EA026465B1 - Средства и способ лечения солидных опухолей - Google Patents

Средства и способ лечения солидных опухолей Download PDF

Info

Publication number
EA026465B1
EA026465B1 EA201590315A EA201590315A EA026465B1 EA 026465 B1 EA026465 B1 EA 026465B1 EA 201590315 A EA201590315 A EA 201590315A EA 201590315 A EA201590315 A EA 201590315A EA 026465 B1 EA026465 B1 EA 026465B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
present
compound according
branched alkyl
subject
Prior art date
Application number
EA201590315A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590315A1 (ru
Inventor
Стиг Линдер
Original Assignee
Виволюкс Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Виволюкс Аб filed Critical Виволюкс Аб
Publication of EA201590315A1 publication Critical patent/EA201590315A1/ru
Publication of EA026465B1 publication Critical patent/EA026465B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В цитотоксическом соединении общей формулы I R представляет собой Н, или метил, или метилен, замещённый С-С-линейным или разветвленным алкилом; Rвыбран из группы, состоящей из Н, С-С-линейного или разветвленного алкила, метокси, метокси, замещенного одним-тремя атомами фтора, галогена; Rпредставляет собой Н или С-С-линейный или разветвленный алкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой CH или N, при условии, что R не содержит Н или метил, если Rпредставляет собой Н, галоген или С-С-алкил, Rпредставляет собой Н или С-С-линейный или разветвленный алкил, X представляет собой N и Y представляет собой N.

Description

Изобретение относится к средствам для лечения солидных раковых опухолей, в частности диссеминированных солидных раковых опухолей у субъекта, больного раком, а также к соответствующему способу.
Уровень техники
Существует потребность в разработке новых и эффективных противоопухолевых лекарственных средств для пациентов, которые страдают от диссеминированного рака. Разработка лекарственных средств для солидных опухолей связана с конкретными проблемами из-за сложных биофизических и метаболических нарушений в трехмерной опухолевой ткани, которые бывает трудно имитировать в экспериментальных системах ίη νίΐτο. Гипоксия и ограниченное распространение питательных веществ, как известно, приводит к неактивности и устойчивости к обычным противоопухолевым агентам и радиотерапии. Кроме того, противоопухолевые лекарственные средства должны обладать способностью проникновения в опухолевую паренхиму, чтобы достигать раковых клеток в токсичных концентрациях. Некоторые лекарственные средства в клинической практике для лечения солидных опухолей показывают плохое проникновение в трехмерные опухолевые массы, что может быть одной из причин их ограниченной эффективности. Многоклеточные сфероиды (МКС) имитируют солидные опухоли человека лучше, чем двухмерные однослойные культуры и, следовательно, лучше, чем однослойные культуры, подходят для скрининга лекарственных средств, действующих на солидные опухоли.
Гибель клеток часто подразделяются на три типа гибели клеток: апоптоз (тип I), аутофагическая гибель клеток (тип II) и некроз (тип III). Апоптоз опосредован активацией каспаз. Аутофагия является эволюционным консервативным механизмом деградации долгоживущих клеточных белков и поврежденных клеточных органелл. Образование аутофагосом является основной характеристикой аутофагии. Образование аутофагосом требует активации фосфатидилинозитол-3-киназы класса III, а также зависит от двух убиквитин-подобных систем конъюгации (Αΐ§ - Αΐ§ 12 и Αΐ§8). Аутофагия защищает клетки в условиях недостатка питательных веществ, и клеткам запрещено подвергаться апоптозу при аутофагии. Морфологические особенности аутофагии наблюдали также при гибели клеток в условиях ингибирования каспазы.
Задачи изобретения
Основной задачей настоящего изобретения является создание средств для эффективного лечения солидных раковых опухолей.
Ещё одной задачей настоящего изобретения является создание терапевтического способа, использующего эти средства.
Другие задачи настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания изобретения, ряда предпочтительных вариантов его реализации, показанных на чертеже, и прилагаемой формулы изобретения.
Краткое описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложены средства для эффективного лечения солидных раковых опухолей. Указанные средства представляют собой соединение общей формулы I к
Н
I в которой К представляет собой Н, метил или метилен, замещённый С1-С4-линейным или разветвленным алкилом; К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-линейного или разветвленный алкила, метокси, метокси, замещенного одним-тремя атомами фтора, галогена; К2 представляет собой Н или С1 С4-линейный или разветвленный алкил; X представляет собой СН или Ν; Υ представляет собой СН или Ν; К не содержит Н или метил, если К1 представляет собой Н, галоген или С1-С4-алкил, К2 представляет собой Н или С1 -С4-линейный или разветвленный алкил, X представляет собой N и Υ представляет собой Ν.
