DE68914457T2 - Gereinigte hematoporphyrin trimere zur verwendung bei photodynamischer therapie. - Google Patents

Gereinigte hematoporphyrin trimere zur verwendung bei photodynamischer therapie.

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Description

    Fachgebiet
  • Die Erfindung betrifft die Behandlung von Tumoren mittels des Verfahrens der photodynamischen Therapie (PDT). Im besonderen betrifft sie für diese Behandlungsmethode nützliche Verbindungen, nämlich Trimeren von Hämatoporphyrin und deren dehydrierte Formen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Seit einiger Zeit ist bekannt, daß sich dem Porphyrin verwandte Verbindungen in Tumorgewebe in höheren Konzentrationen anhäufen im Vergleich zu einigen anderen gesunden Geweben und daß die Bestrahlung dieser Verbindungen mittels eines Lichts der geeigneten Wellenlänge zu einer energetisierten Form führt, die bei ihrem Zerfall zytotoxisch wirkt. Es wird angenommen, daß die Anregung des Porphyrins oder der verwandten Stoffe zur Bildung von Singulett- Sauerstoff führt, der der eigentliche toxische Stoff ist.
  • In der umfangreichen Literatur zur Verwendung von "Hämatoporphyrin-Derivaten" (HPD) wird dieses Verfahren beschrieben, bei dem ein Präparat verwendet wird, das durch Behandlung von Hämatoporphyrindichlorid mittels des Verfahrens von Lipson, R.L., et al., J National Cancer Inst (1961) 26:1-8 erhalten wird. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, daß dieses Hämatoporphyrin-Derivat, wenn es bei geeignetem pH-Wert behandelt wird, aggregiert und so der aktive Stoff im Gemisch in Rohform als nach Größen getrenntes Aggregat gewonnen werden kann (siehe z.B. U.S.-Patentschrift Nr. 4 649 151, die durch Bezugnahme Bestandteil dieser Erfindung ist). Dieses Präparat befindet sich unter dem Handelsnamen Photofrin II auf dem Markt.
  • Es versteht sich von selbst, daß das als Photofrin -II- Zusammensetzung vermarktete Präparat selbst ein Gemisch ist. Bekannt ist, daß das Gemisch durch Ether-Bindungen miteinander verknüpfte Porphyrine enthält (Dougherty, T.J., et al., Adv Ex- Med Biol (1983) 160:3-13); in jüngerer Zeit haben Kessel, D., et al., Photochem Photobiol (1987) 46:463- 568, gezeigt, daß darüberhinaus auch Ester-verknüpfte Porphyrine im Gemisch enthalten sind. Scourides, P.A., et al., Cancer Res (1987) 47:3439-3445 haben ein oligomeres Gemisch von Ether-verknüpften Porphyrinen, ausgehend von Hämatoporphyrindimethylestern, synthetisiert. Das Gemisch war bei PDT wirksam, aber ein ebenso komplexes Gemisch wie das Photofrin -II-Präparat. Durch Ester-Bindungen verknüpfte Dimeren von Hämatoporphyrin wurden außerdem von Pandey, R.K., et al., Cancer Res (in Druck) hergestellt; es wurde gezeigt, daß die hergestellten Dimeren im Gemisch der Photofrin -II- Zusammensetzung nicht vorhanden und außerdem bei einem in vitro Assay inaktiv waren.
  • Den Fachleuten ist demnach bekannt, daß einige Elemente des Gemischs, das entsteht, wenn HPD aggregiert und die Komponenten mit höherem Molekulargewicht abgetrennt werden, bei der photodynamischen Therapie aktiv sind. Jedoch ist nicht geklärt und bekannt, worum es sich bei all diesen Wirkstoffen handelt, noch war es möglich, Zusammensetzungen aus Einzelverbindungen herzustellen, die bei PDT nützlich sind. Es wäre eindeutig von Vorteil, eine gereinigte und definierte Zusammensetzung bei diesem therapeutischen Verfahren einzusetzen und nicht ein komplexes Gemisch, das zwar wirksam, aber nicht völlig abgeklärt ist.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt definierte Trimeren-Konjugate von Hämatoporphyrin-Systemen bereit, die bei PDT aktiv und wirksam sind. Im speziellen stellt die Erfindung Trimeren bereit, die durch Ether-Bindungen verknüpft sind und in isolierter Form erhalten werden.
