CN100351255C - 金属取代的非中心对称型酞菁类似物,其制备方法以及在光动力治疗和体内诊断中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了酞菁类似物，其具有能够将酞菁与载体分子连接的活性基团，本发明还描述了酞菁-载体缀合物形式的酞菁类似物，它们显示出增强的光动力特性、红移吸收特性，并且全都可用于光动力治疗。光敏剂本身和光敏剂-载体缀合物是用于治疗各种感染性疾病、体内根除微生物以及以细胞过度增殖为特征的疾病、特别是肿瘤、牛皮癣、光化性角化病、粉瘤、动脉内增生和前列腺增生的有用的化合物。上述化合物还可用于血液和血液衍生物灭菌和作为体内/体外诊断剂使用。

Description

金属取代的非中心对称型酞菁类似物，其制备方法以及在光动力治疗和体内诊断中的用途
发明领域
本发明涉及非中心对称型Me-酞菁类似物，其具有能够使它们与生物载体通过共价键连接的位置特异性反应活性基团，并且具有良好的溶解性和得到增强的光动力特性。
本发明还涉及由如上定义的金属-酞菁类似物与氨基酸、多肽、蛋白质、抗体、多糖和适体组成的缀合物。
此外，本发明还涉及上述产物的制备方法以及含有这些产物的药物组合物，该组合物可用于体内/间接体内(ex vivo)治疗和体外/体内诊断目的。
现有技术
已知，由于光辐射而能够产生单线态氧的有机分子，可以具有光增强的杀生物活性。这种分子的杀生物特性基本上随每个活体形式而出现，使得这些分子在治疗性应用中极其有意义。
光敏剂的实际应用通常受到限制，因为这些产物是过敏原，在一些情形中会保留在人的皮肤中，或者非特异性地定位在发病组织中，由此在光照射后引起光毒性。
二十世纪七十年代的早期工作，以及随后在二十世纪八十年代进行的研究，都表明可以使用光敏剂来抗病毒、真菌、细菌和真核细胞。Dougherty等(Cancer Res.，1978，38，262)充当了PDT领域的先锋，他们将可光活化的染料和长波长照射结合使用来治疗肿瘤。
尽管在此领域人们已取得了大量的进展，但仍需要在感染性疾病和肿瘤疾病的PDT治疗中均能使用的新化合物。
通过使用合成的化学纯的可光活化产物，可以解决早期以天然存在的起始物料为基础的药剂的不足，因为这些合成产物更容易进行进一步的化学结构修饰。
在值得进一步开发的各种新的光敏剂中，所谓的“第二代光敏剂”，酞菁，四苯并四氮杂卟啉的简称，似乎是用于治疗应用的最重要的光敏剂之一。
EP 906 758中描述了具有光动力治疗(PDT)和诊断用途的Zn(II)-酞菁类化合物，此专利申请是以相同申请人的名义申请的。其中所描述的产品显示出非常值得注意的特性，因为它们易于制备，具有低的内在毒性(暗毒性)，但同时又可以作为产生单线态氧或自由基的光敏剂，在增殖的细胞中可被选择性吸收，在施用后可从非靶组织中快速降解并且最终消除，可作为化学纯的和稳定的化合物得到，最后易于进一步合成修饰，以便更具选择性。
为进一步改进这种光敏剂的治疗潜力，需要对它们进行特定性的设计，以便使其容易与本身能够特异性识别生物靶的载体相连，由此提供到达需要根除的活体形式、同时又不影响周围健康细胞的方式。
具体说，为允许与生物学相关的大分子载体化学缀合，应当使酞菁带有反应活性官能团，该反应活性官能团仅对大分子的一个官能团和亲水性基团具有特异性，目的是不引起缀合物整体亲水性质的变化。此外，这种适宜取代基的存在应当不妨碍酞菁的光动力。
必须注意的是，前述的酞菁不适宜于连接生物学相关的载体，因为它们缺乏特异性反应活性基团，因此不能发生反应，除非使用特别设计的交联试剂，或者它们具有一个以上的反应活性基团并且因此在缀合过程中使用它们会导致蛋白质不受控制地聚合和交联，从而进一步导致难以纯化和分析缀合物制品。
可溶于有机溶剂的带有一个反应活性基团的疏水性酞菁，以前已有描述(H.Kliesh等Liebigs Ann.1995，1269-1273)，然而这种酞菁的整体疏水特性可引起大分子亲水性平衡的改变，对缀合物的稳定性具有不利影响，可以引起不可逆的聚集问题并导致载体变性。
鉴于以上所述，提供同时具有物理-化学特性和光动力增强特性的新的产物是必要的，由此允许使用它们来抗更广谱的病变，同时降低不期望的副作用，这两方面可以通过使用本发明所述的产物来实现。
发明概述
本发明涉及下式(I)的Me-酞菁类似物及其可药用盐
Figure C0280684600111
其中：
n是1、2或4；
M选自Zn、Si(OR7)2和AlOR7，其中R7选自H、C1-15烷基；
R选自：-COOH、-SH、-OH、-NH2、-CO-CH2-Br、-SO2Cl、马来酰亚胺、酰肼、苯酚、亚胺酸酯、生物素(biotine)，其可能通过适宜的连接基与酞菁母核相结合，并且
