JP5137282B2 - 置換金属フタロシアニンならびにその製造法および使用 - Google Patents
置換金属フタロシアニンならびにその製造法および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5137282B2 JP5137282B2 JP2002510485A JP2002510485A JP5137282B2 JP 5137282 B2 JP5137282 B2 JP 5137282B2 JP 2002510485 A JP2002510485 A JP 2002510485A JP 2002510485 A JP2002510485 A JP 2002510485A JP 5137282 B2 JP5137282 B2 JP 5137282B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxy
- positions
- dimethylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C255/51—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings containing at least two cyano groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、可視スペクトルの赤色領域における吸収および蛍光を特徴とする、治療に使用される光増感化合物である式(I)で表される金属フタロシアニンに関する。この化合物は、様々な感染症および細胞過剰増殖を特徴とする疾病、特に腫瘍、乾癬、光線性角化症、アテローム、動脈内膜過形成症および前立腺肥大症の治療および診断に有用である。この化合物は血液および血液派生物(blood derivatives)の滅菌にも同様に有用である。
【0002】
従来技術
発色蛍光団である大環状分子フタロシアニンを含む有機分子は、可視光線と相互作用して酸素の反応性誘導体、特に一重項酸素またはラジカルを生成することが知られている。
【0003】
フタロシアニン基本構造をもつ化合物は、治療、例えば光力学的治療(photodynamic therapy、PDT)および/または診断目的で使用されている(E. Ben-HurおよびI. Rosenthal, Int. J Radiat. Biol., Vol.47, pp.145-147, 1985)。
【0004】
光力学的治療(PDT)および診断で適用例があるその他の光増感剤は、本出願人名義の欧州特許出願第98115036号に記載されたZn(II)-フタロシアニンおよびその複合体(conjugate)である。この分野における研究は大幅に進歩しており、「第2世代の生成物」と定義される光増感生成物が合成されているが、病原性物質または腫瘍細胞に対する効力がそれほど高くないか選択的でないため、その治療用途は依然として限定的である。
【0005】
今日まで、光増感分子の主な治療用途はその抗癌活性と関連しており、ポルフィリン光増感剤の使用に基づくものである(Gomer C.J., Seminars in Hematology, Vol.26, pp.27-34, 1989)。このポルフィリン光増感剤は、様々な新生物の対症療法または治療的処置において見込みのある結果が得られているにもかかわらず、効力および選択性が低いことで著しく限定され、皮膚に長期間残留して全身性の光過敏症(generalized photosensitivity)を引き起こす可能性がある(Jori G., J. Photochem. Photobiol., B:Biol., Vol. 36, pp.87-93, 1996)。
【0006】
第1世代の光増感剤について最適分布が得られないのは選択性が低いためであり、これはその物理化学特性に関連している。
【0007】
したがって、本発明に記載されたフタロシアニン化合物のような治療用途および診断用途に適した誘導体を開発することが重要であることは明らかである。
【0008】
フタロシアニン誘導体をin vivoでの治療および/または診断目的に適したものにする主な特徴は下記のとおりである:
i) 未知の毒性が低く、一重項酸素生成の量子収率が高く、および/または蛍光量子収率が高いこと、
ii) 赤色光または近赤外光(組織内に深く透過可能な電磁波(radiation))により活性化される能力を有すること、
iii) 好適な光力学特性および物理化学特性を有する置換基が存在すること(置換基のうち1つの置換基のみが反応性の官能基または活性化される可能性のある官能基をもち、必要な場合に光感受性分子を巨大分子担体に部位特異的に結合させる)、
iv) 良好な生物学的利用能、迅速な代謝および結合した巨大分子担体の生物学的特性の保存のために水に十分に可溶性であること。
【0009】
上記の特徴に加えて、置換基の数および電荷が、かかる化合物のin vitroおよびin vivoでの光毒性に影響を及ぼすということが最近科学文献に開示された(Brasseurら, Photochem. Photobiol., vol.45, pp.581-586, 1987; Brasseurら, photochem Photobiol., vol.47, pp.705-711, 1988)。
【0010】
特に、隣接する2つのスルホン基が存在する場合に最大の光毒性が観察されており、これは腫瘍細胞膜への透過能の増大に関連している(Brasseurら, Photochem. Photobiol., vol.46, pp.739-744, 1987; Paquetteら, Vol.47, pp.215-220, 1988; Margaronら, Photochem. Photobiol., vol.62, pp.217-223, 1996)。
【0011】
さらに、スルホン化フタロシアニンに疎水性基を付加すると、両親媒性の増大、より高い細胞取り込みおよびより大きな光細胞傷害性が生じることが判明した(Paquetteら, J. Chim. Phys., vol.88, pp.1113-1123, 1991)。
【0012】
発明の概要
上記の引用文献で光細胞傷害性を示す光増感剤の構造の研究について報告されていること、そしてその報告から、疎水性マトリックスとともに両親媒性分子を形成するように2つの強アニオン性基が大環状分子の隣接する環に存在する場合に最適な取り込みが生じるという結果が得られるにもかかわらず、本発明者らは、驚くべきことに、大環状分子の1つの環のみの特定の位置がカチオン性基(cationic group)またはプロトン性基(protonable group)で置換されたフタロシアニンが特に活性であり、in vitroでの光不活化を誘発するのに特に効果的であることを見出した。
【0013】
したがって、本発明は、一般式(I):
【化5】
〔式中、
Mは、Zn、Si(OR8)2、Ge(OR8)2およびAlOR8からなる群から選択され、
Rは、H、またはアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基からなる群から選択される1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の基であり、ただしRがHではない場合、8位、11位、15位、18位、22位および25位が置換されているか、または9位、10位、16位、17位、23位および24位が置換されており、
R1およびR2は、互いに同一でも異なってもよく、H、またはカチオン性基もしくはプロトン性基であり、ただしR1とR2が同一である場合、それらはHではなくかつ1位および4位にあるか、または2位および3位にあり、R1とR2の一方のみがHではない場合、1位または2位が置換されており、あるいはR1とR2は一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はN、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を含むことができ、
