, 499, 558, 592, 768, 843.
  • Beispiel 11
  • 5,10-Etiobacteriopurpurin (13b, R=Me) und 10-meso-Acrylatetiopurpurin (13a, R=Me)
  • 5,10-bis-Acrylatetioporphyrin (11) (200 mg) wurde in Toluol (20 ml) gelöst und DBU (0,1 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Argon 24 Stunden rückflussbehandelt, wonach das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und auf Silica unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel säulenbehandelt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt, wobei die erste eine hellgrüne Fraktion von Etiobakteriopurpurin war, und die Hauptfraktion 10-meso-Acrylatetiopurpurin (13a) war. Die zwei Fraktionen wurden separat zur Trockne rotationsverdampft. Die Bakteriopurpurinfraktion konnte nicht zur Kristallisation gebracht werden. Ausbeute = 25 mg (12%). Das Hauptpurpurinprodukt wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und es wurde Methanol (10 ml) zugegeben. Das Dichlormethan wurde durch langsame Rotationsverdampfung entfernt und das präzipitierte Purpurin durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde im Vakuum trockengepumpt, wobei 155 mg (76%) erhalten wurden.
    1HNMR: (13b, R=Me) : (CDCl3) δ = –0,107 (t, 3H, CH3 von sp3-Ethyl), –0,06* (t, 3H, CH3 von sp3-Ethyl), 0,04 (s, 2H, NH), 1,35 (s, 3H, CH3), 1,48–1,75 (ot, 15H, 2xCO2CH2CH3, 3xCH3), 2,58 (m, 1H, CH von sp3-Ethyl), 2,92 (m, 1H, CH von sp3-Ethyl), 2,35 (d, 3H, CH3), 2,36* (d, 3H, CH3), 2,57 (m, 2H, 2xCH von sp3-Ethyl), 3,13* (s, 3H, Ring CH3), 3,16 (s, 3H, Ring-CH3), 3,34* (s, 3H, Ring-CH3), 3,13* (s, 3H, Ring-CH3), 3, 38 (s, 3H, Ring-CH3), 3,5–3,9 (m, 4H, 2xCH2), 4,05 (q, 2H, CH), 4,49 (oq, 4H, 2xCO2CH2), 8,24 (s, 1H, meso-H), 8,27* (s, 1H, meso-H), 8,45 (s, 1H, meso-H) 8,48* (s, 1H, meso-H), 9,133* (s, 1H, isozyklisches Ring-H), 9,139 (s, H, isozyklisches Ring-H), 9,268* (s, H, isozyklisches Ring-H), 9,276 (s, H, isozyklisches Ring-H) ppm. Genaue Masse, ber.: 674,3832 (exakt), gefunden: 674.3817. UV/Vis: (CH2CO2) λmax (nm) 370, 407, 569, 596, 803, 861.
    10-meso-Acrylatetiopurpurin (13a, R=Me)
    1HNMR:(CDCl3) δ –0,381 (brs, 1H, NH), –0,32 (t, 3H, CH3 von sp3-Ethyl), 0,33 (brs, 1H, NH), 1,35 (t, 3H, CO2CH2CH3), 1,50 (m, 1H, CH von sp3-Ethyl), 1,52 (t, 3H, CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 1,65 (t, 3H, CH3), 1,67 (t, 3H, CH3), 2,50 (d, 3H, CH3), 2,58 (m, 1H, CH von sp3-Ethyl), 3,23 (s, 6H, CH3), 3,35 (s, 3H, CH3), 3,45 (s, 3H, CH3), 3,6–3,9 (om, 6H, 3xCH2), 4,33 (q, 2H, CO2CH2CH3), 4,495 (q, 2H, CO2CH2CH3), 4,58 (q, 1H, C18-H), 5,59 (d, 1H, vinylisches H), 9,27 (s, 1H, meso-H), 9,42 (s, 2H, isozyklisches Ring-H und meso-H), 9,53 (d, 1H, vinylisches H) ppm.
    UV/Vis: (CH2Cl2) λmax (nm) 430, 503, 531, 570, 643, 701. Genaue Masse, ber.: 674,3832 (exakt), gefunden: 674,3831.