R1是H或者，当n＝2并且两个R1基团在第9、10、16、17、23、24位时，所说的两个R1基团可以形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自N、O、S的杂原子；或者R1由基团(X)pR2表示，
其中：
X选自O、S、-NR5和-CH2-，并且R2是
Figure C0280684600121
其中：
Y选自C1-10烷基和苯基，其可能是取代的，或者它和与之相结合的基团Z一起形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自N、O和S的杂原子；
Z选自-N、-CH2N和-CONHCH2CH2N；
R3和R4彼此相同或不同，选自C1-15烷基和苯基，或者和与之相结合的基团Z一起形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自N、O和S的杂原子；
R5和R6彼此相同或不同，选自H和C1-15烷基；
m、n、p、w、t和u彼此独立地是0或1；并且
v是1至3的整数；
前提条件是：
R在1或2位
当n＝1时，R1在以下位置：8(11)、15(18)、22(25)或9(10)、16(17)、23(24)，
当n＝2时，R1在以下位置：8、11、15、18、22、25或9、10、16、17、23、24。
本发明还涉及与生物有机载体缀合的如上定义的式(I)化合物，所说的生物有机载体是例如氨基酸、多肽、蛋白质、多糖和适体(aptamer)。
附图概述
图1显示了白色念珠菌的菌落形成单元(CFU)随实施例7和8的化合物浓度(μM)的变化，实施例7和8的化合物在图中分别作为MRLP 090和MRLP 091来表示。
发明详述
本发明由于有了如上定义的式(I)化合物，从而解决了上面所说的问题。
本发明中，Zn(II)-酞菁是优选的，其中R如前所定义，并且R1由如前定义的基团(X)pR2表示。
本发明中，定义“适宜的连接基”意指在蛋白质和核酸修饰领域中通常赋予这个定义的含义(S.S.Wang，蛋白质缀合和交联化学(Chemistry ofProtein Conjugation and Cross-Linking)，CRC Press，Inc.1993，G.T.Hermanson Bioconjugate Techniques Academic Press，1996)，即在酞菁母核和生物大分子之间起间隔基作用的脂族或芳族部分，以便满足所需的空间和/或结构要求。
在上述通式中定义的“饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的”，优选指的是以下化合物：吗啉、哌啶、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定(2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉)。
本发明中，优选的产物是其中的基团(X)pR2含有带叔氮或季氮的取代基的化合物。具体地说，所说的基团(X)pR2优选由下式来表示：
Figure C0280684600131
Figure C0280684600141
Figure C0280684600151
本发明的化合物可以根据有机化学中已知的合成方法(并且在以上提及的专利中也有描述)以及通过使用亚酞菁(sub-phthalocyanine)途经在均相以及多相体系中制备。
式(I)的阳离子酞菁可以通过将前述的相应的中性化合物与过量的烷基碘反应来制备，反应在有或没有有机溶剂的存在下、在室温和回流温度之间的温度下进行，反应时间为1小时至200小时。本发明的带有碱性取代基的酞菁化合物的可药用盐包括，通过添加HCl、H3PO4、H2SO4、HBr等获得的常规的酸加成盐。
除此之外，通过将酞菁环内的羧基官能团或酸性基团反应获得的盐也属于本发明的范围。这种盐包括，例如，羧酸和磺酸与胺衍生物、碱性氨基酸和无机碱的盐。
本发明的化合物具有两种价值，一是本身作为PDT剂，二是允许将其与能够识别与疾病有关的生物靶的载体结构结合，由此制备靶特异性衍生物。具有式(I)结构的化合物可作为PDT染料用于治疗由病毒、真菌和细菌引起的感染性疾病，并可用于治疗癌症和皮肤疾病，此外，它们还可以作为诊断助剂用于定位发生病理改变的区域。
通过常规化学过程，可将一羧基酞菁转化成多种脂族和芳族酯或酰胺，其中在烷基或芳基上带有一个或多个取代基。衍生物包括酯、酰胺、氨基酸、肽、蛋白质(特别是抗体)、糖、适体、磺酸酯等。酞菁多羟基化衍生物、如含有单糖或多糖的糖苷化合物，作为PDT剂有非常大的实用性，因为所得的衍生物，与不含这种取代基的很多疏水性酞菁不同，是亲水性的。由于疏水性和亲水性酞菁选择性地浓缩于细胞环境中的不同部位，因此它们具有有用的应用。
