ES2215522T3

ES2215522T3 - Ptalocianinas metalizadas sustituidas, su preparacion y su utilizacion.

Info

Publication number: ES2215522T3
Application number: ES00112654T
Authority: ES
Inventors: Gabrio Roncucci; Lia Fantetti; Maria Paola De Filippis; Donata Dei; Giulio Jori
Original assignee: L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA; Molteni and C SpA
Current assignee: L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA; Molteni and C SpA
Priority date: 2000-06-15
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2020-06-15
Also published as: DK1164135T3; CA2412750A1; DE60008354T2; IL153447A; WO2001096343A1; US20030170178A1; PT1164135E; US7144879B2; IL153447A0; US20070066513A1; AU7246301A; AU2001272463B2; CA2412750C; EP1164135A1; JP5137282B2; JP2004503555A; US7749991B2; ATE259814T1; ZA200300381B; DE60008354D1

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) **FORMULA** en los cuales: M es seleccionado en el grupo consistente en Zn, Si(OR8)2. Ge(OR8)2 y AIOR8: R es H o un grupo seleccionado de grupo alquil, alquenil y alquiloxi, lineal o ramificado, teniendo de 1 a 10 átomos de carbono provistos que, cuando R es diferente de H, las posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 son sustituidas; y R1 y R2, igual o diferente uno del otro, son H o un grupo (X)pR3, donde X se escoge en el grupo que consiste en O, S, -NR6 y - CH2-; y R3 es **FORMULA** donde: Y es elegida en el grupo consistente de C1-C10 alquilo y fenilo, posiblemente sustituido, o forma con el grupo Z, al cual está unido, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo que consiste en N, 0 y S; Z se escoge en el grupo consistente de -N, -CH2N y - CONHCH2CH2N; R4 y R5, iguales o diferentes entre sí, se escogen en el grupo consistente de C1-C15 alquilo o o fenilo, o o formados con el grupo Z, al cual están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo consistente en N, O y S; R6 y R7, iguales o diferentes entre sí, se escogen en el grupo consistente en H y el alquilo C1-C15 m, n, p, w, t y u, independientemente uno del otro, son 0 ó 1; y v es un número entero comprendido entre 1 y 3, con tal de que cuando R1 y R2 sean el mismo, no sean H y estén en las posiciones 1, 4 ó 2, 3, mientras cuando sólo uno entre R1 y R2 sean diferentes de H, la posición 1 ó 2 sea sustituida, o R1 y R2, tomadas juntas, forman un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede ser que contenga hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo consistente en N, O y S; R8 es escogido de entre H y alquilo C1-C15 y sus sales aceptables farmacéuticamente.

Description

Ptalocianinas metalizadas sustituidas, su preparación y su utilización.

La presente invención hace referencia a las ptalocianinas metalizadas de fórmula (I) que se describen a continuación, que son compuestos fotosensibilizantes de uso terapéutico, caracterizados por su absorción y fluorescencia en la zona del rojo del espectro visible. Dichos compuestos son útiles para el tratamiento y el diagnóstico de varias enfermedades infecciosas y de enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación celular, en particular tumores, psoriasis, queratosis actínica, ateromas, hiperplasia endoarterial e hiperplasia prostática; dichos compuestos son útiles para la esterilización de la sangre y de sus derivados.

Estado de la técnica

Las moléculas orgánicas que contienen el cromofluoróforo de la ptalocianina se sabe que producen derivados activos de oxígeno, en particular oxígeno singlete o radicales, interactuando con la luz visible.

Los compuestos que tienen una estructura básica de ptalocianina se usan en terapias, por ejemplo en terapia fotodianámica (PDT) y/o para fines diagnósticos (E. Ben-Hur e I. Rosenthal, Int. J Radiat. Biol., Vol. 47, pp. 145-147, 1985).

Otros agentes fotosensibilizantes que tienen aplicaciones en terapia fotodinámica (PDT) y diagnosis son las ptalocianinas de Zn(II) y los conjugados que se describen en EP-A-0 906 758 en el nombre del solicitante.

Aunque la investigación en este campo ha progresado mucho y los productos fotosensibilizantes definidos como "productos de segunda generación" han sido sintetizados, sus aplicaciones terapéuticas están todavía limitadas hasta que su eficacia contra agentes patógenos o células tumorales no sea suficientemente alta o selectiva.

Hasta hoy, la aplicación terapéutica principal de moléculas fotosensibilizantes se asocia con su actividad anticancerígena y se basa en el uso de agentes fotosensibilizantes de porfirina (Gomer C. J., Seminars in Hematology, Vol. 26, pp. 27-34, 1989), que, aunque dando resultados prometedores en tratamientos paliativos o curativos de distintos neoplasmas, están marcadamente limitados por su baja eficacia y selectividad, y tienen persistencia prolongada en la piel, hecho que puede causar fenómenos de fotosensibilidad generalizada (Jori G., J. Photochem. Photobiol., B: Biol., vol. 36, pp. 87-93, 1996).

La distribución no óptima de la primera generación de fotosensibilizadores se debe a la selectividad pobre, que se relaciona con sus características físico-químicas.

Por esto, es evidente la importancia de desarrollar derivados adecuados para aplicaciones terapéuticas y diagnósticas, así como los compuestos de ptalocianina descritos en la presente invención.

Las características principales, que hace adecuados los derivados de ptalocianina adecuados para finalidades terapéuticas y/o diagnósticas in vivo, son las siguientes:

i): toxicidad oscura baja, rendimiento espectacularmente alto en la producción de oxígeno singlete y/o un alto rendimiento de alta fluorescencia;

ii): capacidad de ser activado por luz roja o cercana al infrarrojo, radiaciones capaces de penetrar profundamente en los tejidos;

iii): presencia de sustituyentes que tienen características fotodinámicas y fisicoquímicas adecuadas, entre los que sólo un sustituyente sostiene un reactivo o un grupo funcional potencialmente activable, permitiendo una conjugación de sitio específico de la molécula fotosensibilizante a macromoléculas transportadoras macromoleculares si es necesario;

iv): solubilidad suficiente en agua para una buena biodisponibilidad, metabolismo rápido y preservación de las propiedades biológicas del transportador macromolecular conjugado.

