CN106554356B - 1,4‑二取代酞菁锌配合物及其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents

1,4‑二取代酞菁锌配合物及其制备方法和在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1,4‑二取代酞菁锌配合物及其制备方法和在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的1,4‑二取代酞菁锌配合物、其制备方法及含有该配合物的药物组合物，以及其作为光敏剂的用途，特别是在治疗癌症中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

1,4-二取代酞菁锌配合物及其制备方法和在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及酞菁锌配合物及其制备方法及其在医药上的应用，本发明公开了其作为光敏剂，用于治疗癌症的用途。
技术背景
光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)，又称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，简称PRT)或称光化学疗法(Photochemotherapy)，是一种基于特定化学物质的光化学反应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物(也称光敏剂，Photosensitizer，简称PS)。PDT疗法过程是通过静脉注射将光敏剂注入体内(对于皮肤也可以将其涂于患处)，经过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产生一系列光物理化学反应，产生细胞毒性的活性氧，从而杀死癌细胞破坏肿瘤组织。
1996年被美国FDA批准用于临床,1997年FDA将其列入肿瘤治疗的五类基本方法(手术、放疗、化疗、光动力、生化免疫)之一。和传统的疗法相比，PDT疗法具有创伤很小、毒性低微、选择性好、适用性好、可重复治疗、可姑息治疗、可协同手术提高疗效、可消灭隐性癌病灶、可保护容貌及重要器官功能、治疗时间短等优势。
光动力疗法还可以有效地治疗细菌感染、口腔感染、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是医用光敏剂的一个重要用途。
光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其他疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法。现在临床主要应用的光敏剂为卟非姆纳(Porfimer sodium，Photofin),该药先后在荷兰、加拿大、日本、美国、法国、德国、英国等28个国家和地区上市。我国在光动力治疗(PDT)方面的研究较美国、日本等国起步较迟,但进步较快。20世纪80年代初至今,为发展光动力治疗做了大量工作,与国外报道的成果相比,其深度和广度并无太大差距。重庆华鼎现代生物制药有限责任公司研制、生产用以治疗肿瘤的血卟啉(Hematoporphyrin，喜泊分),已经由国家食品药品管理局(SFDA)正式批准生产、销售并应用于临床。喜泊分是我国唯一上市的抗癌光敏剂，是国外上市的卟非姆纳类似物，均是血卟啉衍生物，同属于第一代抗癌光敏药物。
尽管卟非姆纳和喜泊分在临床上取得了成功，但其组分复杂，各种成分在光动力损伤中的作用至今也未弄清，占药物总量20％以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。因此，第一代光敏剂的组织选择性和光动力损伤强度的稳定性都很差，皮肤光毒性强，避光时间长(治疗后病人要严格避光4-6周)。此外，混合卟啉类光敏剂的吸收光谱在治疗波长630nm处的吸收带很弱，不能很好地吸收红光部分，治疗深度不够(约2mm)，也影响其临床疗效。虽然这些不足并没有妨碍卟非姆纳和喜泊分成为一种有用的抗癌和其他疾病的药物，然而探索具有更好的物理、化学和光谱特性的第二代光敏剂就变得更有意义。
酞菁类配合物具有较高的纯度,良好的光热稳定性，Q带最大吸收位于650-750nm，且有较高的摩尔消光数等特点。随着研究的深入，有望通过结构的调控，来使酞菁配合物达到一个较理想光敏剂应具有的特性：1)结构明确，性质稳定。其具有一大的共轭体系，结构明确，性质稳定。并且可根据需要通过改变中心离子、轴向配体、环上取代基的类型及数目来合成所需要的药物，选择余地大；2)相对容易制备，成本较低；3)有最佳的作用波长和对组织的穿透能力较强。酞菁配合物最大吸收波长一般在660-700nm间，其对波长680nm的光的吸收强度是卟非姆钠的10-50倍，而680nm的光对皮肤组织的穿透能力比630nm提高了20％，对脑组织的穿透能力提高了50％，因此比卟非姆钠和喜泊分更适合于深部癌组织的治疗；4)暗毒性低，皮肤光毒性低。尽管有许多酞菁配合物已经作为光敏剂被研究，但目前还没有酞菁类光敏剂上市。因此，高活性低毒的酞菁类第二代光敏药物是近期研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
n＝2，3或4；
R选自氢原子、C1-4烷基、C1-4亚烷基氨基、C1-4亚烷基羟基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基羟基、-C1-4亚烷基亚氨基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4亚烷基任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
其中：n＝2，3或4；
R选自氢原子、C1-4烷基、C1-4亚烷基氨基、C1-4亚烷基羟基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基羟基、-C1-4亚烷基亚氨基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4亚烷基任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代。
第1步，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯和丙酮，1,4-二氧六环，优选为1,4-二氧六环；所述反应在10～200℃温度下进行，优选40℃～140℃；所述通式(II)化合物与通式(III)化合物的摩尔比为1:1～20，优选为1:2～10；通式(III)化合物与碳酸二叔丁酯(Boc)2O的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.8～1.2。
第2步，所述的有机溶剂选自正戊醇、仲戊醇、叔戊醇、正辛醇、正己醇，优选正戊醇；所述碱性条件由选自氢化钠、金属钠，金属锂，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)试剂提供，优选由金属锂或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)提供；所述反应在30～300℃温度下进行，优选80℃～200℃；所述通式(IV)化合物与邻苯二氰的摩尔比为1:1～20，优选为1:4～15；通式(IV)化合物与醋酸锌的摩尔比为1:0.5～3，优选为1:0.8～1.5。
第3步，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯和丙酮，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述酸性条件由选自三氟乙酸、乙酸、甲酸、三溴乙酸、盐酸的试剂提供，优选由三氟乙酸提供；所述反应在0～150℃温度下进行，优选10℃～50℃。
