DE60204767T2 - Metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische phthalocyanin-analoga, deren herstellung und verwendung zur photodynamischen therapie, und als in-vivo-diagnostikum - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die Erfindung betrifft nicht zentrosymmetrische Me-Phthalocyaninderivate mit einer ortsspezifischen reaktiven Gruppe, welche diese über kovalente Bindungen an biologische Träger knüpfen kann, mit guter Löslichkeit und verbesserten photodynamischen Eigenschaften. Die Erfindung betrifft auch Konjugate, bestehend aus Metallphthalocyaninderivate wie oben definiert und Aminosäuren, Polypeptiden, Proteinen, Antikörpern, Polysacchariden und Apatmeren.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der oben genannten Produkte und pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche diese enthalten und welche für die therapeutische Behandlung in vivo/ex vivo und diagnostische Zwecke in vitro/in vivo nützlich sind.
  • Stand der Technik
  • Es ist wohlbekannt, dass organische Moleküle, die als Ergebnis von Bestrahlung mit Licht Singulett-Sauerstoff erzeugen können, eine lichtverstärkte biozide Aktivität aufweisen können. Die bioziden Eigenschaften derartiger Moleküle, die praktisch in jeder Lebensform vorkommen, machen diese Moleküle äußerst interessant für therapeutische Anwendungen. Die praktische Anwendung von Photosensibilisatoren ist im Allgemeinen aufgrund der Tatsache eingeschränkt, dass diese Produkte entweder Allergene sind, in einigen Fällen auf der menschlichen Haut zurückgehalten werden oder in krankem Gewebe nicht spezifisch lokalisiert sind und so zu einer Phototoxizität nach Bestrahlung mit Licht führt.
  • Frühe Arbeiten in den 70er Jahren sowie darauf folgende Untersuchungen aus den 80er Jahren haben gezeigt, dass Photosensibilisatoren gegen Viren, Pilze, Bakterien und Eukaryotenzellen verwendet werden können.
  • Dougerty et al. (Cancer Res., 1978, 38, 262) waren Pioniere auf dem Gebiet der PDT für Tumorbehandlungen mit photoaktivierbaren Farbstoffen in Zusammenhang mit langwelliger Bestrahlung.
  • Auch wenn große Fortschritte auf diesem Gebiet erreicht wurden, besteht noch immer Bedarf an neuen Verbindungen für die Anwendung bei der PDT-Therapie sowohl von Infektionskrankheiten wie auch unter Tumorbedingungen.
  • Nachteile früherer Mittel, die auf natürlich vorkommenden Ausgangsmaterialien basieren, können durch Verwendung von synthetischen, chemisch reinen, photoaktivierbaren Produkten überwunden werden, die leichter für weitere chemische strukturelle Modifizierungen zugänglich sind. Unter den neuen verschiedenen Photosensibilisatoren, der sogenannten „Photosensibilisatoren der zweiten Generation", die eine weitere Entwicklung wert sind, erscheinen Phthalocyanine, kurz für Tetrabenzotetraazaphorphyrine, als die wichtigsten Photosensibilisatoren für therapeutische Anwendungen.
  • Zn(II)-Phthalocyanine mit Anwendungen in der Photodynamischen Therapie (PDT) und Diagnose werden in EP 906 758 , im Namen des gleichen Anmelders, beschrieben.
  • Die darin beschriebenen Produkte zeigen sehr interessante Eigenschaften, können in der Tat leicht hergestellt werden, weisen eine geringe intrinsische Toxizität auf (Dunkeltoxizität), während sie als Photosensibilisatoren für die Herstellung von Singulett-Sauerstoff oder Radikalen aktiv sind, selektiv von proliferativen Zellen aufgenommen werden, sich schnell zersetzen und nach der Verabreichung aus dem Gewebe, das nicht das Ziel war, eliminiert werden und sind schließlich als chemisch reine und stabile Verbindungen erhältlich, die für weitere synthetische Modifizierungen für eine höhere Selektivität zugänglich sind.
  • Um das therapeutische Potential dieser Photosensibilisatoren weiter zu verbessern, werden sie spezifisch entworfen, um leichter an Träger gebunden werden zu können, die selbst spezifisch biologische Ziele erkennen können und so eine Möglichkeit bieten, die auszulöschende Lebensform zu erreichen, ohne die umgebenden gesunden Zellen zu beeinträchtigen.
  • Insbesondere sollten die Phthalocyanine, um eine chemische Konjugation mit biologisch relevanten makromolekularen Trägern zu ermöglichen, reaktiven Funktionen, die nur für eine funktionelle Gruppe des Makromoleküls spezifisch sind, und hydrophile Gruppen tragen, mit dem Ziel, keine Veränderung der gesamten hydrophilen Natur des Konjugats hervorzurufen. Darüber hinaus sollte die Gegenwart von geeigneten Substituenten nicht mit den photodynamischen Eigenschaften des Phthalocyanins wechselwirken.
  • Es ist festzuhalten, dass früher beschriebene Phthalocyanine nicht für eine Verknüpfung mit biologisch relevanten Trägern geeignet sind, da es ihnen an spezifischen reaktiven Gruppen mangelt, so dass keine Reaktion stattfinden kann, wenn keine besonders entworfenen Verknüpfungsreagenzien verwendet werden, oder sie mehr als eine reaktive Gruppe aufweisen und ihre Verwendung für Konjugationsverfahren daher in einer unkontrollierten Proteinpolymerisation und Verknüpfung resultiert, welche ihrerseits zu Schwierigkeiten bei der Reinigung und der Analyse der Konjugatherstellung führt.
  • In organischen Lösungsmitteln lösliche, hydrophobe Phthalocyanine mit einer reaktiven Gruppe wurden früher beschrieben (H. Kliesh et al. Liebigs Ann. 1995, 1269–1273), die gesamten hydrophoben Eigenschaften dieser Phthalocyanine verursachen jedoch eine Veränderung des makromolekularen hydrophilen Gleichgewichts, haben eine negative Wirkung auf die Konjugatstabilität, können irreversible Aggregationsprobleme verursachen und zu einer Denaturierung der Träger führen.
  • Sastre A. et al. in Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8501–8504 beschreiben unsymmetrisch monoaminierte Phthalocyanine, welche an Biomoleküle wie monoklonale Antikörper gebunden werden können und Kandidaten für eine photodynamische Sensibilisierung sind.