  • Dementsprechend betrifft eine Ausführungsform der Erfindung eine Verbindung der Formel (1)
  • worin jedes X unabhängig voneinander CH&sub3;CHOH- oder CH&sub2;=CH- ist und worin R H oder niederes Alkyl (C1-C4) ist, wobei die Verbindung in gereinigter und isolierter Form vorliegt. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen eine der oben genannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten ist, und Verfahren zur Durchführung der photodynamischen Therapie unter Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (1), die an einen Ligand konjugiert sind, der zum Binden an einen spezifischen Rezeptor, z.B. einen Antikörper oder zellulären Rezeptor, fähig ist, außerdem Zusammensetzungen, die diese Konjugate enthalten, und darüberhinaus Verfahren zur Durchführung der photodynamischen Therapie unter Verwendung der Konjugate und ihrer Zusammensetzungen.
    • Durchführungsweisen der Erfindung
  • Die Erfindung stellt eine Synthese reiner Zusammensetzungen vor, die die Verbindungen der Formel (1) in isolierter Form enthalten. Mit "isolierter Form" ist in diesem Zusammenhang gemeint, daß alle Porphyrin-Bestandteile der Zusammensetzung dieselbe Strukturformel wie in Formel (1) aufweisen, oder Isomeren der gezeigten Strukturformel, bei denen die Dimerisation durch verschieden kombinierte A- und B- Ringbindungen bewirkt wird. Bei Verbindungen mit Chiralitätszentren umfaßt der Begriff "isolierte Form" auch eine Mischung von Stereoisomeren. Diese Zusammensetzungen der Erfindung können lediglich ein Stereoisomeres oder auch mehrere enthalten.
  • Weiterhin können die Zusammensetzungen lediglich ein oder auch mehrere A/B-ringverknüpfte Isomeren enthalten. In Formel (1) liegt eine Ether-Bindung zwischen Ring A des einen Porphyrins und Ring A des anderen Porphyrins vor, die andere Bindung besteht zwischen B-A. Die Kombination kann auch B-A und B-B, bzw. B-A oder B-B und B-A oder A-A und B-B lauten.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden unter Verwendung eines Ausgangsstoffs, 2,4-Diacetyldeuteroporphyrin, als der Dialkylester synthetisiert. Diese Verbindung wird zunächst mittels eines geeigneten reduzierenden Hybrids, z.B. Natriumborhydrid, teilweise reduziert, um das entsprechende Alkyldiester von 4-Acetyl-2-(1-hydroxyethyl)deuteroporphyrin-IX und seinem 2-Acetyl-4-(1-hydroxyethyl)isomer zu erhalten. Dieses Gemisch, von dem ein Isomeres als Formel (A) gezeigt ist, wird zur weiteren Synthese verwendet.
  • Die Herstellung des Trimeren der Formel (1), worin beide X CH&sub3;CHOH- sind, ist in Reaktionsschema (1) gezeigt. REAKTIONSSCHEMA 1
  • Bei dieser Reaktionsreihe ergibt die Kondensation des Porphyrins der Formel (A) mit der dibrominierten Form des Hämatoporphyrins der Formel (2) das Trimere der Formel (3), bei dem es sich um die oxidierte Form der Verbindung der Formel (1) handelt. Die Reduktion der Verbindung der Formel (3), beispielsweise mit Natriumborhydrid, ergibt dann das gewünschte Trimere.
  • Für die Herstellung des Trimeren der Formel (1), worin beide X Vinyl sind, ist die Reaktionssequenz ähnlich, außer daß die Verbindung A durch den handelsüblichen Stoff Hvd ersetzt wird, der ein Gemisch aus 2-(1-Hydroxyethyl)-4-vinyl und 4-(1-Hydroxyethyl)-2-vinyldeuteroporphyrindimethylester ist. Der übrige Teil des Schemas verläuft analog, mit der Ausnahme, daß der letzte Schritt, die Reduktion, nicht erforderlich ist.
  • In ähnlicher Weise wird für die Herstellung der Ausführungsform der Formel (1), worin ein X Vinyl und das andere X 1-Hydroxyethyl ist, ein äquimolares Gemisch der Verbindung der Formel A und Hvd für die erste Kondensationsstufe verwendet. Die Reduktion des Kondensats ist zur Umwandlung des Acetylsubstituenten zu 1-Hydroxyethyl erforderlich.