Предпочтительно, чтобы К2 представлял собой Н. Предпочтительные варианты реализации соединения по настоящему изобретению включают К=Н, К1=6-СН3, К2=Н, X и Υ=ΟΗ; К=СН2С(СН3)3, К1=6СН3, К2=Н, X и Υ=Ν; К=СН2СН3, К1=6-СН3, К2=Н, X и Υ=Ν.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения соединение общей формулы может быть дополнительно замещено С1-С4-линейным или разветвленным алкилом в одном из положений 6, 7, 8, 9, моно-, ди- или триазакарбазола, незамещённого К1.
Соединение согласно настоящему изобретению включает любую его фармацевтически приемлемую
- 1 026465 соль, комплекс соли/растворителя, комплекс металла (за исключением любого одного из Ре2+, Ре3+, Со2'), комплекс растворителя и пролекарство.
Соединение согласно настоящему изобретению может существовать в виде смеси цис/трансизомеров по связи Ы=С, соединяющей 1-пиридин-2-ильный фрагмент с иминофлуорен-2-ильным фрагментом. Поскольку скорость изомеризации при физиологических условиях является существенной, изомеры, как предполагают, оказывают аналогичное или даже, по существу, то же самое фармакологическое действие на организм.
Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой железохелатирующее средство, способное проникать в клетку. Не желая связывать себя теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что противораковый эффект соединения согласно настоящему изобретению основан на его железохелатирующих свойствах.
Соединение согласно настоящему изобретению обладает цитотоксическим действием в ряде моделей ίη νίίτο и ίη νίνο. Цитотоксическое действие заключается в уменьшении митохондриального дыхания. Известно, что раковая ткань толстой кишки содержит глюкозу в концентрации ~10% от её концентрации в нормальной ткани, и предполагается, что раковая ткань зависит от аэробного дыхания, осуществляемого посредством цикла Кребса (Нйауаша А. еί а1., Сапсег Ке8 69 (2009), 4918-4925). В многоклеточной сфероидной модели НСТ116 рака толстой кишки ίη νίίΓο соединение согласно настоящему изобретению осуществляет гибель клеток, соответствующую индексу выживаемости (ИВ) 50% или менее в концентрации 10 мкМ/л. В этом применении ограничение выживаемости клеток до 50% или менее в концентрации 10 мкМ/л по химическому соединению считается значительным цитотоксическим эффектом и называется таким образом. Цитотоксическая активность в отношении сфероидов указывает, что соединение согласно настоящему изобретению влияет как на растущие, так и на статические клеточные популяции. В то время как соединение согласно настоящему изобретению также влияет на пролиферацию клеток в однослойной клеточной культуре НСТ116 рака толстой кишки в среде с высоким содержанием глюкозы в соответствии с гипоксическими условиями, глюкозное голодание увеличивает антипролиферативную активность.
Соединение согласно настоящему изобретению вызывает митохондриальную дисфункцию и повышает зависимость от глюкозы. Исчерпание глюкозы повышает чувствительность раковых клеток к соединению согласно настоящему изобретению, что приводит к повышенной цитотоксичности и апоптозу.
В соответствии с настоящим изобретением предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для лечения солидной раковой опухоли у субъекта. В соответствии с предпочтительным аспектом железохелатирующее средство, способное проникать в клетку, согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют в комбинации с агентом для ингибирования аутофагии для такого лечения.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая железохелатирующее средство согласно настоящему изобретению, а также фармацевтический носитель. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом, например, перорально или парентерально. Подходящие носители включают, например, диметилсульфоксид и водные среды, такие как смеси, содержащие диметилсульфоксид и воду. Предпочтительными жидкостными носителями являются те, которые способны растворять соединения согласно настоящему изобретению. Другими предпочтительными жидкостными носителями, в частности водными носителями, являются те, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению в мелкодисперсной форме, например, в форме микрочастиц с размерами от 10 мкм или меньше.
В соответствии с ещё одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения солидного рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармакологически эффективной дозы железохелатирующего средства согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, комплекса пролекарства. Фармакологически эффективная доза, которую предпочтительно вводят, включена в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению.
В соответствии с ещё одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения солидного рака у субъекта, включающий лечение рака глюкозным голоданием и введение субъекту фармакологически эффективной дозы железохелатирующего средства согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, комплекса пролекарства.
Соединение согласно настоящему изобретению вызывает аутофагический ответ ίη νίίτο и ίη νίνο. Таким образом, предпочтительно вводить соединение согласно настоящему изобретению в комбинации с агентом для ингибирования аутофагии. Предпочтительным агентом для ингибирования аутофагии является хлорохин. В связи с этим аспектом предложено применение агента для ингибирования аутофагии и железохелатирующего средства, способного проникать в клетку, в комбинации при лечении солидных опухолей. Под термином в комбинации понимается введение агента для ингибирования аутофагии и железохелатирующего средства, способного проникать в клетку, в тесной временной связи, например, в одно и то же время или в течение периода до одного дня и даже до одной недели. Агент для ингибирова- 2 026465 ния аутофагии и железохелатирующее средство, способное проникать в клетку, можно вводить в виде содержащей их фармацевтической композиции или в виде отдельных фармацевтических композиций. Если введение осуществляют в форме фармацевтической композиции, комбинация содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В комбинации агента для ингибирования аутофагии и железохелатирующего средства, способного проникать в клетку, агент для ингибирования аутофагии предпочтительно выбирают из хлорохина. Другие предпочтительные агенты для ингибирования аутофагии включают гидроксихлорохин, 3метиладенин, аденозин, бафиломицин А1, 5-амино-4-имидазолкарбоксамида рибозид, вортманнин и винибластин.