  • Hu M. et al. in J. Med. Chem. 1998, 41, 1789–1802 beschreiben unsymmetrische Zink-hydroxy-phthalocyanine als potentielle photodynamische Mittel bei der Krebstherapie. Herter R. et al. in Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng. 1996, 2625, 384–385 beschreiben monofunktionalisierte nicht zentrosymmetrische Phthalocyanine für die photodynamische Therapie, welche an Trägersysteme wie monoklonale Antikörper gebunden werden können. Savatskii A.P. et al. Ross. Khim. Zh. 1998, 42(5), 77–83 beschreiben zwei nicht zentrosymmetrische Metallphthalocyanine, welche als Kandidaten für einen gezielten Transport von photodynamischen Mitteln bei der Antitumortherapie betrachtet werden.
  • Im Anbetracht des oben gesagten, ist es wesentlich, neue Produkte bereitzustellen, welche sowohl verbesserte physikalisch-chemische wie auch photodynamische Eigenschaften aufweisen und so ihre Verwendung gegenüber einem breiteren Spektrum an Erkrankungen ermöglichen, während die unerwünschten Nebenwirkungen vermindert werden, was beides mit den in dieser Erfindung beschriebenen Produkten erreicht wird.
  • Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betriff metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische Phthalocyanine, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    2-[(4-Sulphonat)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa-[3-(dimethylamino)phenoxy]zink(II)-phthalocyanin,
    2-[(4-Sulphonat)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa-[3-(trimethylamino)phenoxy]zink(II)-phthalocyaninhexaiodid, und Phthalocyanine mit der Formel (I):
    Figure 00040001
    in welcher:
    n 1,2 oder 4 ist;
    M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Zn, Si(OR7)2 und AlOR7, wobei R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus H und C1-15-Alkylresten sowie pharmazeutisch zulässigen Salzen davon;
    R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: -COOH, SH, -OH, -NH2, -CO-CH2-Br, -SOCl2, Maleinimid, Hydrazid, Phenol, Imidat, Biotin, gegebenenfalls an den Phthalocyaninkern über eine aliphatische oder aromatische Einheit gebunden, welche als Spacer fungiert und
    R1 durch die Gruppe (X)PR2 dargestellt wird, wobei:
    X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, -NR5 und -CH2-, und R2 ist,
    Figure 00050001
    wobei:
    Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkylresten und Phenyl, oder es mit der Z-Gruppe, an welche es gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bildet, der bis zu zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S;
    Z ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -N, -CH2N und -CONHCH2CH2N;
    R3 und R4, identisch oder voneinander verschieden, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkylresten und Phenyl, oder sie mit der Z-Gruppe, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei Heteroatomen enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S;
    R5 und R6, identisch oder voneinander verschieden, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H und C1-15-Alkylresten;
    m, n, p, w, t und u, unabhängig voneinander, 0 oder 1 sind, und
    v eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist;
    unter der Voraussetzung, dass:
    R sich in der Position 1 oder 2 befindet;
    C1-15 sich in den Positionen 8(11), 15(18), 22(25), oder 9(10), 16(17), 23(24) befindet, wenn n = 1 ist;
    C1-15 sich in den Positionen 8, 11, 15, 18, 22, 25 oder 9, 10, 16, 17, 23, 24 befindet, wenn n = 2 ist.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen mit der Formel (I) wie oben beschrieben, die mit bioorganischen Trägern wie Aminosäuren, Polypeptiden, Proteinen, Polysacchariden und Aptameren konjugiert sind.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 stellt die Veränderung der Kolonie-bildenden Einheiten (CFU) von C. albicans gegen die Konzentration (μM) der Verbindungen nach den Beispielen 7 und 8 dar, in der Abbildung als MRLP 090 bzw. MRLP 091 bezeichnet.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Überwindung der oben genannten Probleme dank der Verbindungen mit der Formel (I) wie oben definiert.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Zn(II)-Phthalocyanine bevorzugt, in welchen R wie vorher definiert ist und R1 durch die Gruppe (X)pR2, wie vorher definiert, dargestellt wird.
  • Gemäß dieser Erfindung, ist mit der Definition „geeigneter Verknüpfer" der üblicherweise auf dem Gebiet der Protein- und Nukleinsäuremodifizierungen gegebene Sinn dieser Definition gemeint (S. S. Wang, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking CRC Press, Inc. 1993, G.T. Hermanson Bioconjugate Techniques Academic 10 Press, 1996), d.i. eine aliphatische oder aromatische Einheit, die als Spacer zwischen dem Phthalocyaninkern und den biologischen Makromolekülen wirkt, um die erwünschten sterischen und/oder strukturellen Erfordernisse zu befriedigen.
  • Unter gegebenenfalls substituiertem gesättigtem oder ungesättigtem Heterozyklus, wie in der oben genannten allgemeinen Formel definiert, sind vorzugsweise die folgenden gemeint: Morpholin, Piperidin, Pyridin, Pyrimidin, Piperazin, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazol, Anilin und Julolidin(2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin). Gemäß dieser Erfindung sind bevorzugte Produkte solche, in welchen die Gruppe (X)pR2 Substituenten mit tertiärem oder quartärem Stickstoff enthält. Insbesondere wird die genannte Gruppe (X)pR2 vorzugsweise dargestellt durch:
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in homogener wie auch in heterogener Phase hergestellt werden, gemäß Synthesen, die in der organischen Chemie wohlbekannt sind (und auch in dem oben zitierten Patent beschrieben werden) wie auch unter Verwendung der Sub-Phthalocyaninroute.
  • Kationische Phthalocyanine mit der Formel (I) können durch Reaktion der entsprechenden neutralen Verbindungen, die vor beschrieben wurden, mit einem Überschuss an Alkyliodid mit oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluss über einen Zeitraum zwischen 1 h und 200 h hergestellt werden. Pharmazeutisch zulässige Salze der erfindungsgemäßen Phthalocyaninverbindungen, die basische Substituenten tragen, umfassen konventionelle Säure-Additionssalze, die durch Addition von HCl, H3PO4, H2SO4, HBr, etc erhalten wurden.
  • Außerdem befinden sich Salze, die durch Reaktion der Carboxylfunktion oder der Säuregruppen innerhalb des Phthalocyaninrings erhalten werden, im Bereich der vorliegenden Erfindung. Derartige Salze umfassen, zum Beispiel, Salze von Carboxyl- und Sulfonsäuren mit Aminderivaten, basischen Aminosäuren und anorganischen Basen.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind sowohl als PDT-Mittel an sich von Wert und ermöglichen auch ihre Bindung an Trägerstrukturen, die biologische Ziele erkennen können, welche bei Krankheiten involviert sind, und ermöglichen so die Herstellung von zielspezifischen Derivaten. Die Verbindungen mit der Formel (I) sind als PDT-Farbstoffe für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren, Pilze oder Bakterien hervorgerufen werden, von Nutzen, in der Krebstherapie und für dermatologische Erkrankungen verwendbar und können darüber hinaus als diagnostische Hilfe bei der Lokalisierung von pathologisch betroffenen Gebieten verwendet werden.