通过常规的化学过程，可将氨基酞菁转化成烷基、脂环族、芳烷基或芳香族仲和叔胺或转化成酰胺。也可以将伯氨基取代基转化成重氮盐，并且通过随后的置换反应，获得卤代和相关的衍生物。单氨基取代的酞菁中的氨基还有助于容易使酞菁环与具有如上所述的转运和结合有益效果的肽和蛋白质连接。
特别值得注意的是将其中不参与与载体连接的氨基用各种烷基化剂进一步转化成季铵盐的酞菁衍生物，因为发现这些化合物具有选择性的抗革兰氏-/+菌或酵母微生物的活性。
通过使用固相有机合成的策略，可以将酞菁部分结合到与固相相连的预装配的侧链受保护的多肽或多核苷酸上，使得酞菁可以与肽或核苷酸的N-末端特异性的结合而不扰乱其结构，由此改进靶的整体识别性。
正如可从式(I)中看到的，本发明的酞菁衍生物是芳族化合物，其显出改进的吸收性和单线态氧光敏化特征。这些化合物中含有能够改进其光致敏特性和/或能够在光吸收中引起红移、同时保留光动力特性的取代基。这些化合物具有能够与预定官能团连接的侧链，这些预定的官能团起把柄的作用，用于连附蛋白质或其它可以识别生物结构上特异性靶点的载体。
无论是引入取代基，还是将酞菁与蛋白质缀合，都可以通过与光的相互作用加速酞菁部分的代谢，由此在体内破坏吸光发色团，以便产生不可被光活化的代谢物，这种代谢物是光化学无害的，因此不会引起PDT后的光毒性。
例如，亲水性取代基的存在和缀合都能够加速没有到达体内靶的那些分子的消除。吸光发色团可以被体内消除，由此避免出现延迟型皮肤或全身中毒，产生不可被光活化的、无毒的光解产物。
诸如季铵盐或磺酸盐的衍生物也是重要的，因为阳离子和阴离子染料能够浓缩于细胞的不同区域。通过肽键与肽或蛋白质共价结合的酞菁，提供了具有有价值的特异性转运和选择性结合特性的PDT剂。
因此，本发明的化合物，在施用后从体内快速清除方面，优于简单衍生的酞菁。由于它们在发病区域中的特异性定位而导致所用的剂量较少，因而它们在与特定载体缀合后的毒性方面也是优秀的。本发明化合物分子的一个重大改进是它们具有红移的吸光性。波长大于670nm的红光对安全治疗各种疾病来说是非常适宜的。由于波长低于650nm的光在穿入人组织后会丧失其大部分能量，在诸如肿瘤和感染性疾病这些非表面定位疾病的应用中，较长的波长比低穿透性的较短波长更适合用于染料活化。
与大分子缀合提供了进一步增加最大吸收波长的方式。
可以用于与本发明的肽菁缀合的化合物是，例如：氨基酸、肽、蛋白质、抗体、糖苷、适体；例如：抗生物素蛋白、伴刀豆球蛋白A、琥珀酰伴刀豆球蛋白A、单克隆和重组抗体或其片段。此外，由于转运、迁移、与细胞受体的结合与染料的化学结构、特别是染料的亲水性或疏水性特征有关，因此具有可对其进行进一步的化学结构处理的一级化学结构显然是有益的。
当化合物含有连接的氨基酸、肽或蛋白质时，它们通常是借助于酰胺键、硫醚键、二硫键或酯键与化合物结合的。例如，可以通过使酞菁上的羧基与氨基酸中存在的α-氨基或其它氨基形成酰胺键，将氨基酸与酞菁结合，或者可以将酞菁上的氨基与氨基酸上存在的羧基结合。
适宜的氨基酸包括20种天然存在的氨基酸，R和S形式的都包括，以及非天然存在的合成氨基酸。
可以类似地将肽结合至酞菁的环结构上，并且所说的肽通常含有2-20个氨基酸，但也可以使用完整的蛋白质(特别是对靶显示特异性的蛋白质)作为载体。
可以通过上述的羧基或氨基，或者通过使用其它特异性官能团，如硫醇、马来酰亚胺衍生物、α-溴代酯和酰胺、重氮盐和叠氮化物衍生物，将酞菁与蛋白质相连接。
在酞菁糖苷衍生物中，糖部分可以通过常规的糖苷键与酞菁环体系相连，所述的糖部分可以由单糖(无论是开链形式还是环状的)、低聚糖或多糖组成。因此，可以使用任何普通单糖和低聚糖来制备本发明的酞菁糖苷。
通过使用密切相关的常规化学过程，可以制备由所述酞菁衍生物和适体构成的缀合物。
很多可能的衍生物中全部都含有完整的大环酞菁发色团，并且在适当的辐射条件下都能够产生单线态氧或自由基，因此都构成了可用于PDT的有前景的光活化型染料。
使用上述过程，获得了以下产物；具体地说，在实施例1-15中，描述了氨基反应活性化合物(即，其中R是能够与氨基反应的基团的化合物)，在实施例16中，R是能够与Tyr和His反应的基团，在实施例17-19中，描述了生物素(biotine)官能化的衍生物，在实施例20-21中，R是能够与硫羟基反应的基团并且在实施例23中，R是能够与碳水化合物反应的基团。在实施例23中，R是能够与羧基形成酯键的基团。
实施例1
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-{[9，10][16，17][23，24]-三苯并}锌(II)酞菁。C51H26N8O3Zn；绿色-蓝色固体；UV-vis(DMF)λmax 746，725，339；ESI-MS，m/z 863[M+H]+。
实施例2