Además de las características mencionadas, se ha revelado en bibliografía científica que el número y la carga de los sustituyentes logra la fototoxicidad de los compuestos in vitro e in vivo (Brasseur et al., Photochem. Photobiol, vol. 45, pp. 581-586, 1987; Brasseur et al., Photochem. Photobiol., vol. 47, pp. 705-711, 1988).

En concreto, la fototoxicidad más alta se ha mostrado cuando dos grupos sulfónicos adyacentes están presentes, hecho que se relaciona con el incremento de la capacidad de penetración en la membrana de las células tumorales (Brasseur et al., Photochem. Photobiol., vol. 46, pp. 739-744, 1987; Paquette et al., vol. 47, pp. 215-220, 1988; Margaron et al., Photochem. Photobiol., vol. 62, pp. 217-223, 1996).

Además se ha probado que si se añaden grupos hidrofóbicos a las ptalocianinas sulfonadas se genera un incremento de las propiedades amfifílicas, un mayor consumo celular y una fototoxicidad más grande (Paquette et al., J. Chim. Phys., vol. 88, pp. 1113-1123, 1991).

Resumen de la invención

A pesar de lo que se ha dicho anteriormente citando la bibliografía sobre los estudios de estructuras para agentes fotosensibilizadores y mostrando sus propiedades fototóxicas, de lo cual se descubre que una toma óptima se presenta cuando hay dos grupos aniónicos fuertes y los anillos adyacentes del macrociclo para formar una molécula amfifílica con una matriz hidrofóbica, el Solicitante sorprendentemente descubre que las ptalocianinas sustituidas en posiciones específicas de sólo un anillo del macrociclo con grupos catiónicos o con grupos protonables, son particularmente activos, y son particularmente efectivos induciendo la fotoinactivación in vitro.

El objeto de la presente invención son, por tanto, las ptalocianinas metálicas de fórmula general (I)

1

en las cuales:

M se escoge en el grupo consistente en Zn, Si(OR_{8})_{2}, Ge(OR_{8})_{2} y AIOR_{8};

R es H o un grupo seleccionado de un grupo alquil, alquenil y alquiloxi, lineal o ramificado, teniendo de 1 a 10 átomos de carbono con tal que, cuando R es diferente de H, las posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 son sustituidas;

y

R_{1} y R_{2}, igual o diferente uno del otro, son H o un grupo (X)pR_{3}, donde X es elegido en el grupo consistente en O, S, -NR_{6} y -CH_{2}-; y

R_{3} es

2

donde:

Y se elige en el grupo consistente de C1-C10 alquilo y fenilo, posiblemente sustituido, o forma con el grupo Z, al cual está unido, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo que consiste en N, O y S;

Z se escoge en el grupo consistente de -N, -CH_{2}N y - CONHCH_{2}CH_{2}N;

R_{4} y R_{5}, iguales o diferentes entre sí, se escogen en el grupo consistente de C1-C15 alquilo o fenilo, o formados con el grupo Z, al cual están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo consistente en N, O y S:

R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes entre sí, se escogen en el grupo consistente en H y el alquilo C1-C15;

m, n, p, w, t y u, independientemente el uno del otro, son 0 ó 1; y v es un número entero comprendido ente 1 y 3,

con tal de que cuando R_{1} y R_{2} son el mismo, no sean H y estén en las posiciones 1,4 ó 2,3, mientras cuando sólo uno entre R_{1} y R_{2} son diferentes de H, la posición 1 ó 2 es sustituida, o R_{1} y R_{2}, tomadas juntas, forman un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede ser que contenga hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo consistente en N, O y S;

R_{8} es escogido de entre H y alquilo C1-C15,

y sus sales farmacéuticamente aceptadas.

Los objetivos adicionales de la presente invención son los compuestos de sitio específico de la fórmula (1) anterior conjugados con transportadores bioorgánicos, tales como aminoácidos, polipéptidos, proteínas y polisacáridos.

Dichos compuestos de fórmula (1), igual como sus conjugados correspondientes, son útiles para el tratamiento de infecciones microbióticas (virales, bacterianas o micóticas), tumores, patologías precancerígenas y proliferativas en terapia fotodinámica, y son analógicamente útiles como agentes de diagnóstico para la identificación de zonas afectadas por patologías como también para la esterilización fotodinámica de la sangre y de sus derivados.

Las características y ventajas de los compuestos de fórmula (I) según la presente invención se ilustrarán detalladamente en la siguiente descripción.

Breve descripción de las figura

Figura 1: supervivencia (%) contra tiempo de irradiación (min.) con luz roja a 100 mW/cm^{2} para E. coli 04 previamente incubada durante 5 minutos con 2,5 pM de compuesto 18.

Figura 2: supervivencia (%) de la colonia formando unidades (CFU) de Candida albicans contra concentración (pM) de los siguientes compuestos según la invención, en comparación con los compuestos estructuralmente similares previamente citados en la bibliografía:

---\blacksquare--- indica la curva obtenida usando el compuesto 20 preparado según se describe en el Ejemplo 3.

---\medbullet--- indica la curva obtenida usando el compuesto 19 preparado según se describe en el Ejemplo 3.

...\bigtriangledown... muestra la curva obtenida usando el compuesto PPC como es descrito por Minnoch A. et al. J. Photochem. Photobiol., 32: 159-164 (1996).

----\blacktriangledown---- muestra la curva obtenida usando el compuesto identificado como Compuesto 42 en la Solicitud de Patentes Europea N2 98115036.0 en el nombre del Solicitante.

...\square... muestra la curva obtenida usando ptalocianina de Zn comercializada por Aldrich.

...\medcirc... muestra la curva obtenida usando el compuesto T4MPyP como describen Merchat M. et al. J. Photochem. Photobiol., 32:153-157 (1996).

Figura 3: muestra la variación de CFU para diferentes concentraciones de células de Candida albicans, incubadas durante 60 minutos con 1 \muM de compuesto 19 preparado según se describe en el Ejemplo 3, a continuación irradiado con luz a 100 mW/cm^{2}. En el eje y se describe la supervivencia celular (%).

Descripción detallada de la invención

La presente invención hace posible conocer los requisitos mencionados anteriormente gracias a las ptalocianinas metálicas de fórmula general (I).

Según la presente invención se prefieren las ptalocianinas de Zn(II).

Los compuestos que tienen la fórmula (I) según la presente invención sostienen los mismos sustituyentes en posiciones específicas en los tres anillos benceno del núcleo de ptalocianina, que son diferentes del cuarto que sostiene al menos un grupo catiónico o un grupo protonable.

Por grupo protonable es preferible un grupo amino de acuerdo con la anterior fórmula general (I).

Por heterociclo saturado o insaturado posiblemente sustituido, como se define en la fórmula general, son preferibles los siguientes: morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperacina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y julolidina (2,3,6,7-tetrahidro-1H, 5H benzo[ij]quinolicina).

Según la invención, los productos preferidos son aquéllos en los que el grupo (X)pR_{3} contiene sustituyentes que sostienen un nitrógeno terciario o uno cuaternario.

En particular, dicho grupo (X)pR_{3} es preferiblemente representado por:

3

8

15

Los compuestos presentan características fotodinámicas valuosas y las hacen útiles en terapia fotodinámica (PDT) contra infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, para varias enfermedades hiperproliferativas así como para la fotoesterilización de la sangre y de sus derivados como plaquetas y eritrocitos. En este caso particular los compuestos presentes se pueden añadir directamente, o previamente unidos a una matriz adecuada, a sangre o a derivados sanguíneos, según las técnicas conocidas y luego irradiadas. Además se pueden usar como agentes de diagnóstico para la identificación de áreas afectadas por patologías.

El presente producto posee un coeficiente de absorción molar más alto que los agentes fotosensibilizantes usados presentemente en la terapia, que representa un requerimiento importante para una respuesta terapéutica efectiva.

Estos productos se deben activar mediante radiación penetrante de tejido que tenga una longitud de onda superior a 650 nm, y por lo tanto adecuada para las enfermedades contra PDT, ya sea dermatológica o interna.

Los productos formados por fotoemblanquecimiento de esos compuestos no son tóxicos. Estos descubrimientos refuerzan su utilidad como terapéuticos desde que después de haber explotado su acción los compuestos se inactivan mediante la luz y entonces no hay más toxicidad potencial in vivo.

Los compuestos presentes son activos en la producción de oxígeno singlete o permiten la producción de especies reactivas de oxígeno bajo condiciones de oxigenación pobre. Tal requisito es particularmente importante porque permite tratar específicamente microorganismos anaeróbicos o células tumorales, bien conocidas por caracterizarse por un medio pobre en oxígeno.

En particular, los productos ejemplificados poseen una alta eficiencia por microorganismos como hongos levaduras y micoplasmas, bacterias grampositivas y gramnegativas, mostrando su capacidad de localización específica en microorganismos comparado con las células huésped de mamíferos.

El descubrimiento sobre la diferente toxicidad entre las células huésped y los microorganismos refuerzan la importancia de los productos (I) reivindicados.

La presente invención comprende también a los compuestos de sitio específico de la fórmula (1) descritos anteriormente conjugados con un transportador bioorgánico capaz de dirigir a la molécula a su objetivo definitivo.

El transportador es usualmente escogido entre moléculas con capacidades de unión bien conocidas, por ejemplo aminoácidos (preferiblemente aminoácidos básicos), polipéptidos (preferiblemente consistentes en aminoácidos básicos), proteínas y polisacáridos utilizados normalmente para fijar objetivos concretos.

Las uniones ptalocianinas (I)/transportadores puede ocurrir por ejemplo entre el grupo amino afín o el grupo carboxi, o puede ocurrir implicando otros grupos funcionales específicos en medio de la ptalocianina o en la molécula transportadora.

Los grupos funcionales como el tiol, los derivados de la maleimida, los \alpha-bromo ésteres o amidas, las sales de diazonio y los ácidos derivados se pueden introducir siguiendo los procedimientos presentes para la prefuncionalización de la ptalocianina o el transportador dependiendo del mismo transportador elegido y su estabilidad.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por condensación tanto en la fase homogénea como en la heterogénea de los ptalonitrilos sustituidos adecuadamente, según los esquemas de la reacción conocidos en química orgánica.

Por ejemplo, el amino sustituido por Zn(II)- ptalocianina de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con los procesos aquí descritos.

a) Una fase líquida por el método de condensación mixta usando dos 1, 2-bencenodicarbonitrilos diferentes, teniendo sustituyentes adecuados, definidos por la fórmula (II) y la fórmula (III) siguientes:

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donde R, R_{1} y R_{2} tal y como se describe anteriormente. En la fórmula (II) del compuesto, cuando R_{1} y R_{2} son iguales, las posiciones 3,6 ó 4,5 se sustituyen, mientras, cuando un sustituyente entre R_{1} y R_{2} es H, el otro está en posición 3 ó 4. En la fórmula (III) del compuesto, cuando R es distinta de H, las posiciones 3,6 ó 4,5 se sustituyen.

Los ptalonitrilos de fórmula (II) y (III) se mezclan en rangos distintos (de 1:1 a 1:6) usando [5,4,0]-undeca-7-eno-1,8- diazabiciclo (DBU) puro, o con disolvente (diclorometano, metanol, N,N-dimetilformamida), en presencia de acetato anhídrico de zinc (II) a varias temperaturas y tiempos de reacción, para permitir una mezcla de compuestos. Primero se purifica la mezcla con pasos de lavado extensivos con agua y solventes orgánicos (por ejemplo precipitación DMF/agua, extracciones de agua/disolvente orgánico) y luego por cromatografía (por ejemplo usando gel de sílice, óxido de aluminio desactivado básico o neutro, Sephadex) seguido de lavados de los productos separados con disolventes orgánicos (Et_{2}O, AcOEt, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, acetona, metanol).

b) Fase sólida

Algunas ptalocianinas de fórmula (1), teniendo sustituyentes adecuados, pueden también prepararse con síntesis de fase sólida para evitar la dificultad de consumo de tiempo en los procesos de purificación previstos por la síntesis estadística. El proceso de preparación, empezando por el enlace dinitrilo a una fase sólida reaccionado con un dinitrilo sustituido previamente transformado en el derivado diaminoisoindolil, ya se ha descrito [Tetrahedron Letters, vol. 23 (30) pp. 3032-3036 (1982): J. Org. Chem., vol. 56, pp. 82-90 (1991)]; sin embargo, el procedimiento descrito es un perfeccionamiento de lo citado anteriormente y conduce específicamente a los grupos amino sustituidos por ptalocianinas metálicas nunca presentados hasta ahora.

Las ptalocianinas metálicas catiónicas de fórmula (1) se pueden preparar reaccionando los compuestos neutrales correspondientes obtenidos como se ha descrito anteriormente con un exceso de ioduro alquil puro, o en presencia del solvente necesario (por ejemplo N-metil-2-pirrolidinona, DMF, metanol, cloroformo), a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y reflujo para un tiempo de reacción comprendido entre 1 hora y 10 días). Los productos crudos se pueden purificar generalmente con varios lavados con solventes orgánicos, tales como Et_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, y CHCl_{3}, acetato de etil o acetona.

Cada compuesto preparado se puede identificar mediante varias técnicas espectroscópicas como 1H-NMR y 13C-NMR, MS y espectrofotométricamente caracterizado en la zona UV-vis.

La preparación de compuestos específicos de fórmula (I) se presentan a continuación para ilustrar mejor la invención.

Ejemplo 1 Síntesis del compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1}=2-propiloxi-1,3-bi(dimetilamino) en la posición 2 Compuesto 1

0,272 g de dicarbodinitrilo de 4-[2-propiloxi-1,3-bi(dimetilamino)]-1, 2-benceno (1 mmol) y 0,384 g de dicarbodinitrilo de 1,2-benceno (3 mmol) están disueltos en una pequeña cantidad de metanol y añadido a Zn(OAc)_{2} (0,176 g; 0,96 mmol) y DBU (0,66 ml; 0,42 mmol). La mezcla se calienta a 150 2C, bajo una atmósfera inerte, durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla azul se disuelve en DMF y se precipita con agua básica varias veces, a continuación se purifica con cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con Et_{2}O/DMF (4:1), EtOAc/DMF (4:1), EtOAc/DMF (1:1), EtOAc/DMF (1:2), DMF. El producto de interés es purificado además con lavado con Et_{2}O y acetona. Polvo azul violeta.

UV-vis (DMF) \lambda_{máx} (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 344, 606, 672 (2,7635 x 10^{5}). 1H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,42-9,30 (m, 6 H), 9,23 (d, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,30-8,20 (m, 6 H), 7,90-7,80 (m, 1 H), 5,25-5,18 (m, 1 H), 2,90 (d, 4 H), 2,49 (s 12 H), ESI-MS, m/z.

Utilizando el procedimiento descrito arriba, se obtienen los siguientes productos:

Compuesto 2

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = 4-il-oxi-priridina en posición 2; polvo azul-violeta; UV-vis (DMF) \lambda_{max}, nm (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 350, 606, 674 (8,9670 x 104). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,40-8,95 (m, 7 H), 8,62 (d, J = 7,50 Hz, 2 H), 8,35-8,10 (m, 8 H), 6,59 (d, J = 7,43 Hz, 2 H). ESI-MS, m/z 670 [M^{+} H]^{+}.

Compuesto 3

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = fenoxi-3-(dimetilamino) en posición 2; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{max}, nm 346, 605, 671. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,48-9,05 (m, 7 H), 8,72-8,65 (m, 1 H), 8,32-8,12 (m, 6 H), 7,90-7,80 (m, 1 H), 7,52-7,38 (m, 1 H), 6,88-6,75 (m, 3 H), 3,08 (s, 6 H), ESI-MS, m/z 712,3 [M^{+} H]^{+}.

Compuesto 4

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = 4-il-oxi-1 -metilpiperidina en posición 2; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm 343, 606, 673. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,45-9,30 (m, 5 H), 9,17 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,794 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,33-8,18 (m, 7 H), 7,775 (dd, J = 8,21 Hz, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,20-4,98 (m, 1 H), 2,95-2,80 (m, 2 H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,40-2,12 (m, 2 H; s, 3 H), 2,15-1,94 (m, 2 H). ESI-MS, m/z 690,2 [M^{+} + H]^{+}.

Compuesto 5

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = H y R_{1} = R_{2} = 4-il-oxi-piridina en las posiciones 2, 3; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF)\lambda_{máx}, nm 347, 666, 684. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,43-9,39 (m, 6 H), 8,30-8,22 (m, 8 H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 4 H), 6,39 (d, J = 7,6 Hz, 4 H).

Compuesto 6

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = 2-propiloxi-1,3-bi-(dimetilamino) en posición 1; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm 336, 611, 677. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,50-9,42 (m, 6 H), 9,07 (bd, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,40-8,12 (m, 7 H), 7,91 (bd, 7,95, 1 H), 5,50-5,38 (m, 1 H), 3,25-3,17 (m, 4 H), 2,47 (s, 12 H).

Compuesto 7

Compuesto de fórmula (1) en que M es Zn, R = H, y R_{1} = R_{2} = propiloxi-3-(1-il-piperidina) en las posiciones 1, 4; polvo verde azulado. UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm 335, 622, 690. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,45-9,35 (m, 6 H), 8,27-8,18 (m, 6 H), 7,72 (s, 2 H), 4,76-4,71 (m, 4 H), 3,10-3,03 (m, 4 H), 2,57-2,51 (m, 12 H), 1,63-1,36 (m, 12 H). FAB-MS, m/z 861 [M^{+} + H]^{+}.

Compuesto 8

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = H, y R_{1} = R_{2} = fenoxi-3-(dimetilamina) en las posiciones 2, 3; polvo azul- violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 344, 606, 672. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,39-9,28 (m, 6 H), 8,95 (s, 2 H), 8,20-8,15 (m, 6 H), 7,45-7,35 (m, 4 H), 6,72-6,73 (m, 4 H), 3,03 (s, 12 H).

Compuesto 9

Compuesto de fórmula (1) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = 2-il-oxi-piridina en posición 2; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm 343, 606, 672. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,38-9,11 (m, 7 H), 8,50-8,40 (m, 1 H), 8,32-8,07 (m, 9 H), 7,88-7,75 (m, 1 H), 6,85-6,68 (m, 1H).

Compuesto 10

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = 3-il-oxi piridina en posición 2; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm 343, 606, 672. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,40-8,85 (m, 8 H), 8,72-8,62 (m, 1 H), 8,34-8,10 (m, 7 H), 8,09-7,95 (m, 1 H), 7,94-7,68 (m, 2 H).

Compuesto 11

Compuesto de fórmula (I) en que Mes Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = fenoxi-3-(dimetilamina) en posición 1; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF)\lambda_{máx}, nm 333, 607, 674. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,48-9,28 (m, 6 H), 9,23 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 9,99 (d, J = 7,26 Hz, 1 H), 8,38-8,11 (m, 7 H), 7,81 (d, J = 7,65 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J_{1} = J_{2} = 8,40 Hz, 1 H), 7,10-7,00 (m, 1 H), 6,53 (bd, J = 8,40 Hz, 1 H).

Compuesto 12

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = H, y R_{1} = R_{2} = etiltio-2-(dietilamina) en las posiciones 2, 3; polvo azul- violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 347, 612, 680. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,28-9,17 (m, 6 H), 8,85 (s, 2 H), 8,26-8,15 (m, 6 H), 3,59-3,52 (bt, 4 H), 3,07-3,00 (bt, 4 H), 2,79 (q, J = 7 Hz, 8 H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 12 H).

Compuesto 13

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = H y R_{1} = R_{2} = -3-il-oxi piridina en las posiciones 2, 3; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 346, 605, 671. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,10-9,32 (m, 6 H), 8,77 (bs, 2 H), 8,55 (d, J_{1} = 4,6 Hz, 2 H), 8,25-8,18 (m, 8 H), 7,87 (bd, J_{2} = 8,3, 2 H), 7,61 (dd, J_{1} = 4,6 Hz, J2 = 8,3 Hz, 2 H).

Compuesto 14

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = etiloxi-2-(dimetilamina) en posición 1; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 334, 611, 677. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,36 (m, 8 H), 8,95 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,23 (m, 7 H), 8,12 (dd, J_{1} = 7,7 Hz, J_{2} = 7,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,83 (bt, 2 H), 2,62 (s, 6 H).

Compuesto 15

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = etiloxi-2-(1-il-piperidina) en posición 1; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 337, 611, 677. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta 9,30-9,27 (m, 8 H), 8,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,22-8,19 (m, 7 H), 8,04 (dd, J_{1} = J_{2} = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,82 (bt, 2 H), 2,88 (bt, 2 H), 2,52 (m, 4 H), 1,64-1,47 (m, 6H).

Compuesto 16

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = etiloxi-2-(piperidina-l-il) en posición 2; polvo azul-violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 347, 607, 671. 1H NMR (DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,30-9,23 (m, 8 H), 8,99 (D, J = 8,4, 1 H), 8,61 (bs, 1 H), 8,25-8,17 (m, 7 H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (bt, 2 H), 3,03 (bt, 2 H), 2,70 (m, 4 H), 1,68-1,53 (m, 6 H).

Ejemplo 2 Síntesis del compuesto de fórmula (1) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = acetato de trifluoro N-4-oxi-(2-aminoetil)benzamidoil (Compuesto 17) a) Funcionalización de la resina con base de poliestireno con ptalodinitrilo

159 mg (0,078 mmol) de resina de diaminoetanotritilo (0,49 mmol/g) se añaden a 12,5 ml de DMF. A esta suspensión se añaden 282 mg (0,78 mmol) de éster de succinamida de ácido 4(3',4'-diciano)fenoxibenzoico, y el producto se estará agitando a una temperatura ambiente durante 18 horas. La fase líquida se elimina de la resina con filtración por aspiración, y se hace un lavado de la resina varias veces con pequeños volúmenes de DMF, CH_{2}Cl_{2} y MeOH.

b) Reacción de condensación de la fase sólida

100 mg (0,78 mmol) de 1,2-dicianobenceno se disuelve en 2 ml de DMF, la resina funcionalizada obtenida (0,78 mmol) se añade a esta solución y la mezcla se calienta durante una hora a 50ºC. Se añaden 79 mg (0,43 mmol) de acetato de zinc (II) y 0,322 ml (2,15 mmol) de DBU y la suspensión se calienta hasta los 160ºC durante 4 horas, bajo agitación y atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse a temperatura ambiente, las dos fases se separan por filtración por asipración, y la fase sólida se lava con MeOH y DMF.

c) Separación del Zn-ptalocianina de la resina

La resina verde azulada está suspendida en una solución de ácido trifluoroacético (TFA) (375 ml, 5%) y tri-isopropil silano (TIS) (375 ml, 5%) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 mi) y tomado en una solución durante 1,5 horas. Las dos fases se separan por filtración por aspiración y la resina se lava con CH_{2}Cl_{2} y con pequeños volúmenes de DMF y MeOH alternativamente hasta que la solución quede incolora. El filtrado se concentra y el residuo verde azulado se purifica con una columna cromatográfica y mediante lavados con solventes para dar 8 mg del producto deseado acetato de trifluoro 2-[4-oxi-N-(2-aminoetil)benzamidoil] ptalocianina de zinc (II) (Compuesto 17); sólido verde azulado; UV-vis (DMF)\lambda_{máx}, nm; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), \Delta ppm 9,6-9,3 (m, 7 H), 9,0-8,75 (s, 1 H), 8,75-8,6 (m, 1 H, desaparece con D_{2}O), 8,35-8,2 (m, 6 H), 8,2-7,9 (m, 6 H, modificado con D_{2}O), 7,6-7,4 (m, 2 H), 3,7-3,5 (m, 2 H), 3,2-3,0 (m, 2 H); ESI-MS, m/z: 755 [M^{+} + H]^{+}.

Ejemplo 3 Síntesis del compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H, y Al = diioduro de 2-propiloxi-1,3-bis-(trimetilamo-nio) en la posición 2 Compuesto 18

10 mg de compuesto 1 preparado como se describe arriba en el Ejemplo 1, (0,014 mmol) se disuelve en 2,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona y tratado con exceso de Mel, dejando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. El producto se precipita con Et_{2}O de la mezcla, se recubre por filtración y se purifica con varios lavados del precipitado con solventes orgánicos, de este modo se obtiene el producto deseado diioduro 2[1,3-bi(trimetilamonio)-2-propiloxi] ptalocianina de zinc(II); polvo azul. UV-vis (DMF)\lambda_{máx} (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 343, 607, 672 (1,9275 x 10^{5}). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}),\delta ppm 9,55-9,40 (m, 7 H), 9,23 (s, 1 H), 8,42-8,35 (m, 6 H), 8,25-8,15 (m, 1 H), 6,30-6,10 (m, 1 H), 4,45-4,10 (m, 4 H), 3,55 (s, 18 H). ESI-MS, m/z 375,3 [M^{-} 2l]^{2+}.

Usando el proceso descrito anteriormente, se obtienen también los siguientes productos:

Compuesto 19

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = ioduro de fenoxi-3-(trimetilamonio) en la posición 2; UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 345, 606, 671 (1,7073 x 105). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,55-9,42 (m, 5 H), 9, 42-9,35 (m, 1 H), 9,05-8,97 (m, 1 H), 8,38-8,20 (m, 8 H), 8,05-7,80 (m, 3 H), 7,68-7,60 (m, 1 H), 3,77 (s, 9 H). ESI-MS, m/z 726,4 [M - I]^{+}.

Compuesto 20

Compuesto de fórmula (1) en que M es Zn, R = R_{2} =H y Al = ioduro de 4-il-oxi-1,1-di metilpiperidino en la posición 2; UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 341, 606, 671 (1,8197 x 105). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,52-9,39 (m, 5 H), 9,35 (d, 1H), 9,00 (d, 1 H), 8,40 -8,25 (m, 7 H), 7,95 (dd, 1 H). 2.ESI-MS, m/z 704,3 [M- I]^{+}.

Compuesto 21

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = H y R_{1} = R_{2} = ioduro propiloxi-3-(1-il-l-metilpiperidinio) en las posiciones 1,4; polvo verde azulado. UV-vis (DMF)\lambda_{máx}, nm 337, 619, 687. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,48-9,39 (m, 6 H), 8,31-8,27 (m, 6 H), 7,89 (s, 2 H), 5,10-4,90 (m, 4 H), 4,13-4,03 (m, 4 H), 3,55-3,45 (m, 8 H), 3,23 (s, 6 H), 2,90-2,65 (m, 4 H), 1,90-1,72 (m, 8 H), 1,68-1,32 (m, 4 H). ESI-MS, m/z 1015,4 [M - I]^{+}, 444,6 [M - 2]^{2+}.

Compuesto 22

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R= H y R_{1} = R_{2} = ioduro de fenoxi-3-(trimetilamonio) en las posiciones 2,3; polvo azul. UV-vis (DMF)\lambda_{máx}, nm 342, 606, 672. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,52-9,38 (m, 6 H), 9,30 (s, 2 H), 8,45-8,30 (m, 6 H), 8,12 (bs, 2 H), 7,92-7,80 (m, 4 H), 7,63-7,58 (bd, 2 H), 3,73 (18 H).

Compuesto 23

Compuesto de fórmula (1) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = diioduro de 2-propiloxi-1,3-bi(trimetilamonio) en la posición 1; polvo verde. UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm 334, 609, 676. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,60-9,38 (m, 6 H), 9,36-9,30 (m, 1 H), 8,52-8,20 (m, 7 H), 7,95-7,85 (m, 1 H), 6,40-6,30 (m, 1 H), 4,68-4,38 (m, 4 H), 3,44 (s, 18 H). ESI-MS, m/z 1005 [M + H]^{+}.

Compuesto 24

Compuesto de fórmula (1) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = ioduro de fenoxi-3-(trimetilamonio) en la posición 1; polvo azul violeta. UV-vis (DMF)\lambda_{máx}, nm 333, 607, 674. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,50-9,30 (m, 6 H), 8,78-8,70 (m, 1 H), 8,52 (bs, 1 H), 8,4-8,06 (m, 7 H), 8,02-7,92 (m, 1 H), 7,72-7,65 (m, 1 H), 7,60-7,50 (m, 1 H), 7,26-7,34 (m, 1 H), 3,80 (s, 9 H). ESI-MS, m/z 726,3 [M - I]^{+}.

Compuesto 25

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = H y R_{1} = R_{2} = ioduro de etiltio-2-(dietilmetilamonio) en las posiciones 2,3; polvo azul violeta. UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, nm 347, 611, 681.^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,49-9,45 (m, 8 H), 8,36-8,31 (m, 6 H), 4,11-4,05 (m, 4 H), 3,85-3,69 (m, 4 H), 3,55-3,65 (bq, 8 H), 3,25 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 12H).

Compuesto 26

Compuesto de fórmula (I) en que M es Zn, R = R_{2} = H y R_{1} = 4-il-oxi-1 -metilpiridinio en la posición 2; polvo azul violeta. UV-vis (DMF)\lambda_{máx}, nm (\varepsilon, M^{-1}, cm^{-1}) 350, 606, 674. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})\delta ppm 9,85-9,68 (bd, 2 H), 9,42 (bs, 1 H), 9,41-9,00 (m, 7 H), 8,52-8,41 (bd, 1 H), 8,40-8,02 (m, 8 H). ESI-MS, m/z 684,2 [M - I]^{+}.

Ejemplo 4 Preparación del conjugado entre el compuesto 17 y la Albúmina Sérica Bovina (BSA)

La albúmina sérica bovina (BSA) se ha preparado como una solución de 5 mg/ml concentrada en PBS (pH 8,5); el compuesto 17, obtenido como se describe arriba en el Ejemplo 2, se ha preparado como solución DMSO (5 mg/ml).

En un experimento, 12,5 equivalentes de compuesto 17 se mezclan con 200 \mul de una solución de BSA; la suspensión azul se mantiene bajo agitación a 42ºC luego 12,5 equivalentes de disuccinimidilsuberato (DSS, Pierce) se añade lentamente a una temperatura ambiente en 90 minutos. Después de la centrifugación, el producto de la conjugación BSA-compuesto 17 se purifica mediante filtración de gel (Sephadex G25) eluyendo con PBS (pH 7,2), recogiendo las fracciones que tienen un volumen de aproximadamente 1 ml.

El producto de la conjugación, visible gracias al color verde azulado, se obtiene de la segunda fracción a la cuarta. El ratio de etiquetado se determina espectrofotométricamente midiendo la concentración de proteína y el número de moles del compuesto 17 por moles de BSA.

En estas condiciones experimentales el ratio de etiquetaje resulta comprendido entre 4 y 5 y se debe ajustar por variación del ratio de reagentes iniciales, según las necesidades.

Analógicamente, los conjugados de los compuestos de la otra fórmula (I) se pueden preparar según la invención.

Formulaciones farmacéuticas

Las composiciones terapéuticas que contienen compuestos de la presente invención incluyen soluciones también para la administración por vía inyección parenteral, preparaciones de aplicación tópica, etc.

Las formulaciones tópicas de acuerdo con la invención son por ejemplo lociones, cremas, pomadas o geles. Los particularmente preferidos son el DMSO o soluciones acuosas Azone, de hasta el 50%.

Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención tienen características lipolíticas y se deben incorporar en liposomas o microcápsulas y usados en esta forma de ambos tipos de aplicaciones como de ha mencionado anteriormente.

\newpage

Las dosis normalmente están entre los 0,1 mg y los 20 mg de compuesto de fórmula (I) por kilogramo de peso corporal, preferiblemente entre 0,2 y 5 mg/kg de peso corporal.

Actividad biocida

Los compuestos definidos en la presente invención para aplicaciones de acuerdo con la PDT presentan muchas ventajas, tales como una baja toxicidad en ausencia de luz.

Cada molécula puede ser repetidamente excitada, con la producción del oxígeno singlete correspondiente u otras especies reactivas mediante un proceso continuo.

A causa de su corta vida útil, llegan a la célula objetivo sin la posibilidad de difusión a células adyacentes: el oxígeno singlete se produce sólo en el sitio patológico, y la porción que no reacciona con el objetivo biológico sufre una descomposición rápida.

Estas características se mejoran mediante la localización específica del agente fotosensibilizante, por la naturaleza del mismo fotosensibilizador o garantizado por un transportador adecuado. La terapia fotodinámica que utiliza los presentes compuestos es, por tanto, selectiva y no permite una fototoxicidad sistémica o dérmica.

La producción de oxígeno singlete se produce sólo simultáneamente con la irradiación y para inmediatamente tan pronto como la irradiación se interrumpe. Las fuentes de luz adecuadas para llevar a cabo la PDT son muy conocidas y comprenden luz blanca no coherente debidamente filtrada o luz láser, estando la longitud de onda específica preferiblemente entre 650 y 750 nm.

La cantidad total de radiación aplicada varía según el tratamiento y la localización de los tejidos a tratar.

La cantidad de radiación está normalmente entre 50 y 1000 J/cm^{2}, y preferiblemente de 100 a 350 J/cm^{2}.

Actividad antifúngica y antibacteriana (grampositiva y gramnegativa)

Los compuestos sintetizados se han ensayado para su actividad antifúngica y antibacteriana (gramopositiva y gramnegativa). Para los experimentos se usaron los siguientes microorganismos: Candida albicans (ATCC 10231; levadura), Staphylococcus aureus (ATCC 6538P, MRSA; grampositivo), Escherichia coli (04; gramnegativa). Todos los microorganismos se usaron en los experimentos en un estadio de crecimiento estacionario. Un ejemplo de protocolo experimental usado valora la fotoinactivación de microorganismos como se describe a continuación.

Las células en estadio estacionario de crecimiento han estado lavadas en una solución fisiológica salina tamponada (PBS) y diluida para obtener una suspensión celular entre 106-109 células/ml en PBS o medio apropiado.

Las suspensiones celulares entonces se han tratado con alícuotas escalares del agente fotosensibilizante para ser probadas entre 30 y 0,01 \muM, eventualmente como un fotosensibilizador conjugado. Las células se han incubado en oscuridad a 37ºC durante 1 hora, y se han lavado eventualmente al final con PBS y a continuación se ha irradiado con luz roja (700 \pm 30 nm; 10 a 100 mW/cm^{2}; 1 a 30 minutos). Con tal de determinar el porcentaje de la población celular después de la fotoinactivación para cada concentración de fotosensibilizante, se han plaqueado muestras diluidas en serie resultantes de la irradiación en Agar Saburaud Dextrosa (C. albicans), en Agar Tríptico de Soja (S. aureus), o en otro medio de cultivo adecuado y los datos se comparan con los controles oscuros.

Se muestran ejemplos de fotoinactivación microbiana usando compuestos de la presente invención en las figuras.

La Figura 1 muestra la variación del porcentaje de supervivencia como una función del tiempo de irradiación (dosis de luz administrada) para E. coli 04 previamente incubada durante 5 minutos con 2,5 \muM de compuesto 18 preparado como se describe en el Ejemplo 3, luego se irradia con luz roja a 100 mW/cm^{2}.

La figura 2 se refiere a el decrecimiento de la colonia formando unidades (CFU) de Candida albicans después del tratamiento con distintas concentraciones de algunos compuestos descritos en esta invención, en comparación con los compuestos estructuralmente parecidos previamente citados en la bibliografía.

En la figura 3 se refleja la variación de CFU como una función de la dosis de luz administrada para varias concentraciones de células de Candida albicans, incubadas durante 60 minutos con 1 \muM de compuesto 19 y luego se irradia con 100 mW/cm^{2} de luz roja.

Finalmente en la Tabla 1 siguiente nos referimos a la supervivencia de células 3T3 como modelo de células de mamíferos así como algunos microorganismos después del tratamiento fotodinámico con el compuesto 18 preparado como se describe en el Ejemplo 3 en PBS + 5% DMSO, como un ejemplo para demostrar la selectividad y la eficacia de los compuestos descritos. La irradiación es llevada a cabo con luz roja (650-750 nm), 50 mW/cm^{2}.

TABLA 1

21

	(*) 5 minutos de preincubación
	(**) 10 minutos de preincubación

La evidencia sobre la selectividad se apoya también en experimentos de las propiedades hemolíticas de los compuestos descritos anteriormente. En la Tabla 2 siguiente se muestra que varios compuestos no son tóxicos para los eritrocitos también: en caso de que no se detecte hemólisis después del tratamiento e irradiación usando concentraciones de fotosensibilizante se han descrito los necesarios para la inactivación completa de los microorganismos. Estos descubrimientos refuerzan la utilidad de los compuestos descritos y los incapacita para usarse para la esterilización de la sangre y de sus derivados.

TABLA 2

22

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I)

23

en los cuales:

M es seleccionado en el grupo consistente en Zn, Si(OR_{8})_{2}.

Ge(OR_{8})_{2} y AIOR_{8}:

R es H o un grupo seleccionado de grupo alquil, alquenil y alquiloxi, lineal o ramificado, teniendo de 1 a 10 átomos de carbono provistos que, cuando R es diferente de H, las posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 son sustituidas; y

R_{1} y R_{2}, igual o diferente uno del otro, son H o un grupo (X)_{p}R_{3}, donde X se escoge en el grupo que consiste en O, S, -NR_{6} y - CH_{2}-; y R_{3} es

24

donde:

Y es elegida en el grupo consistente de C1-C10 alquilo y fenilo, posiblemente sustituido, o forma con el grupo Z, al cual está unido, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo que consiste en N, 0 y S;

Z se escoge en el grupo consistente de -N, -CH_{2}N y - CONHCH_{2}CH_{2}N;

R_{4} y R_{5}, iguales o diferentes entre sí, se escogen en el grupo consistente de C1-C15 alquilo o fenilo, o formados con el grupo Z, al cual están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo consistente en N, O y S;

m, n, p, w, t y u, independientemente uno del otro, son 0 ó 1; y v es un número entero comprendido ente 1 y 3, con tal de que cuando R_{1} y R_{2} sean el mismo, no sean H y estén en las posiciones 1,4 ó 2,3, mientras cuando sólo uno entre R_{1} y R_{2} sean diferentes de H, la posición 1 ó 2 sea sustituida, o R_{1} y R_{2}, tomadas juntas, forman un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede ser que contenga hasta dos heteroátomos escogidos en el grupo consistente en N, O y S;

R_{8} es escogido de entre H y alquilo C1-C15 y sus sales aceptables farmacéuticamente.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde M es Zn.

3. Compuestos de fórmula (I) según con la reivindicación 1, donde dicho heterociclo saturado o insaturado es escogido en el grupo consistente de morfolina piperidina, pirimidina, piperacina, pirrolidina, imidazol, anilina y julolidina.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde dicho grupo (X)_{p}R_{3} contiene sustituyentes relacionados con nitrógeno terciario o cuaternario.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 4, donde dicho grupo (X)_{p}R_{3} es escogido en el grupo consistente en:

25

27

270

34

340

6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde los productos se definen mediante las siguientes fórmulas:

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = 2-propiloxi-1,3-bi(dimetilamina) en la posición 2 (Compuesto 1)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = -4-il-oxi-piridina en la posición 2 (Compuesto 2)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = fenoxi-3-dimetilamina en la posición 2 (Compuesto 3)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = 4-il-oxi-1 -metilpiperidina en la posición 2(Compuesto 4)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = 4-il-oxi-piridina en las posiciones 2,3 (Compuesto 5)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = 2-propiloxi-1,3-bi(dimetilamino) en la posición 1 (Compuesto 6)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = propiloxi-1 -il-3-piperidina en las posiciones 1,4 (Compuesto 7)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = fenoxi-3-dimetilamina en las posiciones 2,3 (Compuesto 8)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = 2-il-oxi-piridina en la posición 2 (Compuesto 9)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = 3-il-oxi-piridina en la posición 2 (Compuesto 10)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = fenoxi-3-dimetilamina en la posición 1 (Compuesto 11)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = etiltio-2-dimetilamina en las posiciones 2,3 (Compuesto 12)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = 3-il-oxi-piridina en las posiciones 2,3 (Compuesto 13)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = etiloxi-2-dimetilamino en la posición 1 (Compuesto 14)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = etiloxi-2-(1-il-piperidina) en la posición 1 (Compuesto 15)

(I): en que R = R_{2} = H; Al = etiloxi-2-(1-il-piperidina) en la posición 2 (Compuesto 16)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = acetato de trifluoro N-(2-aminoetil)-4-oxi-benzamidoil (Compuesto 17)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = diioduro de 2-propiloxi-1,3-bi(trimetilamonio) en la posición 2 (Compuesto 18)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = ioduro de fenoxi-3-(trimetilamionio) en la posición 2 (Compuesto 19)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = ioduro de 4-il-oxi-1,1-dimetilpiperidinio en la posición 2 (Compuesto 20)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = ioduro de propiloxi-3-(1-il-1-metilpiperidinio) en las posiciones 1,4 (Compuesto 21)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = ioduro de fenoxi 3-(trimetilamonio) en las posiciones 2,3 (Compuesto 22)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = diioduro de 2-propiloxi-1,3-bi(trimetilamonio) en la posición 1 (Compuesto 23)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = ioduro de fenoxi 3-trimetilamonio en la posición 1 (Compuesto 24)

(I): en que R = H; R_{1} = R_{2} = ioduro de etiltio-2-(dietilmetilamonio) en las posiciones 2,3 (Compuesto 25)

(I): en que R = R_{2} = H; R_{1} = 4-il-oxi-1 -metilpiridina en posición 2 (Compuesto 26)

7. Conjugados de compuestos de fórmula general (I) como se describe en las reivindicaciones 1-6, con una macromolécula seleccionada del grupo consistente en aminoácidos, polipéptidos, proteínas y polisacáridos.

8. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación que contenga como principal activo un compuesto según la reivindicación 1, o un conjugado según la reivindicación 7, o mezclas de esto, posiblemente en combinación con excipientes aceptables farmacéuticamente.

9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, para el tratamiento de la soriasis.

10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, para el tratamiento de la hiperplasia íntima e hiperplasia prostática benigna.

11. Composiciones farmacéuticas según con la reivindicación 8, para el tratamiento de ateromas.

12. Composiciones farmacéuticas según con la reivindicación 8, para el tratamiento de condiciones patológicas virales, fúngicas o bacterianas.

13. Agentes de diagnóstico que contienen como activo principal un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1-6, o un conjugado suyo según la reivindicación 7, posiblemente en combinación con un transportador aceptable farmacéuticamente.

14. Agentes esterilizantes para sangre o derivados sanguíneos que contengan como principio activo un compuesto de fórmula (1) como se define en las reivindicaciones 1-6, o un conjugado según la reivindicación 7, posiblemente en combinación con un transportador aceptable farmacéuticamente.