  • Mittels herkömmlicher Chemie können Monocarboxyphthalocyanine in ein breites Spektrum an aliphatischen und aromatischen Estern oder Amiden umgewandelt werden, die an den Alkyl- oder aromatischen Gruppe einen oder mehrere Substituenten tragen. Derivate umfassen Ester, Amide, Aminosäuren, Peptide, Proteine (insbesondere Antikörper), Zucker, Aptamere, Sulfonsäureester usw. Polyhydroxylierte Phthalocyaninderivate wie glykosidische Verbindungen mit Mono- oder Polysacchariden sind als PDT-Mittel von großem Nutzen, da die resultierenden Derivate hydrophil sind, im Gegensatz zu den mehr hydrophoben Phthalocyanine, denen derartige Substituenten fehlen. Da hydrophobe und hydrophile Phthalocyanine sich selektiv an unterschiedlichen Orten der zellulären Umgebung konzentrieren, können sie nützliche Anwendungen finden.
  • Die Aminophthalocyanine werden mittels herkömmlicher Chemie in Alkyl-, alicyclische, Arylalkyl- oder aromatische sekundäre und tertiäre Amine oder zu Amiden umgewandelt. Der primäre Aminosubstituent kann auch zu einem Diazoniumsalz umgewandelt werden und, durch nachfolgenden Austauschreaktionen, werden halogenierte und verwandte Derivate erhalten. Die Aminogruppe der monoaminosubstituierten Phthalocyanine vereinfachen auch eine einfache Verknüpfung des Phthalocyaninrings an Peptide und Proteine mit den oben beschriebenen begleitenden Nutzen für Transport und Bindung.
  • Von besonderem Interesse sind Phthalocyaninderivate, in welchen die Aminogruppen, die nicht von der Verknüpfung mit dem Träger betroffen sind, weiter mit verschiedenen alkylierenden Mitteln zu quartären Ammoniumsalzen umgewandelt werden, da sich diese Verbindungen als selektiv wirksam gegen Gram-positive oder Gram-negative Mikroorganismen oder Hefen erwiesen. Unter Verwendung von organischen Festphasensynthesestrategien ist es möglich, die Phthalocyanineinheit an ein vorgefertigtes Polypeptid oder Polynukleotid mit geschützter Seitenkette zu binden, die an eine feste Phase gebunden sind, um so die spezifische Bindung von Phthalocyanin an das N-Ende von Peptiden oder Nukleotiden ohne Störung der Struktur zu ermöglichen und so die Gesamterkennung des Ziels zu verbessern.
  • Wie aus Formel (I) ersichtlich, sind die erfindungsgemäßen Phthalocyaninderivate aromatische Verbindungen, die eine verbesserte Absorption und Photosensibilisierungseigenschaft für Singulett-Sauerstoff aufweisen. Diese Verbindungen enthalten Substituenten, die ihre photosensibilisierenden Eigenschaften verbessern können und/oder eine Rotverschiebung ihrer Lichtabsorption unter Beibehaltung ihrer photodynamischen Eigenschaften verursachen. Diese Verbindungen weisen eine Seitenkette auf, die an eine vorbestimmte funktionelle Gruppe gebunden werden kann, die als Henkel für die Bindung an Proteine oder andere Träger dient, welche ein spezifisches Ziel auf einer biologischen Struktur erkennen können.
  • Entweder können die eingeführten Substituenten oder die Konjugation von Phthalocyaninen mit Proteinen die Metabolisierung der Phthalocyanineinheit durch Wechselwirkung mit Licht beschleunigen und so in vivo das lichtabsorbierende Chromophor zerstören, um nicht photoaktivierbare Metaboliten zu erzeugen, welche photochemisch harmlos und daher nicht in der Lage sind, eine Post-PDT-Toxizität zu verursachen.
  • Zum Beispiel kann die Gegenwart von hydrophilen Substituenten und Konjugation die Eliminierung derjenigen Moleküle beschleunigen, welche nicht das in vivo-Ziel erreicht haben. Das absorbierende Chromophor kann in vivo eliminiert werden und so das Auftreten von verzögerter kutaner oder systemischer Toxizität vermeiden, indem nicht photoaktivierbare, nicht toxische photoabgebaute Produkte erzeugt werden.
  • Derivate wie quartäre Ammoniumsalze oder Sulphonatsalze sind ebenfalls von Bedeutung, da kationische und anionische Farbstoffe sich in verschiedenen Gebieten der Zelle akkumulieren. Durch eine Peptidbindung kovalent an Peptide oder Proteine gebundene Phthalocyanine liefern PDT-Mittel mit wertvollen spezifischen Transport- und selektiven Bindungseigenschaften.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind daher in Bezug auf die schnelle Clearance aus dem Körper nach der Verabreichung einfachen derivatisierten Phthalocyaninen überlegen. Sie sind auch in Bezug auf die Toxizität nach der Konjugation mit spezifischen Trägern überlegen, aufgrund der geringeren Dosierung wegen der spezifischen Lokalisierung im erkrankten Gebiet.
  • Eine wesentliche Verbesserung der Moleküle, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, ist die Rotverschiebung der Absorption, welche diese aufweisen. Rotes Licht mit Wellenlängen größer als 670 nm ist für eine sichere Behandlung von verschiedenen Krankheiten sehr geeignet. Da Licht mit einer Wellenlänge von weniger als 650 nm nach der Durchdringung von humanem Gewebe fast seine ganze Energie verliert, sind höhere Wellenlängen bei der Anwendung bei Tumoren und Infektionskrankheiten, die nicht an der Oberfläche lokalisiert sind, für die Farbstoffaktivierung besser geeignet als nur gering eindringenden niedrige Wellenlängen.
  • Die Konjugation an Makromoleküle gewährleistet einen Weg, die maximale Wellenlängenabsorption noch zu erhöhen.
  • Verbindungen, die für die Konjugation mit den erfindungsgemäßen Phthalocyaninen verwendet werden können, sind zum Beispiel Aminosäuren, Peptide, Proteine, Antikörper, Glykoside oder Apatmere; zum Beispiel Avidin, Concanavalin A, Succinylconcanavalin A, monoklonale und rekombinante Antikörper oder Fragmente davon, usw. Da der Transport, die Beweglichkeit und die Bindung an Zellrezeptoren mit der chemischen Struktur zusammenhängt und insbesondere mit dem hydrophilen oder hydrophoben Charakter des Farbstoffes, ist es weiterhin ausgesprochen günstig, eine primäre chemische Struktur zur Verfügung zu haben, welche einer ausführlichen chemischen Strukturmanipulation unterzogen werden kann.