  • Bei allen zuvor genannten Präparationen können entweder die Verbindungen der gezeigten Formeln oder ihre A-B-Ring- Strukturisomeren oder Mischungen verwendet werden. Die zuvor gezeigten Formeln stellen daher Beispiele für alle diese Alternativen dar.
  • In allen vorangegangenen Fällen kann die veresterte Carboxylgruppen unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus 1 N Natriumhydroxid und THF auch hydrolysiert werden, um die entsprechende Dicarboxylsäure zu erhalten, oder teilweise hydrolysiert werden, um die Monocarboxylsäuren zu erhalten.
  • Die Verwendung von Zusammensetzungen, die die zuvor definierten Verbindungen als Wirkstoff umfassen, ermöglicht die Derivatisierung des enthaltenen Trimeren, wodurch ein spezifischer Zielmechanismus bereitgestellt wird. Zu herkömmlicherweise verwendeten Ziel-spezifischen Komponenten zählen monoklonale Antikörper und Liganden, die an einen zellulären Rezeptor binden. Die Zusammensetzungen lassen sich auch problemlos markieren.
  • Die Ziel-spezifische Komponente kann daher beispielsweise ein Immunglobulin oder ein Teil davon oder ein für einen bestimmten Rezeptor spezifischer Ligand sein. Bei der Immunglobulin-Komponente kann es sich um eine Vielfalt von Stoffen handeln. Sie kann aus polyklonalen oder monoklonalen Antikörper-Präparationen abgeleitet sein und kann ganze Antikörper oder immunologisch reaktive Fragmente dieser Antikörper enthalten, wie etwa F(ab')2-, Fab- oder Fab'- Fragmente. Die Verwendung solcher immunologisch reaktiver Fragmente als Substituenten für ganze Antikörper ist im Fachbereich wohlbekannt. Siehe z.B. Spiegelberg, H.L., in "Immunoassays in the Clinical Laboratory" (1978) 3:1-23.
  • Die polyklonalen Antiseren werden in herkömmlicher Weise hergestellt, nämlich durch Injizieren eines geeigneten Säugetieres mit dem Antigen, zu dem der Antikörper gewünscht ist, durch Untersuchen des Antikörper-Gehalts im Serum gegen dieses Antigen und durch Herstellen der Antiseren, wenn die Titer hoch sind. Ebenso können monoklonale Antikörper- Präparationen herkömmlich hergestellt werden, z.B. mittels des Verfahrens von Koehler und Milstein anhand peripherer Blutlymphozyten oder Milzzellen von immunisierten Tieren, wobei diese Zellen durch Infektion mit Viren, durch Verschmelzung mit Myelomen oder mittels anderer herkömmlicher Verfahren immortalisiert werden und anschließend zur Erzeugung der gewünschten Antikörper mittels isolierter Kolonien ausgesiebt werden. Die Fragmentbildung aus den monoklonalen, bzw. polyklonalen Präparationen wird mittels herkömmlicher Methoden durchgeführt, wie von Spiegelberg, H.L., supra, beschrieben.
  • Zu besonders nützlichen Antikörpern gehören das monoklonale Antikörper-Präparat CAMAL1, hergestellt wie von Malcolm, A., et al., Ex Hematol (1984) 12:539-547 beschrieben, die polyklonalen oder monoklonalen Präparate des Anti-M1- Antikörper, wie von Mew, D., et al., J Immunol (1983) 130:1473-1477 (supra) beschrieben und der B16G-Antikörper, hergestellt wie von Maier, T., et al., J Immunol (1983) 131:1843; Steele, J.K., et al., Cell Immunol (1984) 90:303 beschrieben.
  • Die vorangegangene Aufzählung enthält lediglich Beispiele; ist das Zielgewebe einmal bekannt, so läßt sich der für dieses Gewebe spezifische Antikörper mittels herkömmlicher Methoden herstellen. Daher ist die Erfindung zur Erzeugung einer Toxizität gegen jedes gewünschte Ziel anwendbar.