R8は、HおよびC1〜C15アルキルからなる群から選択される。〕
で表される金属フタロシアニンおよびその薬学的に許容される塩である。
【0014】
本発明はさらに、生体有機担体(例えばアミノ酸、ポリペプチド、タンパク質および多糖)に部位特異的に結合した上記式(I)の化合物である。
【0015】
式(I)の化合物および対応複合体は、光力学的治療における微生物(ウイルス、細菌および糸状菌)感染症、腫瘍、前癌性および増殖性病態の治療に有用であり、同様に、病理学的な患部の同定用診断剤として、ならびに血液および血液派生物の光力学的滅菌のために有用である。
【0016】
本発明の式(I)で表される化合物の特徴及び利点を下記の説明で詳細に説明する。
【0017】
詳細な説明
本発明は、一般式(I)の金属フタロシアニンにより上記の要件を満たすことが可能である。
【0018】
本発明によれば、Zn(II)-フタロシアニンが好ましい。
【0019】
本発明の式(I)の化合物は、フタロシアニン核の3つのベンゾ環の特定の位置に同一の置換基を有し、少なくとも1つのカチオン性基またはプロトン性基を有する従来の化合物とは異なる。
【0020】
上記一般式(I)のプロトン性基は、好ましくはアミン性基(aminic group)である。
【0021】
本発明の好ましい実施形態によれば、R1とR2のうちの一方の置換基がHである場合、他方は(X)pR3〔ここで、Xは、O、S、-NR6および-CH2-からなる群から選択され、R3は、
【化6】
(式中、
Yは、置換されていてもよいC1-10アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはYが結合しているZ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はN、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を含むことができ、
Zは、-N、-CH2Nおよび-CONHCH2CH2Nからなる群から選択され、
R4およびR5は、互いに同一でも異なってもよく、C1-15アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、またはそれらが結合しているZ基と一緒になって置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環を形成しており、この複素環はN、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を含むことができ、
R6およびR7は、互いに同一でも異なってもよく、HおよびC1-15アルキルからなる群から選択され、
m、n、p、w、tおよびuは、互いに独立して、0または1であり、
vは、1〜3の整数である)
である〕である。
【0022】
上記一般式で定義された置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環は、好ましくは、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、アニリンおよびジュロリジン(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H,5Hベンゾ[ij]キノリジン)を意味する。
【0023】
本発明によれば、好ましい化合物は、基(X)pR3が三級窒素または四級窒素をもつ置換基を有するものである。
【0024】
特に、前記基(X)pR3は、好ましくは、
【化7】
である。
【0025】
本発明の化合物は有益な光力学的特性を示し、よって、細菌、真菌およびウイルス感染症に対する光力学的治療(PDT)において有用であり、様々な過剰増殖性の疾病治療のために有用であり、そして血液および血液派生物(例えば血小板および赤血球)の光滅菌のために有用である。かかる特定の場合において、本発明の化合物は、既知の手法にしたがって、直接または予め適当なマトリックスに結合させて血液または血液派生物に添加でき、その後照射を行なう。さらに本発明の化合物は、病理学的な患部を同定するための診断剤として使用することができる。
【0026】
本発明の化合物は、現在治療で使用されている光増感剤よりも高いモル吸光係数を有する。これは有効な治療応答にとって重要な要件である。
【0027】
本発明の化合物は、650nmより長い波長の組織透過性電磁波により活性化することができる。したがって、皮膚と体内双方の疾病に対するPDTに好適である。
【0028】
本発明の化合物の光退色(photobleaching)により形成される生成物は無毒性である。この知見は、その治療剤としての有用性を高める。なぜなら、その作用を引き出した後、化合物は光により不活化され、もはやin vivoで毒性である可能性がなくなるからである。
【0029】
本発明の化合物は、一重項酸素生成において活性があり、低酸素化状態で酸素の反応性種を生成可能である。そのような要件は特に重要である。なぜなら、特に嫌気性微生物または腫瘍細胞(これらは酸素の乏しい環境を特徴とすることが知られている)を治療することが可能になるからである。
【0030】
特に、典型的な化合物は、酵母真菌、マイコプラズマ、グラム陽性菌およびグラム陰性菌のような微生物に対して非常に高い効率を有し、これは、哺乳動物宿主細胞よりも微生物に特異的に局在化する能力を有することを示すものである。
【0031】
宿主細胞と微生物間で毒性が相違するという知見は、本発明の化合物(I)の重要性を高めるものである。
【0032】
本発明は、分子を一定の標的に誘導することができる生体有機担体と部位特異的に結合した上記式(I)の化合物も包含する。
【0033】
担体は、通常、よく知られた特異的結合能を有する分子、例えばターゲティング目的で通常使用されているアミノ酸(好ましくは塩基性アミノ酸)、ポリペプチド(好ましくは塩基性アミノ酸からなる)、タンパク質および多糖の中から選択される。
【0034】
フタロシアニン(I)と担体の結合は、例えば、関連するアミノ基またはカルボキシル基間で生じ得るか、フタロシアニン成分上または担体分子上のその他の特定の官能基が関与して生じ得る。
【0035】
チオール、マレイミド誘導体、α−ブロモエステルおよびアミド、ジアゾニウム塩ならびにアジド誘導体のような官能基を、選択された担体自体およびその安定性に依存してフタロシアニンまたは担体を予め官能基化するために通常使用されている方法にしたがって、導入することができる。
【0036】
本発明の化合物は、有機化学において知られている反応スキームにしたがって、適性に置換されたフタロニトリルの均一相ならびに不均一相において縮合することで製造可能である。
【0037】
例えば、式(I)のアミノ置換Zn(II)-フタロシアニンは、ここに記載された方法にしたがって製造可能である。
【0038】
a) 下記式(II)および(III)で表される、適当な置換基を有する2つの異なる1,2-ベンゼンジカルボジニトリルを用いた混合縮合による液相法
【化8】
〔式中、R、R1およびR2は、上で定義されたとおりである。式(II)の化合物において、R1およびR2が同一である場合、3位と6位または4位と5位が置換されており、R1とR2の一方の置換基がHである場合、他方は3位または4位に位置する。式(III)の化合物において、RがHではない場合、3位と6位または4位と5位が置換されている。〕
【0039】