如果有必要，通过本领域技术人员熟知的方法，如通过蒸馏、通过硅胶柱色谱法或者通过高效液相色谱法(HPLC)也可以纯化化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备光动力药物或光敏药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。其中所述的癌症选自其中所述的癌症选自肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胆管癌、直肠癌、结肠癌、皮肤癌、头颈部癌症、眼肿瘤、子宫癌和卵巢癌，优选食管癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其用作光动力药物或光敏药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗癌症。其中所述的癌症选自肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胆管癌、直肠癌、结肠癌、皮肤癌、头颈部癌症、眼肿瘤、子宫癌和卵巢癌，优选食管癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌。
本发明还涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，然后用适宜的光源照射。所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为550～900nm，优选620～720nm。
根据本发明的化合物可以被口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用。
在本发明的药用化合物中，对于口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用而言，活性成分可以与常规的药用载体混合在一起，以施用单位的形式施用于动物或人类。适合的施用单位形式包含口服形式如片剂、凝胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服的溶液剂或混悬剂，舌下或口腔施用形式，肠胃外、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内施用形式和直肠施用形式。
当固体组合物被制备成片剂形式时，主要活性成分与药用载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可以采用蔗糖或其他适合的材料包衣或者以如此的方式处理以至于其具有延长的或延迟的活性并且连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并通过将获得的混合物倾倒入软质或硬质胶囊中来获得凝胶胶囊制剂。
糖浆剂或酊剂形式的制剂可以包含活性成分连同甜味剂、防腐剂以及芳香剂和适当的着色剂。
可分散于水中的粉剂或颗粒剂可以包含活性成分，其与分散剂、润湿剂或悬浮剂以及与矫味剂或甜味剂混合在一起。
栓剂用于直肠施用，其采用在直肠温度下熔化的粘合剂，例如，可可脂或聚乙二醇来制备。
水性混悬剂、等渗的生理盐水溶液剂或无菌的且可注射的溶液剂(其包含药理学上可兼容的分散剂和/或润湿剂)用于肠胃外、鼻内或眼内施用。
活性成分(可能与一种或多种添加剂载体一起)也可以被配制成微囊剂。
本发明的化合物能够以介于0.01mg/天和5000mg/天之间的剂量来使用，以单一剂量/天的方式来提供或者以全天内若干剂量的方式来施用，例如，相同剂量每天两次。所施用的日剂量有利地介于0.1mg和200mg之间，甚至更有利地介于2.5mg和50mg之间。使用超出这些范围的剂量可能是需要的，本领域技术人员自身将会意识到这一点。
在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物也可以被配制用于外部施用。它可以被引入到该施用类型的常用形式(即，特别是洗剂、泡沫剂、凝胶剂、分散剂、喷雾剂)中，所述常用形式具有赋形剂，所述赋形剂特别地能够穿透皮肤，以便于改善活性成分的性质和可接近性。除了根据本发明的组合物之外，这些组合物通常进一步包含生理上可接受的介质，所述介质通常包含水或溶剂，例如，醇、醚或乙二醇。所述组合物还可以包含表面活性剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、产生互补效果或可能的协同效果的其他活性成分、微量元素、精油、香料、着色剂、胶原蛋白、化学或矿物过滤剂。
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本发明中，“药学上可接受的”被理解为是指其用于制备药物组合物，所述组合物一般是安全的，无毒的，在生物学或其他方面满足需要并且所述组合物可以被接受用于兽类和人类药物用途。
在本发明中，化合物的“药学上可接受的盐”被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的(如本文所定义的)盐并且其具备预期的母体化合物的药理活性。这种盐包括：
(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐；和
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子(例如，Na+、K+或Li+)，碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明中，“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。“C1-4烷基”是指包含1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃链。代表性的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团。“C1-4亚烷基”指包含1至4个碳原子的二价烃链，代表性的例子包括，但不限于，CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-等。“C1-4烷氧基”是指-O-(C1-4烷基)，其中C1-4烷基的定义如上所述。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。“卤代C1-4烷基”是指C1-4烷基被一个或多个卤素取代，其中C1-4烷基、卤素的定义如上所述。“卤代C1-4烷氧基”是指C1-4烷氧基被一个或多个卤素取代，其中C1-4烷氧基、卤素的定义如上所述。“羟基”是指-OH基团。“硝基”指-NO2。“氢原子”是指-H。“氨基”是指-NH2。“氰基”是指-CN。“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
通过阅读下列实施例，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用于解释本发明。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
核磁共振仪：Bruker ARX-600型高分辨核磁共振仪和Bruker ARX-300型高分辨高分辨核磁共振仪。
质谱：QSTAR Elite串联四级杆飞行时间质谱仪。
MTT检测仪器：Thermo Scientific Multiskan GO全波长酶标仪
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。使用下列缩写：s为单峰，bs为宽单峰，d为二重峰，t为三重峰，qdt为四重峰，m为多重峰或大量峰，dd为双二重峰等。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1化合物1的合成
第1步
将化合物1-1(24.2g,93mmol)溶解在(200mL)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入3,6-二羟基邻苯二氰1-2(6g,37mmol)和碳酸钠(7.8g,74mmol),升温至80摄氏度，搅拌过夜，减压除去溶剂，用四氢呋喃(200mL)分散浓缩残留物,往反应体系中加入对甲苯磺酰氯(19g,100mmol)和氢氧化钾(5.6g,100mmol)，室温搅拌5小时。反应液中加入500毫升水和300毫升乙酸乙酯，强力搅拌半小时，静置，过滤，用硅胶层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，干燥得到白色固体1-3(18g,75％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76–7.78(m,4H，Ar-H),7.61(s,2H,Ar-H),7.41–7.46(m,4H,Ar-H),4.13–4.26(m,8H,CH2),3.51–3.73(m,8H,CH2),2.40(s,6H,CH3)。MS(ESI):m/z＝667[M+Na]+。