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9(10)，16(17)，23(24)-三[2-(吗啉-1-基)乙氧基]锌(II)酞菁。C57H53N11O9Zn；绿色-蓝色固体；UV-vis(DMF)λmax678，611，358，276；1H-NMR(DMSOd6)，δ9.5-9.3(m，1H)，9.3-9.0(m，4H)，9.0-8.8(m，3H)，8.2-8.0(m，2H)，7.8-7.6(m，4H)，7.5-7.3(m，2H)，4.8-4.5(m，6H)，3.85-3.65(m，12H)，3.1-2.9(m，6H)，2.8-2.6(m，12H)；ESI-MS m/z 1100.6[M+H]+，987.6[M+C6H13NO]+。
实施例3
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-2(3)，9(10)，16(17)，23(24)-三[2-(哌啶-1-基)乙氧基]锌(II)酞菁。C60H59N11O6Zn；UV-vis(DMF)λmax(ε，M-1cm-1)678(1.308×105)，612，355；1H NMR(DMSO-d6)δ9.55-8.60(m，10H)，8.00-7.55(m，6H)，4.95-4.35(m，6H)，3.10-2.80(m，6H)，2.80-2.35(m，12H)，1.85-1.35(m，18H)；ESI-MS m/z 1094.7[M+H]+。
实施例4
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-1(4)，8(11)，15(18)，22(25)-三[2-(吗啉-1-基)乙氧基]锌(II)酞菁。C57H53N11O9Zn；绿色-蓝色固体；UV-vis(DMF)λmax 762，691，623，340，268，259；1H-NMR(DMSOd6)δ9.5-8.6(m，4H)，8.3-7.1(m，12H)，5.2-5.0(m，2H)，5.0-4.75(m，4H)，3.75-3.65(m，8H)，3.65-3.5(m，4H)，3.3-3.15(m，2H)，3.0-22.85(m，8H)，2.8-2.7(m，4H)；FAB-MS m/z 1101[M+H]+，987[M+C6H13NO]+。
实施例5
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9(10)，16(17)，23(24)-三[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁。C63H47N11O6Zn；绿色-蓝色固体；UV-vis(DMF)λmax(ε，M-1 cm-1)678(1.4680×105)，632，611，355；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35-8.90(m，4H)，8.85-8.50(m，3H)，7.95-7.48(m，7H)，7.52-7.25(m，5H)，6.95-6.55(m，9H)，3.10-2.80(m，18H)；FAB-MS m/z 1118[M+H]+。
实施例6
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁。C63H47N11O6Zn；绿色-蓝色固体；UV-vis(DMF)λmax(ε，M-1cm-1)689(1.5064×105)，620，333；1H NMR(DMSO-d6)δ9.50-8.70(m，6H)，8.68-7.72(m，6H)，7.58-6.95(m，5H)，6.85-6.45(m，9H)，6.40-6.30(m，2H)，3.10-2.79(m，18H)；FAB-MS m/z 1118[M+H]+。
实施例7
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9(10)，16(17)，23(24)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物。C66H56I3N11O6Zn；绿色-蓝色固体。
实施例8
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物。C66H56I3N11O6Zn；绿色-蓝色固体；UV-vis(DMF)λmax689，620，333；ESI-MS m/z 388[M-3I-]3+。
实施例9
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]锌(II)酞菁。C39H21N8O3Zn；蓝色固体；UV-vis(DMF)λmax669，606，343；1H NMR(DMSO-d6)δ9.32-9.14(m，7H)，8.77(宽s，1H)，8.26-8.18(m，8H)，7.96-7.90(dd，1H，J1＝8.67Hz，J2＝1.73Hz)，7.53(d，1H，J＝8.59Hz)。