  • Beispiel 12
  • 5,15-Bacterioetiochlorin
  • 5,15-Etiobacteriopurpurin (50 mg) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, und Pd/C (200 mg) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden hydriert. Ein Aliquot der Lösung, reoxidiert mit Luft, zeigte die Abwesenheit jeglichen Ausgangsmaterials (844 nm) oder einer Monoreduktion (806 nm). Die Lösung wurde filtriert, um den Pd/C-Katalysator zu entfernen, und die Lösung wurde 0,5 h in Ge genwart von Luft gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene verdampft, und der rohe Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und Methanol wurde zugegeben. Das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das präzipitierte Bakteriochlorin wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen, aus Dichlormethan und Methanol umkristallisiert, filtriert und getrocknet. Ausbeute = 40 mg.
    1HNMR: (CDCl3) δ –0,75 (brs, 2H, NH), –0,15 (t, 6H, CH3 von sp3-Ethyl), 1,4–1,65 (ot, 15H 3xCH3, 2xCO2CH2CH3), 1,75 (m, 4H, CH von sp3-Ethyl), 2, 15 (d, 6H, 2xCH3), 2,58 (m, 1H, CH von sp3-Ethyl), 3,22 (s, 6H, CH3), 3,65 (om, 6H, 3xCH2), 4,09 (dofd, 2H, 2x isozyklisches Ring-H), 4,45 (om, 4H, 2xCO2CH2CH3), 4,62 (dofd, 2H, 2x isozyklisches Ring-H), 4,92 (2x isozyklisches Ring-H), 8,07(s, 2H, meso-H) ppm.
    λmax (CH2Cl2); 761, 725, 696, 517, 487, 454, 385, 357 nm.

Claims (51)

  1. Verbindungen der folgenden Formeln IA und IB:
    Figure 00520001
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 Unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt sind; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt sind; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; M zwei Wasserstoffe sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist; A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+ (R16) X–, 0, Se und Te ausgewählt sind, worin R16 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist. worin
  2. Verbindungen der folgenden Formeln IIA und IIB:
    Figure 00530001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt sind; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt sind; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; M zwei Wasserstoffatome sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist; A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+(R16)X–, O, Se und Te ausgewählt sind, worin R15 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist.
  3. Verbindungen der folgenden Formeln IIIA und IIIB:
    Figure 00540001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt sind; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt sind; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; M zwei Wasserstoffatome sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd; Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+ (R16)X–, O, Se und Te ausgewählt sind, worin R16 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IA und IB:
    Figure 00550001
    umfassend das Kontaktieren des entsprechenden meso-Divinyl-substituierten Porphyrin-Vorläufers in einem Lösungsmittel und eines Basen-Katalysators für eine ausreichende Zeit und Temperatur, um die Verbindungen der Formeln IA und IB zu bilden, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt werden; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt werden; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; M zwei Wasserstoffatome sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+(R16)X–, O, Se und Te ausgewählt sind, worin R16 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Toluol ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, worin der Basen-Katalysator aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus 1,5-Diazobicyclo[4.3.0]-5-nonen, KSCN, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,1,3,3-Tetramethylguanidin, Pyrrolidin und 1,8-Diazobicylo[5.4.0]undec-7-en besteht.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Basen-Katalysator 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en ist.
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IIA und IIB:
    Figure 00560001
    umfassend das Kontaktieren des entsprechenden meso-Divinyl-substituierten Porphyrin-Vorläufers in einem Lösungsmittel und eines Basen-Katalysators für eine ausreichende Zeit und Temperatur, um die Verbindungen der Formeln IIA und IIB zu bilden, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt werden; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt werden; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; M zwei Wasserstoffatome sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+(R16)X–, O, Se und Te ausgewählt werden, worin R16 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Lösungsmittel Toluol ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 8, worin der Basen-Katalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1,5-Diazobicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,1,3,3-Tetramethylguanidin, Pyrrolidin und KSCN besteht.
  11. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Basen-Katalysator KSCN ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, worin der Basen-Katalysator KSCN ist.
