MX2015003607A - Medios y metodo para el tratamiento de tumores solidos. - Google Patents

Medios y metodo para el tratamiento de tumores solidos.

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Abstract

En un compuesto citotóxico de la Fórmula General (I), R es H o metilo o metileno sustituido por alquilo C1-C4 lineal o ramificado, R1 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, metoxi, metoxi sustituido por de uno a tres flúor, halógeno; R2 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; X es CH o N; Y es CH o N.

Description

MEDIOS Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES SÓLIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a medios para el tratamiento de tumores cancerosos sólidos, en particular tumores sólidos de cáncer diseminado, en una persona afectada por el cáncer y a un método correspondiente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Medicamentos nuevos y eficaces contra el cáncer se deben desarrollar para los pacientes que sufren de cáncer diseminado. Medicamentos en desarrollo para tumores sólidos se asocian con problemas específicos debido a condiciones biofísicas y metabólicas complejas en el tejido tumoral en 3D que pueden ser difíciles de imitar en sistemas in vitro experimentales. La hipoxia y la difusión limitada de nutrientes, se sabe que lleva a la quiescencia y resistencia a los agentes anticancerígenos convencionales y terapia de radiación. Además, los fármacos contra el cáncer deben ser capaces de penetrar en parénquima tumoral para llegar a las células del cáncer en concentraciones tóxicas. Algunos medicamentos que están en uso clínico para el tratamiento de tumores sólidos muestran pobre penetración en masas tumorales 3D que pueden ser una de las razones de su eficacia limitada.
Esferoides multicelulares (MCS) imitan los tumores sólidos humanos mejor que los cultivos en monocapa 2D y, por lo tanto, son más adecuados que los cultivos en monocapa para el cribado de fármacos activos en los tumores sólidos.
La muerte celular se subdivide a menudo en tres tipos de muerte celular: apoptosis (tipo I), muerte celular autofágica (tipo II) y necrosis (tipo III). La apoptosis está mediada por la activación de las caspasas. La autofagia es un mecanismo conservado evolutivamente para la degradación de las proteínas celulares de larga duración y orgánulos celulares dañados. La formación de los autofagosomas es una característica principal de la autofagia. Formación autofagosoma requiere la activación de la fosfatidilinositol-3-quinasa clase III y también depende de dos sistemas de conjugación tipo ubiquitina (ATG-Atgl2 y Atg8). La autofagia protege a las células en condiciones de privación de nutrientes, y a las células que experimentan apoptosis cuando se inhibe la autofagia. Características morfológicas de la autofagia también se han observado durante la muerte celular en condiciones de inhibición de la caspasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto principal de la invención es proporcionar un medio para el tratamiento eficaz de tumores cancerígenos sólidos.
Un objeto adicional de la invención es proporcionar un método terapéutico que emplea los medios.
Otros objetos de la invención resultarán evidentes a partir del siguiente resumen de la invención, un número de modalidades preferidas de la misma ilustradas en un dibujo, y las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se describe un medio para el tratamiento eficaz de tumores de cáncer de sólidos. El medio es un compuesto de la fórmula general I, en donde R es H o metilo o metileno sustituido por un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, R1se selecciona entre el grupo que consiste de H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, metoxi, metoxi sustituido con uno a tres flúor, halógeno; R2es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; X es CH o N; Y es CH o N; R no comprende H o metilo si R1 es H o alquilo C1-C4, R2 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado, X es N y Y es N.
Se prefiere que R2 sea H. Modalidades preferidas del compuesto de la invención comprenden R=H, R1=6-CH3,R2=H, X y R2=H, X y Y=N.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, el compuesto de la fórmula general puede estar adicionalmente sustituido con un alquilo C1-C4 lineal o ramificado en una de las posiciones 6, 7, 8, 9 de la mono-, di- o tri-aza carbazolil no sustituido por R1.