实施例10
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁。C87H74N14O9Zn；绿色-蓝色固体；FAB-MS m/z 1524[M+]。
实施例11
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁六碘化物。C93H92I6N14O9Zn；绿色-蓝色固体。
实施例12
2-[(4-磺酸根合)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁。C86H74N14O10SZn；绿色-蓝色固体；ESI-MS m/z 1562[(M+H)+]。
实施例13
2-[(4-磺酸根合)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁六碘化物。C92H92I6N14O10SZn；绿色-蓝色固体。
实施例14
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[2-(N，N-二乙基氨基)乙硫基]锌(II)酞菁。C75H98N14O3S6Zn；绿色-蓝色固体。
实施例15
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[2-(N，N，N-三乙基铵)乙硫基]锌(II)酞菁六碘化物。C81H116I6N14O3S6Zn；绿色-蓝色固体。
实施例16
2-[(4-氨基苯甲酰氨基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物。
λmax 668，607，345，蓝色晶体。
实施例17
N，N′-二甲基-N-2-(4-羟基(oxy)苯甲酰基)-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁N′-生物素酰基-1，2-二氨基乙烷三碘化物；λmax 669，605，344，深蓝色晶体。
实施例18
N，N′-二甲基-N-2-(4-羟基(oxy)苯甲酰基)锌(II)酞菁N′-生物素酰基-1，2-二氨基乙烷。绿色-蓝色固体。
实施例19
N，N′-二甲基-N-2-(4-羟基(oxy)苯甲酰氧基)-9，10，16，17，23，24-六[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁N′-生物素酰基-1，2-二氨基乙烷六碘化物。绿色-蓝色固体。
实施例20
2-[(4-溴甲基羰基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物。
实施例21
2-[(4-马来酰亚氨基甲基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物。
实施例22
2-[(4-肼基甲基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物；λmax 669，605，344，蓝色晶体。
实施例23
2-[(2-羟基)乙氧基]锌(II)酞菁。C34H20N8O2Zn，绿色-蓝色固体。
缀合物
实施例24
实施例9的化合物-牛血清白蛋白(BSA)
将12.5和25当量的实施例9化合物的琥珀酰亚氨基酯(预先通过将相应的不对称酸酐与N-羟基琥珀酰亚氨基酯反应来制备)在DMSO中的溶液，缓慢添加至200μl 5mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液中(pH＝8.5)，同时将形成的混悬液在室温下轻微搅拌90分钟。
通过凝胶过滤(Sephadex G25)从溶液中纯化出绿色-蓝色缀合产物，用PBS(pH＝7.2)洗脱，收集体积大约1ml的级分。通过分光光度法测定蛋白质浓度和每摩尔BSA中实施例9化合物的摩尔数，由此确定标记比率。在实际的实验条件下，所得的标记比率在4.2和5.0之间。
实施例7的化合物-抗生物素蛋白
将100μl 1.54mg/ml的实施例7化合物的琥珀酰亚氨基酯的DMSO溶液添加至2mg抗生物素蛋白(4mg/ml，于100mM PBS中，pH＝8.5)。将所形成的混悬液在4℃下轻微搅拌12小时，然后离心。纯化步骤通过凝胶过滤来实施(Sephadex G25)，用100mM PBS洗脱(pH＝8.4)，收集有色级分，从中回收缀合产物。按前述实施例16中所述测得标记比例为7。
按照类似方法制备以下缀合物：
实施例8的化合物-伴刀豆球蛋白A