Другие ингибиторы аутофагии для применения в настоящем изобретении являются соединения общей формулы II
раскрыты в документе νθ 2011/011522 А2, включённом в настоящий документ посредством ссылки.
В соответствии с настоящим изобретением также предложен способ лечения солидной опухоли человека, страдающего от рака, где способ включает введение указанному субъекту фармакологически эффективной дозы комбинации агента для ингибирования аутофагии и железохелатирующего средства, способного проникать в клетку, согласно настоящему изобретению в тесной временной связи, например, в одно и то же время или в течение одного дня или одной недели. Введение может быть осуществлено любым подходящим способом, таким как парентеральный или пероральный, в виде отдельных фармацевтических комбинаций, содержащих ингибитор аутофагии и фармацевтически приемлемый носитель, например диметилсульфоксид, или в одной фармацевтической комбинации при введении в одно и то же время, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, такой как диметилсульфоксид.
В соответствии с ещё одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения солидного рака у субъекта, включающий введение субъекту комбинации агента для ингибирования аутофагии и железохелатирующего средства, способного проникать в клетку, в фармакологически эффективной дозе, либо одновременно, либо в тесной временной связи, например, в пределах часа, или дня, или недели. Введение предпочтительно в виде фармацевтической композиции(ий), предложенной выше, и посредством парентерального, или перорального, или другого подходящего способа.
Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на ряд предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, показанных на чертеже, содержащем ряд фигур.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1а-11 иллюстрируют цитотоксичность соединения согласно настоящему изобретению в клеточной модели НСТ116 карциномы толстой кишки.
Фиг. 2а-2й иллюстрируют отсутствие существенной цитотоксичности соединений, не включённых в настоящее изобретение, но имеющих сходную структуру.
Описание предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения
Материалы и способы.
Соединения согласно настоящему изобретению.
Получали иллюстративные соединения (табл. 1) общей формулы I согласно настоящему изобретению.
- 3 026465
Таблица 1
Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению
Соединение # в В1 В2 X Υ
1 СНз 7-С1 н N N
2 СНз 6-С1 н N N
3 СНз 8-ОСНз н N N
4 СНз 8-ОСРз н N N
5 СНз 6-СНз, 8- СНз н N N
6 СНз 9-Вг н N N
7 СНз 8-С1 н N N
8 СНз 8-СНз н N N
9 СН2СНз 6-СНз н N N
10 СН2С(СНз)з 6-СНз н N N
11 Н 6-СНз н СН СН
В табл. 2 показан ряд новых соединений общей формулы II, не включённых в настоящее изобретение. Их цитотоксичность является низкой или фактически отсутствует. Их получали в целях сравнения.
Таблица 2
Иллюстративные соединения, не включённые в настоящее изобретение
Соединение # В В1 X Υ Ζ
12 СНз 6-СНз N N фенил
13 СНз 6-СНз N N 2-(6- метоксипиридил)
14 СНз 6-СНз N N 3-пиридил
15 СНз 6-СНз N N 4-пиридил
16 С(СВ)з 6-СНз N N 2-пиридил
17 С(СНз)з 6-СНз N N 2-пиридил
18 СН(СНз)2 6-СНз N N 2-пиридил
19 СНз 6-СНз С С 3-пиридил
Общие способы.
Все применяемые растворители имели квалификации для ВЭЖХ или лучше. Безводные условия создавали путём добавления избытка 3 А молекулярных сит к растворителю по меньшей мере за 24 ч перед применением. Масс-спектры низкого разрешения с ионизацией электрораспылением получали с применением масс-спектрометра Адйеи! в режиме положительной ионизации. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле Мегск 60 (230-400 меш). Аналитический ЖХ/МС данных получали с помощью масс-спектрометра Адйей; система Адйеи! 1100. (а) АСЕ колонка С8 (50x3,0 мм, 5 мкм); градиент: 1097% ацетонитрила в воде/0,1% ТРА, в 3 мин, 1,0 мл/мин, (б): ХЪпбде колонка С18, (3,5 мкм, 50x3,0 мм); градиент от 10 до 97% ацетонитрила в 10 мМ ИН4НСО3 (рН 10) в 3 мин, 1 мл/мин. Наименования химических структур определяли с помощью Магуш §ке1ск 5.2.6, СкешАхои.
