KR20150058441A - 고형 종양의 치료 수단 및 방법 - Google Patents

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Abstract

R이 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬로 치환된 메틸 또는 메틸렌이고; R1이 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, 메톡시, 1-3개의 불소로 치환된 메톡시, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; X가 CH 또는 N이고; Y가 CH 또는 N인, 일반식 I의 세포독성 화합물.

Description

고형 종양의 치료 수단 및 방법 {MEANS AND METHOD FOR TREATING SOLID TUMOURS}
본 발명은 고형암 종양, 특히 파종성 고형암 종양을 암 환자에서 치료하기 위한 수단 및 치료 방법에 관한 것이다.
파종성 암을 앓고 있는 환자를 위한 새롭고 효과적인 항암제의 개발이 요구되고 있다. 고형 종양의 약물을 개발하는데는 실험을 통한 시험관내 시스템으로는 모방하기가 어려울 수 있는 3-D 종양의 복잡한 생물리학적 조건과 대사 조건으로 인해 특수한 어려움이 수반된다. 저산소증과 제한된 영양분 확산이 기존 항암제와 방사선 치료에 대한 내성과 무반응 상태를 초래하는 것으로 알려져 있다. 아울러, 항암제가 암 세포에 독성 농도로 도달하기 위해서는 종양의 실질조직으로 항암제가 침투할 수 있어야 한다. 고형 종양을 치료하기 위해 임상적으로 사용 중인 일부 약물들은 3-D 종양 덩어리로의 침투성이 나쁜 편이며, 이런 점이 이들 약물의 제한된 효능의 한가지 원인일 수 있다. 다세포성 스페로이드 (MCS)는 2-D 단층 배양물에 비해 인간 고형 종양을 잘 모방하고 있어, 고형 종양에 작용하는 약물을 탐색하는데 단층 배양물 보다 더 적합하다.
세포 사멸은 흔히 3가지 유형의 세포 사멸로 분류된다: 세포자살 (타입 I), 자가포식성 세포 사멸 (autophagic cell death) (타입 II) 및 괴사 (타입 III). 세포자살은 카스파제에 의해 매개된다. 자가포식은 오래 생존한 세포 단백질과 손상된 세포 기관을 분해하는, 진화적으로 보존된 기전이다. 자가포식소체 (autophagosome)를 형성하는데에는 클래스 III 포스파티딜이노시톨-3-키나제의 활성화가 필요하며, 또한 2가지 유비퀴틴-유사 접합 시스템 (Atg-Atg12 및 Atg8)에 의존한다. 자가포식은 영양분 고갈 환경에서 세포를 보호하며, 자가포식이 저해되면 세포는 세포자살을 이행하게 된다. 또한, 자가포식의 형태학적인 특징은 카스파제 저해 조건에서 세포 사멸이 이루어지는 동안에도 관찰되고 있다.
본 발명의 제1 목적은 고형암 종양을 효과적으로 치료하기 위한 수단을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 수단을 이용한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아래 본 발명의 개괄적인 내용, 도면에 예시된 본 발명에 대한 다수의 바람직한 구현예들 및 첨부된 청구항을 통해 명확해질 것이다.
본 발명은 고형암 종양을 효과적으로 치료하기 위한 수단을 개시한다. 이 수단은 일반식 I의 화합물이며, 화합물에서 R은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬로 치환된 메틸 또는 메틸렌이고, R1은 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, 메톡시, 1-3개의 불소, 치환된 메톡시, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; X는 CH 또는 N이고; Y는 CH 또는 N이되; R1이 H 또는 C1-C4 알킬이고, R2가 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고, X가 N이고, Y가 N이면, R은 H 또는 메틸이 아니다.