  • Der Ausdruck "Rezeptor-spezifischer Ligand" bezieht sich auf eine Komponente, die einen Rezeptor an Zelloberflächen bindet, und weist daher Konturen und Ladungsmuster auf, die denen des Rezeptors komplementär sind. Allgemein bekannt ist, daß eine breite Vielfalt von Zellarten spezifische Rezeptoren aufweisen, die auf das Binden von Hormonen, Wachstumsfaktoren oder Neurotransmittern ausgelegt sind. Diese Verkörperungen der Rezeptor-spezifischen Liganden sind bekannt und erklärt, doch bezieht sich der Ausdruck "Rezeptor-spezifischer Ligand" in diesem Zusammenhang auf jegliche natürliche oder synthetische Substanz, die spezifisch an einen Rezeptor bindet.
  • Zu Beispielen für solche Liganden zählen die Steroidhormone wie Progesteron, Östrogene, Androgene und die Nebennierenrindenhormone; Wachstumsfaktoren wie epidermaler Wachstumsfaktor, Nervenwachstumsfaktor, Fibroblastenwachstumsfaktor u.s.w.; andere Proteinhormone wie humanes Wachstumshormon, Parathormon u.s.w.; und Neurotransmitter wie Acetylcholin, Serotonin und Dopamin.
  • Die Konjugation der Zielzellen-spezifischen Komponente an die Trimeren kann mittels jeder geeigneten Methode vorgenommen werden. Bei Proteinen, wie dem Ig und bestimmten Rezeptorliganden, kann eine direkte kovalente Bindung zwischen diesen Komponenten beispielsweise unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels wie Carbodiimid bewirkt werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur kovalenten Bindung der Trimeren an die Immunglobulin-Komponente ist die Behandlung mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI) in Gegenwart eines Reaktionsmediums, das im wesentlichen in Dimethysulfoxid (DMSO) besteht.
  • Natürlich könnten auch andere Dehydratisierungsmittel, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder Diethylcarbodiimid verwendet werden, ebenso wie herkömmliche wässrige und teilweise wässrige Medien.
  • Eiweißfreie Rezeptorliganden können an die Trimeren gemäß ihrer relevanten funktionellen Gruppen mittels im Fachbereich bekannter Methoden konjugiert werden.
  • Die aktiven Komponenten des Konjugats können auch durch Linkerverbindungen konjugiert werden, die bifunktionell und in der Lage sind, mit jeder der beiden aktiven Komponenten kovalent zu binden. Im Handel ist eine breite Vielfalt dieser Linker erhältlich; eine typische Auflistung würde beispielsweise die im Katalog der Pierce Chemical Co. aufgezählten Linker umfassen. Diese Linker sind homo- bzw. heterobifunktionelle Komponenten und weisen Funktionalitäten auf, mit denen sich Disulfide, Amide, Hydrazone und eine breite Vielfalt anderer Bindungen bilden lassen.
  • Zu weiteren Linkern zählen Polymere, wie etwa Polyamine, Polyether, Polyaminalkohole, die zu den Komponenten mittels Ketonen, Säuren, Aldehyden, Isocyanaten oder einer Vielfalt anderer Gruppen derivatisiert sind.
  • Die Trimeren-Verbindungen als solche oder die Konjugate können weiterhin zu einer Verbindung oder einem Ion derivatisiert sein, welche den Wirkstoff markiert. Eine breite Vielfalt von Markierkomponenten kann hierzu verwendet werden, einschließlich Radioisotope und fluoreszierende Markierstoffe. Eine Markierung mit Radioisotopen ist bevorzugt, da sie in vivo leicht nachzuweisen ist.
  • Die Verbindungen, die einzeln oder als Konjugate eines Trimeren mit einer spezifischen Bindesubstanz vorliegen, können mit Radioisotopen durch Koordination eines geeigneten radioaktiven Kations in das Porphyrinsystem markiert werden. Zu nützlichen Kationen zählen Technetium und Indium. Bei den Konjugaten kann die spezifische Bindesubstanz ebenfalls an Markierstoff gebunden werden.