第2步
将化合物1-3(6.0g,9.3mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入2-甲氧基乙胺1-4(4.2g,56mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入200毫升水中，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝50:1，得到黄色油状1-5(2.7g,45％)。MS(ESI):m/z＝673[M+Na]+。
第3步
将化合物1-5(2.7g,4.1mmol)，邻苯二氰1-6(4.72g,36.9mmol)，醋酸锌(2.3g,10.2mmol)，锂(0.07g,10mmol)加入到10毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌5小时。冷却至室温，减压浓缩旋掉大部分溶剂，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:3)，浓缩洗脱液得到蓝色固体1-7(142mg,3.1％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.38–9.46(m,6H，Pc-Hα),8.11–8.16(m,6H,Pc-Hβ),7.51(s,2H,Pc-Hβ),4.95(bs,4H,CH2),4.49(bs,4H,CH2),4.05–4.08(m,4H,CH2),3.71(s,6H,CH3),3.44–3.57(m,8H,CH2),3.20–3.24(m,4H,CH2),1.46(s,18H,CH3)。HRMS(ESI):m/z＝1098.3944[M+H]+。
第4步
将化合物1-7(137mg,0.124mmol)溶解在(25mL)二氯甲烷中，滴加入(3mL)三氟乙酸，温度在30摄氏度，搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到固体1(55mg,49％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.38–9.48(m,6H，Pc-Hα),8.11–8.17(m,6H,Pc-Hβ),7.56(s,2H,Pc-Hβ),4.96(bs,4H,CH2),4.52(bs,4H,CH2),4.12–4.14(m,4H,CH2),3.44–3.48(m,4H,CH2),3.19(s,6H,CH3),3.08–3.10(m,4H,CH2),2.82–2.84(m,4H,CH2)。MS(ESI):m/z＝899[M+H]+。
实施例2 化合物2的合成
第1步
将化合物1-3(6.8g,10.6mmol)溶解在(100mL)二氧六环中，然后加入2-1(8.4g,52.5mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入150毫升水中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到黄色油状目标产物2-2(4.5g,52％)。MS(ESI):m/z＝820[M]+。
第2步
将化合物2-2(5.0g,6.1mmol)，邻苯二氰1-6(4.72g,36.9mmol)，醋酸锌(2.3g,10.2mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.4g,2.6mmol)加入到13毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌4小时。冷却至室温，减压浓缩，80毫升二氯甲烷倒入残渣搅拌，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:3)，浓缩洗脱液得到蓝色固体2-3(356mg,4.6％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.34–9.45(m,6H，Pc-Hα),8.10–8.15(m,6H,Pc-Hβ),7.50(s,2H,Pc-Hβ),4.96(bs,4H,CH2),4.50(bs,4H,CH2),4.05–4.08(m,4H,CH2),3.40–3.44(m,4H,CH2),3.18–3.28(m,8H,CH2),1.46(s,36H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1270[M]+。
第3步
将化合物2-3(156mg,0.123mmol)溶解在(35mL)二氯甲烷中，滴加入(3mL)三氟乙酸，室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:3)，得到蓝色固体2(53mg,50％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.37–9.47(m,6H，Pc-Hα),8.12–8.16(m,6H,Pc-Hβ),7.53(s,2H,Pc-Hβ),4.95(bs,4H,CH2),4.49-5.53(m,4H,CH2),4.10–4.13(m,4H,CH2),3.12–3.12(m,4H,CH2),2.79–2.92(m,8H,CH2)。MS(ESI):m/z＝869[M+H]+。
实施例3 化合物3的合成
第1步
将化合物1-3(6.0g,9.3mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入氨基乙醇3-1(3.4g,56mmol)，升温至75摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌10小时。将反应液倒入120毫升水中，用乙酸乙酯(70mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:3，得到黄色油状五3-2(0.99g,17％)。MS(ESI):m/z＝453[M+Na]+。
第2步
将化合物3-2(0.99g,1.6mmol)，邻苯二氰1-6(1.83g,14.4mmol)，醋酸锌(0.88g,4mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4g,2.6mmol)加入到正戊醇(6mL)中,氮气保护，升温至160摄氏度，搅拌5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，将残留物溶解到氯仿(40mL)中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:3)，浓缩洗脱液得到蓝色固体目标产物3-3(228mg,9％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.47(br,4H，Pc-Hα),9.40(br,2H，Pc-Hα),8.05–8.08(m,6H,Pc-Hβ),7.50-7.54(m,2H,Pc-Hβ),5.26(bs,2H,OH),4.86(bs,4H,CH2),4.37(bs,4H,CH2),4.02(bs,4H,CH2),3.65–3.70(m,4H,CH2),3.38–3.55(m,8H,CH2),1.40(s,18H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1071[M+H]+。
第3步
将化合物3-3(135mg,0.13mmol)溶解在(25mL)三氯甲烷中，滴加入(3mL)三氟乙酸，25摄氏度下搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体3(85mg,77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.43(m,4H，Pc-Hα),9.36(m,2H，Pc-Hα),8.10–8.14(m,6H,Pc-Hβ),7.50(s,2H,Pc-Hβ),5.30(bs,2H,OH),4.90(bs,4H,CH2),4.48(bs,4H,CH2),4.12(bs,4H,CH2),3.68–3.72(m,4H,CH2),3.38–3.55(m,8H,CH2)。MS(ESI):m/z＝871[M+H]+。
实施例4 化合物4的合成
第1步