式(II)および(III)のフタロニトリルを異なる比(1:1〜1:6)で、ニートな1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エン(DBU)を用いてまたは溶媒(ジクロロメタン、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド)とともに、無水酢酸亜鉛(II)の存在下、様々な温度および反応時間で混合することで、化合物の混合物を得る。まずこの混合物を、水および有機溶媒を用いて大規模洗浄工程(すなわち、DMF/水での沈殿、水/有機溶媒での抽出)を行ない、次にクロマトグラフィー(すなわちシリカゲル、失活させた塩基性または中性の酸化アルミニウム、Sephadexを用いる)により精製し、続いて有機溶媒(ET2O、AcOEt、CH2Cl2、CHCl3、アセトン、メタノール)により分離された生成物をさらに洗浄する。
【0040】
b) 固相
適当な置換基を有する、式(I)のフタロシアニンのいくつかは、統計的合成により予見される時間のかかる難しい精製操作の回避を目的として固相合成で製造することもできる。この製造方法は、異なるように置換されたジニトリル(予めジアミノイソインドリル誘導体に変換させる)と反応させた、固相に結合したジニトリルから出発するものであり、すでに開示されている(Tetrahedron Letters, vol.23(30)pp.3023-3026(1982); J. Org. Chem., vol.56, pp.82-90(1991))。しかしながら、この記載した方法は、上記に引用したものの改良法であり、特にこれまで報告されていないアミノ置換金属フタロシアニンが得られる。
【0041】
式(I)のカチオン性金属フタロシアニンは、上記のようにして得られた対応中性化合物を、過剰のニートなヨウ化アルキルと、適当な溶媒(すなわちN-メチル-2-ピロリジノン、DMF、メタノール、クロロホルム)の存在下、室温〜還流温度で1時間〜10日間の反応時間反応させることで製造できる。粗生成物は、一般に、種々の有機溶媒、例えばEt2O、CH2Cl2およびCHCl3、酢酸エチルまたはアセトンで数回洗浄することにより精製できる。
【0042】
製造された化合物はそれぞれ、様々な分光分析法、例えば1H-NMRおよび13C-NMR、MSにより同定することができ、分光光度的にUV-Vis領域に特徴がある。
【0043】
以下、式(I)の特定の化合物の製造を、本発明をさらに詳しく説明するために報告する。
【0044】
実施例1
式 (I) 中、 M が Zn であり、 R および R 2 が H であり、 R 1 が 2 位にある 1,3- ビス ( ジメチルアミノ )2- プロピルオキシである化合物 ( 化合物 1) の合成
0.272gの4-[1,3-ビス-(ジメチルアミノ)2-プロピルオキシ]-1,2-ベンゼンジカルボジニトリル(1mmol)および0.384gの1,2-ベンゼンジカルボジニトリル(3mmol)を少量のメタノールに溶解し、Zn(OAc)2(0.176g、0.96mmol)およびDBU(0.66ml、0.42mmol)を加える。混合物を不活性雰囲気下で150℃にて3時間30分加熱する。青色の混合物をDMFに溶解し、塩基性の水で数回沈殿させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/DMF(4:1)、EtOAc/DMF(4:1)、EtOAc/DMF(1:1)、EtOAc/DMF(1:2)、DMFで溶出)により精製する。目的生成物を、Et2Oおよびアセトンで洗浄することでさらに精製する。青紫色の粉末。
【0045】
上記の方法を用いて、下記の生成物を得た:
化合物 2:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にあるピリジン-4-イル-オキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax, nm(ε,M-1
【0046】
化合物 3:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にある3-(ジメチルアミノ)フェノキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax,
【0047】
化合物 4:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1-メチルピペリジン-4-イル-オキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax,
【0048】
化合物 5:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にあるピリジン-4-イル-オキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax,nm
【0049】
化合物 6:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が1位にある1,3-ビス(ジメチルアミノ)2-プロピルオキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)
【0050】
化合物 7:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が1位および4位にある3-(ピペリジン-1-イル)プロピルオキシである化合物;青緑色の粉末;UV-vis(DMF)λ
【0051】
化合物 8:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある3-(ジメチルアミノ)フェノキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λ
【0052】
化合物 9:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にあるピリジン-2-イル-オキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax,nm343,
【0053】
化合物 10:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にあるピリジン-3-イル-オキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax,nm343,
【0054】
化合物 11:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が1位にある3-(ジメチルアミノ)フェノキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax,
【0055】
化合物 12:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある2-(ジエチルアミノ)エチルチオである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax
【0056】
化合物 13:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にあるピリジン-3-イル-オキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax346,
【0057】
化合物 14:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が1位にある2-(ジメチルアミノ)エチルオキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax
【0058】
化合物 15:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が1位にある2-(ピペリジン-1-イル)エチルオキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax
【0059】
化合物 16:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にある2-(ピペリジン-1-イル)エチルオキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax
【0060】
実施例2
式 (I) 中、 M が Zn であり、 R および R 2 が H であり、 R 1 が N-(2- アミノエチル ) ベンズアミドイル -4- オキシトリフルオロアセテートである化合物 ( 化合物 17) の合成
a) ポリスチレン系樹脂のフタロジニトリルによる官能基化
159mg(0.078mmol)のジアミノエタン-トリチル樹脂(0.49mmol/g)を12.5mlのDMF中で膨潤させる。この懸濁液に4(3',4'-ジシアノ)フェノキシ安息香酸のスクシンイミドエステル282mg(0.78mmol)を加え、生成物を撹拌しながら室温にて18時間維持する。真空ろ過により液相を樹脂から除去し、樹脂を少量のDMF、CH2Cl2およびMeOHで数回洗浄する。
【0061】
b) 固相縮合反応
100mg(0.78mmol)の1,2-ジシアノベンゼンを2mlのDMFに溶解し、得られた官能基化樹脂(0.078mmol)をこの溶液に加え、混合物を50℃にて1時間加温する。次いで79mg(0.43mmol)の酢酸亜鉛(II)および0.322ml(2.15mmol)のDBUを加え、懸濁液を撹拌しながら窒素雰囲気下で最大160℃に4時間加熱する。室温に冷却した後、2つの相を真空ろ過で分離し、固相をMeOHおよびDMFで洗浄する。
【0062】
c) 樹脂からのZn-フタロシアニンの分離
緑青色の樹脂を、CH2Cl2(7.5ml)にトリフルオロ酢酸(TFA)(375ml、5%)およびトリイソプロピルシラン(TIS)(375ml、5%)を溶かした溶液に懸濁し、この溶液中に1.5時間維持した。次いで2つの相を真空ろ過により分離し、樹脂をCH2Cl2と少量のDMFおよびMeOHとで、溶液が無色になるまで洗浄する。ろ液を濃縮し、青緑色の残留物をカラムクロマトグラフィーと溶媒洗浄により精製し、8mgの所望の生成物2-[N-(2-アミノエチル)ベンズアミドイル-4-オキシ]亜鉛(II)フタロシアニントリフルオロアセテート(化合物17)を得た。緑青色の固体;UV-
【0063】
実施例3
式 (I) 中、 M が Zn であり、 R および R 2 が H であり、 R 1 が 2 位にある 1,3- ビス ( トリメチルアンモニウム )2- プロピルオキシジヨージドである化合物 ( 化合物 18) の合成
10mgの化合物1(上記の実施例1に記載したようにして製造)(0.014mmol)を、2.5mlのN-メチル-2-ピロリジノンに溶解し、過剰のMeIで処理し、反応混合物を室温で15時間放置した。生成物を前記混合物からEt2Oを用いて沈殿させ、ろ過により回収し、沈殿物を有機溶媒で数回洗浄することで精製した。このようにして所望の生成物2[1,3-ビス-(トリメチルアンモニウム)2-プロピルオキシ]亜鉛(II)フタロシアニンジヨージドを得た。青色の粉末。UV-
【0064】
上記の方法を用いて、下記の生成物を得た:
化合物 19:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にある3-(トリメチルアンモニウム)フェノキシヨージドである化合物;UV-vis(DMF)λmax, nm(ε
【0065】
化合物 20:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1,1-ジメチルピペリジニウム-4-イル-オキシヨージドである化合物;UV-vis(DMF)λmax, nm(ε,M-
【0066】
化合物 21:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が1位および4位にある3-(1-メチルピペリジニウム-1-イル)プロピルオキシヨージドである化合物;青緑色の粉末;
【0067】
化合物 22:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある3-(トリメチルアンモニウム)フェノキシヨージドである化合物;青色の粉末;UV-vis
【0068】
化合物 23:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が1位にある1,3-ビス(トリメチルアンモニウム)2-プロピルオキシジヨージドである化合物;緑色の粉末;
【0069】
化合物 24:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が1位にある3-(トリメチルアンモニウム)フェノキシヨージドである化合物;青紫色の粉末;UV-vis
【0070】
化合物 25:式(I)中、MがZnであり、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある2-(ジエチルメチルアンモニウム)エチルチオヨージドである化合物;青紫色の粉末;
【0071】
化合物 26:式(I)中、MがZnであり、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1-メチルピリジニウム-4-イル-オキシである化合物;青紫色の粉末;UV-vis(DMF)λmax,
【0072】
実施例4
化合物 17 とウシ血清アルブミン (BSA) との複合体の製造
ウシ血清アルブミン(BSA)を、PBS中5mg/mlの溶液として調製した(pH8.5)。化合物17(上記実施例2で記載したようにして得られたもの)をDMSO溶液(5mg/ml)として調製した。
【0073】
一つの実験では、12.5当量の化合物17を200μlのBSA溶液と混合し、青色の懸濁液を穏やかに撹拌しながら4℃に維持し、次いで12.5当量のスベリン酸ジスクシンイミジル(DSS、Pierce)をゆっくり添加し、温度を室温まで90分かけて上昇させる。遠心分離後、BSA-化合物17結合生成物をゲルろ過(Sephadex G25、PBS(pH7.2)で溶出)で精製し、約1mlずつ分画した画分を回収する。結合生成物(この生成物は緑青色のため目に見える)は、第2〜第4画分から得られる。標識率を、タンパク質濃度とBSA 1モル当たりの化合物17のモル数を分光測光的に測定することで決定した。
【0074】
実際の実験条件下で得られた標識率は4〜5であり、要求に応じて最初の試薬の割合を変えることで調節可能である。
【0075】
同様にして本発明の式(I)で表される別の化合物の複合体を製造することができる。
【0076】
医薬製剤
本発明の化合物を含む治療用組成物としては、非経口注入経路により投与するための溶液、局所適用のための製剤等が挙げられる。
【0077】
本発明の局所製剤は、例えば、ローション剤、クリーム、軟膏剤またはゲル剤である。特に好ましくは、最大50%までのDMSOまたはAzone水溶液である。
【0078】
親油性をもつ本発明の式(I)の化合物は、リポソームまたはマイクロカプセルに封入してもよく、上記のいずれの適用タイプに対してもこの形態で使用可能である。
【0079】
式(I)の化合物の用量は、体重1kg当たり、通常0.1〜20mg、好ましくは0.2〜5mgの範囲である。
【0080】
生物致死活性
PDTにしたがって適用するための本発明に開示された化合物は、例えば光のないところで非常に低い毒性を示すといった数多くの利点を示す。
【0081】
各分子は繰り返し励起可能であり、その結果連続プロセスにより一重項酸素またはその他の反応性種が生成する。
【0082】
その寿命が短いため、本発明の化合物は近接細胞に拡散することなく標的細胞に到達する。一重項酸素は病理学的な患部においてのみ生成し、生物学的標的と反応しない部分は急速な分解を受ける。
【0083】
これらの特性は、光増感剤の特異的局在化、光増感剤自体の性質または適当な担体により保証される性質によってさらに改善される。したがって、本発明の化合物を使用する光力学的治療は選択的であり、全身性光毒性または皮膚の光毒性を生じさせない。
【0084】
一重項酸素の生成は、照射と同時にのみ生じ、照射が遮られると直ちに停止する。