    • Anwendungsbereich und Verabreichung
  • Die definierten Trimeren-Zusammensetzungen und ihre Konjugate mit den Ziel-spezifischen Substanzen der Erfindung sind im allgemeinen in der im Fachbereich bekannten Weise für Hämatoporphyrin-Derivate und für Photofrin -II- Zusammensetzungen wertvoll. Diese Zusammensetzungen sind zur Sensibilisierung neoplastischer Zellen oder anderen abnormalen Gewebes gegenüber einer Zerstörung durch eine Bestrahlung mit sichtbarem Licht nützlich - bei der Photoaktivierung zeigen die Zusammensetzungen keine direkte Wirkung, noch sind sie an irgendwelchen biologischen Vorgängen beteiligt. Es wird jedoch davon ausgegangen, daß die Photoaktivierungsenergie an endogenen Sauerstoff übertragen wird, wodurch er zu Singulett-Sauerstoff umgewandelt wird. Dieser Singulett-Sauerstoff wird für die zytotoxische Wirkung verantwortlich gemacht. Darüberhinaus kann die photoaktivierte Porphyrinfluoreszenz durch ihr Fluoreszieren bei der Lokalisation des Tumors hilfreich sein. Die Trimeren-Verbindungen der Erfindung werden daher bei der Ausübung ihrer biologischen Wirkungen nicht verbraucht oder verändert.
  • Die typischen, im Fachbereich bekannten Indikationen sind Zerstörung von Tumorgewebe bei festen Tumoren, Auflösung von Plaque in Blutgefäßen (siehe z.B. US-Patentschrift Nr. 4 512 762), Behandlung topischer Leiden, wie etwa Akne, Dermatophytose, Warzen, Papillome und Psoriasis, und Behandlung biologischer Produkte (z.B. Blut für Transfusionen) für infektiöse Mittel, da die Gegenwart einer Membran bei diesen Mitteln die Akkumulation des Wirkstoffes fördert.
  • Die Zusammensetzungen werden zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung an Patienten bereitet oder einem in vitro Ziel mittels im Fachbereich allgemein bekannter Methoden zugegeben. Eine Zusammenfassung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen findet sich beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, neueste Ausgabe. Die markierten oder unmarkierten Zusammensetzungen können systemisch, besonders durch Injizieren, verabreicht oder topisch angewendet werden.
  • Die Injektion kann intravenös, subkutan, intramuskulär oder sogar intraperitoneal erfolgen. Die Injektionsmittellösungen können in herkömmlicher Weise als Flüssiglösungen oder -suspensionen, in für eine Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion geeigneter fester Form oder als Emulsionen zubereitet werden. Zu geeigneten Arzneimittelträgern zählen z.B. Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glyzerin und ähnliches. Selbstverständlich können diese Zusammensetzungen auch geringfügigere Mengen ungiftiger Hilfssubstanzen enthalten, wie etwa Benetzungs- oder Emulgiermittel, pH-Puffermittel und so weiter.
  • Die systemische Verabreichung kann auch durch Implantieren eines Langzeit- oder Depotsystems in Form eines Suppositoriums erfolgen oder in geeigneter Zubereitung auch oral. Die Präparationen für diese Verabreichungsformen sind im Fachbereich wohlbekannt; eine Zusammenfassung dieser Verfahren ist beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences (supra) zu finden.
  • Soll die Behandlung lokalisiert erfolgen, wie bei der Behandlung oberflächlicher Tumoren oder von Hautstörungen, so können die Zusammensetzungen unter Verwendung standardmäßiger topischer Zusammensetzungen wie Lotionen, Suspensionen oder Pasten topisch verabreicht werden.
  • Die Menge des zu verabreichenden Trimeren hängt von der Wahl des Wirkstoffes, dem zu behandelnden Leiden, der Verabreichungsform, dem einzelnen Patienten und dem Urteil des behandelnden Arztes ab. Je nach Spezifizität des Präparates können kleinere oder größere Dosen erforderlich sein. Für Zusammensetzungen, die für das Zielgewebe hochspezifisch sind, wie solche, die Konjugate des Trimeren mit einer hochspezifischen Immunglobulin-Präparation oder einem spezifischen Rezeptorligand enthalten, ist ein Dosierungsbereich von 0,05-1 mg/kg empfohlen. Für Zusammensetzungen, die weniger spezifisch für das Zielgewebe sind, können höhere Dosen von bis zu 1-10 mg/kg erforderlich sein. Die zuvorgenannten Bereiche stellen lediglich Empfehlungen daß, da die Zahl der Variablen in Bezug auf ein individuelles Behandlungsschema groß ist und beträchtliche Abweichungen. von diesen empfohlenen Werten zu erwartet sind.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen der Veranschaulichung der Erfindung dienen:
    • Beispiel 1 Herstellung eines Trimeren, worin X Hydroxyethyl ist
  • Die Herstellung des Trimeren erfolgt allgemein nach dem in Reaktionsschema 1 gezeigten Verfahren. Bei diesem Beispiel wurde der Dimethylester verwendet.