将100μl 1.5mg/ml的实施例8化合物的琥珀酰亚氨基酯的DMSO溶液缓慢添加至溶解于0.25ml 100mM磷酸缓冲液(pH：8)中的2mg伴刀豆球蛋白A(Sigma)中。将所得的混悬液在4℃下于黑暗中轻微搅拌一夜。离心后将上清液通过在Sephadex G25上凝胶过滤进行纯化，收集显示特征性荧光的级分。用每摩尔蛋白质中酞菁的摩尔数来表征此缀合物，结果测得该值的范围为3至7之间。
实施例8的化合物-琥珀酰伴刀豆球蛋白A
重复针对伴刀豆球蛋白A中所述的过程。结果测得比率的范围为3至5。
实施例4的化合物-抗体
使用实施例4的化合物标记对人腱生蛋白(TN)的III型FN类的重复D单元具有特异性的单克隆抗体α-D(Balza等FEBS，332，391993)。
标记过程用结合至琼脂糖4b固定化抗原的单克隆抗体来完成，该抗体是含有III型FN类的重复单元B、C、D的重组TN中的代表。测得标记比例Mab/实施例4的化合物为1∶5。
标记后，通过在人成纤维细胞(GM6114)上的免疫组织化学法测定标记抗体的结合特异性，结果发现与未标记的是相同的。通过上述免疫组织化学实验证实，实施例4的化合物和所用的标记方法没有引起聚集的发生或蛋白质变性，并且因此可以用于生产光活性物免疫缀合物。
在固相上标记的实施例7的化合物-肽
使用FMOC化学法和各种适宜于这种合成类型的树脂来装配肽。将实施例7的化合物通过如下描述偶联至肽、支链肽或低聚物的N-末端：首先通过用0.5摩尔当量存在于DMF中的二环己基碳二亚胺在室温下将其羧基活化过夜，或者首先形成混合酸酐或琥珀酰亚氨基酯。将活化的化合物(比N-末端氨基的摩尔量过量5倍)在暗处添加至肽树脂中并且在室温下放置24小时让反应进行。将实施例7的化合物-肽从树脂上分裂出来，使用固相合成标准工艺进行后处理并根据需要用G10或G25和PBS pH：7.2脱盐。通过质谱或氨基酸组成对缀合物进行分析，结果发现与预期的数值一致。
在溶液中标记的实施例12的化合物-肽
将实施例12的化合物(针对硫醇的酞菁衍生物)在DMF中溶解，并且于暗处直接添加至从半胱氨酸延伸的肽、支链肽和低聚物在脱气、氮气净化的PBS pH 8.1溶液中的溶液中。在室温下放置24小时让反应进行，然后根据需要用G10或G25和PBS pH 7.2将实施例12的化合物-肽脱盐。通过质谱或氨基酸组成对缀合物进行分析，结果发现与预期的数值一致。
杀生物活性
使用培养6天的人成纤维细胞来评价非特异毒性的缺乏。将实施例4化合物的各种浓度的等分试样添加至存在于DMEM 10％FCS中的细胞中。处理后，将细胞用红光照射10分钟(Intralux 4000，配有滤光片BP700/100，Chroma Technology Corp.)。在平行实验中，将细胞用相同量的实施例4化合物处理，但是不提供光照。经检测，在高达40μM的实施例4化合物浓度时，与未处理-未照射的细胞相比，死亡率或形态都没有区别。
在第二个实验中，用缀合的mAb-实施例4化合物的几份等分试样，以相当于最多40μM实施例4化合物的浓度，处理同样存在于DMEM 10％FCS中的不相关的细胞。保温培养后，最终将细胞用红光照射10分钟(Intralux 4000，配有滤光片BP700/100，Chroma Technology Corp.)，并且与经过处理但未照射的细胞和未处理、未照射的细胞进行存活率和形态的比较。没有发现区别。
这些实验表明，在大大高于用PDT使活体形式失活所用的标准浓度下，实施例4的化合物本身或其mAb缀合物，对成纤维细胞或对不相关的细胞都没有毒性。
本发明化合物的有用性通过其抗各种微生物的活性得到进一步证明。以下实施例涉及抗白色念珠菌的活性。
图1显示了实施例7和8的化合物(在图中分别用MRLP 090和MRLP091来表示)对白色念珠菌的光灭活作用。
治疗性制剂
前述的化合物可以用于表面性疾病的局部治疗或者非肠道给药后的治疗。
含有本发明化合物的治疗组合物包括脂质体或微泡制剂、分散剂、软膏剂、非肠道注射用溶液等等，并且包括皮肤用局部制剂。
非肠道用溶液
通常，将可光活化的酞菁与附加的溶剂和辅剂一起使用，来制备适于静脉内注射用的溶液。可以使用多种可与水和适宜表面活性剂相混溶的溶剂和共溶剂，来获得非肠道应用的溶液。这些溶剂中最重要的溶剂是乙醇、液体系列的聚乙二醇和丙二醇。更全面地说，包括二甲亚砜，乙醇，甘油，聚乙二醇300和400，丙二醇，山梨醇，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，聚氧乙基化植物油，脱水山梨醇一棕榈酸酯，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷，N-乙基吡咯烷和四氢糠醇。
其它添加剂对增强或保持化学稳定性和生理学适宜性来说可以是必要的。其实例是抗氧化剂、螯合剂、惰性气体、缓冲剂和等渗剂。
局部用制剂
可以将本发明的酞菁化合物配制在渗透性溶剂中或者配制成含有对于PDT是有效的足够量的酞菁化合物的洗液、乳液、软膏或凝胶的形式用于局部应用。
适宜的渗透性溶剂是能够增强酞菁化合物经皮渗透性的物质。具有这种特性的溶剂包括二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、氮卓酮和丙二醇。含有0-50wt％水的DMSO溶液是特别合意的。
脂质体或微泡制剂
脂质体是在脂质或高分子薄膜内包封有液体的微泡；用于局部用和非肠道(可注射)用制剂的脂质体的制备方法是本领域已知的。可以将本发明的具有亲水性的酞菁化合物掺入脂质体微泡中并且以此形式在局部和非肠道应用中使用。
使用本发明酞菁化合物的光动力治疗具有很多优点。未激发态的酞菁化合物本身毒性很小。每个酞菁分子都可以被反复光活化并且每次活化都会导致细胞致死，即产生单线态分子氧或自由基。单线态氧的半衰期为：可以使靶细胞受损，但不会使致命性的单线态氧向相邻的健康组织细胞迁移。单线态氧分子会破坏细胞DNA、靶细胞壁中的化学键，或者毁坏细胞内结构，如线粒体，造成靶细胞的毁灭。当酞菁化合物受到照射时，靶细胞组织的毁灭迅速开始，并且当照射中止时马上停止。
因此，使用本发明化合物的光动力治疗是具选择性的并且对健康细胞的毒性最小。所产生的不与相邻分子迅速反应的单线态氧分子会很快衰变。
各种光治疗和照射方法对本领域技术人员来说是已知的，并且可以使用本发明的新酞菁化合物。医生根据已知的光动力治疗标准可以选择治疗的时间和持续时间以及照射治疗的重复。酞菁化合物的剂量可以根据欲被摧毁的靶组织的大小和位置以及给药的方法而有所不同。通常来说，剂量范围为0.1-20mg酞菁化合物每千克体重，更优选0.1-5.0mg/kg。
对于癌症治疗和感染性疾病的治疗来说，通常在施用酞菁化合物之后不少于1小时并且不大于4天的时间开始照射。通常，在施用光动力治疗剂后大约10小时至24小时便开始光治疗。对于皮肤病应用来说，如牛皮癣，照射治疗可以在局部施用酞菁后立即开始或者最多12小时之后开始，对于感染性疾病或癌症治疗也是这样。治疗皮肤病的全身应用是在系统给药PDT剂后通常15至24小时开始进行照射。在光治疗之后应当立即避免与非治疗光源接触，以便最大程度的减少光毒性。可以给患者使用适当的覆盖物，来限制受光治疗损害的区域。
适合PDT中所用的光源是本领域公知的，并且可以是与适宜滤光片相连的白色光源或设定成合适波长的激光。如上所述，优选的波长是600至950nm，优选约650至约750nm。施加给患病区域的光的总量可以根据所用的治疗方法和损伤的位置而不同。通常来说，光的量在约50至1000Jcm-2的范围内，优选100至350Jcm-2。

Claims (11)

1、下式(I)的金属取代的非中心对称型酞菁及其可药用盐：
Figure C028068460002C1
其中：
n是1、2或4；
M是Zn；
R选自：-COOH、-SH、-OH、-NH2、-CO-CH2-Br、-SO2Cl、马来酰亚胺、酰肼、苯酚、亚胺酸酯、生物素，其任选地通过起间隔基作用的脂族或芳族部分与酞菁母核相结合，并且
R1由基团(X)pR2表示，其中：
X选自O、S、-NR5和-CH2-，并且R2是
Figure C028068460002C2
其中：
Y选自C1-10烷基和苯基，或者它和与之相结合的基团Z一起形成饱和或不饱和的杂环，该杂环含有最多两个选自N、O和S的杂原子；
Z选自-N、-CH2N和-CONHCH2CH2N；
R3和R4彼此相同或不同，选自C1-15烷基和苯基，或者和与之相结合的基团Z一起形成饱和或不饱和的杂环，该杂环含有最多两个选自N、O和S的杂原子；
R5和R6彼此相同或不同，选自H和C1-15烷基；
m、n、p、w、t和u彼此独立地是0或1；并且
v是1至3的整数；
前提条件是：
R在1或2位
当n＝1时，R1在以下位置：8(11)、15(18)、22(25)或9(10)、16(17)、23(24)，
当n＝2时，R1在以下位置：8、11、15、18、22、25或9、10、16、17、23、24。
2、权利要求1所述的金属酞菁，其中基团(X)pR2选自以下的基团：
Figure C028068460003C1
Figure C028068460004C1
Figure C028068460005C1
3、权利要求1所述的金属酞菁，其由以下化合物来表示：