Figure pct00001
바람직하게는, R2는 H이다. 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 구현예는, R = H, R1 = 6-CH3, R2 = H, X 및 Y = CH; R = CH2C(CH3)3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X 및 Y = N; R = CH2CH3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X 및 Y = N을 포함한다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 상기 일반식의 화합물은 R1으로 치환되지 않은 모노-, 다이- 또는 트리-아자카바졸릴의 6, 7, 8, 9번 위치들 중 한 위치가 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 염/용매 복합체, 금속 복합체 (Fe2+, Fe3+, Co2+ 중 임의의 금속과의 복합체는 제외됨), 용매 복합체 및 프로드럭을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1-피리딘-2-일 모이어티를 이미노플루오렌-2-일 모이어티와 연결하는 N=C 결합에 대한 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 생리학적 조건에서 이성질화율이 충분하기 때문에, 이성질체들은 신체에 대해 유사하거나 또는 심지어는 실질적으로 동일한 약리학적 효과를 발휘하는 것으로 추정된다.
본 발명의 화합물은 세포 투과성의 철 킬레이터이다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물의 항암 효과가 철-킬레이팅 특성에 기반한 것이라고 본다.
본 발명의 화합물은 많은 시험관내 및 생체내 모델에서 세포독성 효과를 나타낸다. 세포독성 효과는 미토콘드리아 호흡 감소에 따른 것이다. 대장암 조직의 경우 글루코스 농도가 정상 조직의 ~10%인 것으로 알려져 있어, 암 조직은 크렙스 사이클을 통한 산소 호흡에 의존하는 것으로 보고된 바 있다 (Hirayama A et al., Cancer Res 69 (2009) 4918-4925). 시험관내 HCT116 대장암 다세포성 스페로이드 모델에서, 본 발명의 화합물은 10 μM/L 농도에서 50 % 이하의 생존 지수 (SI)에 해당되는 세포 사멸을 일으킨다. 본 출원에서, 화합물을 통해 10 μM/L 농도에서 세포 생존율을 50 % 이하로 제한하는 것은 상당한 세포독성 효과로 간주되며, 그렇게 지칭된다. 스페로이드에 대한 세포독성 활성은, 본 발명의 화합물이 세포 집단의 증식과 휴지에 영향을 미친다는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물은 노목식 조건 (normoxic condition) 하에 글루코스 고농도 배지에서 HCT116 대장암 단층 세포 배양물의 세포 증식에 영향을 미치며, 글루코스가 고갈되면 항증식 활성은 증가한다.
본 발명의 화합물은 미토콘드리아의 기능이상을 유도하며, 글루코스 의존성을 증가시킨다. 글루코스 고갈은 본 발명에 따른 화합물에 대한 암 세포의 민감성을 증가시켜, 결과적으로 세포독성과 세포자살을 증가시키게 된다.
본 발명은 개체에서 고형암 종양을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 개시한다. 바람직한 측면에서, 본 발명에 따른 세포 투과성 철 킬레이터는 바람직하게는 이러한 치료를 위해 자가포식 저해제와 조합하여 사용된다.
본 발명의 다른 바람직한 측면은 본 발명의 철 킬레이터와 약제학적 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구와 같이 임의의 적합한 경로에 의해 투여할 수 있다. 적절한 담체로는, 예를 들어, 다이메틸 설폭사이드 및 수성 매질, 예컨대 다이메틸 설폭사이드와 물을 포함하는 혼합물을 포함한다. 바람직한 유체 담체는 본 발명의 화합물을 용해시킬 수 있다. 다른 바람직한 유체 담체, 특히 수성 담체는 본 발명의 화합물을 미세 분산된 형태로, 예컨대 10 ㎛ 이하 크기의 미세입자 형태로 포함하는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은 본 발명에 따른 철 킬레이터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 복합체 또는 프로드럭을 약제학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 고형암을 치료하는 방법을 개시한다. 약제학적 유효량은 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물에 포함되어 투여된다.
본 발명의 다른 바람직한 측면은 암에서 글루코스를 고갈 (starving)시키는 단계 및 본 발명에 따른 철 킬레이터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 복합체 또는 프로드럭을 약제학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 고형암을 치료하는 방법을 개시한다.
본 발명의 화합물은 자가포식 반응을 시험관내와 생체내에서 유도한다. 그래서, 본 발명의 화합물을 자가포식 저해제와 조합하여 투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 자가포식 저해제는 클로로퀸이다. 이러한 사실을 토대로, 자가포식 저해제와 세포 투과성 철 킬레이터를 고형 종양의 치료에 조합하여 사용하는 용도를 개시한다. "조합"은 자가포식 저해제와 세포 투과성 철 킬레이터를 시간적으로 가깝게, 예를 들어 동시에 또는 최대 1일, 심지어 1주 이내에 투여하는 것으로 이해된다. 자가포식 저해제와 세포 투과성 철 킬레이터는 이를 포함하는 약학 조성물 형태나 또는 개별 약학 조성물 형태로 투여할 수 있다. 약학 조성물 형태로 투여된다면, 그 조합은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
자가포식 저해제와 세포 투과성 철 킬레이터의 조합시, 자가포식 저해제는 바람직하게는 클로로퀸으로부터 선택된다. 그외 바람직한 자가포식 저해제로는 하이드록시클로로퀸, 3-메틸아데닌, 아데노신, 바필로마이신 A1 (bafilomycin A1), 5-아미노-4-이미다졸 카복스아미드 리보사이드 (5-amino-4-imidazole carboxamide riboside), 워트만닌 (wortmannin) 및 비니블라스틴 (viniblastine)을 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 자가포식 저해제는 WO 2011/011522 A2에 개시된 일반식 II의 화합물이며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
Figure pct00002
또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 자가포식 저해제와 세포 투과성 철 킬레이터의 조합을 시간적으로 가깝게, 예를 들어 동시에 또는 1일 이내, 심지어 1주일 이내에 약제학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 개체에서 고형 종양을 치료하는 방법을 개시한다. 투여는, 개별 약학 조합물들의 형태로, 예를 들어 자가포식 저해제와 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 다이메틸 설폭사이드를 포함하는 조합, 또는 동시에 투여하는 경우에는, 다이메틸 설폭사이드 등의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단일 약학 조합물 형태로, 비경구 또는 경구 등의 임의의 적합한 경로를 통해 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 측면은 자가포식 저해제와 세포 투과성 철 킬레이터의 조합을 동시에 또는 1시간 이내, 1일 이내 또는 1주일 이내 등의 시간적으로 가깝게, 약제학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 고형암을 치료하는 방법을 개시한다. 투여는, 바람직하게는, 전술한 약학 조성물(들) 형태로, 비경구, 경구 또는 다른 적합한 경로에 의해 이루어진다.
본 발명은 이제 여러가지 도를 포함하는 도면에 예시된 다수의 바람직한 구현예들 들어 보다 상세하게 기술될 것이다.
도 1a-1l은 HCT116 대장암 세포 모델에서의 본 발명에 따른 화합물의 세포독성을 예시한 것이고;
도 2a-2h는 본 발명엔 포함되지 않지만 유사한 구조를 가진 화합물에는 실질적인 세포독성이 없다는 것을 예시한 것이다.
재료 및 방법
본 발명의 화합물
본 발명에 따른 일반식 I에 대한 화합물의 예 (표 1)를 제조하였다.
Figure pct00003
표 1. 본 발명에 따른 화합물의 예
화합물
#		 R R1 R2 X Y
1 CH3 7-Cl H N N
2 CH3 6-Cl H N N
3 CH3 8-OCH3 H N N
4 CH3 8-OCF3 H N N
5 CH3 6-CH3, 8-CH3 H N N
6 CH3 9-Br H N N
7 CH3 8-Cl H N N
8 CH3 8-CH3 H N N
9 CH2CH3 6-CH3 H N N
10 CH2C(CH3)3 6-CH3 H N N
11 H 6-CH3 H CH CH
표 2는 본 발명에 포함되진 않는 일반식 II의 새로운 화합물 다수를 나타낸다. 이의 세포독성은 낮거나 또는 본질적으로 빈약하다. 이들 화합물은 비교를 목적으로 제조하였다.