【0085】
PDTを行なうのに適した光源は当技術分野では周知であり、適性にフィルタリングされた非コヒーレント白色光またはレーザー光であって、必要な特定波長、好ましくは650〜750nmの波長を有するものがある。
【0086】
総照射量は、処置および処置される組織の局在化により様々である。
【0087】
照射量は、通常、50〜1000J/cm2であり、好ましくは100〜350J/cm2である。
【0088】
抗真菌活性および抗菌 ( グラム陽性およびグラム陰性菌 ) 活性
合成した化合物を、その抗真菌活性および抗菌活性(グラム陽性菌およびグラム陰性菌)についてアッセイした。この実験には、下記の微生物を用いた:カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(ATCC10231、酵母)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC6538P、MRSA、グラム陽性)、大腸菌(Escherichia coli)(04、グラム陰性)。実験では微生物全てについて増殖が定常期にあるものを使用した。微生物の光不活化の評価に使用した実験プロトコルの例を下記に示す。
【0089】
増殖が定常期にある細胞を、生理学的緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、PBSまたは適当な培地1ml当たり106÷109細胞の細胞懸濁物を得るために希釈した。
【0090】
次いで、細胞懸濁物を、最終的に光増感剤複合体として、30÷0.01μMの範囲の被験光増感剤のスカラーアリコート(scalar aliquots)で処理した。細胞を暗所で37℃にて1時間インキュベートし、最後にPBSで洗浄し、その後赤色光を照射した(700±30nm、10÷100mW/cm2、1÷30分)。各光増感剤濃度について光不活化後の細胞集団の割合を測定するために、照射後に得られた連続希釈サンプルをサブローデキストロース寒天(Sabouraud Dextrose Agar, カンジダ・アルビカンス)上、Tryptic Soy Agar(黄色ブドウ球菌)上、またはその他の適当な培地上で平板培養し、データを暗所での対照と比較した。
【0091】
本発明のいくつかの化合物を使用することによる微生物の光不活化の例を図に示す。
【0092】
図1は、予め2.5μMの化合物18(実施例3に記載したようにして製造したもの)とともに5分間インキュベートし、次いで赤色光を100mW/cm2で照射した大腸菌04について、生存率の変動を照射時間(与えた光照射量)の関数として示した図である。
【0093】
図2は、本発明のいくつかの化合物を様々な濃度で用いて処理した後のカンジダ・アルビカンスのコロニー形成単位(CFU)の減少を、先行文献に記載された構造類似の化合物で処理した場合と比較して説明する図である。
【0094】
図3は、様々な濃度のカンジダ・アルビカンス細胞のCFUの変動を与えた光照射量の関数として報告する図である。この細胞は、1μMの化合物19とともに60分間インキュベートした後、100mW/cm2の赤色光を照射した細胞である。
【0095】
最後に、下記の表1に、記載された化合物の選択性および効力を示すための実施例として、化合物18(実施例3に記載したようにして製造したもの)にてPBS+5%DMSO中で光力学的処理を施した後の哺乳動物細胞のモデルとしての3T3細胞およびいくつかの微生物の生存率を報告する。照射は、赤色光(650〜750nm)、50mW/cm2を用いて行なう。
【0096】
【表1】
【0097】
選択性についての証拠は、上記化合物の溶血性についての実験でもサポートされる。下記の表2には、いくつかの化合物が赤血球に対して毒性がないことを示すものである。事実上、光増感剤を微生物の完全な不活化に必要な濃度よりも十分高い濃度で使用することにより処理および照射を行なった後には溶血は検出されない。これらの知見は、記載の化合物の有用性を高めるものであり、かかる化合物が血液および血液派生物の滅菌に使用可能であることを示すものである。
【0098】
【表2】
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、予め2.5μMの化合物18とともに5分間インキュベートした大腸菌04についての、赤色光100mW/cm2での照射時間(分)に対する生存率(%)を示す図である。
【図2】 図2は、本発明の下記化合物の様々な濃度(μM)に対するカンジダ・アルビカンスのコロニー形成単位(CFU)の生存率(%)を、先行文献に記載された構造類似の化合物で処理した場合と比較して示す図である。
−■−は、実施例3に記載したようにして製造した化合物20を使用することで得られた曲線を示す。
−●−は、実施例3に記載したようにして製造した化合物19を使用することで得られた曲線を示す。
…△…は、Minnoch A.ら, J. Photochem. Photobiol. 32:159-164(1996)に報告されているような化合物PPCを使用することで得られた曲線を示す。
−▲−は、本出願人名義の欧州特許出願第98115036.0号に記載された化合物42と同一の化合物を使用することで得られた曲線を示す。
…□…は、Aldrichから市販されているZnフタロシアニンを使用することで得られた曲線を示す。
…○…は、Merchat M.ら, J. Photochem. Photobiol. 32:153-157(1996)に報告されているような化合物T4MPyPを使用することで得られた曲線を示す。
【図3】 図3は、実施例3に記載したようにして製造した1μMの化合物19とともに60分間インキュベートし、その後100mW/cm2で照射した、カンジダ・アルビカンス細胞の様々な濃度に対するCFUの変動を示す図である。y軸には細胞生存率(%)を報告する。
Claims (6)
- 一般式(I):
Mは、Znであり、
Rは、Hであり、
R1およびR2は、互いに同一でも異なってもよく、H、または基(X)pR3(ここで、Xは、O、S、−NR6および−CH2−からなる群から選択され、pは0または1であり、R3は、
で表される化合物。 - 下記式で定義される化合物、すなわち
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1,3−ビス(ジメチルアミノ)2−プロピルオキシである化合物(化合物1)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にあるピリジン−4−イル−オキシである化合物(化合物2)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある3−(ジメチルアミノ)フェノキシである化合物(化合物3)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1−メチルピペリジン−4−イル−オキシである化合物(化合物4)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にあるピリジン−4−イル−オキシである化合物(化合物5)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が1位にある1,3−ビス(ジメチルアミノ)2−プロピルオキシである化合物(化合物6)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が1位および4位にある3−(ピペリジン−1−イル)プロピルオキシである化合物(化合物7)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある3−(ジメチルアミノ)フェノキシである化合物(化合物8)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にあるピリジン−2−イル−オキシである