  • Wenn die Verbindung eine verknüpfte Aminosäure, ein Peptid oder ein Protein enthält, kann sie im Allgemeinen an die Verbindungen mittels einer Amid-, Thioether-, Disulfid- oder Esterbindung gebunden werden. Zum Beispiel kann eine Aminosäure über eine Carboxylgruppe an das Phthalocyanin mittels der α-Amino- oder anderer Aminogruppen, die in der Aminosäure vorkommen, unter Bildung einer Amidbindung gebunden werden, oder die Aminogruppe am Phthalocyanin kann an die in der Aminosäure vorkommende Carboxylgruppe gebunden werden.
  • Geeignete Aminosäure umfassen natürlich vorkommende Aminosäuren sowohl in R- als auch in S-Form, sowie nicht natürlich vorkommende, synthetische Aminosäuren.
  • Peptide können auf die gleiche Weise an die Ringstruktur des Phthalocyanins gebunden werden und enthalten im Allgemeinen 2 – 20 Aminosäuren, obwohl ein vollständiges Protein (insbesondere solche, die eine Spezifizität für ein Ziel aufweisen) als Träger verwendet werden kann. Die Phthalocyaninen können mit Proteinen mittels der oben erwähnten Carboxyl- oder Aminogruppen oder unter Verwendung von anderen spezifischen funktionellen Gruppen wie Thiole, Maleimidderivate, α-Bromester oder Amide, Diazoniumsalze und Azidderivate verknüpft sein.
  • In den Phthalocyaninglykosidderivaten kann die Zuckereinheit, welche aus einem einzelnen Zucker, entweder in offener oder cyclischer Form, aus einem Oligosaccharid oder einem Polysaccharid bestehen kann, mittels einer herkömmlichen Glykosidbindung an das Ringsystem des Phthalocyanin gebunden werden. Es können jegliche übliche Monosaccharidzucker und Oligosaccharide davon verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Phthalocyaninglykoside herzustellen. Unter Verwendung von eng damit verbundener konventioneller Chemie können Konjugate hergestellt werden, die aus den beschriebenen Phthalocyaninderivaten und Aptameren bestehen.
  • All diese vielen möglichen Derivate umgeben das intakte makrocyclische Phthalcyaninchromophor und alle sind in der Lage, unter geeigneten Bestrahlungsbedingungen Singulett-Sauerstoff oder Radikale erzeugen, so dass daher alle einen möglichen photoaktivierbaren Farbstoff zur Verwendung bei der PDT darstellen.
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Produkte erhalten; insbesondere werden in den Beispielen 1 – 15 Amino-reaktive Verbindungen (das sind Verbindungen, in welchen R eine Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe reagieren können) beschrieben, in Beispiel 16 ist R eine Gruppe, die mit Tyr und His reagieren kann, werden in den Beispielen 17 – 19 Biotin-funktionalisierte Derivate beschrieben, ist in den Beispielen 20 – 21 eine Gruppe, die mit einer Thiolgruppe reagieren kann, und in Beispiel 23 ist R eine Gruppe, die mit einem Kohlenhydrat reagieren kann. In Beispiel 23 ist R eine Gruppe, die Esterbindungen mit Carboxylgruppen bilden kann.
  • Beispiel 1
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-{[9,10][16,17][23,24]-tribenzo}zink(II)phthalocyanin. C5 1H26N8O3Zn; blaugrüner Feststoff; UV-Vis (DMF) λmax 746, 725, 339; ESI-MS, m/z 863 [M+H]+.
  • Beispiel 2
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9(10),16(17),23(24)-tri-[2-(morpholin-1-yl)ethoxy]-zink(II)-phthalocyanin; C57H53N11O9Zn; blaugrüner Feststoff; UV-Vis (DMF) λmax 678, 611, 358, 276; 1H-NMR (DMSO-d6), 8 9.5-9.3 (m, 1H), 9.3-9.0 (m, 4H), 9.0-8.8 (m, 3H), 8.2-8.0 (m, 2H), 7.8-7.6 (m, 4H), 7.5-7.3 (m, 2H), 4.84.5 (m, 6H), 3.85-3.65 (m, 12H), 3.1-2.9 (m, 6H), 2.8-2.6 (m, 12H); ESI-MS m/z 1100.6 [M+H]+, 987.6 [M+C6H13NO]+.
  • Beispiel 3
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-2(3)9(10),16(17),23(24)-tri-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-zink(II)-phthalocyanin; C60H59N11O6Zn; UV-Vis (DMF) λmax, (ϵ, M–1 cm–1) 678 (1.308 × 105), 612, 355; 1H-NMR (DMSO-d6) 8 9.55-8.60 (m, 10 H), 8.00-7.55 (m, 6 H), 4.95-4.35 (m, 6 H), 3.10-2.80 (m, 6 H), 2.80-2.35 (m, 12 H), 1.85-1.35 (m, 18 H); ESI-MS m/z 1094.7 [M+H]+.
  • Beispiel 4
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-1(4),8(11),15(18),22(25)-tri-[2-(morpholin-1-yl)ethoxy]-zink(II)-phthalocyanin; C57H53N11O9Zn; blaugrüner Feststoff; UV-Vis (DMF) λmax 762, 691, 623, 340, 268, 259; 1H-NMR (DMSO-d6) S 9.5-8.6 (m, 4H), 8.3-7.1 (m, 12H), 5.2-5.0 (m, 2H), 5.0-4.75 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 8H), 3.65-3.5 (m, 4H), 3.3-3.15 (m, 2H), 3.0-22.85 (m, 8H), 2.8-2.7 (m, 4H); FAB-MS m/z 1101 [M+H]+, 987 [M+C6H13NO]+.
  • Beispiel 5
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9(10),16(17),23(24)-tri-[3-(dimethylamino)phenoxy]-zink(II)-phthalocyanin; C63H47N11O6Zn; blaugrüner Feststoff; UV-Vis (DMF) λmax (ϵ, M–1 cm–1) 678 (1.4680 × 10s), 632, 611, 355; 1H NMR (DMSO-d6) 5 9.35-8.90 (m, 4 H), 8.85-8.50 (m, 3 H), 7.95-7.48 (m, 7 H), 7.52-7.25 (m, 5 H), 6.95-6.55 (m, 9 H), 3.10-2.80 (m, 18 H); FAB-MS m/z 1118 [M+H]+.