  13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IIIA und IIIB:
    Figure 00580001
    umfassend das Kontaktieren des entsprechenden meso-Divinyl-substituierten Porphyrin-Vorläufers in einem Lösungsmittel und eines Basen-Katalysators für eine ausreichende Zeit und Temperatur, um die Verbindung der Formel III zu bilden, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R1 4), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N (R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt werden; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkenyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt werden; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; M zwei Wasserstoffatome sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+(R16)X–, O, Se und Te ausgewählt werden, worin R16 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, worin das Lösungsmittel aus Toluol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Dioxan ausgewählt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 12, worin der Hydrierungskatalysator Pd/C, Pt/C, Ni/C, Rh, Ru oder Ir ist.
  16. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
    Figure 00590001
    worin R Methyl oder Ethyl und R1 Alkyl oder Aryl ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R1 Ethyl ist.
  18. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
    Figure 00590002
    worin R Methyl oder Ethyl und R1 Alkyl oder Aryl ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R1 Ethyl ist.
  20. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    worin R Me oder Et ist.
  21. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
    Figure 00610002
    worin R Methyl oder Ethyl und R1 Aryl oder Alkyl ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R1 Ethyl ist.
  23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (13a) und (13b)
    Figure 00620001
    worin R Methyl oder Ethyl ist; durch Umwandeln einer Verbindung der Formel (11) oder der Formel (5) unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00620002
    in Verbindungen der Formeln (13a) und (13b).
  24. Verfahren nach Anspruch 23, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns der Verbindungen der Formeln (9) und (9') unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00620003
    worin R Methyl oder Ethyl ist, und M ein Metall ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in einer Verbindung der Formel (11) oder der Formel (5) umfaßt.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns der Verbindungen der Formeln (7) und (7') unter hinreichenden Bedingungen
    Figure 00630001
    worin R Methyl oder Ethyl ist, und ein M ein Metall ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in Verbindungen der Formel (9) und (9') umfaßt.
  26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (14a) und (14b)
    Figure 00630002
    worin R Methyl oder Ethyl ist; durch Umwandeln einer Verbindung der Formel (6) oder der Formel (12) unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00640001
    in Verbindungen der Formel (14a) und Formel (14b).
  27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (6) durch Umwandeln einer Verbindung der Formel (3) unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00640002
    worin M ein Metall ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel (6).
  28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (12) durch Umwandeln einer Verbindung der Formel (10) unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00650001
    worin M ein Metall ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sri, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel (12).
  29. Verfahren nach Anspruch 27, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel (8') unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00650002
    worin M ein Metall ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel (3) umfaßt.
  30. Verfahren nach Anspruch 28, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel (8) unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00660001
    worin M ein Metall ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel (10) umfaßt.
  31. Verfahren nach Anspruch 24, worin M Nickel ist.
  32. Verfahren nach Anspruch 25, worin M Nickel ist.
  33. Verfahren nach Anspruch 27, worin M Nickel ist.
  34. Verfahren nach Anspruch 28, worin M Nickel ist.
  35. Verfahren nach Anspruch 29, worin M Nickel ist.
  36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln VII und VIII
    Figure 00670001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14 SR13, SO3H; SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt werden; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt werden; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; R20 ein unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl ist; durch Umwandeln einer Verbindung der Formel VI unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00680001
    in Verbindungen der Formeln VII und VIII:
  37. Verfahren nach Anspruch 36, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel V unter ausreichenden Bedingngen
    Figure 00680002
    worin M aus zwei Wasserstoffen oder einem Metallion ausgewählt wird, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel VI umfaßt.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel IV unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00690001
    in eine Verbindung der Formel V umfaßt.
  39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln XII und XIII
    Figure 00690002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N (R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt werden; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt werden; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; R20 ein unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl ist; durch Umwandeln einer Verbindung der Formel XI unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00700001
    in Verbindungen der Formeln XII und XIII.
  40. Verfahren nach Anspruch 39, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel X unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00700002
    worin M aus zwei Wasserstoffen oder einem Metallion ausgewählt wird, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La, Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel XI umfaßt.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, welches weiterhin den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel IX unter ausreichenden Bedingungen
    Figure 00710001
    in eine Verbindung der Formel X umfaßt.