El compuesto de la invención comprende cualquier sal farmacéuticamente aceptable, sal/complejo de disolvente, complejo de metal (excepto uno con cualquiera de Fe2+, Fe3+, Co2+),complejo de disolvente, y profármaco de los mismos.
El compuesto de la invención puede existir como una mezcla de sus isómeros cis/trans en el enlace N=C que conecta la porción l-piridin-2-il con la porción iminofluoren-2-ilo. Dado que la tasa de isomerización en condiciones fisiológicas es sustancial, se presume que los isómeros ejercen un efecto farmacológico en el cuerpo similar o incluso sustancialmente el mismo.
El compuesto de la invención es un agente quelante de hierro permeable celular. Aunque no se desea sea limitado por la teoría, los inventores creen que el efecto anti-cáncer del compuesto de la invención se basa en sus propiedades quelantes del hierro.
El compuesto de la invención exhibe un efecto citotóxico en una serie de modelos in vitro e in vivo in . El efecto citotóxico reside en la reducción de la respiración mitocondrial. Se sabe que el tejido de cáncer de colon contiene glucosa a concentraciones de ~10% de la del tejido normal, y se sugiere que el tejido de cáncer depende de la respiración aeróbica a través del ciclo de Krebs (Hirayama A et al., Cáncer Res 69 (2009) 4918 -4925). En un modelo esferoide multicelular in vitro de cáncer de colon HCT116, el compuesto de la invención produce la muerte celular correspondiente a un índice de supervivencia (SI) de 50% o menos a una concentración de 10 mM/L. En esta solicitud, la limitación de la supervivencia celular de 50% o menos a una concentración de 10 mM/L por un compuesto químico se considera que es un efecto citotóxico sustancial y así se denomina. La actividad citotóxica de esferoides indica que el compuesto de la invención afecta tanto la proliferación y las poblaciones de células quiescentes. Mientras que el compuesto de la invención también afecta a la proliferación de células HCT116 de monocapa de cultivo de células de cáncer de colon en un medio de glucosa alta en condiciones de normoxia, el hambre de glucosa aumenta la actividad anti-proliferativa.
El compuesto de la invención induce la disfunción mitocondrial y aumenta la dependencia de la glucosa. El agotamiento de la glucosa aumenta la sensibilidad de las células cancerosas en el compuesto de la invención resultando en una mayor citotoxicidad y apoptosis.
De acuerdo con la presente invención, se describe el uso del compuesto de la invención para tratar un tumor de cáncer sólido en una persona. De acuerdo con un aspecto preferido, el agente quelante de hierro permeable celular de la invención se usa preferiblemente en combinación con un agente de inhibición de la autofagia para dicho tratamiento.
De acuerdo con otro aspecto preferido de la invención, se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el agente quelante de hierro de la invención y un portador farmacéutico. La composición farmacéutica de la invención se puede administrar por cualquier via adecuada, por ejemplo por vía oral o parenteral. Los portadores adecuados comprenden, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y medios acuosos, tales como mezclas que comprenden sulfóxido de dimetilo y agua. Portadores de fluidos preferidos son aquellos capaces de disolver el compuesto de la invención. Otros portadores de fluidos preferidos, en particular, portadores acuosos, son aquellos que comprenden el compuesto de la invención en forma finamente dispersa, tal como en forma de microparticulas de un tamaño de 10 mm o menor.
De acuerdo con otro aspecto preferido de la invención, se describe un método de tratamiento de un cáncer sólido en una persona, que comprende administrar a la persona una dosis farmacéuticamente efectiva del agente quelante de hierro de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo de profármaco del mismo. La dosis farmacéuticamente aceptable se administra preferiblemente comprendida por la composición farmacéutica de la invención.
De acuerdo con un aspecto preferido adicional de la invención, se describe un método de tratamiento de un cáncer sólido en una persona, que comprende privar al cáncer de la glucosa y administrar a la persona una dosis farmacéuticamente aceptable del agente quelante de hierro de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo de profármaco del mismo.