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-{[9，10][16，17][23，24]-三苯并}锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9(10)，16(17)，23(24)-三[2-(吗啉-1-基)乙氧基]锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-2(3)，9(10)，16(17)，23(24)-三[2-(哌啶-1-基)乙氧基]锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-1(4)，8(11)，15(18)，22(25)-三[2-(吗啉-1-基)乙氧基]锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9(10)，16(17)，23(24)-三[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9(10)，16(17)，23(24)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物；
2-[(4-氨基苯甲酰氨基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物；
N，N′-二甲基-N-2-(4-羟基苯甲酰基)-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁N′-生物素酰基-1，2-二氨基乙烷三碘化物；
2-[(4-溴甲基羰基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物；
2-[(4-马来酰亚氨基甲基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物；
2-[(4-肼基甲基)-苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁六碘化物；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[2-(N，N-二乙基氨基)乙硫基]锌(II)酞菁；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[2-(N，N，N-三乙基铵)乙硫基]锌(II)酞菁六碘化物；
N，N′-二甲基-N-2-(4-羟基苯甲酰氧基)-9，10，16，17，23，24-六[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁N′-生物素酰基-1，2-二氨基乙烷六碘化物。
4、选自下列的化合物：
2-[(4-磺酸根合)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(二甲基氨基)苯氧基]锌(II)酞菁；
2-[(4-磺酸根合)苯氧基]-9，10，16，17，23，24-六[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁六碘化物。
5、由权利要求1-4任意一项所述的化合物和选自氨基酸、肽、蛋白质、抗体、糖苷和适体的化合物组成的缀合物。
6、权利要求5所述的缀合物，其由以下化合物来表示
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]锌(II)酞菁-牛血清白蛋白(BSA)；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-9(10)，16(17)，23(24)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物-抗生物素蛋白；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物-伴刀豆球蛋白A；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-8(11)，15(18)，22(25)-三[3-(三甲基铵)苯氧基]锌(II)酞菁三碘化物-琥珀酰伴刀豆球蛋白A；
2-[(4-羟基羰基)苯氧基]-1(4)，8(11)，15(18)，22(25)-三[2-(吗啉-1-基)乙氧基]锌(II)酞菁-单克隆抗体α-D。
7、权利要求1-4任意一项所述的金属酞菁化合物以及权利要求5或6所述的其缀合物用于制备光动力治疗用药物组合物的用途。
8、权利要求7的用途，其中的药物组合物是可用于局部给药的形式。
9、权利要求7的用途，其中的药物组合物是可用于非肠道给药的形式。
10、权利要求1-4任意一项所述的金属酞菁化合物以及权利要求5或6所述的其缀合物用于制备用于血液和血液衍生物灭菌的药物组合物的用途。
11、权利要求1-4任意一项所述的金属酞菁化合物以及权利要求5或6所述的其缀合物用于制备用作体内/体外诊断剂的药物组合物的用途。
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