  • Beispiel 6
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri-[3-(dimethylamino)phenoxy]-zink(II)-phthalocyanin; C63H47N11O6Zn; blaugrüner Feststoff; UV-Vis (DMF) λmax (ϵ, M–1 cm–1) 689 (1.5064 × 105), 620, 333; 1H NMR (DMSO-d6) 5 9.50-8.70 (m, 6 H), 8.68-7.72 (m, 6H), 7.58-6.95 (m, 5H), 6.85-6.45 (m, 9 H), 6.40-6.30 (m, 2 H), 3.10-2.79 (m, 18 H); FAB-MS m/z 1118 [M+H]+.
  • Beispiel 7
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9(10),16(17),23(24)-tri-[3-(trimethylammonium)-phenoxy]zink(II)-phthalocyanintriiodid; C66H56I3N11O6Zn; blaugrüner Feststoff.
  • Beispiel 8
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri-[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)-phthalocyanintriiodid; C66H56I3N11O6Zn; blaugrüner Feststoff; UV-Vis (DMF) λmax 689, 620, 333; ESI-MS m/z 388 [M–31–]3+
  • Beispiel 9
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]zink(II)-phthalocyanin; C39H21N8O3Zn; blauer Feststoff; UV-Vis (DMF) λmax 669, 606, 343; 1H NMR (DMSO-d6) 6 9.32-9.14 (m, 7 H), 8.77 (breit s, 1 H), 8.26-8.18 (m, 8 H), 7.96-7.90 (dd, 1 H, J1 = 8.67 Hz, J2 = 1.73 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.59 Hz).
  • Beispiel 10
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa-[3-(dimethylamino)phenoxy]-zink(II)-phthalocyanin; C87H74N14O9Zn; blaugrüner Feststoff; FAB-MS m/z 1524 [M+].
  • Beispiel 11
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa<[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)-phthalocyaninhexaiodid; C93H92I6N14O9Zn; blaugrüner Feststoff.
  • Beispiel 12
    • 2-[(4-Sulphonat)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa-[3-(dimethylamino)phenoxy]zink(II)-phthalocyanin. C86H74N14O10SZn; blaugrüner Feststoff; ESI-MS m/z 1562 [(M+H)+].
  • Beispiel 13
    • 2-[(4-Sulphonat)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa-[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)-phthalocyaninhexaiodid; C92H92I6N14O10SZn; blaugrüner Feststoff.
  • Beispiel 14
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa-[2-(N,N-dimethylamino)ethylthio]-zink(II)-phthalocyanin; C75H98N14O3S6Zn; blaugrüner Feststoff.
  • Beispiel 15
    • 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa-[2-(N,N,N-triethylammonium)ethylthio]zink(II)-phthalocyaninhexaiodid. C81H116I6N14O3S6Zn; blaugrüner Feststoff.
  • Beispiel 16
    • 2-[(4-Aminobenzamidyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri-[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)-phthalocyanintriiodid; λmax 668, 607, 345, blaue Kristalle.
  • Beispiel 17
    • N,N'-Dimethyl-N-2-(4-oxybenzoyl)-8(11),15(18),22(25)-tri-[3-(trimethylammmonium)phenoxy]zink(II)-phthalocyanin-N'-biotinyl-1,2-diaminoethantriiodid; λmax 669, 605, 344, tief blaue Kristalle.
  • Beispiel 18
    • N,N'-Dimethyl-N-2-(4-oxybenzoyl)zink(II)-phthalocyanin-N'-biotinyl-1,2-diaminoethan. Blaugrüner Feststoff.
  • Beispiel 19
    • N,N'-Dimethyl-N-2-(4-oxybenzoxyl)-9,10,16,17,23,24-hexa-[3-(trimethylammonium)phenoxy]zink(II)-phthalocyanin-N'-biotinyl-1,2-diaminoethanhexaiodid. Blaugrüner Feststoff.
  • Beispiel 20
    • 2-[(4-Brommethylcarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri-[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)-phthalocyanintriiodid;
  • Beispiel 21
    • 2-[(4-Maleimidomethyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri-[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)-phthalocyanintriiodid;
  • Beispiel 22
    • 2-[(4-Hydrazidomethyl)-phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri-[3-(trimethylammmonium)phenoxy]zink(II)-phthalocyanintriiodid; λmax 669, 605, 344, blaue Kristalle.
  • Beispiel 23
    • 2-[(2-Hydroxy)ethyoxy]zink(II)-phthalocyanin. C34H20N8O2Zn; blaugrüner Feststoff.
  • Konjugate
  • Beispiel 24 Verbindung aus Beispiel 9 – bovines Serumalbumin (BSA)
  • 12,5 und 25 Äquivalente des Succinimidesters der Verbindung nach Beispiel 9 (vorher durch Reaktion des korrespondierenden asymmetrischen Anhydrids mit N-Hydroxysuccinimidestern hergestellt) als DMSO-Lösung werden langsam zu 200 μl einer 5 mg/ml-Lösung von bovinem Serumalbumin (BSA) in PBS (pH = 8,5) gegeben und die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur 90 Minuten langsam gerührt.
  • Das blaugrüne Konjugationsprodukt wird aus der Lösung mittels Gelfiltration (Sephadex 25) durch Eluation mit PBS (pH = 7,2) gereinigt, wobei Fraktionen mit einem Volumen von ca. 1 ml aufgefangen werden. Das Markierungsverhältnis wurde spektrometrisch bestimmt, indem die Proteinkonzentration und die Anzahl der Mole von Verbindung aus Beispiel 9 pro mol BSA gemessen wurde. Unter den angewandten experimentellen Bedingungen betrug das Markierungsverhältnis zwischen 4,2 und 5,0.
  • Verbindung aus Beispiel 7 – Avidin
  • 100 μl einer 1,54 mg/ml-Lösung des Succinimidesters der Verbindung aus Beispiel 7 in DMSO werden zu 2 mg Avidin gegeben (4 mg/ml in 100 mM PBS, pH = 8,5). Die erhaltene Suspension wird 12 Stunden bei 4 °C langsam gerührt und dann zentrifugiert. Es wird ein Reinigungsschritt mittels Gelfiltration (Sephadex G25) durch Eluation mit 100 mM PBS (pH = 8,4) durchgeführt, wobei farbige Fraktionen aufgefangen werden, aus welchen das Konjugationsprodukt erhalten wird. Das Markierungsverhältnis, bestimmt wie vorhergehenden Beispiel 16 berichtet, betrug 7.
  • Analog wurden die folgenden Konjugate hergestellt:
  • Verbindung aus Beispiel 8 – Concanavalin A
  • 100 μl einer Lösung des Succinimidesters der Verbindung aus Beispiel 8, 1,5 mg/ml in DMSO werden langsam zu 2 mg Concanavalin A (Sigma), gelöst in 0,25 ml eines 100 mM Phosphatpuffers (pH = 8), gegeben. Die erhaltene Suspension wird eine Nacht bei 4 °C im Dunklen langsam gerührt. Nach dem Zentrifugieren wird der Überstand mittels Gelfiltration über Sephadex G25 gereinigt, wobei Fraktionen mit einer charakteristischen Fluoreszenz aufgefangen werden. Das Konjugat wurde in Bezug auf Mole Phthalocyanin pro mol Protein charakterisiert und die Werte ergeben einen Bereich zwischen 3 und 7.
  • Verbindung aus Beispiel 8 – Succinylconcanavalin A
  • Das Verfahren entspricht dem, welches für Concanavalin A berichtet wurde. Das Verhältnis wies einen Betrag zwischen 3 und 5 auf.
  • Verbindung aus Beispiel 4 – Antikörper
  • Es wurden monoklonale Antikörper α-D, die für die D-Wiederholung des Typ III-FN-ähnlichem humanem Tenascin (TN) spezifisch sind (Balza et al. FEBS, 332,39 1993), unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 4 markiert.
  • Das Markierungsverfahren wurde ausgeführt, während die monoklonalen Antikörper an auf Sepharose 4b immobilisierten Antigenen gebunden waren, dargestellt von rekombinantem TN, das B, C und D-Wiederholungen vom Typ III-FN-ähnlich. Das Verhältnis Mab/Verbindung aus Beispiel 4 wies einen Betrag von 1:5 auf. Nach der Markierung wurde die Bindungsspezifität des markierten Antikörpers mittels Immunohistochemie an humanen Fibroblasten (GM6114) bestimmt, und es wurde festgestellt, dass diese mit der Spezifität der unmarkierten übereinstimmte. Die Verbindung aus Beispiel 4 und das verwendete Markierungsverfahren verursacht keine Aggregation oder Proteindenaturierung, wie durch die oben genannten Immunohistochemieexperimente gezeigt, und können daher zur Herstellung von photoaktiven Immunokonjugaten verwendet werden.
  • Markierung von Peptiden der Verbindung aus Beispiel 7 in Festphase
  • Unter Verwendung von FMOC-Chemie und verschiedenen, für diese Art von Synthese geeigneten Harzen, wurden Peptide zusammengestellt. Die Verbindung aus Beispiel 7 wurde mit dem N-Ende des Peptids, der verzweigten Peptide oder Oligomere verknüpft, indem zunächst seine Carboxylgruppe mit 0,5 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in DMF über Nacht bei Raumtemperatur aktiviert wurde oder alternativ nachdem ein gemischtes Anhydrid oder ein Succinimidester gebildet wurde. Die aktivierte Verbindung (5facher molarer Überschuss in Bezug auf die N-terminalen Aminogruppen) wurde im Dunklen zum Peptidharz gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur zum Reagieren stehen gelassen. Die Peptide mit der Verbindung aus Beispiel 7 wurden vom Harz abgespalten, unter Verwendung von Festphasenstandardverfahren aufgearbeitet und je nach Bedarf unter Verwendung von G10 oder G25 und PBS (pH = 7,2) entsalzt. Die Konjugate wurde entweder mittels Massenspektrometrie und durch ihre Aminosäurenzusammensetzung analysiert und entsprachen den erwarteten Zahlen.
  • Markierung von Peptiden der Verbindung aus Beispiel 12 in Lösung
  • Die Verbindung aus Beispiel 12 (Thiol-gesteuertes Phthalocyaninderivat) wurde in DMF gelöst und direkt im Dunklen zu einer Lösung von elongiertem Cystein gegeben: Peptide, verzweigte Peptide und Oligomere, in einer entgasten, mit Stickstoff gespülten PBS-Lösung (pH = 8,1). Man ließ die Reaktion für 24 h bei Raumtemperatur ablaufen, dann wurde die Verbindung aus Beispiel 12 mit den Peptiden je nach Bedarf unter Verwendung von G10 und G25 und PBS mit einem pH-Wert von 7,2 entsalzt. Die Konjugate wurde entweder mittels Massenspektrometrie und durch ihre Aminosäurenzusammensetzung analysiert und entsprachen den erwarteten Zahlen.
  • Biozide Aktivität
  • Das Fehlen von unspezifischer Toxizität wurde unter Verwendung von humanen Fibroblasten bestimmt, die sechs Tage kultiviert wurden. Aliquots der Verbindung nach Beispiel 4 bei verschiedenen Konzentrationen wurden zu Zellen in DMEM mit 10 %igem FCS gegeben. Nach der Behandlung wurden die Zellen 10 min mit rotem Licht bestrahlt (Intralux 4000, ausgestattet mit einem Filter BP700/100, Chroma Technology Corp.). In einem parallelen Experiment wurden Zellen mit der gleichen Menge an Verbindung nach Beispiel 4 behandelt, jedoch nicht bestrahlt. Es wurden bis zu einer Konzentration von 40 μM Verbindung aus Beispiel 4 keine Unterschiede der Mortalität oder Morphologie im Vergleich zu unbehandelten und unbestrahlten Zellen gefunden.
  • In einem zweiten Experiment wurden unverbundene Zellen, die sich noch immer in 10 %igem FCS-haltigem DMEM befanden, mit einigen Aliquots mAb Verbindung aus Beispiel 4, die mit einer äquivalenten Konzentration bis zu 40 μM Verbindung aus Beispiel 4 konjugiert waren, behandelt. Nach der Inkubation wurden die Zellen schließlich 10 min mit rotem Licht bestrahlt (Intralux 4000, ausgestattet mit einem Filter BP700/100, Chroma Technology Corp.) und die Lebensfähigkeit und Morphologie wurde mit behandelten, aber unbestrahlten und unbehandelten, unbestrahlten Zellen verglichen. Es wurden keine Unterschiede festgestellt.
  • Diese Untersuchungen zeigen, dass die Verbindung aus Beispiel 4 an sich oder als mAb-Konjugat für Fibroblasten oder unverbundene Zellen weit über der Standardkonzentration nicht toxisch ist, die für die Inaktivierung von Lebensformen mittels PDT verwendet werden. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wird weiter durch ihrer Aktivität gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen demonstriert. Das folgende Beispiel betrifft die Aktivität gegenüber C. albicans.
  • 1 zeigt die Photoinaktivierung von C. albicans durch Verbindungen nach Beispiel 7 und 8 (in der Abbildung jeweils mit MPLP 090 und MRLP 091 bezeichnet.)
  • Therapeutische Formulierungen
  • Wie vorher beschriebene Verbindungen können entweder für topische Behandlungen von oberflächlichen Erkrankungen oder nach parenteraler Verabreichung verwendet werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, umfassen Liposom- oder Mikrovesikelpräparaten, Dispersionen, Salben, Lösungen zur parenteralen Injektion, usw. und umfassen topische dermatologische Präparate.
  • Parenterale Lösungen
  • Die photoaktivierbaren Phthalocyanine werden im Allgemeinen mit zusätzlichen Lösungsmitteln und Hilfsstoffen verwendet, um für die intravenöse Injektion geeignete Lösungen herzustellen. Es können eine Anzahl von Lösungsmitteln und Co-Lösungsmitteln, welche mit Wasser und geeigneten Tensiden mischbar sind, verwendet werden, um Lösungen für parenterale Anwendung zu erhalten. Die wichtigsten Lösungsmittel in dieser Gruppen sind Ethanol, Polyethylenglykole der flüssigen Reihe und Propylenglykol. Eine umfassendere Liste umfasst Dimethylsulfoxid, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol 300 und 400, Propylenglykol, Sorbit, Polyoxyethylen-Sorbit-Fettsäureester wie Laurat, Palmitat, Stearat und Oleat, polyoxyethylierte pflanzliche Öle, Sorbitmonopalmitat, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon und Tetrahydrofurfurylalkohol. Andere Zusatzstoffen können notwendig sein, um die chemische Stabilität und physiologische Eignung zu verbessern oder aufrechtzuerhalten. Beispiele dafür sind Antioxidantien, Komplexierungsmittel, Inertgase, Puffer und Isotonisierungsmittel.
  • Topische Formulierungen
  • Die erfindungsgemäßen Phthalocyaninverbindungen können für die topische Anwendung in penetrierenden Lösungsmitteln formuliert werden oder in Form einer Lotion, Creme, Salbe oder einem Gel, die jeweils eine ausreichende Menge für die Wirkung in der PDT an Phthalocyaninverbindung enthalten.
  • Geeignete penetrierende Lösungsmittel sind solche, welche die perkutane Penetration der Phthalocyaninverbindung verbessern. Lösungsmittel mit dieser Eigenschaft umfassen Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, Azon und Propylenglykol. Besonders bevorzugt werden DMSO-Lösungen mit 0 – 50 Gew.-% Wasser.
  • Liposom- oder Mikrovesiklepräparate
  • Liposome sind Mikrovesikel, welche eine Flüssigkeit in einem Fett oder in Polymermembranen einkapseln; die Verfahren zur Herstellung von Liposomen sowohl für topische als auch für parenterale (injizierbare) Präparate sind Fachleuten wohlbekannt. Die erfindungsgemäßen Phthalocyaninverbindungen mit lipophilen Eigenschaften können in Liposom-Mikrovesikel eingebaut und in dieser Form sowohl bei der topischen wie der parenteralen Anwendung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Phthalocyaninverbindungen verwendende Photodynamische Therapie hat eine Vielzahl an Vorteilen. Die Phthalocyaninverbindungen selbst sind im nicht angeregten Zustand kaum toxisch. Jedes Phthalocyaninmolekül kann wiederholt photoaktiviert werden und führt jedes Mal zu Ereignissen, die für die Zelle tödlich sind, das ist die Erzeugung von molekularem Singulett-Sauerstoff oder Radikalen. Die Halbwertszeit von Singulett-Sauerstoff ist dergestalt, dass eine Wirkung auf die Zielzelle ausgeübt wird, ohne dass der tödliche Singulett-Sauerstoff zu benachbarten Zellen im gesunden Gewebe wandern kann. Singulett-Sauerstoffmoleküle zerstören chemische Bindungen in der Zell-DNA, der Wand der Zielzelle oder zerstören intrazelluläre Strukturen wie Mitochondrien, was zu einer Zerstörung der Zielzelle führt. Die Zerstörung des Gewebes aus den Zielzellen beginnt sofort bei Bestrahlung der Phthalocyaninverbindungen und endet abrupt, wenn die Bestrahlung beendet wird. Die Photodynamische Therapie unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist daher selektiv und für gesundes Gewebe kaum toxisch. Hergestellte Singulett-Sauerstoffmoleküle, welche nicht schnell mit benachbarten Molekülen reagieren, zerfallen schnell.
  • Fachleuten sind eine Anzahl von Phototherapie- und Bestrahlungsverfahren bekannt und diese können mit den neuen Phthalocyaninverbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Zeit und Dauer der Therapie und Wiederholungen der Bestrahlungsbehandlung kann von einem Mediziner nach bekannten Kriterien der Photodynamischen Therapie ausgewählt werden. Die Dosierung der Phthalocyaninverbindung kann je nach Größe und Ort des zu zerstörenden Zielgewebes und nach Verfahren der Verabreichung variiert werden. Im Allgemeinen wird die Dosis zwischen 0,1 – 20 mg Phthalocyaninverbindung pro Kilogramm Körpergewicht betragen, mehr bevorzugt zwischen 0,1 – 5,0 mg/kg.
  • Für die Krebstherapie und die Behandlung von Infektionskrankheiten, findet die Bestrahlung im Allgemeinen nicht früher als eine Stunde und nicht später als vier Tage nach Verabreichung der Phthalocyaninverbindung statt. Gewöhnlich wird die Phototherapie etwa 10 Stunden bis 24 Stunden nach Verabreichung des Mittels für die Photodynamische Therapie begonnen. Für dermatologische Anwendungen wie Psoriasis, aber auch für Infektionskrankheiten oder Krebsbehandlungen, kann die Bestrahlungstherapie sofort nach der topischen Anwendung des Phthalocyanins oder bis zu 12 Stunden später beginnen. Bei systemischer Anwendung für Behandlungen von dermatologischen Erkrankungen wird gewöhnlich 15 bis 24 Stunden nach der systemischen Verabreichung des Mittels für die PDT bestrahlt. Die Exposition von nichttherapeutischen Lichtquellen sollte direkt im Anschluss an die Phototherapie vermieden werden, um Lichttoxizität zu minimieren. Es können geeignete Bedeckungen für den Patienten verwendet werden, um die durch die Phototherapie betroffenen Gebiete einzugrenzen.
  • Geeignete Lichtquellen für die Verwendung in der PDT sind auf diesem Gebiet wohlbekannt und können von weißen Lichtquellen, die mit geeigneten Filtern ausgestattet sind, bis hin zu Lasern variieren, die auf die richtige Wellenlänge eingestellt sind. Wie oben erwähnt, sind bevorzugte Wellenlängen von 600 bis 950 nm, vorzugsweise von etwa 650 bis etwa 750 nm. Die Gesamtmenge an Licht, welche auf das betroffene Gebiet aufgegeben wird, variiert mit der verwendeten Behandlungsmethode und mit dem Ort der Schädigung. Im Allgemeinen beträgt die Lichtmenge etwa zwischen 50 bis 1000 Jcm–2, vorzugsweise zwischen 100 bis 350 Jcm–2.

Claims (16)

  1. Metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische Phthalocyanine, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-[(4-Sulphonat)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(dimethylamino)phenoxy]zink(II)phthalocyanin, 2-[(4-Sulphonat)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimethylamino)phenoxy]zink(II)phthalocyaninhexaiodid, und Phthalocyanine mit der Formel (I):
    Figure 00240001
    in welcher: n 1,2 oder 4 ist; M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Zn, Si(OR7)2 und AlOR7, wobei R7 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus H und C1-15-Alkylresten; R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: -COOH, SH, -OH, -NH2, -CO-CH2-Br, -SOCl2, Maleinimid, Hydrazid, Phenol, Imidat, Biotin, gegebenenfalls an den Phthalocyaninkern über eine aliphatische oder aromatische Einheit gebunden, welche als Spacer fungiert und R1 durch die Gruppe (X)pR2 dargestellt wird, wobei: X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, -NR5 und -CH2- und R2
    Figure 00250001
    ist, wobei: Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkylresten und Phenyl, oder es mit der Z-Gruppe, an welche es gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bildet, der bis zu zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S; Z ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -N, -CH2N und -CONHCH2CH2N; R3 und R4, identisch oder voneinander verschieden, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkylresten und Phenyl, oder sie mit der Z-Gruppe, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei Heteroatomen enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S; R5 und R6, identisch oder voneinander verschieden, ausgewählt erden aus der Gruppe bestehend aus H und C1-15-Alkylresten; m, n, p, w, t und u, unabhängig voneinander, 0 oder 1 sind, und v eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist; und pharmazeutisch zulässige Salze davon; unter der Voraussetzung, dass: R sich in der Position 1 oder 2 befindet; R1 sich in den Positionen 8(11), 15(18), 22(25), oder 9(10), 16(17), 23(24) befindet, wenn n = 1 ist; R1 sich in den Positionen 8, 11, 15, 18, 22, 25 oder 9, 10, 16, 17, 23, 24 befindet, wenn n = 2 ist.
  2. Metallphthalocyanin nach Anspruch 1, wobei die Gruppe (X)pR2 Substituenten mit tertiärem oder quartärem Stickstoff enthält.
  3. Metallphthalocyanin nach Anspruch 1, wobei M Zn ist.
  4. Metallphthalocyanin nach Anspruch 1, wobei die Gruppe (X)pR2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  5. Metallphthalocyanin nach Anspruch 1, dargestellt durch: 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-{[9,10][16,17][23,24]-tribenzo}zink(II)phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9(10),16(17),23(24)-tri[2-(morpholin-1-yl)ethoxy]zink(II)-phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-2(3)9(10),16(17),23(24)-tri[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]zink(II)phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-1(4),8(11),15(18),22(25)-tri[2-(morpholin-1-yl)ethoxy]-zink(II)phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(dimethylamino)phenoxy]-zink(II)phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(dimethylamino)phenoxy]-zink(II)phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanintriiodid; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanintriiodid; 2-[(4-Aminobenzamidyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanintriiodid; N,N'-Dimethyl-N-2-(4-oxybenzoyl)-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanin-N'-biotinyl-1,2-diaminoethantriiodid; 2-[(4-Brommethylcarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]zink(II)phthalocyanintriiodid; 2-[(4-Maleinimidomethyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]zink(II)phthalocyanintriiodid; 2-[(4-Hydrazidomethyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanintriiodid; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(dimethylamino)phenoxy]-zink(II)phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimethylamino)phenoxy]-zink(II)phthalocyaninhexaiodid; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa[2-(N,N-dimethylamino)ethylthio]-zink(II)phthalocyanin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9,10,16,17,23,24-hexa[2-(N,N,N-trimethylammonium)ethylthio]zink(II)phthalocyaninhexaiodid; N,N'-Dimethyl-N-2-(4-oxybenzoyl)-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanin-N'-biotinyl-1,2-diaminoethanhexaiodid.
  6. Konjugate bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 – 5 und einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Antikörpern, Glykosiden und Aptameren.
  7. Konjugate nach Anspruch 6, dargestellt durch: 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-zink(II)phthalocyanin-Rinderserumalbumin (BSA); 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanintriiodid-Avidin; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanintriiodid-Concanavalin A; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimethylammonium)phenoxy]-zink(II)phthalocyanintriiodid-Succinylconcanavalin A; 2-[(4-Hydroxycarbonyl)phenoxy]-1(4),8(11),15(18),22(25)-tri[2-(morpholin-1-yl)ethoxy]-zink(II)phthalocyanin-monoklonaler Antikörper α-D;
  8. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der photodynamischen Therapie, umfassend als aktiven Wirkstoff ein Metallphthalocyanin oder ein Konjugat davon nach den Ansprüchen 1 – 7, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 8 zur Behandlung von durch Viren, Pilzen oder Bakterien ausgelösten Infektionskrankheiten, Krebs und dermatologischen Erkrankungen.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 8 in Form von Liposom- oder Mikrovesikelpräparaten, Dispersionen, Salben, Lösungen zur parenteralen Injektion oder topischen dermatologischen Präparaten.
  11. Verwendung von Metallphthalocyaninen und Konjugaten davon nach den Ansprüchen 1 – 7 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die photodynamische Therapie.
  12. Verwendung von Metallphthalocyaninen und Konjugaten davon nach Anspruch 11, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von durch Viren, Pilzen oder Bakterien ausgelösten Infektionskrankheiten, Krebs und dermatologischen Erkrankungen.
  13. Sterilisierungsmittel für Blut und Blutderivate, umfassend als aktiven Wirkstoff ein Metallphthalocyanin oder ein Konjugat davon nach den Ansprüchen 1 – 7.
  14. Verwendung von Metallphthalocyaninen und Konjugaten davon nach den Ansprüchen 1 – 7 zur Sterilisierung von Blut und Blutderivaten.
  15. Diagnostische Mittel, umfassend als aktiven Wirkstoff ein Metallphthalocyanin oder ein Konjugat davon nach den Ansprüchen 1 – 7.
  16. Verwendung von Metallphthalocyaninen und Konjugaten davon nach den Ansprüchen 1 – 7 als in vitro-Diagnostika.
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