  • So wurde 4-Acetyl-2-(1-hydroxyethyl)deuteroporphyrin-IX- dimethylester (A) und sein 2-Aetyl-4-(1-hydroxyethyl)isomer bei einer Ausbeute von 75% durch teilweise Reduktion von 2,4- Diacetyldeuteroporphyrin (Smith, K.M., et al., J Am Chem Cos (1983) 105:6638-6646) mit Natriumborhydrid hergestellt. Das Gemisch wurde als solches für die gesamte Synthese des Trimeren (1) verwendet.
  • Diacetyltrimer (3) wurde bei einer Ausbeute von 31% durch Kondensation von Porphyrin (A) mit (2) synthetisiert [m/e 1840, 100%; 1H NMR, -CH(Me)O-, m, 6,5-6,9 ppm], wie in Reaktionsschema 1 gezeigt. Die Behandlung dieses Trimeren mit Natriumborhydrid lieferte das Hp Trimere als den Hexamethylester (1) bei einer Ausbeute von 98% [m/e 1184, 100%; 1H NMR, -CH(Me)O-, m, 6,6-7,0 ppml und dieses bei der nachfolgenden Basenhydrolyse die entsprechende Carboxylsäure [m/e, 1760]
    • Beispiel 2 Synthese von Trimeren, worin X Vinyl ist
  • Protoporphyrin-9-dimethylester (15 mg) wurde mit 30% HBr/Essigsäure (2 ml) 2 Stunden lang behandelt. Das 2,4-(1- Bromethyl)-Derivat wurde unter Hochvakuum-Bedingungen getrocknet und mit Hvd (35 mg), aufgelöst in trockenem Dichlormethan (10 mg) unter Rühren über 10 Min. hinweg bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre kondensiert. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingebracht und gereinigt. Die resultierende Verbindung der Formel (1), worin beide X Vinyl sind, wurde bei einer Ausbeute von 32,6% (15 mg), neben Hp und Hvd als deren Methylester, isoliert. MS: m/e 1809 (M+1, 20%) 1873 (Cu-Komplex, M+2, 25%), 591 (100%). Die Ergebnisse der HPLC ergab drei Peaks aufgrund der verschieden positionierten Derivate.
    • Beispiel 3 Biologischer Test
  • Dem biologischen Test wurde das Standardsystem des subkutan implantierten SMT-F Tumors bei DBA/2 Mäuse zugrundegelegt. Tumoren einer Größe von 4,5-5,5 mm wurden einem Licht von 288 J/cm² aus einer gefilterten Bogenlampe (600-700 mm) 20-24 Stunden nach i.p. Injektion der Testsubstanz ausgesetzt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Tumor-Reaktion Reaktion Verbindung Dosis mg/kg Tage Photofrin -II-Zusammensetzung Formel (1) X=X = CH&sub3;CHOH Formel (1) X=X = CH&sub2;=CH&sub2;-
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, sind beide Trimerengemische der Positionsisomeren ebenso wirksam wie die Photofrin -II- Zusammensetzung.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (1)
worin jedes x unabhängig voneinander CH&sub3;CHOH oder CH&sub2;=CH- ist und worin R C1-C4-Alkyl, in isolierter Form, oder H ist.
2 Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes X Vinyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin ein X Vinyl ist und das andere X CH&sub3;CHOH ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin beide X CH&sub3;CHOH sind.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Arzneimittelträger umfaßt, zur Anwendung bei einem Verfahren, mit dem die Funktionsfähigkeit eines angezeilten biologischen Substrats zerstört oder beeinträchtigt werden soll.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung bei einem Verfahren, mit dem die Funktionsfähigkeit eines angezielten biologischen Substrats zerstört oder beeinträchtigt werden soll.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung bei einem Verfahren, mit dem die Funktionsfähigkeit eines angezielten biologischen Substrats zerstört oder beeinträchtigt werden soll.
8. Konjugat, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfaßt, die kovalent an eine Ziel-spezifische Komponente gebunden ist.
9. Konjugat nach Anspruch 8, worin die Komponente ein Immunglobulin oder ein Rezeptorligand ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Markierung von bösartigem Gewebe von Nutzen ist, welche eine mit dem Markierungsstoff assoziierte Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfaßt.
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