Пример 1. Общая методика получения 5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил-гидразиновых промежуточных соединений, применяемых при синтезе соединений 1-8 согласно настоящему изобретению.
Тиосемикарбазид (50 мг, 0,11 ммоль), соответствующие изатины (0,12 ммоль) и К2СО3 (23,4 мг, 0,17 ммоль) растворяли в воде (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем температуру доводили до комнатной. Смеси подкисляли, применяя НОАс (уксусную кислоту), и осадки от- 4 026465 фильтровывали. Концентрировали маточные растворы. Неочищенные 2Н,3Н,5Н-[1,2,4]триазино[5,6Ъ]индол-3-тионовые производные применяли без очистки на следующем этапе.
Смесь соответствующих 2Н,3Н,5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-тионовых производных (0,1 ммоль) и гидрата гидразина (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. При охлаждении образовывался осадок и его отфильтровывали. Осадок промывали ТГФ и диэтиловым эфиром и сушили при комнатной температуре. Полученные промежуточные соединения 5Н-[1,2,4]триазино[5,6Ъ]индол-3-илгидразина применяли без дальнейшей очистки.
Пример 2. Общая методика получения соединений 1-8 согласно настоящему изобретению.
Соответствующее промежуточное соединение 5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-илгидразина (0,1 ммоль) суспендировали в 5% уксусной кислоты в воде (1 мл) и нагревали до 50°С. К подогретой суспензии добавляли 2-ацетилпиридин (0,50 мл) и реакцию поддерживали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали. Твёрдые продукты тщательно промывали ΕΐΟΗ и высушивали при комнатной температуре.
2-[(1Е)-1-(2-{7-Хлор-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил}гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 1). Чистота 98% (основной изомер); ЖХ/МС: П 1,7760 (основной изомер), 1,945 (минорный изомер), МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 338 [М+Н]+.
2-[(1Е)-1-(2-{6-Хлор-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил}гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 2). Чистота 96% (основной изомер); ЖХ/МС: П 1.667 (основной изомер), 1.868 (минорный изомер), МС ИЭР+/МС ИЭР+ 1П+/ 338 [М+Н]+.
2-[(1Е)-1-(2-{8-Метокси-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил}гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 3). Чистота 99%; ЖХ/МС: П 1.661 (основной изомер); МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 334 [М+Н]+.
2-[(1Е)-1-{2-[8-(Трифторметокси)-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил]гидразин-1илиден)этил]пиридин (соединение 4). Чистота 99% (основной изомер); ЖХ/МС: П 1,996 (основной изомер), 2,166 (минорный изомер); МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 388 [М+Н]+.
2-[(1Е)-1-(2-{6,8-Диметил-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил]гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 5). Чистота 92% (основной изомер); ЖХ/МС: П 2,016 (основной изомер), 1,878 (минорный изомер); МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 332 [М+Н]+.
2-[(1Е)-1-(2-{9-Вром-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил]гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 6). Чистота 99% (основной изомер); ЖХ/МС: П 1,744 (основной изомер), 1,927 (минорный изомер); МС ИЭР+/МС ИЭР+ 1П+/ 383/385 [М+Н]+.
2-[(1Е)-1-(2-{8-Хлор-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил]гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 7). Чистота 98%; ЖХ/МС: й 1,800; МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 338/340 [М+Н]+.
2-[(1Е)-1-(2-{9-Метил-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил]гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 8). Чистота 92% (основной изомер); ЖХ/МС: й 1,790 (основной изомер), 1,941 (минорный изомер); МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 318 [М+Н]+.
Пример 3. Методика получения соединений 9 и 10 согласно настоящему изобретению.
К перемешанной суспензии 3-гидразинил-6-метил-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индола (20 мг, 0,09 ммоль) в 5%-ной уксусной кислоте в воде (0,67 мл) добавляли соответствующий кетон (0,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение времени, указанного ниже. После охлаждения добавляли воду (1 мл), осадок отфильтровывали и промывали водой/ацетонитрилом 1:1 и 2:1 или диэтиловым эфиром.
2-[(1Е)-1-(2-{6-Метил-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-ил]гидразин-1-илиден)пропил]пиридин (соединение 9). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч 15 мин. Выпавший осадок промывали диэтиловым эфиром с получением титульного соединения 99%-ной чистоты, способ В, ЖХ/МС: й 1,851 (основной изомер), 1,982 (минорный изомер); МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 332 [М+Н]+.
2-(3,3-Диметил-Ы-{6-метил-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ъ]индол-3-}бутангидразоноил)пиридин (соединение 10). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, затем при 60°С в течение ночи и, наконец, при 80°С в течение 3 дней. Твёрдые вещества отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром и ацетонитрилом с получением титульного продукта 90%-й чистоты, способ В, ЖХ/МС: τι 2,25, МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 374 [М+Н]+.
Пример 4. Методика получения 2- и 3-[(12)-1-(2-{8-метил-8Н,8аН,9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол-2ил}гидразин-1 -илиден)этил]пиридинов.
2,6-Дихлоро-3-(3-метил-2-нитрофенил)пиридин. В микроволновом флаконе 270 мг 2-нитро-3бромтолуола (1,25 ммоль) и 240 мг 2,6-дихлор-пиридин-3-борной кислоты (240 мг) растворяли в 4 мл смеси растворителей (1,4-диоксан/ Η2Ο, 4:1), к которым добавляли карбонат калия (345 мг) с последующим добавлением 28 мг тетракиса Р6(РРй3)4 (0,025 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин и выпаривали для удаления большей части растворителя. Остаток растворяли в 50 мл этилацетата, промывали в 3x10 мл насыщенного раствора соли и высушивали над Μ§δΟ4. После выпаривания растворителя остаток очищали посредством флэшхроматографии (гептан/этилацетат, 85:15). Чистое титульное соединение (99 мг, 28%) получали в виде белого порошка. ЖХ-МС: й 1,803; МС ИЭР+/МС ИЭР+ тк/ζ 283 [М+Н]+.
2-(2,6-Дихлорпиридин-3-ил)-6-метиланилин. В стеклянной колбе 282 мг 2,6-дихлор-3-(3-метил-2- 5 026465 нитрофенил)пиридина (1 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, затем добавляли 325 мг цинковой пыли (5 ммоль) и 570 мкл уксусной кислоты (10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 75°С в течение 1 ч. После того, как реакция была завершена, реакционную смесь фильтровали для удаления осадка, а осадок промывали 20 мл метанола, затем выпаривали, чтобы удалить большую часть растворителя. Остаток растворяли в этилацетате и насыщенном растворе соли и очищали с помощью хроматографии (гептан/этилацетат, 90:10). ЖХ-МС: П 1,734; МС ИЭР+/МС ИЭР' тз/ζ 253 [М+Н]+.
2-Хлор-8-метил-8Н,8аН,9Н-пиридо[2,3-Ь]индол. 2-(2,6-Дихлорпиридин-3-ил)-6-метиланилин (154 мг, 0,61 ммоль), 59 мг йодата меди, 70 мг Ь-пролина (0,61 ммоль) и 398 мг Сз2СО3 (1,22 ммоль) смешивали с 8 мл ДМФ, нагревали при 90°С в течение 1 ч, затем при 100°С в течение 5 ч, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли, чтобы удалить большую часть ДМФ и основания. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (гептан/этилацетат 90:10), получая 49 мг. ЖХ-МС: П 1,730; МС ИЭР+/МС ИЭР+ тз/ζ 217 [М+Н]+.
2- Гидразинил-8-метил-8Н,8аН,9Н-пиридо[2,3-Ь]индол. 2-Хлоро-8-метил-8Н,8аН,9Н-пиридо[2,3Ь]индол (33 мг, 0,15 ммоль) суспендировали в 0,8 мл гидрида гидразина и перемешивали при 85°С в течение выходных. Исходный материал был полностью преобразован. Смесь охлаждали до образования осадка. Сырой продукт отфильтровывали с получением 21 мг сырого титульного соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: П 1,320; МС ИЭР+/МС ИЭР+ тз/ζ 213 [М+Н]+.
3- [(1Ζ)-1 -(2-{8-Метил-8Н,8аН,9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-2-ил}гидразин-1 -илиден)этил]пиридин (соединение 19). 2-Гидразинил-8-метил-8Н,8аН,9Н-пиридо[2,3-Ь]индол (10 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в 0,5 мл 5%-ной уксусной кислоты, содержащей 27 мкл 3-ацетилпиридина и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 50°С в течение ещё 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры осадок, который был образован, собирали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка С18, градиент 45-85% метанола в 10 мМ ΝΗ4Ηί'.Ό3 (рН 10), 25 мл/мин.). Титульное соединение (1 мг) получали 90%-ной чистоты. ЖХ-МС: А, П 1,674, В П 2,314; МС ИЭР+/МС ИЭР+ тз/ζ 316 [М+Н]+.
2-[(Ш)-1-(2-{8-Метил-8Н,8аН,9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-2-ил}гидразин-1-илиден)этил]пиридин (соединение 11). 2-Гидразинил-8-метил-8Н,8аН,9Н-пиридо[2,3-Ь]индол (10 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в смеси 0,5 мл 5%-ной уксусной кислоты и 28 мкл 2 ацетилпиридина и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Температуру повышали до 50°С и смесь перемешивали в течение ещё 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Выпавший осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка С18, градиент 45-85% метанола в 10 мМ ΝΠ·|Ηί'.Ό3 (рН 10), при 25 мл/мин). Титульное соединение (1 мг) получали 95%-ной чистоты. ЖХ-МС: А, П 1,805, В, П 2,608; МС ИЭР+/МС ИЭР+ тз/ζ 316 [М+Н]+.