将化合物1-3(6.8g,10.6mmol)溶解在(100mL)二氧六环中，然后加入4-1(8.9g,51.1mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌10小时。将反应液倒入200毫升水中，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到黄色油状目标产物4-2(4.3g,48％)。MS(ESI):m/z＝848[M]+。
第2步
将化合物4-2(5.3g,6.3mmol)，邻苯二氰1-6(5.0g,39.1mmol)，醋酸锌(2.3g,10.2mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.4g,2.6mmol)加入到13毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌反应5小时。冷却至室温，减压浓缩，120毫升二氯甲烷倒入残渣搅拌，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:3)，浓缩洗脱液得到蓝色固体4-3(312mg,3.8％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.32–9.45(m,6H，Pc-Hα),8.08–8.13(m,6H,Pc-Hβ),7.54(s,2H,Pc-Hβ),4.99(bs,4H,CH2),4.46-4.50(m,4H,CH2),4.03–4.07(m,4H,CH2),3.42–3.47(m,4H,CH2),3.16–3.25(m,8H,CH2),1.74–1.78(m,4H,CH2),1.45(s,36H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1297[M+H]+。
第3步
将化合物4-3(176mg,0.136mmol)溶解在(35mL)二氯甲烷中，滴加入(3mL)三氟乙酸，室温下搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(35mL×3)萃取,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:3)，得到蓝色固体4(45mg,37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.35–9.47(m,6H，Pc-Hα),8.12–8.15(m,6H,Pc-Hβ),7.50(s,2H,Pc-Hβ),4.91(bs,4H,CH2),4.49-5.53(m,4H,CH2),4.10–4.13(m,4H,CH2),3.08–3.20(m,4H,CH2),2.68–2.93(m,8H,CH2),1.60–1.67(m,4H,CH2)。MS(ESI):m/z＝899[M+H]+。
实施例5 化合物5的合成
第1步
将化合物1-3(6.0g,9.3mmol)溶解在(100mL)二氧六环中，然后加入3氨基丙醇5-1(4.2g,56mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入300毫升水中，用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:3)，得到黄色油状物5-2(1.7g,28％)。MS(ESI):m/z＝651[M+H]+。
第2步
将化合物5-2(1.7g,2.5mmol)，邻苯二氰1-6(2.88g,22.5mmol)，醋酸锌(1.39g,6.3mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4g,2.6mmol)加入到10毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:3)，浓缩洗脱液得到蓝色固体5-3(285mg,9.9％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.47(br,4H，Pc-Hα),9.40(br,2H，Pc-Hα),8.05–8.08(m,6H,Pc-Hβ),7.50-7.54(m,2H,Pc-Hβ),5.42(bs,2H,OH),4.97(bs,4H,CH2),4.48(bs,4H,CH2),4.04(bs,4H,CH2),3.71–3.73(m,4H,CH2),3.48–3.54(m,8H,CH2),2.28(s,4H,CH3)，1.44(s,18H,CH3)。HRMS(ESI):m/z＝1098.3951[M+H]+。
第3步
将化合物5-3(155mg,0.05mmol)溶解在(25mL)二氯甲烷中，滴加入(5mL)盐酸溶液(浓度为2M)，室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后再用薄层层析硅胶制备板纯化(氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体5(68mg,53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.37–9.43(m,6H，Pc-Hα),8.14(bs,6H,Pc-Hβ),7.50(s,2H,Pc-Hβ),5.32(s,2H,OH),4.93(bs,4H,CH2),4.46(bs,4H,CH2),4.10–4.13(m,4H,CH2),3.60–3.65(m,4H,CH2),3.08–3.20(m,4H,CH2),2.70–2.83(m,4H,CH2),1.60–1.67(m,4H,CH2)。MS(ESI):m/z＝901[M+H]+。
实施例6 化合物6的合成
第1步
将化合物1-3(3.2g,5mmol)溶解在(100mL)二氧六环中，然后加入二甘醇胺6-1(34.2g,30mmol)，升温至70摄氏度，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(6.6g,30mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入200毫升水中，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:3)，得到黄色油状目标产物6-2(1.4g,40％)。MS(ESI):m/z＝711[M+H]+。
第2步
将化合物6-2(1.2g,1.7mmol)，邻苯二氰1-6(1.15g,9mmol)，醋酸锌(0.55g,2.5mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2g,1.3mmol)加入到10毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝50:1)，浓缩洗脱液得到蓝色固体6-3(329mg,5.6％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.45(br,4H，Pc-Hα),9.42(br,2H，Pc-Hα),8.03–8.09(m,6H,Pc-Hβ),7.51-7.53(m,2H,Pc-Hβ),5.34(bs,2H,OH),4.89(bs,4H,CH2),4.43(bs,4H,CH2),4.12(bs,4H,CH2),3.55–3.74(m,12H,CH2),3.30–3.52(m,8H,CH2),1.44(s,18H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1159[M+H]+。
第3步
将化合物6-3(278mg,0.24mmol)溶解在(25mL)二氯甲烷中，滴加入(3mL)三氟乙酸，室温搅拌反应3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体6(55mg,24％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.45(m,4H，Pc-Hα),9.37(m,2H，Pc-Hα),8.11–8.13(m,6H,Pc-Hβ),7.51(s,2H,Pc-Hβ),5.35(bs,2H,OH),4.92(bs,4H,CH2),4.49(bs,4H,CH2),4.17(bs,4H,CH2),3.60–3.78(m,12H,CH2),3.38–3.55(m,8H,CH2)。MS(ESI):m/z＝959[M+H]+。
实施例7 化合物7的合成
第1步