化合物(化合物9)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にあるピリジン−3−イル−オキシである化合物(化合物10)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が1位にある3−(ジメチルアミノ)フェノキシである化合物(化合物11)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある2−(ジエチルアミノ)エチルチオである化合物(化合物12)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にあるピリジン−3−イル−オキシである化合物(化合物13)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が1位にある2−(ジメチルアミノ)エチルオキシである化合物(化合物14)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が1位にある2−(ピペリジン−1−イル)エチルオキシである化合物(化合物15)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある2−(ピペリジン−1−イル)エチルオキシである化合物(化合物16)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1がN−(2−アミノエチル)ベンズアミドイル−4−オキシトリフルオロアセテートである化合物(化合物17)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1,3−ビス(トリメチルアンモニウム)2−プロピルオキシジヨージドである化合物(化合物18)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある3−(トリメチルアンモニウム)フェノキシヨージドである化合物(化合物19)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1,1−ジメチルピペリジニウム−4−イル−オキシヨージドである化合物(化合物20)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が1位および4位にある3−(1−メチルピペリジニウム−1−イル)プロピルオキシヨージドである化合物(化合物21)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある3−(トリメチルアンモニウム)フェノキシヨージドである化合物(化合物22)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が1位にある1,3−ビス(トリメチルアンモニウム)2−プロピルオキシジヨージドである化合物(化合物23)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が1位にある3−(トリメチルアンモニウム)フェノキシヨージドである化合物(化合物24)、
式(I)中、RがHであり、R1およびR2が2位および3位にある2−(ジエチルメチルアンモニウム)エチルチオヨージドである化合物(化合物25)、
式(I)中、RおよびR2がHであり、R1が2位にある1−メチルピリジニウム−4−イル−オキシである化合物(化合物26)
である、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。 - 請求項1または2に記載の一般式(I)で表される化合物と、アミノ酸、ポリペプチド、タンパク質および多糖からなる群から選択される巨大分子との複合体。
- 請求項1に記載の化合物もしくは請求項3に記載の複合体またはそれらの混合物を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される賦形剤を含有する、感染症治療用医薬組成物。
- 真菌または細菌性の病的状態治療用の請求項4に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の式(I)で表される化合物または請求項3に記載のその複合体を有効成分として含有し、場合により製薬上許容される担体を含有する、血液および血液派生物用滅菌剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00112654.9 | 2000-06-15 | ||
EP00112654A EP1164135B1 (en) | 2000-06-15 | 2000-06-15 | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof |
PCT/EP2001/006575 WO2001096343A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-06-11 | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004503555A JP2004503555A (ja) | 2004-02-05 |
JP5137282B2 true JP5137282B2 (ja) | 2013-02-06 |
Family
ID=8168978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002510485A Expired - Fee Related JP5137282B2 (ja) | 2000-06-15 | 2001-06-11 | 置換金属フタロシアニンならびにその製造法および使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7144879B2 (ja) |
EP (1) | EP1164135B1 (ja) |
JP (1) | JP5137282B2 (ja) |
AT (1) | ATE259814T1 (ja) |
AU (2) | AU7246301A (ja) |
CA (1) | CA2412750C (ja) |
DE (1) | DE60008354T2 (ja) |
DK (1) | DK1164135T3 (ja) |
ES (1) | ES2215522T3 (ja) |
IL (2) | IL153447A0 (ja) |
PT (1) | PT1164135E (ja) |
WO (1) | WO2001096343A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200300381B (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1381611T3 (da) * | 2001-03-21 | 2005-10-24 | Molteni & C | Metalsubstituerede ikke-centrosymmetriske phthalocyaninanaloger, fremstilling heraf og anvendelse i fotodynamisk terapi samt in vivo diagnostik |
PT1444236E (pt) | 2001-10-29 | 2007-11-08 | Molteni & C | Separação de regioisómeros de ftalocianinas metálicas |
SI1356813T1 (sl) | 2002-04-25 | 2006-02-28 | Molteni & C | Protibakterijske sestave, vsebujoce analogone kovinskega ftalocianina |
ITFI20020200A1 (it) | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Molteni & C Dei Flii Alitti S P A Societa L | Porfirine meso-sostituite. |
GB2397067B (en) | 2002-12-23 | 2005-05-11 | Destiny Pharma Ltd | Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation |
ITFI20050092A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Molteni & C | Derivati ftalocianinici, processo per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche che li contengono e loro uso |
ITFI20050093A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Molteni & C | Processo per la preparazione di cloruri di derivati ftalocianinici comprendenti almeno un gruppo ammonio quaternario |
WO2007000473A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of phthalocyanine derivates for the non-photodynamic treatment of diseases |
EP1904109B1 (en) | 2005-06-29 | 2013-04-03 | L. MOLTENI & C. dei Fratelli Alitti Società' di Esercizio S.p.A. | Self-sterilizing products |
CN101212987B (zh) * | 2005-06-29 | 2011-02-02 | 阿利提兄弟有限公司L.莫太尼公司 | 自杀菌产品 |
WO2008056433A1 (fr) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nihon University | Dérivé de phtalocyanine polyamidoamine dendritique |
WO2010116423A1 (ja) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | パナソニック株式会社 | テロメラーゼ反応阻害方法 |
JP4510929B1 (ja) * | 2009-04-09 | 2010-07-28 | パナソニック株式会社 | テロメラーゼ反応阻害方法およびそれに用いられるテロメラーゼ反応阻害剤 |
ITFI20110166A1 (it) | 2011-08-05 | 2013-02-06 | Molteni & C | Nuovi fotosensibilizzanti ad uso terapeutico. |
CN102499924B (zh) * | 2011-11-23 | 2013-07-24 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的用途 |
CN104003994A (zh) * | 2014-06-03 | 2014-08-27 | 南京师范大学 | 一种阳离子酞菁及其制备和应用 |
CN106554356B (zh) * | 2016-10-25 | 2017-11-10 | 深圳市声光动力生物医药科技有限公司 | 1,4‑二取代酞菁锌配合物及其制备方法和在医药上的应用 |
FI127163B (en) * | 2016-11-17 | 2017-12-29 | Tty-Säätiö | photosensitiser |
US11498903B2 (en) | 2017-08-17 | 2022-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases |
CN108658995B (zh) * | 2018-05-29 | 2020-05-05 | 南京师范大学 | 一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用 |
KR102357352B1 (ko) * | 2020-01-06 | 2022-01-28 | 이화여자대학교 산학협력단 | 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 이용하여 박테리아 세균을 비활성화 또는 사멸시키는 방법 |
CN111072679B (zh) * | 2020-01-16 | 2022-07-01 | 福州大学 | 一种非周边季铵基修饰锌酞菁及其制备方法和应用 |
CN112028901B (zh) * | 2020-10-16 | 2021-06-01 | 福州大学 | 十六铵基修饰的酞菁及其制备方法与作为光动力药物的应用 |
CN113731310B (zh) * | 2021-10-15 | 2024-01-19 | 西能化工科技(上海)有限公司 | 超大粒径的中空可膨胀微球及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1351928A1 (ru) * | 1986-06-18 | 1987-11-15 | Институт Биологической И Медицинской Химии Амн Ссср | Способ получени производных 1,2,3,4-тетрагидрохинолина |
JPH07324170A (ja) * | 1993-09-14 | 1995-12-12 | Hiroyoshi Shirai | フタロシアニン化合物および製造方法、ニトロ置換フタロシアニン化合物、アミノ置換フタロシアニン化合物、フタロシアニン含有重合体および製造方法、触媒、ならびに光記録媒体 |
IT1294325B1 (it) * | 1997-08-14 | 1999-03-24 | Molteni L E C Dei Fratelli Ali | Zinco-ftalocianine e relativi coniugati, preparazione e uso nella terapia fotodinamica e come diagnostici |
-
2000
- 2000-06-15 DK DK00112654T patent/DK1164135T3/da active
- 2000-06-15 ES ES00112654T patent/ES2215522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 PT PT00112654T patent/PT1164135E/pt unknown
- 2000-06-15 DE DE60008354T patent/DE60008354T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 AT AT00112654T patent/ATE259814T1/de active
- 2000-06-15 EP EP00112654A patent/EP1164135B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-11 US US10/311,663 patent/US7144879B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-11 AU AU7246301A patent/AU7246301A/xx active Pending