El compuesto de la invención induce una respuesta autofagica in vitro e in vivo. Por lo tanto, se prefiere administrar el compuesto de la invención en combinación con un agente de inhibición de la autofagia. Un agente inhibidor de la autofagia preferido es la cloroquina. En vista de este aspecto se describe el uso de un agente inhibidor de la autofagia y un agente quelante de hierro permeable celular en combinación en el tratamiento de un tumor sólido. Con "en combinación" se entiende la administración del agente de inhibición de la autofagia y el agente quelante de hierro permeable celular en una relación temporal cercana, como al mismo tiempo o dentro de un periodo de hasta un día y hasta una semana. El agente de inhibición de la autofagia y el agente quelante de hierro permeable celular se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica que los comprende, o en forma de composiciones farmacéuticas separadas. Si se administra en forma de una composición farmacéutica, la combinación comprende un portador farmacéuticamente aceptable.
En la combinación del agente de inhibición de la autofagia y el agente quelante de hierro permeable celular, el agente de inhibición de la autofagia se selecciona preferiblemente de la cloroquina. Otros agentes de inhibición de la autofagia preferidos comprenden hidroxicloroquina, 3-metiladenina, adenosina, bafilomicina Al, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribósido, wortmanina, y viniblastina.
Inhibidores de la autofagia adicionales para su uso en la invención son los de la fórmula general II discutido en O 2011/011522 ?2, que se incorpora aquí por referencia.
Según la presente invención, también se describe un método de tratamiento de un tumor sólido en una persona afectada por el cáncer, el método comprende administrar a dicho individuo una dosis farmacéuticamente aceptable de la combinación del agente inhibidor de la autofagia y el agente quelante de hierro permeable celular de la invención en una relación temporal cercana, tanto al mismo tiempo como dentro de un día o una semana. La administración puede ser por cualquier via adecuada, tal como parenteral o por vía oral en forma de combinaciones farmacéuticas separadas, una que comprende el inhibidor de la autofagia y un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo sulfóxido de dimetilo, o en una sola combinación farmacéutica cuando se administran al mismo tiempo, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, tal como sulfóxido de dimetilo.
De acuerdo con un aspecto preferido adicional de la invención, se describe un método de tratamiento de un cáncer sólido en una persona que comprende administrar a la persona la combinación del agente de inhibición de la autofagia y el agente quelante de hierro permeable celular en una dosis farmacéuticamente aceptable, ya sea de forma simultánea o en una relación temporal cercana, como de una hora o un día o una semana. La administración es preferiblemente en forma de la composición(es) farmacéutica descrita anteriormente, y por la via adecuada parenteral o por via oral u otra.
La invención se describirá ahora con más detalle por referencia a un número de modalidades preferidas ilustradas en un dibujo que comprenden un número de figuras.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura la, Figura Ib, Figura le, Figura Id, Figura le, Figura lf, Figura lg, Figura lh, Figura li, Figura lj, Figura lk, ilustran la citotoxicidad del compuesto de la invención en un modelo celular de carcinoma de colon HCT116; La Figura 2a, Figura 2b, Figura 2c, Figura 2d, Figura 2e, Figura 2f, Figura 2g, Figura 2h, ilustran la ausencia de citotoxicidad sustancial en compuestos no comprendidos por la invención pero siendo de estructura similar.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Materiales y métodos Compuestos de la invención Se prepararon los compuestos ejemplares (Tabla 1) de la fórmula general I de la invención.
Tabla 1 Compuestos ejemplares de la invención La Tabla 2 muestra una serie de nuevos compuestos de la fórmula general II que no comprende la invención. Su citotoxicidad es baja o prácticamente inexistente. Fueron preparados por razones de comparación.
Tabla 2. Compuestos ejemplares no comprendidos por la invención Metodos generales Todos los disolventes utilizados fueron grado HPLC o mejor.
Las condiciones anhidras se establecieron mediante la adición de un exceso de 3 tamices moleculares al disolvente de al menos 24 horas antes del uso. Los espectros de masas de baja resolución, de ionización por electrospray se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas Agilent en el modo de ionización positiva. La cromatografía flash se realizó sobre gel de sílice Merck 60 (malla 230-400). Datos analíticos LC/MS se obtuvieron con un espectrómetro de masas Agilent; Agilent 1100 System, (a) columna ACE C8, (50 x 3.0 m , 5 mM); Gradiente: acetonitrilo en agua 10-97%/TFA al 0.1%, en 3 min, 1.0 ml/min. (b): columna XBridge C18, (3.5 mm, 50x3.0 mm); gradiente de acetonitrilo del 10 al 97% en 10 mM NH4HCO3 (pH 10) en 3 min, 1 mL/min. Los nombres de estructuras las químicas se determinaron por medio de Marvin Sketch 5.2.6, ChemAxon.
Ejemplo 1. Procedimiento general para la preparación de la intermediarios 5H- [1 , 2, 4 ] tríazino [ 5, 6-b] indol-3- il-hidrazina utilizados en la síntesis de compuestos de la invención 1-8 Tiosemicarbazida (50 mg, 0.11 mmol), los respectivos isatinas (0.12 mmol) y K2CO3 (23.4 mg, 0.17 mmol) se disolvieron en agua (1 mi) y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. A continuación, la temperatura se ajustó a tempetura ambiente. Las mezclas se acidificaron usando HOAc y los precipitados se filtraron. Las aguas madres se concentraron.
Los derivados crudos 2H,3H,5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-tiona se utilizaron sin purificar en la siguiente etapa.
Una mezcla del derivado respectivo 2H,3H,5H- [1.2.4]triazino[5,6-b]indol-3-tiona (0.1 mmol) e hidrato de hidrazina (10 mi) se calentaron en reflujo durante 4 horas. Al enfriarse se formó un precipitado y se separó por filtración. El precipitado se lavó con THF y éter dietilico, y se secó a temperatura ambiente. Los intermediarios 5H- [1.2.4]triazino[5,6-b]indol-3-ilhidrazina obtenidos se utilizaron sin purificación adicional.
Ejemplo 2. Procedimiento general para la preparación de compuestos de la invención 1 -8 Los intermediarios 5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-ilhidrazina respectivos (0.1 mmol) se suspendieron en 5% de ácido acético en agua (1 mL) y se calentaron a 50°C. A la suspensión caliente se añadió 2-acetilpiridina (0.50 mL), y la reacción se mantuvo a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró. Los productos sólidos se lavaron a fondo con EtOH y se secaron a temperatura ambiente. 2- [ (1E) -1 - (2- (7-cloro-5H- [1 , 2, 4] triazino [5 , 6-b ] indol -3-il) hidrazina-l -iliden) etiljpiridina (compuesto D . Pureza 98% (isómero principal); LC/MS: rt 1.7760 (isómero mayoritario), 1.945 (isómero minoritario), MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338 [M+H]+. 2- [ (1E) -1- (2- ( 6-cloro-5H- [1 ,2, 4] triazino [5 , 6-b ] indol -3-il) hidrazina-l-iliden) etil ] pirídina (compuesto 2) . Pureza del 96% (isómero principal); LC/MS: rt 1.667 (isómero mayoritario), 1.868 (isómero minoritario), MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338 [M+H]+ 2- [ (1E) -1- (2- (8-metoxi -5H- [1 ,2, 4] triazino [5 , 6-b ] indol -3-il) hidrazina-l-iliden) etil]piridina (compuesto 3) . Pureza 99%; LC/MS: rt 1.661 (isómero principal); MS ES1+/MS ESI+ms/z 334 [M+H]+. 2- [ (1E) -1- (2- (8- (trifluorometoxi) -5H- [1 ,2 , 4 ] triazino [5, 6-b] indol-3-il) hidrazina-l-iliden) etil] piridina (compuesto 4) . Pureza 99% (mayor isómero); LC/MS: rt 1.996 (isómero mayoritario), 2.166 (isómero minoritario); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 388 [M+H]+. 2- [ (1E) -1- (2- (6 , 8-dimetíl-5H- [ 1, 2 , 4 ] triazino [5 , 6-b] indol-3-il) hidrazina-l -iliden) etil]piridina (compuesto 5) . Pureza 92% (isómero principal); LC/MS: rt 2.016 (isómero mayoritario), 1.878 (isómero minoritario); MS ES1+/MS ESI+ ms/z 332 [M+H]+. 2-[ ( 1E ) -1- (2- (9-bromo-5H- [1,2, 4 ] triazino [ 5 , 6-b] indol-3-il) hidrazina-l-iliden) etil]piridina (compuesto 6) . Pureza 99% (isómero mayoritario); LC/MS: rt 1.744 (isómero mayoritario), 1.927 (isómero minoritario); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 383/385 [M+H] + . 2- [ (1E) -1- (2- ( 8-cloro-5H - [1,2, 4] triazino[5, 6-b] indol -3-il) hidrazina-l -iliden) etiljpiridina (compuesto 7) . Pureza 98%; LC/MS: rt 1.800; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338/340 [M+H]+. 2- [ (1E) -1- (2- (9-metil-5H- [1 ,2 , 4 ] triazino [ 5, 6-b ] indol -3-il) hidrazina-l-iliden) etiljpiridina (compuesto 8) . Pureza 92% (isómero mayoritario); LC/MS: rt 1.790 (isómero mayoritario), 1.941 (isómero minoritario); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 318 [M+H]+.
Ejemplo 3. Procedimiento para la preparación de compuestos de la invención 9 y 10.
A una suspensión agitada de 3-hidrazinil-6-metil-5H- [1,2,4]triazino[5,6-b]indol (20 mg, 0.09 mmol) en ácido acético al 5% en agua (0.67 mi) de la respectiva cetona (0.47 mmol) se añadió, y la reacción se agitó a 50°C (durante el tiempo especificado más abajo). Después de enfriarse, se añadió agua (1 i), el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua/acetonitrilo 1:1 y 2:1 o con éter dietilico. 2- [ (1E) -1- (2- ( 6-metil-5H- [1 ,2, 4 ] triazino [ 5, 6-b ] indol -3-il) hidrazína-l-iliden) propil Jpiridina (compuesto 9) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora 15 minutos. Se formó un precipitado y se lavó con éter dietilico para dar el compuesto del titulo en 99% de pureza, Método B, LC/MS: rt 1.851 (isómero principal), 1.982 (isómero minoritario); MS ESI+/MS ESI MS+ ms/z 332 [M+H]+. 2- [3, 3-dimetil -N- ( 6-metil-5H- [1,2, 4] triazino [5, 6-b ] indol-3-il) butanohidrazonoil) piridina (compuesto 10) . La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas, luego a 60°C durante la noche y finalmente a 80°C durante 3 dias. Los sólidos se separaron por filtración y se lavó con éter dietilico y acetonitrilo para dar el producto del titulo en 90% de pureza, Método B, LC/MS: rt 2.25, MS ESI+/MS ESI+ ms/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 4. Procedimiento para la preparación de 2- & 3-[ (1Z) -1- (2- (8-metil-8H, 8aH, 9H-pirido [2, 3-b] indo 1-2-il) hidrazina-l-iliden ] etilipiridinas . 2 , 6-dicloro-3- ( 3-metil-2-nitrofenil) piridina . En un vial de microondas, 270 mg de 2-nitro-3-bromo-tolueno (1.25 mol) y 240 mg de 2,ácido 6-dicloro-piridina-3-borico fueron disueltos en 4 mL de de una mezcla de disolventes (1,4— dioxano/H20, 4:1), a la cual se añadió carbonato de potasio (345 mg), seguido de la adición de tetrakis Pd(PPh3)4 (0.025 mmol), se desgasificó con nitrógeno durante 5 min en un reactor de microondas a 100 C durante 15 min, y se evaporó para eliminar la mayor parte de disolvente. El residuo se disolvió en 50 mi de acetato de etilo, se lavó con 3x10 L de salmuera, y se secó sobre MgSO4. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (heptano/acetato de etilo, 85:15). El compuesto del título (99 mg, 28%) se obtuvo como un polvo blanco. LC-MS: rt 1.803; MS ESlVMS ESI+ ms/z 283 [M+H]+. 2- (2 , 6-dícloropiridín-3-il) -6-metílanilina . En un matraz de vidrio, 282 mg de 2,6-dicloro-3-(3-metil-2-nitrofenil)piridina (1 mmol) se disolvió en 20 mi de metanol, después se añadió 325 mg de polvo de zinc (5 mmol) y 570 pL de ácido acético (10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego a 75 C durante 1 hora. Después de que la reacción había terminado, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado, y el precipitado se lavó con 20 mi de metanol, después se evaporó para eliminar el volumen del disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y salmuera, y se purificó por cromatografía (heptano/acetato de etilo, 90:10). LC-MS: rt 1.734; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 253 [M+H]+. 2-cloro-8 metil-8H, 8aH, 9H-pirido [2 , 3-b] índole. 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)-6-metílanílina (154 mg, 0.61 mmol), 59 mg de yodato de cobre, 70 mg de L-prolina (0.61 mmol) y 398 mg de CS2CO3 (1.22 mmol) se mezclaron con 8 mi de DMF, se calentó a 90 C durante 1 hora, luego a 100 C durante 5 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera para eliminar la mayor parte de DMF y la base. El residuo se purificó por cromatografía flash (heptano/acetato de etilo 90:10), rendimiento 49 mg. LC-MS: rt 1.730; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 217 [M+H]+. 2-hídrazínilo-8-metíl-8H, 8aH, 9H-pírído [2, 3-b] indol . 2-cloro-8-metil-8H,8aH,9H-pirido[2,3-b]indol (33 mg, 0.15 mol) se suspendió en 0.8 mL de hidruro de hidrazina, y se agitó a 85°C durante el fin de semana. El material de partida se había convertido completamente. La mezcla se enfrió para formar un precipitado. El producto en bruto se separó por filtración para dar 21 mg de compuesto del titulo bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: rt 1.320; MS ESI+/MS ESI+ms/z 213 [M+H]+. 3- [ (1Z) -1 - (2- [ 8-metil-8H, 8aH, 9H-pírido [2,3-b] indol -2-il] hidrazin-l-ilida) etiljpiridina (compuesto 19) . 2-hidrazinail-8-metil-8H,8aH,9H-pirido[2,3-b]indol (10 mg, 0.05 mmol) se suspendió en 0.5 mL de 5% de ácido acético que comprende 27 mL de 3-acetilpiridina y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego a 50°C durante otros 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado que se había formado se recogió y se purificó por HPLC preparativa, (columna C18, gradiente de 45-85% de metanol en 10 mM NH4HCO3 (pH 10), 25 mL/min). El compuesto del título (1 mg) se obtuvo en 90% de pureza. LC-MS: A, rt 1.674, B rt 2.314; MS ESI+/MS ESI+ms/z 316 [M+H]+. 2- [ (1Z) -1- (2- [ 8-metil-8H , 8aH, 9H-pirido [ 2,3-b ] indol -2-il] hidrazina-l -iliden) etil] -piridina (compuesto 1D . 2-hidrazinil-8-metil-8H,8aH,9H-pirido[2,3—b]indol (10 mg, 0.05 mmol) se suspendió en una mezcla de ácido acético 0.5 mi al 5% y 28 mL de 2-acetil piridina, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La temperatura se elevó 50°C y la mezcla se agitó durante otros 30 min, después se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado, que se purificó por HPLC preparativa, (columna C18, gradiente de metanol 45-85% en 10 mM de NH4HCO3 (pH 10), a 25 mL/min). El compuesto del titulo (1 mg) se obtuvo en 95% de pureza. LC-MS: A, rt 1.805, B, rt 2.608; MS ESI+/MS ESI+ms/z 316 [M+H]+.
Abreviaturas : ACN, acetonitrilo; DCM, diclorometano; DMF, dimetilformamida; rt, tiempo de retención; LC, cromatografía líquida; SI, índice de supervivencia Ejemplo 5. El cultivo celular, generación de MCS y determinación de la citotoxicidad in vitro Células de carcinoma de colon HCT116 se mantuvieron en medio modificado McCoy 5A/10% de suero de ternera fetal a 37 C en 5% de CO2. MCS fueron preparados utilizando el método de Herrmann R et al., Screening for compounds that induce apoptosis of cáncer cells grown as multicelular spheroids. J Bio ol Screen 2008;13:1-8. Una suspensión de células que contiene 10000 células (200 pL) se añadió a cada pocilio de 96 placas de pocilios recubiertas de poli- HEMA. Los pocilios se llenaron en exceso mediante la adición de un medio adicional 170 mL para adquirir una curvatura de la superficie convexa. Espaciadores de plastilina (3 mm) se colocaron en las esquinas de cada placa para evitar que las tapas tocaran los medios. Las placas fueron entonces invertidas a fin de permitir que las células se sedimentaran a la interfaz liquido/aire y se incubaron en agitación suave. Después de 24 h de incubación, las placas se volvieron a la normalidad. En primer lugar, el exceso de medios fue removido por aspiración y luego los espaciadores de plastilina. Las placas se incubaron durante 4 dias antes del tratamiento farmacológico. Después de 24 horas de tratamiento de fármacos, se añadió NP40 al medio de cultivo a una concentración de 0.1% para extraer K18 escindida por caspasa del MCS y para incluir material liberado al medio de las células muertas. La caspasa escindida queratina-18 (K18-Asp396) se determinó usando 25 mL de medio/extracto usando el ensayo de ELISA M30 CytoDeath (una variante de la M30-Apoptosense® ELISA (Hágg M et al., A novel high-through-put assay for screening of pro-apoptic drugs, Invest New Drugs 2002;20:253-9) desarrollado para uso in vitro (Peviva AB, Bromma', Sweden)). La medición de la viabilidad se realizó por el método de la fosfatasa ácida (APH) descrito por Friedrich et al, A reliable tool to dtermine cell viability in complex 3-d culture : t he acid phosphatase assay. J Biomol Screen 2007;12:92537. La actividad de fondo fue restada. La citotoxicidad de los compuestos de la invención (La Figura la, Figura Ib, Figura le, Figura Id, Figura le, Figura lf, Figura lg, Figura lh, Figura li, Figura lj, Figura lk) y de compuestos estructuralmente relacionados no comprendidos en la invención (Figura 2a, Figura 2b, Figura 2c, Figura 2d, Figura 2e, Figura 2f, Figura 2g, Figura 2h) se determinaron en el modelo celular de carcinoma de colon HCT116 y expresaron por el indice de supervivencia de las células en dependencia con la concentración del compuesto.
Ejemplo 6. El compuesto de la invención exhibe citotoxicidad in vivo El compuesto de la invención (compuesto 11) se inyectó por via intravenosa en ratones NMRI. A la dosis máxima tolerada (MTD) de 16 mg/kg, se observó una concentración plasmática inicial de ~100 mM, >10 veces el IC50de lineas de células tumorales y células de cáncer colorrectal de pacientes primarios in vitro. El compuesto se distribuye rápidamente y, finalmente, se elimina con una vida media de 4-5 horas. La toxicidad sistémica del compuesto de la invención es baja. Las dosis de hasta 4:5 mg/kg no produjeron cambios significativos en los parámetros del plasma de los animales como la ALT del hígado, la glucosa en sangre y proteína total, ni impidieron a los animales aumentar de peso.
Ejemplo 7. El compuesto de la invención es un agente quelante de hierro permeable celular Para probar si la actividad citotóxica del compuesto de la invención depende de la depleción de hierro, cloruro de hierro se añadió a las células HCT116 antes de la adición del compuesto de la invención. Se encontró que el cloruro de hierro abrogó totalmente el efecto del compuesto de la invención, tanto en las células HCT116 que expresan wtp53 así como en las células HCT116 en donde el gen p53 ha sido interrumpido.
Ejemplo 8. Composición farmacéutica El compuesto de la invención se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo metanol, que comprende al menos 2 equivalentes molares de ácido clorhídrico. Mediante la adición de un segundo disolvente, por ejemplo etanol, el diclorhidrato del compuesto precipita de la solución como tal o como un complejo con el disolvente precipitante, por ejemplo, como compuesto 2 HCl-EtOH. El complejo dihidrocloruro/etanol es una forma de modalidad preferida del compuesto de la invención para su uso en una composición farmacéutica. Se utiliza preferiblemente en forma de un crioprecipitado. Si se desea, el crioprecipitado se puede incorporar en un comprimido en combinación con excipientes farmacéuticos pulverulentos estándar, tales como manitol, almidón, y microcelulosa. Los excipientes deben ser de baja basicidad. Cuando se suspende en agua, no deberían elevar el pH por encima de 7.0, sino proporcionar un pH de 5.0-7.0.
Los estudios de estabilidad a temperatura ambiente se llevaron a cabo de 0.1 mg/L a 15 mg/L del complejo de dihidrocloruro/etanol en manitol acuoso al 5% (para proporcionar la isotonicidad). Se encontraron soluciones débiles para degradar más rápidamente. Por ejemplo, aproximadamente 2.5% del compuesto 11 se degrada después del almacenamiento durante 100 horas de una solución que comprende 15 mg de compuesto por litro, mientras que alrededor del 5% del compuesto se degrada en una solución que comprende 2 mg de compuesto por litro, y aproximadamente un tercio del compuesto en una solución que comprende 0.1 mg de compuesto por litro. HPLC revela la formación de un número de productos de degradación.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES
1. Compuesto citotóxico de fórmula general I, en donde R es H o metilo o metileno sustituido por alquilo C1-C4 lineal o ramificado, R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, metoxi, metoxi sustituido con de uno a tres flúor, halógeno; R2 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; X es CH o N; Y es CH o N; R no comprende H o metilo si, R1 es H o alquilo C1-C4,R2 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado,X es N y Y es N.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2es H.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo que consiste en R=H, R1=6- CH3, R2=H, X y Y=CH; R=CH2C(CH3)3, R1=6-CH3, R2=H, X y Y=N; R=CH2CH3, R1=6-CH3, R2=H, X y Y=N.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R=CH2C(CH3)3, R^É-CHa, R2=H, X y Y=N.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R=CH2CH3 R^ -CHa,R2=H, X y Y=N.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, adicionalmente sustituido con alquilo C1-C4 lineal o ramificado en una de las posiciones 6, 7, 8 o 9 de la porción mono-, di- o tri-aza carbazolil no sustituida por R1.
7. Una mezcla de cis-, trans-isómeros del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Una sal farmacéuticamente aceptable, sal/complejo de disolvente, complejo de metal, excepto uno con cualquiera de Fe2+, Fe3+, Co2+, complejo de disolvente o profármaco del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. La sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 8 seleccionada de clorhidrato y di-clorhidrato.
10. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de un tumor de cáncer sólido en una persona.
12. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de un tumor de cáncer sólido en una persona, que comprende administrar una dosis farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 o 12, para su uso en el tratamiento de un tumor de cáncer sólido en una persona, en el que el tumor es privado de la glucosa antes de administrar la dosis farmacéuticamente aceptable.
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