将化合物7.1(108.5g,357mmol)溶解在(600mL)DMF中，然后加入3,6-二羟基邻苯二氰1-2(22.9g,143mmol)和碳酸钠(15.2g,143mmol),升温至80摄氏度，搅拌过夜，减压蒸馏，用四氢呋喃(800mL)分散浓缩残留物,往反应体系中加入对甲苯磺酰氯(75g,393mmol)和氢氧化钾(22g,393mmol)，室温搅拌5小时。向反应液中加入1200毫升水，用乙酸乙酯萃取(1000mL)两次,合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到黄色油状目标产物7-2(39.8g,38％)。MS(ESI):m/z＝733[M+H]+。
第2步
7-2(6.0g,8.2mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入3-甲氧基丙胺1-4(4.4g,49.2mmol)，升温至70摄氏度，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入500毫升水中，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到黄色油状目标产物7-3(1.8g,28.6％)。MS(ESI):m/z＝739[M+H]+。
第3步
将化合物7-3(1.8g,2.3mmol)，邻苯二氰1-6(2.65g,20.7mmol)，醋酸锌(1.26g,5.8mmol)，锂(0.07g,10mmol)加入到10毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌反应3小时。冷却至室温，减压蒸馏，除去溶剂，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为三氯甲烷：甲醇＝100:3)，浓缩洗脱液得到蓝色固体7-4(125mg,4.5％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.21-9.27(m,4H，Pc-Hα),9.11-9.14(m,2H，Pc-Hα),7.95-8.03(m,6H,Pc-Hβ),7.23-7.28(m,2H,Pc-Hβ),4.78-4.83(m,4H,CH2),4.42-4.45(m,4H,CH2),4.02-4.06(m,4H,CH2),3.73-3.76(m,4H,CH2),3.57(bs,4H,CH2),3.38(bs,12H,CH2),3.16-3.27(m,5H,CH2,CH3),1.31-1.37(m,18H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1187[M+H]+。
第4步
将化合物7-4(170mg,0.14mmol)溶解在(30mL)二氯甲烷中，滴加入(5mL)三氟乙酸，升温至30摄氏度，搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体(20mg,14％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.34-9.36(m,4H，Pc-Hα),9.24-9.26(m,2H，Pc-Hα),8.06-8.11(bs,6H,Pc-Hβ),7.40(s,2H,Pc-Hβ),4.89-4.92(m,4H,CH2),4.49-4.51(m,4H,CH2),4.11-4.12(m,4H,CH2),3.81-3.83(m,4H,CH2),3.41-3.43(m,4H,CH2),3.27(s,6H,CH3),2.79-2.81(m,4H,CH2),2.73-2.76(m,4H,CH2)。MS(ESI):m/z＝989[M+H]+。
实施例8 化合物8的合成
第1步
7-2(6.0g,8.2mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入2-1(8.4g,52.5mmol)，升温至70摄氏度，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入1200毫升水中，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(三氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到黄色油状目标产物8-1(2.8g,38％)。MS(ESI):m/z＝893[M]+。
第2步
将化合物8-1(2.2g,2.5mmol)，邻苯二氰1-6(2.65g,20.7mmol)，醋酸锌(1.26g,5.8mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4g,2.6mmol)加入到10毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌反应3小时。冷却至室温，减压蒸馏，除去溶剂，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为三氯甲烷：甲醇＝25:1)，浓缩洗脱液得到蓝色固体8-2(225mg,6.8％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.40-9.53(m,6H，Pc-Hα),8.15(bs,6H,Pc-Hβ),7.56(s,2H,Pc-Hβ),4.92(bs,4H,CH2),4.55(bs,4H,CH2),4.13(bs,4H,CH2),3.80(bs,4H,CH2),3.64(bs,4H,CH2),3.32–3.50(m,12H,CH2),1.45(s,36H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1343[M+H]+。
第3步
将化合物8-2(195mg,0.15mmol)溶解在(50mL)二氯甲烷中，滴加入(5mL)三氟乙酸，室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体8(34mg,23％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.33-9.35(m,4H，Pc-Hα),δ9.23-9.25(m,2H，Pc-Hα),8.07-8.12(bs,6H,Pc-Hβ),7.42(s,2H,Pc-Hβ),4.90-4.92(m,4H,CH2),4.49-4.50(m,4H,CH2),4.10-4.13(m,4H,CH2),3.80-3.83(m,4H,CH2),3.40-4.42(m,4H,CH2),2.70-2.83(m,12H,CH2)。MS(ESI):m/z＝959[M+H]+。
实施例9 化合物9的合成
第1步
将化合物7.2(6.0g,8.2mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入3-氨基丙醇5-1(3.7g,49.2mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),继续搅拌12小时。将反应液倒入300毫升水中，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:3)，得到黄色油状目标产物9-1(1.35g,22％)。MS(ESI):m/z＝739[M+H]+。
第2步
将化合物9-1(1.35g,1.8mmol)，邻苯二氰1-6(2.07g,16.2mmol)，醋酸锌(0.99g,4.5mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4g,2.6mmol)加入到9毫升正戊醇中,氮气保护，升温至155摄氏度，搅拌3小时。冷却至室温，减压浓缩旋掉大部分溶剂，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为三氯甲烷：甲醇＝25:1)，浓缩洗脱液得到蓝色固体9-2(131mg,6.1％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.34-9.36(m,4H，Pc-Hα),9.25-9.27(m,2H，Pc-Hα),8.07(bs,6H,Pc-Hβ),7.41(s,2H,Pc-Hβ),4.88(bs,4H,CH2),4.47(bs,4H,CH2),4.09(bs,4H,CH2),3.77(bs,4H,CH2),3.57(bs,4H,CH2),3.48(bs,4H,CH2),3.38(bs,4H,CH2),3.28(bs,4H,CH2),2.22(bs,4H,CH2)。HRMS(ESI):m/z＝1186.4461[M+H]+。
第3步
将化合物9-2(125mg,0.11mmol)溶解在(30mL)二氯甲烷中，滴加入(3mL)三氟乙酸，升温至30摄氏度，搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体9(62mg,60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.40-9.43(m,6H，Pc-Hα),8.10-8.12(m,6H,Pc-Hβ),7.51(s,2H,Pc-Hβ),4.89-4.92(m,4H,CH2),4.46-4.49(m,4H,CH2),4.08-4.09(m,4H,CH2),3.77-3.79(m,4H,CH2),3.37-3.60(m,20H,CH2),2.67-2.81(m,4H,CH2)。MS(ESI):m/z＝989[M+H]+。
实施例10 化合物10的合成
第1步
7-2(6.0g,8.2mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入3-甲氧基丙胺10-1(4.4g,49.2mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入500毫升水中，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到黄色油状目标产物10-2(1.8g,28.6％)。MS(ESI):m/z＝767[M+H]+。
第2步
将化合物10-2(1.8g,2.3mmol)，邻苯二氰1-6(2.65g,20.7mmol)，醋酸锌(1.26g,5.75mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4g,2.6mmol)加入到20毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌反应3小时。冷却至室温，减压除去溶剂，将残留物溶解到120毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为三氯甲烷：甲醇＝25:1)，浓缩洗脱液得到蓝色固体10-3(125mg,4.5％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.35-9.36(m,4H，Pc-Hα),9.24-9.27(m,2H，Pc-Hα),8.10(bs,6H,Pc-Hβ),7.42(s,2H,Pc-Hβ),4.89(bs,4H,CH2),4.45(bs,4H,CH2),4.10(bs,4H,CH2),3.75(bs,4H,CH2),3.30-3.60(m,24H,CH2,CH3),2.26(bs,4H,CH2)。MS(ESI):m/z＝1217[M+H]+。
第3步
将化合物10-3(170mg,0.14mmol)溶解在(50mL)二氯甲烷中，滴加入(10mL)三氟乙酸，室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体10(20mg,14％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.43-9.50(m,6H，Pc-Hα),8.17(bs,6H,Pc-Hβ),7.51(s,2H,Pc-Hβ),4.88-4.92(m,4H,CH2),4.45-4.50(m,4H,CH2),4.10-4.15(m,4H,CH2),3.76-3.78(m,4H,CH2),3.37-3.60(m,26H,CH2),2.67-2.81(m,4H,CH2)。MS(ESI):m/z＝1016[M]+。
实施例11 化合物11的合成
第1步
将化合物7-2(6.0g,8.2mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入6-1(5.2g,49.2mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入500毫升水中，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:3)，得到黄色油状目标产物11-1(0.67g,10％)。MS(ESI):m/z＝799[M+H]+。
第2步
将化合物11-1(0.67g,0.84mmol)，邻苯二氰1-6(0.97g,7.6mmol)，醋酸锌(0.46g,2.1mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2g,1.3mmol)加入到6毫升正戊醇中,氮气保护，升温至155摄氏度，搅拌3小时。冷却至室温，减压浓缩旋掉大部分溶剂，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为三氯甲烷：甲醇＝25:1)，浓缩洗脱液得到蓝色固体11-2(123mg,11.7％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.21-9.14(m,6H，Pc-Hα),7.95-8.05(m,6H,Pc-Hβ),7.20-7.28(m,2H,Pc-Hβ),4.76-4.83(m,4H,CH2),4.42-4.47(m,4H,CH2),4.01-4.05(m,4H,CH2),3.74-3.74(m,4H,CH2),3.16-3.62(m,24H,CH2),1.30-1.40(m,18H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1249[M+H]+。
第3步
将化合物10-2(109mg,0.015mmol)溶解在(35mL)二氯甲烷中，滴加入(35mL)三氟乙酸，室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体终11(62mg,67％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.34-9.36(m,4H，Pc-Hα),δ9.23-9.26(m,2H，Pc-Hα),8.06-8.10(bs,6H,Pc-Hβ),7.45(s,2H,Pc-Hβ),4.88-4.92(m,4H,CH2),4.49-4.51(m,4H,CH2),4.11-4.12(m,4H,CH2),3.81-3.83(m,4H,CH2),3.35-3.58(m,16H,CH2),2.72-2.84(m,8H,CH2)。MS(ESI):m/z＝1048[M+H]+。
实施例12 化合物12的合成
第1步
将化合物7-2(6.5g,8.53mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入氨基乙醇2-1(3.12g,51.2mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(13.2g,60mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入500毫升水中，用乙酸乙酯(120mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(三氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到黄色油状目标产物12-1(2.0g,33％)。MS(ESI):m/z＝711[M+H]+。
第2步
将化合物12-1(2g,2.8mmol)，邻苯二氰1-6(3.22g,25.2mmol)，醋酸锌(1.44g,7mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5g,3.25mmol)加入到15毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌3小时。冷却至室温，减压除去溶剂，将残留物溶解到100毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体12-2(342mg,10％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.44-9.49(m,6H，Pc-Hα),8.14-8.18(m,6H,Pc-Hβ),7.60(s,2H,Pc-Hβ),4.99(bs,4H,CH2),4.55(bs,4H,CH2),4.15(bs,4H,CH2),3.84(bs,4H,CH2),3.74(bs,8H,CH2),3.39–3.48(m,8H,CH2),1.40(s,18H,CH3)。HRMS(ESI):m/z＝1158.4147[M+H]+。
第3步
将化合物10-2(209mg,0.018mmol)溶解在(35mL)二氯甲烷中，滴加入(5mL)三氟乙酸，室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体终12(45mg,26％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.35-9.38(m,4H，Pc-Hα),9.22-9.25(m,2H，Pc-Hα),8.05-8.13(m,6H,Pc-Hβ),7.45(s,2H,Pc-Hβ),4.87-4.92(m,4H,CH2),4.47-4.51(m,4H,CH2),4.08-4.12(m,4H,CH2),3.62-3.83(m,8H,CH2),3.40-3.43(m,4H,CH2),2.70-2.85(m,8H,CH2)。MS(ESI):m/z＝961[M+H]+。
实施例13 化合物13的合成
第1步
将化合物7-2(6.5g,8.53mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后加入13-1(8.22g,51.4mmol)，升温至70摄氏度，搅拌过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(13.2g,60mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入500毫升水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(三氯甲烷：甲醇＝25:1)，得到黄色油状目标产物13-2(3.6g,45％)。MS(ESI):m/z＝952[M+H]+。
第2步
将化合物13-2(2.5g,2.6mmol)，邻苯二氰1-6(3.22g,25.2mmol)，醋酸锌(1.44g,7mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5g,3.25mmol)加入到10毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，将残留物溶解到200毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，用硅胶层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体13-3(278mg,7.3％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.41-9.55(m,6H，Pc-Hα),8.17(bs,6H,Pc-Hβ),7.58(s,2H,Pc-Hβ),4.98(bs,4H,CH2),4.59(bs,4H,CH2),4.17(bs,4H,CH2),3.86(bs,4H,CH2),3.69(bs,4H,CH2),3.28–3.54(m,12H,CH2),2.95(s,6H,CH3),1.40(s,36H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1401[M+H]+。
第3步
将化合物10-2(209mg,0.018mmol)溶解在(35mL)二氯甲烷中，滴加入(5mL)三氟乙酸，室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(30mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体12(45mg,26％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.33-9.39(m,4H，Pc-Hα),9.20-9.27(m,2H，Pc-Hα),8.02-8.10(m,6H,Pc-Hβ),7.52(s,2H,Pc-Hβ),4.85-4.92(m,4H,CH2),4.45-4.50(m,4H,CH2),4.07-4.10(m,4H,CH2),3.60-3.84(m,8H,CH2),3.41-3.45(m,4H,CH2),2.70-2.95(m,14H,CH2)。MS(ESI):m/z＝961[M+H]+。
实施例14 化合物14的合成
第1步
将化合物14.1(126g,362mmol)溶解在(100mL)DMF中，然后加入3,6-二羟基邻苯二氰1-2(22.9g,143mmol)和碳酸钠(15.2g,143mmol),升温至80摄氏度，搅拌过夜，减压蒸馏，用四氢呋喃(800mL)分散浓缩残留物,往反应体系中加入对甲苯磺酰氯(75g,393mmol)和氢氧化钾(22g,393mmol)，室温搅拌5小时。向反应液中加入1200毫升水，用乙酸乙酯萃取(800mL)两次,合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶层析柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，得到黄色油状目标产物14-2(42.2g,36％)。MS(ESI):m/z＝821[M+H]+。
第2步
14-2(6.0g,7.3mmol)溶解在(80mL)二氧六环中，然后然后加入13-1(8.22g,51.4mmol)，升温至70摄氏度，搅拌反应过夜。冷却至室温，加入二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12g,55mmol),室温搅拌12小时。将反应液倒入500毫升水中，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到黄色油状物14-3(2.8g,51％)。MS(ESI):m/z＝1026[M+H]+。
第3步
将化合物14-3(2.5g,2.4mmol)，邻苯二氰1-6(2.65g,20.7mmol)，醋酸锌(1.26g,5.75mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4g,2.6mmol)加入到10毫升正戊醇中,氮气保护，升温至150摄氏度，搅拌反应5小时。冷却至室温，减压蒸馏，除去溶剂，将残留物溶解到80毫升氯仿中，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，将滤液浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液为三氯甲烷：甲醇＝100:3)，浓缩洗脱液得到蓝色固体14-4(340mg,9.5％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.40-9.55(m,6H，Pc-Hα),8.13(bs,6H,Pc-Hβ),7.50(s,2H,Pc-Hβ),4.95(bs,4H,CH2),4.50(bs,4H,CH2),4.13(bs,4H,CH2),3.90(bs,4H,CH2),3.69(bs,4H,CH2),3.28–3.56(m,20H,CH2),2.88(s,6H,CH3),1.45(s,36H,CH3)。MS(ESI):m/z＝1475[M]+。
第4步
将化合物7-4(280mg,0.19mmol)溶解在(50mL)二氯甲烷中，滴加入(5mL)三氟乙酸，升温至30摄氏度，搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(50mL)萃取三次,将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层层析硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到蓝色固体(87mg,26％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.32-9.37(m,4H，Pc-Hα),9.21-9.25(m,2H，Pc-Hα),8.08-8.12(m,6H,Pc-Hβ),7.50(s,2H,Pc-Hβ),4.80-4.91(m,4H,CH2),4.42-4.50(m,4H,CH2),4.09-4.12(m,4H,CH2),3.48-3.84(m,16H,CH2),3.41-3.45(m,4H,CH2),2.73-2.92(m,14H,CH2)。MS(ESI):m/z＝1075[M+H]+。