  42. Verbindung der Formeln XVI und XVII
    Figure 00710002
    worin: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N(R13)(R14) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt sind; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt sind; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; R20 ein unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl ist; M zwei Wasserstoffatome sind oder ein Metallion ist, das aus Ag, Al, Ce, Co, Cr, Cu, Dy, Er, Eu, Fe, Gd, Hf, Ho, In, La; Lu, Mn, Mo, Nd, Ni, Pb, Pd, Pr, Pt, Rh, Sb, Sc, Sm, Sn, Tb, Th, Ti, Tl, Tm, U, V, Y, Yb, Zn und Zr ausgewählt ist, A, B, C, D, E und F unabhängig aus C, S, N, N+ (R16)X–, O, Se und Te ausgewählt sind, worin R16 eine funktionelle Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ist, und X ein ladungsausgleichendes Ion ist.
  43. Verbindung der Formel XVIII
    Figure 00720001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 unabhängig aus Wasserstoff, Halogenatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Amiden, Estern, NR13R14, CN, OH, OR13, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nSH, (CH2)nO-Alkoxy, (CH2)nSR13, (CH2)nOR13, (CH2)nCO2R13, (CH2)nCONHR13, (CH2)nCON(R13)(R14), CO2R13, CONHR13, CONR13R14, SR13, SO3H, SO3R13, SO2NHR13, SO2N (R13) (R1 4) und SO2N(R13)(R14)(R15)+X– ausgewählt sind; R13, R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, einem physiologisch akzeptablen Salz, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkenyl und einer funktionellen Gruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als oder gleich 100000 Dalton ausgewählt sind; n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist; und R20 ein unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl ist.
  44. Verfahren zur Behandlung opthalmologischer, dermatologischer, gynäkologischer, urologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen und zur Haarentfernung durch Behandeln eines tierischen oder menschlichen Empfängers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, eines Pro-Arzneimittels oder eines Metaboliten davon.
  45. Verfahren zur Behandlung opthalmologischer, dermatologischer, gynäkologischer, urologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen und zur Haarentfernung durch Behandeln eines tierischen oder menschlichen Empfängers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, eines Pro-Arzneimittels oder eines Metaboliten davon.
  46. Verfahren zur Behandlung opthalmologischer, dermatologischer, gynäkologischer, urologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen und zur Haarentfernung durch Behandeln eines tierischen oder menschlichen Empfängers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 3 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, eines Pro-Arzneimittels oder eines Metaboliten davon.
  47. Verfahren nach Anspruch 44, worin die Erkrankungen eine altersbezogene Makuladegeneration, eine Chorioidneovaskularisierung, Psoriasis, eine dysfunktionelle Gebärmutterblutung, Condylom-Virus, Restenose und atherosklerotische Plaques sind.
  48. Verfahren nach Anspruch 45, worin die Erkrankungen eine altersbezogene Makuladegeneration, eine Chorioidneovaskularisierung, Psoriasis, eine dysfunktionelle Gebärmutterblutung, Condylom-Virus, Restenose und atherosklerotische Plaques sind.
  49. Verfahren nach Anspruch 46, worin die Erkrankungen eine altersbezogene Makuladegeneration, eine Chorioidneovaskularisierung, Psoriasis, eine dysfunktionelle Gebärmutterblutung, Condylom-Virus, Restenose und atherosklerotische Plaques sind.
  50. Verfahren zur Behandlung opthalmologischer, dermatologischer, gynäkologischer, urologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen und zur Haarentfernung durch Behandeln eines tierischen oder menschlichen Empfängers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 19 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, eines Pro-Arzneimittels oder eines Metaboliten davon.
  51. Verfahren nach Anspruch 50, worin die Erkrankungen eine altersbezogene Makuladegeneration, eine Chorioidneovaskularisierung, Psoriasis, eine dysfunktionelle Gebärmutterblutung, Condylom-Virus, Restenose und atherosklerotische Plaques sind.
DE60009904T 1999-05-27 2000-05-23 Bakteriochlorine und bakteriopurpurine und deren verwendung zur photodynamischen therapie von tumoren sowie ein verfahren zu deren herstellung Expired - Fee Related DE60009904T2 (de)

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