Figure pct00004
표 2. 본 발명에 포함되지 않은 화합물의 예
화합물
#		 R R1 X Y Z
12 CH3 6-CH3 N N 페닐
13 CH3 6-CH3 N N 2-(6-메톡시피리딜)
14 CH3 6-CH3 N N 3-피리딜
15 CH3 6-CH3 N N 4-피리딜
16 C(CF)3 6-CH3 N N 2-피리딜
17 C(CH3)3 6-CH3 N N 2-피리딜
18 CH(CH3)2 6-CH3 N N 2-피리딜
19 CH3 6-CH3 C C 3-피리딜
일반적인 방법
사용된 용매들 모두 HPLC 등급이거나 그 보다 우수하였다. 사용하기 적어도 24시간 전에 용매에 3 Å 분자체를 과량으로 첨가하여, 무수 조건을 확립하였다. 저해상도 전자분무 이온화 질량 분광사진을 Agilent mass spectrometer를 사용하여 파지티브 이온화 모드에서 입수하였다. 플래시 크로마토그래피를 Merck의 실리카 겔 60 (230-400 mesh)에서 수행하였다. 분석용 LC/MS 데이타는 Agilent mass spectrometer로 수득하였다; Agilent 1100 시스템. (a) ACE C8 컬럼, (50 x 3.0 mm, 5 μM); 농도 구배: 수중 10-97% 아세토니트릴/0.1% TFA, 3분간, 1.0 ml/min. (b): Xbridge C18 컬럼, (3.5 ㎛, 50 x 3.0 mm); 3분간 10 mM NH4HCO3 (pH 10) 중의 아세토니트릴 10% -> 97%의 농도 구배, 1 mL/min. 화학 구조물의 명칭은 Marvin Sketch 5.2.6, ChemAxon을 이용하여 결정하였다.
실시예 1. 본 발명의 화합물 1-8 합성에 사용된 5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일-하이드라진 중간 산물에 대한 일반 제조 공정
티오세미카바자이드 (50 mg, 0.11 mmol), 각 이사틴 (0.12 mmol) 및 K2CO3 (23.4 mg, 0.17 mmol)를 물 (1 mL)에 용해하여, 1.5시간 동안 환류하였다. 그런 후, 온도를 RT로 조절하였다. 혼합물을 HOAc를 이용하여 산성화하고, 석출물을 여과 수득하였다. 모액을 농축하였다. 조산물 2H,3H,5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-티온 유도체를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
해당 2H,3H,5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-티온 유도체 (0.1 mmol)와 하이드라진 수화물 (10 mL)의 혼합물을 4시간 환류하였다. 냉각시 석출물이 형성되었고, 이를 여과 수득하였다. 석출물을 THF와 다이에틸 에테르로 세척하다음 RT에서 건조하였다. 수득한 5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일하이드라진 중간 산물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 2. 본 발명의 화합물 1-8에 대한 일반 제조 공정
해당 5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일하이드라진 중간 산물 (0.1 mmol)을 5% 아세트산 수용액 (1 mL)에 현탁하여, 50℃로 가열하였다. 가열시킨 현탁물에 2-아세틸피리딘 (0.50 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 3시간 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고형 생성물을 EtOH로 잘 세척하여, RT에서 건조하였다.
2-[(1E)-1-(2-{7-클로로-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]피리딘 (화합물 1). 순도 98% (주 이성질체); LC/MS: rt 1.7760 (주 이성질체), 1.945 (소수 이성질체), MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338 [M+H]+.
2-[(1E)-1-(2-{6-클로로-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]피리딘 (화합물 2). 순도 96% (주 이성질체); LC/MS: rt 1.667 (주 이성질체), 1.868 (소수 이성질체), MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338 [M+H]+.
2-[(1E)-1-(2-{8-메톡시-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]-피리딘 (화합물 3). 순도 99%; LC/MS: rt 1.661 (주 이성질체); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 334 [M+H]+.
2-[(1E)-1-{2-[8-(트리플루오로메톡시)-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일]하이드라진-1-일리덴}에틸]피리딘 (화합물 4). 순도 99% (주 이성질체); LC/MS: rt 1.996 (주 이성질체), 2.166 (소수 이성질체); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 388 [M+H]+.
2-[(1E)-1-(2-{6,8-다이메틸-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]-피리딘 (화합물 5). 순도 92% (주 이성질체); LC/MS: rt 2.016 (주 이성질체), 1.878 (소수 이성질체); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 332 [M+H]+.
2-[(1E)-1-(2-{9-브로모-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]피리딘 (화합물 6). 순도 99% (주 이성질체); LC/MS: rt 1.744 (주 이성질체), 1.927 (소수 이성질체); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 383/385 [M+H]+.
2-[(1E)-1-(2-{8-클로로-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]-피리딘 (화합물 7). 순도 98%; LC/MS: rt 1.800; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338/340 [M+H]+.
2-[(1E)-1-(2-{9-메틸-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]피리딘 (화합물 8). 순도 92% (주 이성질체); LC/MS: rt 1.790 (주 이성질체), 1.941 (소수 이성질체); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 318 [M+H]+.
실시예 3. 본 발명의 화합물 9 및 10 의 제조 공정
5% 아세트산 수용액 (0.67 mL) 중에 교반한 3-하이드라지닐-6-메틸-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌 (20 mg, 0.09 mmol) 현탁물에, 해당 케톤 (0.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하기 명시된 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (1 mL)을 첨가하고, 석출물을 여과 수득한 다음 물/아세토니트릴 1:1 및 2:1 또는 다이에틸 에테르로 세척하였다.
2-[(1E)-1-(2-{6-메틸-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-일}하이드라진-1-일리덴)프로필]-피리딘 (화합물 9). 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 15분간 교반하였다. 석출물이 형성되었고, 이를 다이에틸 에테르로 세척하여, 99% 순도의 표제 화합물을 수득하였다, 방법 B, LC/MS: rt 1.851 (주 이성질체), 1.982 (소수 이성질체); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 332 [M+H]+.
2-(3,3-다이메틸-N-{6-메틸-5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌-3-}부탄하이드라조노일)피리딘 (화합물 10). 반응물을 50℃에서 2시간 교반한 다음 60℃에서 밤새 교반하고, 마지막으로 3일간 80℃에서 교반하였다. 고형물을 여과 수득하여, 다이에틸 에테르와 아세토니트릴로 세척하여, 표제 화합물을 90% 순도로 수득하였다, 방법 B, LC/MS: rt 2.25, MS ESI+/MS ESI+ ms/z 374 [M+H]+.
실시예 4. 2- 및 3-[(1Z)-1-(2-{8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]피리딘의 제조 공정
2,6-다이클로로-3-(3-메틸-2-니트로페닐)피리딘. 마이크로웨이브 바이얼에서, 2-니트로-3-브로모-톨루엔 270 mg (1.25 mmol)과 2,6-다이클로로-피리딘-3-붕소산 240 mg (240 mg)을 용매 혼합물 (1,4-다이옥산/H2O, 4:1) 4 ml에 용해한 다음, 포타슘 카보네이트 (345 mg)와 테트라키스 Pd(PPh3)4 28 mg (0.025 mmol)을 순차적으로 첨가하여 질소로 5분간 마이크로웨이브 반응기에서 5분간 100℃에서 탈기시킨 후, 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 용해하고, 브린으로 3 x10 ml 세척한 다음 MgSO4에서 건조하였다. 용매를 증발시킬 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 85:15)로 정제하였다. 순수한 표제 화합물 (99 mg, 28 %)이 백색 분말로서 수득되었다. LC-MS: rt 1.803; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 283 [M+H]+.
2-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-6-메틸아닐린. 유리 플라스크에서, 2,6-다이클로로-3-(3-메틸-2-니트로페닐)피리딘 282 mg (1 mmol)을 메탄올 20 ml에 용해한 다음 아연 분말 (zink dust) 325 mg (5 mmol)과 아세트산 570 ㎕ (10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 75℃에서 1시간 교반하였다. 반응을 종결한 후, 반응 혼합물을 여과하여 석출물을 수득하여, 석출물을 메탄올 20 ml로 세척한 다음 증발시켜 용매 대부분을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 브린에 용해한 다음 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 90:10)로 정제하였다. LC-MS: rt 1.734; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 253 [M+H]+.
2-클로로-8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌. 2-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-6-메틸아닐린 (154 mg, 0.61 mmol), 구리 아이오데이트 59 mg, L-프롤린 70 mg (0.61mmol) 및 Cs2CO3 398 mg (1.22 mmol)을 DMF 8 ml과 혼합하여, 1시간 동안 90℃에서 가열한 다음, 5시간 동안 100℃에서 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석 및 브린으로 세척하여, DMF와 염기 대부분을 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/에틸 아세테이트 90:10), 49 mg을 수득하였다. LC-MS: rt 1.730; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 217 [M+H]+.
2-하이드라지닐-8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌. 2-클로로-8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌 (33 mg, 0.15 mmol)을 하이드라진 하이드라이드 0.8 ml에 현탁하여, 주말 동안 85℃에서 교반하였다. 출발 물질이 완전히 변환되었다. 석출물이 형성되도록 혼합물을 냉각시켰다. 조산물을 여과 수득하여, 조산물 표제 화합물 21 mg을 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: rt 1.320; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 213 [M+H]+.
3-[(1Z)-1-(2-{8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]-피리딘 (화합물 19). 2-하이드라지닐-8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌 (10 mg, 0.05 mmol)을, 3-아세틸 피리딘 27 ㎕가 첨가된 5% 아세트산 용액 0.5 ml에 현탁하여, RT에서 30분간 교반한 다음, 다시 30분간 50℃에서 교반하였다. 이를 RT를 냉각시킨 후, 형성된 석출물을 수집하여, 분취용 HPLC로 정제하였다 (C18 컬럼, 10 mM NH4HCO3 (pH 10) 중의 메탄올 45-85% 농도 구배, 25 ml/min). 표제 화합물 (1 mg)을 90% 순도로 수득하였다. LC-MS: A, rt 1.674, B rt 2.314; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 316 [M+H]+.
2-[(1Z)-1-(2-{8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일}하이드라진-1-일리덴)에틸]-피리딘 (화합물 11). 2-하이드라지닐-8-메틸-8H,8aH,9H-피리도[2,3-b]인돌 (10 mg, 0.05 mmol)을 5% 아세트산 0.5 ml과 2-아세틸 피리딘 28 ㎕로 구성된 혼합물에 현탁하여, 30분간 RT에서 교반하였다. 온도를 50℃로 높여, 혼합물을 다시 30분간 교반한 다음 RT로 냉각하였다. 석출물이 형성되어 이를 분취용 HPLC로 정제하였다 (C18 컬럼, 10 mM NH4HCO3 (pH 10) 중의 메탄올 45-85% 농도 구배, 25 ml/min). 표제 화합물 (1 mg)을 95 % 순도로 수득하였다. LC-MS: A, rt 1.805, B, rt 2.608; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 316 [M+H]+.
약어: ACN, 아세토니트릴; DCM, 다이클로로메탄; DMF, 다이메틸 포름아미드; rt, 체류 시간; RT, 실온; LC, 액체 크로마토그래피; SI, 생존 지수
실시예 5. 세포 배양, MCS 제조 및 시험관내 세포독성 측정
HCT116 대장암 세포를 McCoy's 5A 변형 배지/10% 소 태아 혈청에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지시켰다. MCS는 Herrmann R et al., Screening for compounds that induce apoptosis of cancer cells grown as multicellular spheroids. J Biomol Screen 2008;13:1-8의 변형 방법을 이용하여 제조하였다. 세포 10,000개 (200 ㎕)가 포함된 세포 현탁물을 폴리-HEMA 코팅된 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 그런 후, 배지 170 ㎕를 추가로 첨가하여, 웰을 가득 채워, 볼록형의 표면 만곡을 형성시켰다. 플라스티신 스페이서 (3 mm)를 각 플레이트의 코너에 장착하여, 뚜껑이 배지를 건들지 못하게 하였다. 그런 후, 세포가 액체/공기 계면에 퇴적되도록 플레이트를 뒤집어서, 약하게 교반하면서 배양하였다. 24시간 배양한 후, 플레이트를 정상으로 되돌렸다. 흡입에 의해 1차 과잉 배지를 취한 다음, 플라스티신 스페이서를 장착하였다. 플레이트를 약물 처리 전 4일 동안 인큐베이션하였다. 약물을 24시간 처리한 후, 배양 배지에 NP40를 농도 0.1%로 첨가하여, MCS로부터 카스파제-절단된 K18을 추출하고, 사멸 세포로부터 배지로 방출된 물질을 포함시켰다. 카스파제 절단된 케라틴-18 (K18-Asp396)을 M30 CytoDeath ELISA 분석 (시험관내 용도로 개발된 M30-Apoptosense® ELISA (Hagg M et al., A novel high-through-put assay for screening of pro-apoptotic drugs. Invest New Drugs 2002;20:253-9)의 변형 (Peviva AB, Bromma, Sweden))을 이용하여 배지 25 mL/추출물에서 측정하였다. Friedrich et al., A reliable tool to determine cell viability in complex 3-d culture: the acid phosphatase assay. J Biomol Screen 2007;12:92537에 기술된 산 포스파타제 (APH) 방법으로 생존성 측정을 수행하였다. 본 발명의 화합물 (도 1a-1l)과 본 발명에 포함되진 않으나 구조가 유사한 화합물 (도 2a-2h)의 세포독성을 HCT116 대장암 세포 모델에서 측정하여, 화합물 농도에 따라 세포의 생존 지수로 나타내었다.
실시예 6. 본 발명의 화합물은 생체내에서 세포독성을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (화합물 11)을 NMRI 마우스에 정맥내로 주사하였다. 최대 허용치 (MTD) 16 mg/kg에서, 초기 혈장 농도 ~100 μM이 관찰되었으며, 이는 종양 세포주 및 원발성 환자 결장직암 암 세포의 시험관내 IC50의 >10배이다. 화합물은 빠르게 분배되어 최종적으로 소거되었으며, 반감기는 4~5시간이었다. 본 발명에 따른 화합물의 전신 독성은 낮다. 4.5 mg/kg까지의 용량에서는 간 ALT, 혈당 및 총 단백질과 같은 동물 혈장의 파라미터에 현저한 변화도 유발하지 않았으며, 동물의 체중 증가를 방지하지 않았다.
실시예 7. 본 발명의 화합물은 세포 투과성 철 킬레이터이다.
본 발명에 따른 화합물의 세포독성 활성이 철 고갈에 의존적인지를 확인하기 위해, 본 발명의 화합물을 첨가하기 전에 철 클로라이드를 HCT116 세포에 첨가하였다. 철 클로라이드는 wtp53을 발현하는 HCT116세포 또는 p53 유전자가 파괴된 HCT116 세포 둘다에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 완전히 무효화시키는 것으로 확인되었다.
실시예 8. 약학 조성물
본 발명의 화합물을 염산 2 몰 당량 이상으로 포함하는 유기 용매, 예컨대 메탄올에 용해한다. 제2 용매, 예컨대 에탄올을 첨가함으로써, 용액으로부터 화합물의 다이하이드로클로라이드를 그대로 또는 석출성 용매와의 복합체, 예를 들어 화합물·2HCl·EtOH로서 석출시킨다. 다이하이드로클로라이드/에탄올 복합체는 약학 조성물에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 구현예이다. 이는, 바람직하게는, 냉침전물 (cryoprecipitate) 형태로 사용된다. 적절한 경우, 냉침전물은 표준적인 분말상의 약제학적 부형제, 예컨대 만니톨, 전분 및 마이크로셀룰로스와 조합하여 정제로 만들 수 있다. 부형제는 염기성이 낮아야 한다. 물에 현탁하는 경우, pH가 7.0을 넘지 않아야 하며, pH 5.0 - 7.0로 제공된다.
실온에서의 안정성 실험은 5 % 만니톨 수용액 (등장성을 제공하기 위함임) 중의 다이하이드로클로라이드/에탄올 복합체 0.1 mg/L - 15 mg/L로 수행하였다. 농도가 낮은 용액이 더 빨리 분해되는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 화합물을 L 당 15 mg으로 포함하는 용액을 100시간 보관하는 경우, 화합물 11은 약 2.5%가 분해되는 반면, 화합물을 L 당 2 mg으로 포함하는 경우에는 약 5%가 분해되며, 화합물을 L 당 0.1 mg으로 포함하는 용액에서는 화합물의 약 1/3이 분해된다. HPLC를 통해 다수의 분해 산물 형성이 확인된다.

Claims (13)

  1. 일반식 I의 세포독성 화합물:
    Figure pct00005

    상기 식에서,
    R은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬로 치환된 메틸 또는 메틸렌이고;
    R1은 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, 메톡시, 1-3개의 불소로 치환된 메톡시, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R1이 H 또는 C1-C4 알킬이고, R2가 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고, X가 N이고, Y가 N인 경우, R은 H 또는 메틸을 포함하지 않음.
  2. 제1항에 있어서, R2가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R = H, R1 = 6-CH3, R2=H, X 및 Y = CH인 화합물;
    R = CH2C(CH3)3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X 및 Y = N인 화합물; 및
    R = CH2CH3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X 및 Y = N인 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1으로 치환되지 않은 모노-, 다이- 또는 트리-아자카바졸릴 모이어티의 6, 7, 8 또는 9번 위치들 중 한 위치가 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 화합물의, 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 염/용매 복합체, Fe2+, Fe3+ 또는 Co2+와의 복합체를 제외한 금속 복합체, 용매 복합체, 또는 프로드럭.
  7. 제6항에 있어서, 하이드로클로라이드 및 다이-하이드로클로라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 고형암 종양을 치료하기 위한,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약학 조성물의 용도.
  10. 고형암 종양을 치료하기 위해 자가포식 저해제 (autophagy inhibiting agent)와 조합하여 사용되는,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약학 조성물의 용도.
  11. 고형암 종양의 치료 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약학 조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약학 조성물을 자가포식 저해제와 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  13. 제10항 또는 제12항에 있어서, 상기 자기포식 저해제가 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 3-메틸아데닌, 아데노신, 바필로마이신 A1 (bafilomycin A1), 5-아미노-4-이미다졸 카복스아미드 리보사이드 (5-amino-4-imidazole carboxamide riboside), 워트만닌 (wortmannin) 및 비니블라스틴 (viniblastine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2688569T3 (en) 2011-03-21 2018-08-06 Vivolux Ab TREATMENT OF SOLID TUMORS
WO2016131945A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Transgene Sa Combination product with autophagy modulator
PT3390403T (pt) * 2015-12-18 2022-09-06 Vivolux Ab Composição farmacêutica compreendendo derivados de indole, processo para preparação e uso dos mesmos
CN106831776B (zh) * 2017-03-16 2018-12-07 河北科技大学 5,10-二氢吡啶并吡嗪并三嗪类化合物及其应用
EP3713573A1 (en) * 2017-11-23 2020-09-30 Deutsches Krebsforschungszentrum Iron chelators in tumor therapy
CN110964018B (zh) * 2019-12-03 2022-03-11 华侨大学 一种吲哚类衍生物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007535520A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 ニケム・リサーチ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ 抗腫瘍作用を有するインドール及びアザインドール誘導体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233101A1 (fr) 1986-01-13 1987-08-19 Ire-Celltarg S.A. Dérivés de vinblastine et composition pharmaceutique les contenant
US5480906A (en) 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
IL121272A (en) 1997-07-10 2000-06-01 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising adenosine and their use for treating or preventing leukopenia
US6660737B2 (en) 2001-05-04 2003-12-09 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones
GB0300804D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Novo Pharmaceuticals De Ltd Compounds and their use
US8076352B2 (en) * 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
US7767689B2 (en) 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006055412A1 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Shiva Biomedical, Llc Methods of treating erythropoietin-resistance
AU2007247112B2 (en) 2006-05-09 2010-08-26 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
WO2009035534A2 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 The Cleveland Clinic Foundation Treatment of ischemic eye disease by the systematic pharmaceutical activation of hypoxia inducible factor (hif)
KR101208587B1 (ko) 2009-06-24 2012-12-06 여오영 하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물
DK2688569T3 (en) * 2011-03-21 2018-08-06 Vivolux Ab TREATMENT OF SOLID TUMORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007535520A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 ニケム・リサーチ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ 抗腫瘍作用を有するインドール及びアザインドール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eshba, Nabil H. 외, ‘Synthesis of some substituted 1,2,4-triazino[5,6-b]indole derivatives as potential antiviral and anticancer agents’, Pharmazie, 1987, Vol.42(10), pp.664-666* *

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