测试例：体外抗肿瘤细胞光敏实验
供试品：本发明化合物1-14
阳性对照品：血卟啉注射液(英文名：Hematoporphyrin Injection；商品名：喜泊分，重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司生产)。
测试细胞：人肺癌细胞A549，人食管癌细胞Te-1，人肝癌细胞HepG2,人结肠癌细胞HT29，人乳腺癌细胞MCF-7
主要试剂：1)RPMI-1640完全培养液：于500mL RPMI-1640液体培养液(GIBCO公司)中加入青霉素/链霉素10万U，胎牛血清56mL，混匀。2)DMEM完全培养液：于500mL DMEM液体培养液(GIBCO公司)中加入青霉素/链霉素10万U，胎牛血清56mL，混匀。3)MTT溶液(MTT：3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，购于美国MP公司)：将粉状MTT以5mg/mL的浓度溶于PBS溶液，过滤灭菌，现配现用。
实验方法：
1)供试品配制方法：将供试品用DMSO配成浓度为1mM的母液；实验时取100μL1mg/mL的母液，加入1.15mL 0.5％(w/w)聚氧乙烯蓖麻油pH 7.4 PBS缓冲液，配制成80μg/mL药液；用培养液稀释成不同浓度的药液。各药物和阴性对照组中DMSO的终浓度是≤1％。喜泊芬为5mL液体溶液含25mg制剂，浓度5mg/mL。取100μL 5mg/mL的制剂，加入4.90mL pH 7.4PBS缓冲液，配制100μg/mL药液；用培养液稀释成不同浓度的药液。
2)细胞的培养：人结肠癌细胞HT29，人食管癌细胞Te-1均在DMEM培养液中培养，人肺癌细胞A549，人肝癌细胞HepG2,人乳腺癌细胞MCF-7在RPMI-1640培养液中培养：
3)选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMIl640或DMEM培养基配成适合浓度的细胞悬液，接种在96孔培养板中。每孔接种100μL，每加完一排将细胞悬液摇一下，加完细胞后轻轻水平转动培养板使细胞均匀地分散在皿孔表面，96孔板周围一圈孔加入无菌PBS，37℃，5％CO2培养24h。然后分别加入不同浓度的受试药物、阳性药物、溶剂和培养液各100μL，每组3个平行孔。混匀后分为光照和避光两组，均在加药共培养2h后，弃去培养基，重新加入不含供试品的培养基置37℃、5％CO2条件下继续培养24h。24h后，每孔加入5mg/mL MTT，20μL，37℃、5％CO2条件下孵育4h后，仔细吸弃上清，每孔加入200μL DMSO，振荡10min，使形成的甲臜颗粒充分溶解后，酶标仪检测吸光值，测定波长570nm，参考波长630nm。光源通过200W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片提供，光剂量为48J cm-2。
4)药物对肿瘤细胞生长的抑制率的计算方法：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[(阴性对照组OD均值－给药组OD均值)/阴性对照组OD均值]×100％。半数抑制浓度IC50的计算，采用logit回归法测定。
实验结果：
表1化合物1-14和喜泊分在照光时对癌细胞的半数抑制浓度(ng/mL)
ND:没有进行相关实验研究。
实验结果显示，在避光环境下，所有测试的化合物在浓度高达5000ng/mL时，没有显示细胞毒性，但在照光情况下极低浓度下即展现非常强的光动力活性，化合物13对人结肠癌细胞HT29的IC50值低至0.04ng/mL(摩尔浓度为0.04nM),其活性远远优于我国唯一上市的抗癌光敏剂喜泊分(对HT29的IC50值为6250ng/mL)。本发明公开的系列化合物有非常低的暗毒性和非常高的光动力活性，是潜在的高效低毒的第二代光敏药。

Claims (9)

1.一种通式(I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
n＝2，3或4；
R选自氢原子、C1-4烷基、C1-4亚烷基氨基、C1-4亚烷基羟基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基羟基、-C1-4亚烷基亚氨基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4亚烷基任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
3.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
其中：n和R如权利要求1中所定义。
第1步，在有机溶剂中，通式(II)化合物、通式(III)化合物和二碳酸二叔丁酯(Boc)2O反应得到得到通式(IV)化合物；
第2步，在有机溶剂中，在碱性条件下，通式(IV)化合物、邻苯二氰和醋酸锌反应，得到通式(V)化合物；
第3步，在有机溶剂中，在酸性条件下，通式(V)化合物中的氨基脱保护反应，得到通式(I)化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中：
第1步，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯和丙酮，1,4-二氧六环；所述反应在10～200℃温度下进行；所述通式(II)化合物与通式(III)化合物的摩尔比为1:1～20；通式(III)化合物与碳酸二叔丁酯(Boc)2O的摩尔比为1:0.5～2；
第2步，所述的有机溶剂选自正戊醇、仲戊醇、叔戊醇、正辛醇、正己醇；所述碱性条件由选自氢化钠、金属钠，金属锂，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)试剂提供；所述通式(IV)化合物与邻苯二氰的摩尔比为1:1～20；通式(IV)化合物与醋酸锌的摩尔比为1:0.5～3；
第3步，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯和丙酮；所述酸性条件由选自三氟乙酸、乙酸、甲酸、三溴乙酸、盐酸的试剂提供；所述反应在0～150℃温度下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中：第1步，所述有机溶剂为1,4-二氧六环；所述反应温度为40℃～140℃；所述通式(II)化合物与通式(III)化合物的摩尔比为1:2～10；通式(III)化合物与碳酸二叔丁酯(Boc)2O的摩尔比为1:0.8～1.2；
第2步，所述的有机溶剂选自正戊醇；所述碱性条件由金属锂或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)提供；所述反应温度为80℃～200℃；所述通式(IV)化合物与邻苯二氰的摩尔比为1:4～15；通式(IV)化合物与醋酸锌的摩尔比为1:0.8～1.5；
第3步，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；所述酸性条件由三氟乙酸提供；所述反应温度为10℃～50℃。
6.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～2中任意一项所述的通式(I)所示的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.根据权利要求1～2中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物在制备光动力药物或光敏药物中的用途。
8.根据权利要求1～2中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的癌症选自肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胆管癌、直肠癌、结肠癌、皮肤癌、头颈部癌症、眼肿瘤、子宫癌和卵巢癌。
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