- 2001-06-11 WO PCT/EP2001/006575 patent/WO2001096343A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-11 CA CA2412750A patent/CA2412750C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-11 JP JP2002510485A patent/JP5137282B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 AU AU2001272463A patent/AU2001272463B2/en not_active Expired
- 2001-06-11 IL IL15344701A patent/IL153447A0/xx unknown
-
2002
- 2002-12-15 IL IL153447A patent/IL153447A/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-01-14 ZA ZA200300381A patent/ZA200300381B/en unknown
-
2006
- 2006-11-16 US US11/600,055 patent/US7749991B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2215522T3 (es) | 2004-10-16 |
JP2004503555A (ja) | 2004-02-05 |
IL153447A0 (en) | 2003-07-06 |
US7749991B2 (en) | 2010-07-06 |
AU7246301A (en) | 2001-12-24 |
US7144879B2 (en) | 2006-12-05 |
DE60008354T2 (de) | 2004-12-09 |
DE60008354D1 (de) | 2004-03-25 |
CA2412750A1 (en) | 2001-12-20 |
ZA200300381B (en) | 2004-04-15 |
DK1164135T3 (da) | 2004-06-21 |
EP1164135B1 (en) | 2004-02-18 |
EP1164135A1 (en) | 2001-12-19 |
IL153447A (en) | 2009-06-15 |
CA2412750C (en) | 2011-03-29 |
WO2001096343A1 (en) | 2001-12-20 |
US20030170178A1 (en) | 2003-09-11 |
US20070066513A1 (en) | 2007-03-22 |
PT1164135E (pt) | 2004-06-30 |
ATE259814T1 (de) | 2004-03-15 |
AU2001272463B2 (en) | 2005-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5137282B2 (ja) | 置換金属フタロシアニンならびにその製造法および使用 | |
CA2245066C (en) | Zinc-phthalocyanines and corresponding conjugates, their preparation and use in photodynamic therapy and as diagnostic agents | |
Zhenjun et al. | Hypocrellins and their use in photosensitization | |
EP1558616B2 (en) | Meso-substituted porphyrins | |
Hu et al. | Hydroxyphthalocyanines as potential photodynamic agents for cancer therapy | |
AU2001272463A1 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
CA2441386C (en) | Metal substituted non centrosymmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic | |
US7169753B2 (en) | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
HU223379B1 (hu) | Eljárás szintetikus fém-szubsztituált bakterio-klorofill-származékok előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
CA2323150C (en) | New porphyrins and their use | |
AU2002341034A1 (en) | Metal substituted non centrosimmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic | |
Dei et al. | Phthalocyanines as photodynamic agents for the inactivation of microbial pathogens | |
Hager et al. | Cationic hypericin derivatives as novel agents with photobactericidal activity: synthesis and photodynamic inactivation of Propionibacterium acnes | |
Sessler et al. | Tripyrroledimethine-derived (" texaphyrin"-type) macrocycles: potential photosensitizers which absorb in the far-red spectral region | |
US20060040913A1 (en) | Porphyrins and related compounds | |
JP4866854B2 (ja) | ホウ素化された金属フタロシアニン、その調製方法、これを有する医薬組成物及びその使用 | |
CN115381830B (zh) | 水溶性阴离子-π型芳基偶氮化合物的应用 | |
CA2221912A1 (en) | Photosensitizers with improved biodistribution and light-absorbing properties | |
Bhaumik | Synthetic Porphyrinic Macrocycles for Photodynamic Therapy and Other Biological Applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080515 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120830 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121106 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121113 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151122 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |