CN103382205A - 骨靶向的酞菁锌及制备方法及用途 - Google Patents

骨靶向的酞菁锌及制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了骨靶向的酞菁锌及制备方法及用途，骨靶向的酞菁锌具有如下结构：

Description

骨靶向的酞菁锌及制备方法及用途
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及骨靶向的酞菁锌及其制备方法及用途。 
背景技术
酞菁具有良好的光，氧和热稳定性，在很多领域都有着广泛而重要的应用。尤其水溶性酞菁以其独特的吸收和荧光特性在生化分析中的应用正日趋广泛。其对蛋白质的非特异性的强吸附使其被用作新型的蛋白质标识试剂，较高的荧光量子产率使其在荧光免疫分析中被用来标识抗体或用作DNA探针。由于其能在近红外区域发出荧光，同时酞菁可作为光电材料，因此在光动力药物、激光染料以及油墨等领域有着广泛应用。各国的研究人员进行了大量的研究工作，其中以改善溶解性及靶向性为目的，在光敏剂母体上引入各种基团的研究正成为近年来的研究热点。 
而“骨靶向”是由Pierce等于1986年首次提出的。即化合物分子具有沉积于骨并掺入羟基磷灰石中的趋势，同骨钙具有结合能力。因此，凡与羟基磷灰石有特异性亲和力的分子，即可作为骨靶向药物的导向物或载体，从而使药物能选择性地作用于骨组织。 
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好的生物相容性的骨靶向的酞菁锌。 
本发明的第二个目的是提供一种骨靶向的酞菁锌的制备方法。 
本发明的第三个目的是提供一种骨靶向的酞菁锌的用途。 
本发明的技术方案概述如下： 
一种骨靶向的酞菁锌，具有下述结构： 
Figure BDA0000160094340000011
其中 
Figure BDA0000160094340000021
其中m＝1、2或3；n＝1、2、3或4。 
一种骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将取代邻苯二甲腈(II)、邻苯二甲腈与无水氯化锌，在N，N-二甲胺基乙醇中，在120-150℃反应18-48小时，反应液冷却至室温，加入体积浓度为30-70％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤；滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为：体积比为1∶1-10的四氢呋喃和石油醚溶液，得到一种骨靶向的酞菁锌；所述取代邻苯二甲腈化合物(II)结构为： 
Figure BDA0000160094340000022
其中： 
其中m＝1、2或3；n＝1、2、3或4。 
所述取代邻苯二甲腈(II)、邻苯二甲腈、无水氯化锌、N，N-二甲胺基乙醇与体积浓度为30-70％的甲醇水溶液的比例优选为：0.2-0.68g∶0.26-0.38g∶0.27g∶15-30mL∶40-80mL。 
所述反应温度最好的是135℃，所述反应时间最好是24小时。 
骨靶向的酞菁锌在制备骨靶向的近红外荧光成像剂或光动力学治疗剂的应用。 
本发明的骨靶向的酞菁锌(I)具有良好的水溶性，且具有较高的细胞摄取量和良好的生物相容性。体外羟基磷灰石吸附实验、近红外荧光活体成像和组织成像实验，都表明本发明的化合物具有较高的骨靶向性。本发明的化合物在近红外区域600-900nm有吸收和荧光，较高的单线态氧。所以应用前景广阔，可应用于骨靶向的光动力学治疗或近红外荧光成像。本发明的化合物的制备方法简单易于操作。 
附图说明
图1为实施例1制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc1)的紫外图谱。 
图2为实施例1制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc1)的红外谱图。 
图3为实施例1制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc1)的质谱图。 
图4为实施例2制备的二取代骨靶向的酞菁锌(Pc2)的红外谱图。 
图5为实施例3制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc5)的红外谱图。 
图6为实施例4制备的二取代骨靶向的酞菁锌(Pc6)的红外谱图。 
图7为实施例5制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc13)的红外谱图。 
图8为实施例6制备的二取代骨靶向的酞菁锌(Pc14)的红外谱图。 
图9为实施例7制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc17)的红外谱图。 
图10为实施例8制备的二取代骨靶向的酞菁锌(Pc18)的红外谱图。 
图11为实施例9制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc25)的红外谱图。 
图12为实施例10制备的二取代骨靶向的酞菁锌(Pc26)的红外谱图。 
图13为实施例11制备的单取代骨靶向的酞菁锌(Pc29)的红外谱图。 
图14为实施例12制备的二取代骨靶向的酞菁锌(Pc30)的红外谱图。 
图15为本发明单取代骨靶向的酞菁锌Pc1化合物应用于光动力学治疗骨肉瘤U2-os图。 
图16为本发明单取代骨靶向的酞菁锌Pc1、二取代的酞菁化合物Pc2应用于活体荧光成像图。 
图17为本发明单取代骨靶向的酞菁锌Pc1应用于组织荧光成像图。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。 
实施例1 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.23g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝1)，0.38g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶6的四氢呋喃和石油醚溶液，得单取代骨靶向的酞菁锌(I)。 
其中：R1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝1，R2＝H。 
单取代骨靶向的酞菁锌Pc1的表征图谱见图1、图2、图3。 
用0.24g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝2)，0.26g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝3)，0.27g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝4)替代实施例1的0.23g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCOCH2(CH2)nCOOH，n＝1)，其它同实施例1，制备出了相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)， 
它们的取代基依次为： 
R1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝2，R2＝H；R1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝3，R2＝H； 
R1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝4，R2＝H。(Pc3) 
实施例2 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.46g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝1)，0.26g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶3的四氢呋喃石油醚溶液，得二取代骨靶向的酞菁锌(I)。 
其中：R1＝R2＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝1。 
二取代骨靶向的酞菁锌Pc2的表征图谱见图4。 
用0.49g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝2)，0.51g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝3)，0.54g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝4)替代实施例2的0.46g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-NHCOCH2(CH2)nCOOH，n＝1)，其它同实施例2，制备出了相应的二取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝R2＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝2；R1＝R2＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝3； 
R1＝R2＝-NHCO(CH2)nCOOH，n＝4。(Pc4) 
实施例3 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.20g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1)，0.38g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入80mL体积浓度为30％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶8的四氢呋喃石油醚溶液，得单取代的骨靶向酞菁锌(I)。其中：R1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1，R2＝H。 
单取代骨靶向的酞菁锌Pc5的表征图谱见图5。 
用0.22g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝2)，0.23g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝3)，0.25g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝4)替代实施例3的0.20g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1)，其它同实施例3，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝2，R2＝H。R1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝3，R2＝H。 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝4，R2＝H。(Pc7) 
用0.23g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝1)，0.28g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝2)，0.32g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝3)替代实施例3的0.20g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1)，其它同实施例3，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝1，R2＝H。(Pc9) 
R1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝2，R2＝H。 
R1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝3，R2＝H。(Pc11) 
实施例4 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.40g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1)，0.26g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入40mL体积浓度为70％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶4的四氢呋喃石油醚溶液，得二取代骨靶向的酞菁锌(I)。其中：R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1。 
二取代骨靶向的酞菁锌Pc6的表征图谱见图6。 
用0.43g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝2)，0.46g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝3)，0.49g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝4)替代实施例4的0.40g取代邻苯二甲腈(II)，其中：(R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1)，其它同实施例4，制备出了相应的二取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝2；R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝3； 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝4。(Pc8) 
用0.46g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝1)，0.56g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝2)，0.64g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝3)替代实施例4的0.40g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1)，其它同实施例4，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝R2＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝1。(Pc10) 
R1＝R2＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝2。 
R1＝R2＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OH，m＝3。(Pc12) 
实施例5 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.20g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝1)，0.38g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在15mL N，N-二甲胺基乙醇中，120℃反应48小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶4的四氢呋喃石油醚溶液，得单取代骨靶向的酞菁锌(I)。其中：R1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝1，R2＝H。 
单取代骨靶向的酞菁锌Pc 13的表征图谱见图7。 
用0.22g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2CH2)nCH2NH2，n＝2)，0.23g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝3)，0.25g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝4)替代实施例5的0.20g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝1)，其它同实施例5，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝2，R2＝H；R1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝3，R2＝H； 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝4，R2＝H。(Pc15) 
实施例6 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.40g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝1)，0.26g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，120℃反应48小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶2的四氢呋喃石油醚溶液，得二取代的骨靶向酞菁锌(I)。其中：R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝1。 
二取代的骨靶向的酞菁锌Pc 14的表征图谱见图8。 
用0.43g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝2)，0.46g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝3)，0.49g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝4)替代实施例6的0.40g取代邻苯二甲腈(II)，其中：(R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝1)，其它同实施例6，制备出了相应的二取代的骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝2；R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝3； 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NH2，n＝4。(Pc16) 
实施例7 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.22g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝1)，0.38g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶10的四氢呋喃石油醚溶液，得单取代骨靶向的酞菁锌(I)。其中：R1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝1，R2＝H。 
单取代的骨靶向的酞菁锌Pc 17的表征图谱见图9。 
用0.23g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝2)，0.24g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝3)，0.26g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝4)替代实施例7的0.22g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝1)，其它同实施例7，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝2，R2＝H；R1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝3，R2＝H； 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝4，R2＝H。(Pc19) 
用0.25g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OCH3，m＝1)，0.29g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝2)，0.34g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OCH3，m＝3)替代实施例7的0.22g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2O CH3，n＝1)，其它同实施例7，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2OCH3，m＝1，R2＝H。(Pc 21) 
R1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝2，R2＝H。 
R1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝3，R2＝H。(Pc 23) 
实施例8 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.44g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝1)，0.26g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶5的四氢呋喃石油醚溶液，得二取代的骨靶向的酞菁锌(I)。其中：R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝1。 
二取代骨靶向的酞菁锌Pc 18的表征图谱见图10。 
用0.46g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝2)，0.48g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝3)，0.52g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝4)替代实施例8的0.44g取代邻苯二甲腈(II)，其中：(R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝1)，其它同实施例8，制备出了相应的二取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝2；R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝3； 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2OCH3，n＝4。(Pc20) 
用0.50g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝1)，0.58g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝2)，0.68g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝3)替代实施例8的0.44g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2OH，n＝1)，其它同实施例8，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝R2＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝1。(Pc22) 
R1＝R2＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝2。 
R1＝R2＝-OCH2(CH2OCH2)mCH2O CH3，m＝3。(Pc 24) 
实施例9 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.25g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝1)，0.38g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶10的四氢呋喃石油醚溶液，得单取代骨靶向的酞菁锌(I)。其中：R1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝1，R2＝H。NIm代表取代在N位的咪唑。 
单取代的骨靶向的酞菁锌Pc 25的表征图谱见图11。 
用0.27g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝2)，0.28g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝3)，0.29g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝4)替代实施例9的0.25g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝1)，其它同实施例9，制备出相应的单取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝2，R2＝H；R1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝3，R2＝H； 
R1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝4，R2＝H。(Pc27) 
实施例10 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.50g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝1)，0.26g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，136℃反应24小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶5的四氢呋喃石油醚溶液，得二取代的骨靶向的酞菁锌(I)。其中：R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝1。NIm代表取代在N位的咪唑。 
二取代骨靶向的酞菁锌Pc 26的表征图谱见图12。 
用0.53g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝2)，0.56g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝3)，0.59g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝4)替代实施例10的0.50g取代邻苯二甲腈(II)，其中：(R′1＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝1)，其它同实施例10，制备出了相应的二取代骨靶向的酞菁锌(I)，它们的取代基依次为： 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝2；R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝3； 
R1＝R2＝-OCH2(CH2)nCH2NIm，n＝4。(Pc28) 
实施例11 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.28g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2CH2N(CH2CH2OH)2)，0.38g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在20mL N，N-二甲胺基乙醇中，150℃反应18小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶3的四氢呋喃石油醚溶液，得单取代骨靶向的酞菁锌(I)。其中：R1＝-OCH2CH2N(CH2CH2OH)2，R2＝H。 
单取代的骨靶向的酞菁锌Pc 29的表征图谱见图13。 
实施例12 
骨靶向的酞菁锌的制备方法，包括如下步骤： 
在氮气环境下，将0.57g取代邻苯二甲腈(II)(其中：R′1＝-OCH2CH2N(CH2CH2OH)2)，0.26g邻苯二甲腈与0.27g无水氯化锌在30mL N，N-二甲胺基乙醇中，150℃反应18小时，反应液冷却至室温后，加入60mL体积浓度为50％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤，滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为体积比1∶1的四氢呋喃石油醚溶液，得二取代的短碳链修饰锌酞菁化合物(I)。其中：R1＝R2＝-OCH2CH2N(CH2CH2OH)2。 
二取代骨靶向的酞菁锌Pc30的表征图谱见图14。 
上述各实施例制备的骨靶向的酞菁锌经实验证明均具有良好的水溶性。 
实施例13  抗肿瘤的体外评价：包括如下步骤 
1.肿瘤细胞铺板：将处于生长对数期的癌细胞用胰蛋白酶消化后，接种在96孔板中，铺板密度为1×104/孔个细胞。称取化合物Pc1用DMSO配制为10-2mol/L，使用时用无血清培养基稀释到20，10，5，2.5，1.25，0.625μmol/L五个药物浓度组一个阴性对照组和一个空白对照组(只在实验最后一步加180μL DMSO)，每组设4个副孔。铺板后将96孔板放入CO2培养箱内孵育过夜，待细胞贴壁。 
2.给药：细胞贴壁后，倾去培养液，每孔依次加入依比列配好的药物溶液200μL，浓度依次为20，10，5，2.5，1.25，0.625μmol/L(阴性对照组以培养液代替药物溶液)。将96孔板放 入37℃ CO2培养箱中孵箱中孵育24小时。(注意此整个过程要避光)。 
3.照光行光动力学治疗：650nm激光激发波长，6J/cm2，照光25min。 
4.加MTT显色：照光结束后，培养箱中继续孵育24小时，然后每孔加入1mg/mL的MTT50μL，培养箱中孵育3h。(注意此整个过程要避光)。 
5.吸光度值检测：倾去孔内液体，每孔中加入150μL DMSO，立即将96孔板放入酶标仪内，震荡5分钟。490nm波长处检测各实验孔的OD值。计算细胞存活率(％)＝[(处理组OD值-空白对照组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)]×100％。 
光动力药物剂量与细胞毒性的关联（激光能量密度为6J/cm2，光照时间为25分钟,光照波长为650nm。细胞存活率通过MTT法分析，试验用细胞为骨肉瘤U2-os细胞。）见图15。 
结果表明，本发明的化合物对肉瘤U2-os细胞，没有暗毒性，且在光照后显示了显著的细胞毒作用，在10μmol/L浓度组抑制率达到了70％以上。 
用上述方法对浓度均用10μmol/L的Pc 1-Pc 30化合物进行测定，详细结果见表1。 
实施例14 体外骨靶向性实验：包括如下步骤 
称取化合物样品用PBS溶液配置浓度为20μmol/L PBS的溶液，通过紫外扫描得到其最大吸收波长，将其依次稀释成浓度为0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L的待测液，分别测定待测液在最大吸收波长下的吸光度值。精密称取羟磷灰石晶体10mg和15mg各两份，一份中分别加入20μmol/L储备液10mL，另一份中分别加入PBS 10mL(作为空白)后，超声5min，剧烈振荡10min，然后4000r/min离心30min，小心取出四份上清液，空白校正下测定与羟磷灰石晶体吸附后样品液在最大吸收波长处的吸光度值，记录并代入回归方程中计算发生吸附后样品液的浓度值和与羟磷灰石晶体发生的吸附率。 
结果表明，化合物与羟磷灰石的吸附百分率，能达到60％以上。这表明，发明的化合物有较高的骨靶向。详细结果，见表1。 
实施例15  近红外荧光活体成像的评价：包括如下步骤 
本实验采用普通小鼠为实验对象，体重为20-22g，雄鼠，禁食一天。以0.9％生理盐水作为溶剂，配置2×10-4mol/L本发明的具有骨靶向的酞菁锌系列溶液，在无菌条件下，用1mL注射器分别抽取上述溶液0.2mL，尾静脉注射，空白组作为对照。分别在1h、4h、8h、12h和24h五个时间段采点，实验选用1％戊巴比妥钠生理盐水溶液对小鼠进行麻醉，腹腔注射，剂量为0.15mL/20g。麻醉后，将实验组与空白组并排置于荧光呈像系统中，选择640nm为激发波长，以Cy5.5染料的发射波长为发射波长进行图像采集，并对其进行处理。 
结果图像中，小鼠的四肢有明显的红外荧光。这表明，本发明的化合物有较高的骨靶向。详细结果，见图16。 
分别1h、4h、8h、12h和24h后脱颈处死上述进行活体成像的小鼠，解剖分别取心、肝、脾、肺、肾、肌肉、皮肤和骨头部位，清洗主要脏器并将其固定于5％福尔马林溶液中。最后，将注射过发明酞菁的系列溶液小鼠的脏器置于荧光呈像仪中，选择640nm为激发波长，以Cy5.5染料的发射波长为发射波长，进行荧光呈像，并采集其荧光强度值，通过计算处理后，进行比较。 
结果图像中，小鼠的骨头组织有明显的红外荧光。这也表明，本发明的化合物有较高的骨靶向。详细结果，见表1、图17。 
表1 
Figure BDA0000160094340000101

Claims (5)

1.一种骨靶向的酞菁锌，其特征具有下述结构：
Figure FDA0000160094330000011
其中
其中m＝1、2或3；n＝1、2、3或4。
2.一种骨靶向的酞菁锌的制备方法，其特征是包括如下步骤：
在氮气环境下，将取代邻苯二甲腈(II)、邻苯二甲腈与无水氯化锌，在N，N-二甲胺基乙醇中，在120-150℃反应18-48小时，反应液冷却至室温，加入体积浓度为30-70％的甲醇水溶液，析出沉淀，过滤；滤饼用硅胶柱层析分离纯化，展开剂为：体积比为1∶1-10的四氢呋喃和石油醚溶液，得到一种骨靶向的酞菁锌；所述取代邻苯二甲腈化合物(II)结构为：
Figure FDA0000160094330000013
Figure FDA0000160094330000021
其中：
Figure FDA0000160094330000022
其中m＝1、2或3；n＝1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述取代邻苯二甲腈(II)、邻苯二甲腈、无水氯化锌、N，N-二甲胺基乙醇与体积浓度为30-70％的甲醇水溶液的比例为：0.2-0.68g∶0.26-0.38g∶0.27g∶15-30mL∶40-80mL。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述反应温度为135℃，所述反应时间为24小时。
5.权利要求1的骨靶向的酞菁锌在制备骨靶向的近红外荧光成像剂或光动力学治疗剂的应用。
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