Сокращения: АЦН - ацетонитрил; ДХМ - дихлорметан; ДМФА -диметилформамид; П - время удерживания; КТ - комнатная температура; ЖХ -жидкостная хроматография; §1 - индекс выживаемости
Пример 5. Клеточная культура, образование МС§ и определение цитотоксичности ίη νίίτο.
Клетки НСТ116 карциномы толстой кишки выдерживали в 5А Маккоя модифицированной среде/10% фетальной телячьей сыворотки при 37°С в 5% СО2. МС§ были получены с применением модификации способа Херманна Р. и др. (Неггтапп К. с1 а1., 8сгеепшд ίοτ сотроипбз 1Па1 тбисе арорЮ818 о£ сапсег се11з дго\уп аз тиШсе11и1аг зрЬего1бз. ί. Вюто1 §сгееп 2008; 13:1-8). Клеточную суспензию, содержащую 10000 клеток (200 мкл), вносили в каждую лунку из покрытых полигидроксиэтилметакрилатом (ро1у-НЕМА) 96-луночных планшетов. Затем лунки переполняли, добавляя дополнительные 170 мкл среды, чтобы приобрести выпуклую кривизну поверхности. Пластилиновые прокладки (3 мм) были помещены в углах каждого планшета для предотвращения прикосновения крышек к среде. Затем планшеты переворачивали, с тем, чтобы позволить клеткам осаждаться в жидкость/воздух, и инкубировали, осторожно встряхивая. После 24 ч инкубации планшеты нормализовалась. Первый избыток среды удаляли путем аспирации и затем пластилиновые прокладки. Планшеты инкубировали в течение 4 дней до лечения лекарственным средством. После 24 ч лечения лекарственным средством ΝΡ40 добавляли в культуральную среду до концентрации 0,1% для извлечения каспазорасщепляемого К18 от МС§ и для включения материала, высвобожденного в среду от мёртвых клеток. Каспазорасщепляемый кератин-18 (К18А§Р 396) определяли, применяя 25 мл среды/экстракта с помощью М30 СуЮИеаб! ЕЬ1§А анализа (вариант М30-Арор1озепзе® ЕЬ1§А (Надд М. е1 а1., А ηονе1 ЫдН-биоидН-рШ аззау £ог зсгеепшд о£ рго-арорФбс бгидз. 1^ез1 №\у Игпдз 2002; 20:253-9), разработанной для применения ίπ-νίΙΐΌ (Ре\ауа А.В., Стокгольм, Швеция). Измерения жизнеспособности проводили методом кислой фосфатазы (АРН), описанным Фридрихом и др. А гейаЫе 1оо1 1о беЮгтше се11 ν^аЬ^1^ίу ш сотр1ех 3-б сибиге: 1Пе аиб рНозрКИазе аззау. ί Вюто1 §сгееп 2007; 12:92537. Фоновую активность вычитали. Цитотоксичность соединений по изобретению (фиг. 1а-11) и структурно родственные соединения, не включённые в настоящее изобретение (фиг. 2а-2Н). определяли в клеточной модели НСТ116 карциномы толстой кишки и выражали посредством индекса выживаемости клеток в зависимости от концентрации соединения.
- 6 026465
Пример 6. Соединение согласно настоящему изобретению проявляет цитотоксичность ίη νίνο.
Соединение согласно настоящему изобретению (соединение 11) вводили внутривенно мышам ΝΜΚΙ. В максимально переносимой дозе (МПД) в 16 мг/кг, наблюдали начальную концентрацию в плазме от ~100 мкМ, >10 раз в 1С50 клеточных линиях опухоли и клетках колоректального рака первичных пациентов ίη νίίτο. Соединение быстро распространялось и, наконец, выводилось с периодом полураспада, составляющим 4-5 ч. Системная токсичность соединения согласно настоящему изобретению получилась низкой. Дозы до 4,5 мг/кг не давали заметных изменений в параметрах плазмы животных, таких как печеночная аланинаминотрансфераза (ЛЬТ), уровень глюкозы в крови и общий белок, при этом они не позволяли животным набирать массу.
Пример 7. Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой железохелатирующее средство, способное проникать в клетку.
Чтобы проверить, зависит ли цитотоксическая активность соединения согласно настоящему изобретению от истощения запасов железа, к клеткам НСТ116 перед добавлением соединения согласно настоящему изобретению добавляли хлорид железа. Установили, что хлорид железа полностью прекращает действие соединения согласно настоящему изобретению, как на НСТ116 клетки, экспрессирующие \\!р53, так и на НСТ116 клетки, где были нарушения в гене р53.
Пример 8. Фармацевтическая композиция.
Соединение согласно настоящему изобретению растворяли в органическом растворителе, например, метаноле, содержащем по меньшей мере 2 молярных эквивалента хлористо-водородной кислоты. При добавлении второго растворителя, например этанола, дигидрохлорид соединения выпадал в осадок из раствора как такового или в виде комплекса с осаждённым растворителем, например, как соединение2 НС1-ЕЮН. Комплекс дигидрохлорида/этанола является предпочтительным вариантом реализации соединения согласно настоящему изобретению для применения в фармацевтической композиции. Он предпочтительно применяется в виде криопреципитата. Если есть необходимость, криопреципитат может быть включён в таблетку в комбинации со стандартными фармацевтическими порошкообразными вспомогательными веществами, такими как маннит, крахмал и микроцеллюлоза. Вспомогательные вещества должны обладать низкой основностью. При суспендировании в воде они не должны повышать рН выше 7,0, а обеспечивать рН 5,0-7,0.
Исследования стабильности при комнатной температуре проводили с комплексом дигидрохлорида/этанола при концентрации 0,1-15 мг/л в 5%-ном водном растворе маннита (для обеспечения изотоничности). Обнаружили, что более слабые растворы деградировали быстрее. Например, около 2,5% соединения 11 разлагалось после хранения в течение 100 ч в растворе, содержащем 15 мг соединения на 1 л, в то время как около 5% соединения деградировало в растворе, содержащем 2 мг соединения на 1 л, и примерно 1/3 соединения в растворе, содержащем 0,1 мг соединения на 1 л. ВЭЖХ показывает образование ряда продуктов разложения.
1. Цитотоксическое соединение общей формулы I

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ характеризующееся тем, что К представляет собой Н, метил или метилен, замещённый С1-С4линейным или разветвленным алкилом; К1 выбран из группы, состоящей из Н, С -С4-линейного или разветвленного алкила, метокси, метокси, замещенного одним-тремя атомами фтора, галогена; К2 представляет собой Н или С1-С4-линейный или разветвленный алкил; X представляет собой СН или Ν; Υ представляет собой СН или Ν; К не содержит Н или метил, если К1 представляет собой Н, галоген или С1-С4алкил, К2 представляет собой Н или С1-С4-линейный или разветвленный алкил, X представляет собой N и Υ представляет собой Ν, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что К2 представляет собой Н.
  3. 3. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из соединений, в которых К=Н, К1=6-СН3, К2=Н, X и Υ=Ο4; К=СН2С(СН3)3, К =6-СН3, К2=Н, X и Υ=Ν; К=СН2СН3, Н6-С1И К2=Н, X и Υ=Ν.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором К=СН2С(СН3)3, К!=6-СН3, К2=Н, X и Υ=Ν.
  5. 5. Соединение по п.3, в котором К=СН2СН3, Р'=6-СН3. К2=Н, X и Υ=Ν.
  6. 6. Соединение по пп.1-5, дополнительно замещённое С1-С4-линейным или разветвленным алкилом
    - 7 026465 в одном из положений 6, 7, 8, 9, моно-, ди- или триазакарбазолильного фрагмента, не замещённого К1.
  7. 7. Смесь цис-, транс-изомеров соединения по любому из пп.1-6.
  8. 8. Фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранная из гидрохлорида и дигидрохлорида.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения солидной раковой опухоли, содержащая фармакологически эффективную дозу соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения солидных раковых опухолей у субъекта.
  11. 11. Применение фармацевтической композиции по п.9 для лечения солидных раковых опухолей у субъекта.
  12. 12. Способ лечения солидной раковой опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармакологически эффективной дозы соединения по любому из пп.1-8.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что опухоль подвергают глюкозному голоданию перед введением фармакологически эффективной дозы.
  14. 14. Способ лечения солидной раковой опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармакологически эффективной дозы фармацевтической композиции по п.9.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что опухоль подвергают глюкозному голоданию перед введением фармакологически эффективной дозы.
EA201590315A 2012-09-21 2013-09-17 Средства и способ лечения солидных опухолей EA026465B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1200571 2012-09-21
PCT/SE2013/000142 WO2014046589A1 (en) 2012-09-21 2013-09-17 Means and method for treating solid tumours

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590315A1 EA201590315A1 (ru) 2015-08-31
EA026465B1 true EA026465B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=50342515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590315A EA026465B1 (ru) 2012-09-21 2013-09-17 Средства и способ лечения солидных опухолей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9562046B2 (ru)
EP (1) EP2900667B1 (ru)
JP (1) JP6258332B2 (ru)
KR (1) KR102190768B1 (ru)
CN (1) CN104662022A (ru)
AU (1) AU2013318672B2 (ru)
BR (1) BR112015006370B1 (ru)
CA (1) CA2884832C (ru)
DK (1) DK2900667T3 (ru)
EA (1) EA026465B1 (ru)
ES (1) ES2734479T3 (ru)
HK (1) HK1206352A1 (ru)
HU (1) HUE044767T2 (ru)
IL (1) IL237569B (ru)
MX (1) MX369470B (ru)
PL (1) PL2900667T3 (ru)
PT (1) PT2900667T (ru)
SG (1) SG11201502209PA (ru)
WO (1) WO2014046589A1 (ru)
ZA (1) ZA201501558B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201809040T4 (tr) 2011-03-21 2018-07-23 Vivolux Ab Solid tümörlerin tedavisi.
WO2016131945A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Transgene Sa Combination product with autophagy modulator
AU2016371541B2 (en) 2015-12-18 2021-07-08 Vivolux Ab Pharmaceutical composition comprising indole derivatives, process for preparation and use thereof
CN106831776B (zh) * 2017-03-16 2018-12-07 河北科技大学 5,10-二氢吡啶并吡嗪并三嗪类化合物及其应用
US11931349B2 (en) * 2017-11-23 2024-03-19 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Iron chelators in tumor therapy
CN110964018B (zh) * 2019-12-03 2022-03-11 华侨大学 一种吲哚类衍生物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113703A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
WO2008127715A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
WO2012128689A1 (en) * 2011-03-21 2012-09-27 Vivolux Ab Treatment of solid tumours

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH075608B2 (ja) 1986-01-13 1995-01-25 イ−ル−セルタ−ク ソシエテ アノニム ビンブラスチン誘導体
US5480906A (en) 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
IL121272A (en) 1997-07-10 2000-06-01 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising adenosine and their use for treating or preventing leukopenia
US6660737B2 (en) * 2001-05-04 2003-12-09 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones
GB0300804D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Novo Pharmaceuticals De Ltd Compounds and their use
ITMI20040874A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
US20060128805A1 (en) 2004-11-19 2006-06-15 Shah Sudhir V Methods of treating erythropoietin-resistance
CA2649792A1 (en) 2006-05-09 2007-11-15 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
WO2009035534A2 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 The Cleveland Clinic Foundation Treatment of ischemic eye disease by the systematic pharmaceutical activation of hypoxia inducible factor (hif)
KR101208587B1 (ko) 2009-06-24 2012-12-06 여오영 하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113703A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
WO2008127715A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
WO2012128689A1 (en) * 2011-03-21 2012-09-27 Vivolux Ab Treatment of solid tumours

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NABIL H. ESHBA et al., "Synthesis of some substituted-1,2,4-triazino[5,6-b]indole derivates as potential antiviral and anticancer agents", Pharmazie, 1987, vol. 42, nr. 10, p. 664-666; Scheme page 664, examples 20, 21 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX369470B (es) 2019-11-08
JP2015529244A (ja) 2015-10-05
SG11201502209PA (en) 2015-05-28
KR20150058441A (ko) 2015-05-28
DK2900667T3 (da) 2019-08-26
PL2900667T3 (pl) 2019-11-29
BR112015006370A8 (pt) 2019-10-08
EP2900667A4 (en) 2016-06-15
EP2900667A1 (en) 2015-08-05
BR112015006370B1 (pt) 2022-04-12
AU2013318672A1 (en) 2015-03-19
IL237569B (en) 2020-03-31
IL237569A0 (en) 2015-04-30
ES2734479T3 (es) 2019-12-10
WO2014046589A1 (en) 2014-03-27
CA2884832C (en) 2020-09-15
HUE044767T2 (hu) 2019-11-28
CN104662022A (zh) 2015-05-27
US20150259349A1 (en) 2015-09-17
HK1206352A1 (en) 2016-01-08
BR112015006370A2 (pt) 2017-07-04
KR102190768B1 (ko) 2020-12-14
US9562046B2 (en) 2017-02-07
EP2900667B1 (en) 2019-06-05
ZA201501558B (en) 2016-01-27
CA2884832A1 (en) 2014-03-27
AU2013318672B2 (en) 2017-09-28
EA201590315A1 (ru) 2015-08-31
PT2900667T (pt) 2019-09-04
MX2015003607A (es) 2015-06-05
JP6258332B2 (ja) 2018-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210163464A1 (en) Pyridine compound
TWI659021B (zh) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EA026465B1 (ru) Средства и способ лечения солидных опухолей
CN110312711A (zh) 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
CN106488910A (zh) Kras g12c的抑制剂
JP6670913B2 (ja) 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
CN112402385B (zh) 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
JP2021502388A (ja) Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
US20210299117A1 (en) SMAD3 Inhibitors
KR20150041786A (ko) 암치료 및 면역억제를 위한 조합요법
AU2013292054B2 (en) Use of VEGFR-3 inhibitors for treating hepatocellular carcinoma
WO2019007003A1 (zh) 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用
JP2021527064A (ja) Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
Shaban et al. Design and Synthesis of Novel Pyridine-Based Compounds as Potential PIM-1 Kinase Inhibitors, Apoptosis, and Autophagy Inducers Targeting MCF-7 Cell Lines: In Vitro and In Vivo Studies

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM