ES2244793T3 - Analogos no centrosimetricos de ftalocianina sustituidos por metales, su preparacion y su utilizacion en terapia fotodinamica y diagnostico in vivo. - Google Patents

Analogos no centrosimetricos de ftalocianina sustituidos por metales, su preparacion y su utilizacion en terapia fotodinamica y diagnostico in vivo.

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ES2244793T3
ES2244793T3 ES02750855T ES02750855T ES2244793T3 ES 2244793 T3 ES2244793 T3 ES 2244793T3 ES 02750855 T ES02750855 T ES 02750855T ES 02750855 T ES02750855 T ES 02750855T ES 2244793 T3 ES2244793 T3 ES 2244793T3
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Gabrio L. Molteni E C. die Fratelli A. RONCUCCI
Donata L. Molteni E C. dei Fratelli Alitti DEI
Maria L. Molteni E C Dei Fratelli A De Filippis
Lia L. Molteni E C. die Fratelli A. FANTETTI
Daniele Nistri
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Abstract

Metal-ftalocianinas no centrosimétricas sustituidas seleccionadas de entre el grupo que consiste en la 2-[(4-sulfonato)fenoxi]- 9, 10, 16, 17, 23, 24-hexa[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II) ftalocianina; los hexayoduros de 2-[(4- sulfonato)fenoxi]-9, 10, 16, 17, 23, 24-hexa[3- (trimetilamonio)fenoxi]zinc(II) ftalocianinas, y la ftalocianina de **fórmula** donde: n es 1, 2 ó 4; M se escoge de entre el grupo que consiste en el Zn, el Si(OR7)2 y el AlOR7 donde R7 se escoge de entre el grupo que consiste en H, C1-15 alquilo; R se escoge de entre el grupo que consiste en: -COOH, -SH, -OH, -NH2, -CO-CH2-Br, - SO2Cl, maleimida, hidrazida, fenol, imidato, biotina, posiblemente enlazados con núcleos de ftalocianina mediante una parte alifática o aromática que actúa como separador y R1 está representada por el grupo (X)pR2, donde: X se escoge de entre el grupo que consiste en O, S, -NR5 y -CH2- y R2.

Description

Análogos no centrosimétricos de ftalocianina sustituidos por metales, su preparación y su utilización en terapia fotodinámica y diagnóstico in vivo.
Campo de la invención
Esta invención se refiere los análogos no centrosimétricos de la metal-ftalocianina que presentan una zona con un grupo reactivo específico capaz de enlazarlos con transportadores biológicos mediante enlaces covalentes, buena solubilidad y propiedades fotodinámicas aumentadas.
La invención se refiere también a los conjugados que consisten en análogos de la metal-ftalocianina tal como se han definido anteriormente y aminoácidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos, polisacáridos y aptámeros.
Además la invención se refiere a los procedimientos para preparar los productos mencionados anteriormente y las composiciones farmacéuticas que los contengan, útiles para los tratamientos terapéuticos in vivo / ex vivo y para los diagnósticos in vivo / ex vivo.
Estado de la técnica
Se sabe que las moléculas orgánicas capaces de producir oxígeno singlete, como resultado de la irradiación con luz, pueden presentar una actividad biocida fotoaumentada. Las propiedades biocidas de dichas moléculas, que tienen lugar básicamente en todas las formas vivas, hacen que estas moléculas sean extremadamente interesantes para las aplicaciones terapéuticas.
La aplicación práctica de los fotosensibilizadores se encuentra generalmente limitada debido al hecho de que dichos productos son alérgenos, en algunos casos se retienen en la piel humana o no se localizan específicamente en tejidos enfermos, produciendo de ese modo fototoxicidad después de la exposición a la luz
Los trabajos iniciales en los años 70 se vieron continuados por estudios en los años 80 que demostraron que los fotosensibilizadores pueden utilizarse contra los virus, los hongos, las bacterias y las células eucariotas
Dougherty et al. (Cancer Res., 1978, 38, 262) fueron los primeros en estudiar el campo de la terapia fotodinámica (PDT) en el tratamiento de tumores con colorantes fotoactivables asociados a la radiación de longitud de onda
larga.
A pesar de que se han realizado grandes avances en este campo, todavía hay la necesidad de nuevos compuestos para ser utilizados tanto en la PDT de enfermedades causadas por infecciones como en procesos tumorales.
Las deficiencias entre los primeros agentes, basados en materias primas naturales, pueden superarse utilizando productos fotoactivables sintéticos químicamente puros, más fácilmente susceptibles de modificaciones estructurales químicas posteriores.
Entre los nuevos diversos fotosensibilizadores, llamados "fotosensibilizadores de segunda generación", susceptibles de un desarrollo posterior, las ftalocianinas, denominación corta de las tetrabenzotetraaza porfirinas, aparecen unos de los fotosensibilizadores más importantes para las aplicaciones terapéuticas.
Las ftalocianinas de Zn(II) con aplicaciones en la terapia fotodinámica (PDT) y en el diagnóstico se describen en la EP 906 758, a nombre del propio Solicitante.
Los productos descritos en el presente documento presentan propiedades muy interesantes, de hecho pueden prepararse muy fácilmente, presentan una baja toxicidad intrínseca (toxicidad oscura), al mismo tiempo que son activos como fotosensibilizadores para la producción de oxígeno singlete o radicales, son absorbidas selectivamente por las células que se están multiplicando, se degradan y se eliminan rápidamente de los tejidos que no son los de actuación después de su administración y finalmente, se encuentran disponibles como compuestos químicamente puros y estables, eventualmente susceptibles de modificaciones sintéticas posteriores a fin de ser más selectivos.
A fin de mejorar más el potencial terapéutico de dichos fotosensibilizadores, se diseñan específicamente a fin de que se puedan enlazar fácilmente con transportadores capaces de por sí mismos reconocer específicamente objetivos biológicos, proporcionando de este modo la forma de alcanzar la forma de vida a erradicar, al mismo tiempo que las células sanas circundantes no se ven afectadas.
En particular, a fin de permitir la conjugación química con los transportadores macromoleculares biológicamente relevantes, las ftalocianinas han de presentar funciones reactivas, específicas para un único grupo funcional de la macromolécula y grupos hidrófilos, con la intención de no introducir variaciones en la naturaleza hidrófila global del conjugado. Además, la presencia de sustituyentes aptos no ha de interferir con las propiedades fotodinámicas de la ftalocianina.
Se ha de señalar que las ftalocianinas descritas previamente no son aptas para unirse con transportadores biológicamente relevantes debido a que carecen de los grupos reactivos específicos, por lo tanto no puede tener lugar reacción alguna excepto si se utilizan reactivos de entrecruzamiento especialmente concebidos, o presentan más de un grupo reactivo y por lo tanto su utilización en procedimientos de conjugación produce una polimerización incontrolada de proteínas y entrecruzamientos que a su vez dificultan la preparación de la purificación y el análisis de los conjugados.
Los disolventes orgánicos solubles, ftalocianinas hidrófobas que presentan un grupo reactivo se han descrito previamente (H. Kliesh et al. Liebigs Ann. 1995,1269 - 1273), sin embrago las propiedades hidrófobas globales de dichas ftalocianinas provocan la modificación del equilibrio hidrófilo macromolecular, presentan un efecto negativo en la estabilidad del conjugado, pueden provocar problemas irreversibles de agregación y pueden provocar la desnaturalización de los transportadores.
Sastre A. et al. en Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8501 - 8504 dan a conocer las ftalocianinas monoaminadas unisimétricas que pueden enlazarse con biomoléculas, tales como los anticuerpos monoclonales, y son candidatos para la sensibilización fotodinámica.
Hu M. et al. en J. Med. Chem. 1998, 41, 1789 - 1802 dan a conocer la ftalocianinas de hidroxi-zinc como agentes fotodinámicos potenciales en el tratamiento del cáncer. Herter R. et al. in Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng. 1996, 2625, 384 - 385 dan a conocer las ftalocianinas no centrosimétricas monofuncionalizadas para la terapia fotodinámica, que se pueden enlazar a sistemas transportadores tales como los anticuerpos monoclonales. Savatskii A. P. et al. Ross. Khim. Zh. 1998, 42(5), 77 - 83 dan a conocer dos metal-ftalocianinas no centrosimétricas, que se consideran candidatas para el transporte dirigido de agentes fotodinámicos en la terapia antitumoral.
En vista de lo mencionado anteriormente, es esencial suministrar nuevos productos que presenten propiedades mejoradas tanto físico-químicas como foto-dinámicas, permitiendo así su utilización contra un amplio espectro de patologías, a la vez que se disminuyen los efectos colaterales indeseados consiguiéndose ambos objetivos con los productos descritos en la invención.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a las metal-ftalocianinas no centrosimétricas sustituidas seleccionadas de entre el grupo que consiste en la 2-[(4-sulfonato)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina; los hexayoduros de 2-[(4-sulfonato)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianinas, y la ftalocianina de fórmula (I)
1
donde:
n es 1, 2 ó 4;
M se escoge de entre el grupo que consiste en el Zn, el Si(OR_{7})_{2} y el AlOR_{7} donde R_{7} se escoge de entre el grupo que consiste en H, C_{1-15} alquilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
R se escoge de entre el grupo que consiste en: -COOH, -SH, -OH, -NH_{2}, -CO-CH_{2}-Br, -SO_{2}Cl, maleimida, hidrazida, fenol, imidato, biotina, posiblemente enlazados con núcleos de ftalocianina mediante una parte alifática o aromática que actúa como separador y
R_{1} está representada por el grupo (X)_{p}R_{2}, donde:
X se escoge de entre el grupo que consiste en O, S, -NR_{5} y -CH_{2}- y R_{2} es
2
donde:
Y se escoge de entre el grupo que consiste en C_{1-10} alquilo y fenilo, o forma con el grupo Z, con el que se encuentra enlazado, un heterociclo saturado o insaturado, que puede contener hasta dos heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consisten en N, O y S;
Z se escoge de entre el grupo que consiste en -N, -CH_{2}N y -CONHCH_{2}CH_{2}N;
R_{3} y R_{4}, iguales o distintos entre sí, se escogen de entre el grupo que consiste en C_{1-15} alquilo y fenilo, o forman con el grupo Z, con el que se encuentran enlazados, un heterociclo saturado o insaturado, que puede contener hasta dos heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consisten en N, O y S;
R_{5} y R_{6}, iguales o distintos entre sí, se escogen de entre el grupo que consiste en H y C_{1-15} alquilo;
m, n, p, w, t y u, independientemente entre sí, valen 0 ó 1; y v es un número entero comprendido entre 1 y 3; a condición de que:
R se encuentre en la posición 1 ó 2.
R_{1} se encuentre en las posiciones: 8(11), 15(18), 22(25), o 9(10), 16(17), 23(24) cuando n = 1.
R_{1} se encuentre en las posiciones: 8, 11,15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 cuando n = 2.
La invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente conjugados con transportadores bio-orgánicos tales como los aminoácidos, polipéptidos, proteínas, polisacáridos y aptámeros.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 representa la variación de las unidades que forman la colonia (CFU) de C. albicans en relación con la concentración (\muM) de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 7 y 8, indicados en la figura como MRLP 090 y MRLP 091 respectivamente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención permite superar el problema anteriormente mencionado gracias a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente.
Según la presente invención las ftalocianinas de Zn(II) se prefieren cuando R se ha definido previamente y R_{1} está representado por el grupo (X)_{p}R_{2} definido previamente.
Según la invención, el concepto de "enlazador apto" se define en el sentido dado habitualmente a dicho concepto en el campo de la modificación de proteínas y ácidos nucleicos (S. S. Wang, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking ["Química de la conjugación de proteínas y entrecruzamiento"] CRC Press, Inc. 1993, G. T. Hermanson Bioconjugate Techniques Academic Press, 1996), es decir, una parte alifática o aromática que actúa como espaciador entre los núcleos de ftalocianina y las macromoléculas biológicas, a fin de satisfacer los requisitos deseados estéricos y/o estructurales.
Por heterociclos saturados o insaturados posiblemente sustituidos, tal como se ha definido en la fórmula general anterior, se entiende preferentemente los siguientes compuestos: morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y julolidina (2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolina).
Según la invención, los productos preferidos son aquellos en los que el grupo (X)_{p}R_{2} contiene sustituyentes que presentan un nitrógeno terciario o cuaternario. En particular, dicho grupo (X)_{p}R_{2} se representa preferentemente por:
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El compuesto de la presente invención puede prepararse en fase homogénea así como heterogénea de acuerdo con los métodos de síntesis conocidos en química orgánica (y también descritos en la patente citada anteriormente) así como utilizando la vía de la subftalocianina.
Las ftalocianinas catiónicas de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos neutros correspondientes previamente descritos, con un suplemento de yoduro de alquilo, con o sin disolventes orgánicos, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo, durante un tiempo comprendido entre 1 h y 200 h. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de ftalocianina de la presente invención, que presentan sustituyentes básicos, comprenden sales de adición ácidas convencionales, obtenidas mediante la adición de HCl, H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HBr, etc.
Adicionalmente, las sales obtenidas a partir de la reacción entre los grupos funcionales carboxílico o ácido del anillo de la ftalocianina caen en el ámbito de la presente invención. Dichas sales comprenden, por ejemplo, las sales de los ácidos carboxílico y sulfónico con derivados de las aminas, aminoácidos básicos y bases inorgánicas.
Los presentes compuestos resultan valiosos como agentes de PDT por sí mismos y también gracias a sus enlaces con estructuras transportadoras capaces de reconocer objetivos biológicos implicados en enfermedades, por lo tanto en la preparación de derivados con un objetivo específico. Los compuestos con la fórmula (I) resultan útiles como colorantes de PDT para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen vírico, fúngico, y bacteriano, para su utilización en la terapia contra el cáncer y en enfermedades dérmicas, además pueden presentar aplicaciones como herramientas de diagnóstico para la localización de zonas afectadas.
Mediante métodos de química convencional, las monocarboxi ftalocianinas pueden convertirse en una amplia gama de ésteres o amidas alifáticos y aromáticos, presentando uno o más sustituyentes en los grupos alquilo o aromáticos. Dichos derivados comprenden ésteres, amidas, aminoácidos, péptidos, proteínas (en particular anticuerpos), glúcidos, aptámeros, ésteres del ácido sulfónico, etc. Los derivados polihidroxilados de las ftalocianinas, tales como los compuestos glucósidos que contienen monosacáridos o polisacáridos son de gran utilidad como agentes de PDT, ya que los derivados resultantes son hidrófilos a diferencia de las ftalocianinas más hidrófobas que carecen de dichos sustituyentes. Como las ftalocianinas hidrófobas e hidrófilas se concentran selectivamente en zonas distintas de un entorno celular, pueden presentar muchas aplicaciones útiles.
Mediante métodos de química convencional las ftalocianinas se convierten en aminas secundarias o terciarias o en amidas alquílicas, alicíclicas, arilalquílicas o aromáticas. El sustituyente amino primario puede también convertirse en una sal diazoica y, mediante reacciones de desplazamiento posteriores, se obtienen derivados halo y relacionados. El grupo amino de una monoamino ftalocianina sustituida también facilita el enlace del anillo de la ftalocianina a péptidos y proteínas con las ventajas descritas anteriormente en relación con el acompañamiento en el transporte y en los enlaces.
Resultan particularmente interesantes los derivados de la ftalocianina en los que los grupos amino no se encuentran implicados en el enlace con el transportador y posteriormente se convierten en sales de amonio cuaternario con diversos agentes alquilizantes, debido a que para dichos compuestos se ha descubierto una actividad selectiva contra los microorganismos Gram +/- o las levaduras.
Utilizando estrategias de síntesis orgánica en fase sólida, resulta posible enlazar la parte de ftalocianina a un polipéptido protegido en la cadena lateral preensamblado o un polinucleótido unidos a una fase sólida, sin que se vea afectada la estructura por el enlace específico de la ftalocianina con el N-terminal del péptido o nucleótido, mejorando de este modo el reconocimiento global del objetivo.
Tal como puede observarse a partir de la fórmula (I), los derivados de la ftalocianina objetivo de la presente invención son compuestos aromáticos que presentan un nivel de absorción aumentado y características de fotosensibilización del oxígeno singlete. Dichos compuestos contienen sustituyentes capaces de mejorar sus propiedades fotosensibilizadoras y/o de provocar un desplazamiento hacia el rojo en la absorción de la luz, manteniendo las características fotodinámicas. Dichos compuestos presentan una cadena lateral capaz de unirse a grupos funcionales predeterminados, que actúan a modo de asa para la unión de la proteína a otros transportadores que pueden reconocer un objetivo específico en una estructura biológica.
Tanto los sustituyentes introducidos como la conjugación de las ftalocianinas con proteínas pueden acelerar el metabolismo de la parte de ftalocianina mediante su interacción con la luz, acabando de ese modo con el cromóforo absorción de la luz in vivo, a fin de originar metabolitos no fotoactivables que sean fotoquímicamente inocuos y por lo tanto incapaces de provocar fototoxicidad post-PDT.
Por ejemplo, la presencia de sustituyentes hidrófilos y la conjugación es capaz de acelerar la eliminación de aquellas moléculas que no hayan alcanzado el objetivo in vivo. El cromóforo de absorción puede eliminarse in vivo, evitando de ese modo la aparición de toxicidad cutánea o sistémica retardada, produciendo productos no fotoactivables de fotodescomposición atóxica.
Los derivados tales como las sales de amonio cuaternario o las sales de sulfonato también son importantes, ya que los colorantes catiónicos y aniónicos son capaces de concentrarse en zonas distintas en las células. Las ftalocianinas unidas covalentemente a péptidos o proteínas mediante enlaces peptídicos proporcionan agentes de PDT con características apreciables de transporte específico y de enlace selectivo.
Los compuestos de la presente invención son por lo tanto superiores a los derivados simples de las ftalocianinas, en lo que se refiere a su rápida eliminación del cuerpo después de su administración. También son superiores en los que se refiere a la toxicidad después de la conjugación a transportadores específicos, a causa de la necesidad de una dosis menor debido a la especificidad en la localización del área afectada.
Una mejora importante en las moléculas objeto de la presente invención es el desplazamiento de la absorción hacia el rojo que presentan. La luz roja de longitud de onda superior a los 670 nm es mucho más adecuada para el tratamiento seguro de diversas enfermedades. Debido a que la luz con una longitud de onda inferior a los 650 nm pierde la mayor parte de su energía después de penetrar en los tejidos humanos, las longitudes de onda superiores resultan más apropiadas que las longitudes de onda inferiores con menor capacidad de penetración para la activación de los colorantes, en aplicaciones tales como los tumores y enfermedades infecciosas que no se ubican superficialmente.
La conjugación de macromoléculas proporciona un modo de aumentar más la absorbancia de la longitud de onda máxima.
Los compuestos que pueden utilizarse en la conjugación con ftalocianina según la invención son por ejemplo: aminoácidos, proteínas, anticuerpos, glucósidos, aptámeros; por ejemplo: avidina, concanavalina A, succinil concanavalina A, anticuerpos monoclonales y recombinantes o fragmentos de los mismos, etc. Además, debido a que el transporte, la movilidad y el enlace a los receptores celulares son temas relacionados con la estructura química y, en particular, al carácter hidrófilo o hidrófobo del colorante, resulta claramente beneficioso tener una estructura química primaria disponible que sea susceptible de una extensa manipulación química estructural.
Cuando el compuesto contiene un aminoácido, péptido o proteína enlazados, éstos se encuentran generalmente unidos a los compuestos mediante un enlace amida, tioéter, disulfuro o éster. Por ejemplo, un aminoácido puede enlazarse con un grupo carboxílico de la ftalocianina, mediante un alfa-amino u otro grupo amino presente en el aminoácido para formar un enlace amida, o el grupo amino de la ftalocianina puede enlazarse al grupo carboxilo presente en el aminoácido.
Los aminoácidos aptos comprenden los 20 aminoácidos naturales tanto en las formas R como en las S, así como aminoácidos sintéticos no naturales.
Los péptidos pueden enlazarse de un modo similar a la estructura en anillo de la ftalocianina y generalmente contienen de 2 a 20 aminoácidos, a pesar de que puede utilizarse como transportador una proteína completa (especialmente aquellas que presentan especificidad en relación con un objetivo).
La ftalocianina puede unirse a proteínas mediante los grupos amino o carboxilo anteriormente mencionados o utilizando otros grupos funcionales específicos como los tioles, derivados de la maleimida, alfa bromo ésteres y amidas, sales diazoicas y derivados azida.
En los derivados glucósidos de la ftalocianina, la parte glucídica, que puede consistir en un monosacárido, tanto en forma abierta como cíclica, un oligosacárido o un polisacárido, puede unirse al sistema en anillo de la ftalocianina mediante un enlace glucosídico convencional. Cualquiera de los monosacáridos comunes y los oligosacáridos de los mismos pueden utilizarse para preparar los glucósidos de la ftalocianina de la presente invención.
Utilizando unos métodos químicos convencionales estrechamente relacionados, pueden prepararse los conjugados constituidos por los derivados de la ftalocianina descritos y los aptámeros.
Todos los múltiples derivados conservan el cromóforo de la ftalocianina macrocíclico intacto y todos ellos son capaces de generar oxígeno singlete o radicales bajo las condiciones adecuadas de irradiación, constituyendo cada uno por lo tanto un posible colorante fotoactivable para utilizar en la PDT.
Utilizando los procedimientos descritos anteriormente se obtuvieron los siguientes productos; en particular en los Ejemplos 1 a 15 se describen los compuestos reactivos amino (es decir, compuestos en los que R es un grupo capaz de reaccionar con un grupo amino), en el Ejemplo 16, R es un grupo capaz de reaccionar con la Tyr o la His, en los Ejemplos 17 a 19 se describen los derivados funcionalizados de la biotina, en los Ejemplo 20 y 21, R es un grupo capaz de reaccionar con un grupo tiol y en el Ejemplo 22, R es un grupo capaz de reaccionar con un hidrato de carbono. En el Ejemplo 23, R es un grupo capaz de formar enlaces éster con los grupos carboxilo.
Ejemplo 1
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-{[9,10][16,17][23,24]-tribenzo}zinc(II)ftalocianina. C_{51}H_{26}N_{8}O_{3}Zn; sólido verde
azulado; UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 746, 725, 339; ESI-MS, m/z 863 [M+H]^{+}.
Ejemplo 2
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9(10),16(17),23(24)-tri[2-(morfolin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{57}H_{53}N_{11}O_{9}Zn; sólido verde azulado; UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 678, 611, 358, 276; ^{1}H-NMR (DMSOd_{6}), \delta 9,5-9,3 (m, 1H), 9,3-9,0 (m, 4H), 9,0-8,8 (m, 3H), 8,2-8,0 (m, 2H), 78-7,6 (m, 4H), 7,5-7,3 (m, 2H), 4,8-4,5 (m, 6H), 3,85-3,65 (m, 12H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,8-2,6 (m, 12H); ESI-MS m/z 1100,6 [M+H]^{+}, 987,6 [M+C_{6}H_{13}NO]^{+}.
Ejemplo 3
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-2(3),9(10),16(17),23(24)-tri[2-(piperidin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{60}H_{59}N_{11}
O_{6}Zn; UV-vis (DMF) \lambda_{máx}, (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 678 (1,308 x 10^{5}), 612, 355; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,55-8,60 (m, 10H), 8,00-7,55 (m, 6H), 4,95-4,35 (m, 6H), 3,10-2,80 (m, 6H), 2,80-2,35 (m, 12H), 1,85-1,35 (m, 18H); ESI-MS m/z 1094,7 [M+H]^{+}.
Ejemplo 4
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-1(4),8(11),15(18),22(25)-tri[2-(morfolin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{57}H_{53}N_{11}
O_{9}Zn; sólido verde azulado; UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 762, 691, 623, 340, 268, 259; ^{1}H-NMR (DMSOd_{6}) \delta 9,5-8,6 (m, 4H), 8,3-7,1 (m, 12H), 5,2-5,0 (m, 2H), 5,0-4,75 (m, 4H), 3,75-3,65 (m, 8H), 3,65-3,5 (m, 4H), 3,3-3,15 (m, 2H), 3,0-22,85 (m,8H), 2,8-2,7 (m, 4H); FAB-MS m/z 1101 [M+H]^{+}, 987 [M+C_{6}H_{13}NO]^{+}.
Ejemplo 5
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{63}H_{47}N_{11}O_{6}
Zn; sólido verde azulado; UV-vis (DMF) \lambda_{máx} (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 678 (1,4680 x 10^{5}), 632, 611, 355; ^{1}H NMR (DMSOd_{6}) \delta 9,35-8,90 (m, 4H), 8,85-8,50 (m, 3H), 7,95-7,48 (m, 7H), 7,52-7,25 (m, 5H), 6,95-6,55 (m, 9H), 3,10-2,80 (m, 18H); FAB-MS m/z 1118 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{63}H_{47}N_{11}O_{6}
Zn; sólido verde azulado; UV-vis (DMF) \lambda_{máx} (\varepsilon, M^{-1} cm^{-1}) 689 (1,5064 x 10^{5}), 620, 333; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,50-8,70 (m, 6H), 8,68-7,72 (m, 6H), 7,58-6,95 (m, 5H), 6,85-6,45 (m, 9H), 6,40-6,30 (m, 2H), 3,10-2,79 (m, 18H); FAB-MS m/z 1118 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7
Triyoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{66}H_{56}I_{3}N_{11}O_{6}Zn; sólido verde azulado.
Ejemplo 8
Triyoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{66}H_{56}I_{3}N_{11}O_{6}Zn; sólido verde azulado; UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 689, 620, 333; ESI-MS m/z 388 [M-3I^{-}]3^{+}.
Ejemplo 9
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{39}H_{21}N_{8}O_{3}Zn; azul sólido; UV-vis (DMF) \lambda_{máx} 669, 606, 343; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,32-9,14 (m, 7H), 8,77 (s amplio, 1H), 8,26-8,18 (m, 8H), 7,96-7,90 (d, 1H, J_{1} = 8,67 Hz, J_{2} = 1,73 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,59 Hz).
Ejemplo 10
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{87}H_{74}N_{14}O_{9}
Zn; sólido verde azulado; FAB-MS m/z 1524 [M^{+}].
Ejemplo 11
Hexayoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{93}H_{92}I_{6}N_{14}O_{9}Zn; sólido verde azulado.
Ejemplo 12
2-[(4-sulfonato)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{86}H_{74}N_{14}O_{10}SZn;
sólido verde azulado; ESI-MS m/z 1562 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 13
Hexayoduro de 2-[(4-sulfonato)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. C_{92}
H_{92}I_{6}N_{14}O_{10}SZn; sólido verde azulado.
Ejemplo 14
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[2-(N,N-dietilamino)etiltio]zinc(II)ftalocianina. C_{75}H_{98}N_{14}O_{3}
S_{6}Zn; sólido verde azulado.
Ejemplo 15
Hexayoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[2-(N,N,N-trietilamonio)etiltio]zinc(II)ftalocianina. C_{81}H_{116}I_{6}N_{14}O_{3}S_{6}Zn; sólido verde azulado.
Ejemplo 16
Triyoduro de 2-[(4-aminobenzamidil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina. \lambda_{máx} 668, 607, 345, cristales azules.
Ejemplo 17
Triyoduro de N,N'-dimetil-N-2-(4-oxibenzoil)-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina N'-biotinil -1,2-diaminoetano; \lambda_{máx} 669, 605, 344, cristales azul oscuro.
Ejemplo 18
N,N'-dimetil-N-2-(4-oxibenzoil)zinc(II)ftalocianina N'-biotinil-1,2-diaminoetano. Sólido verde azulado.
Ejemplo 19
Hexayoduro de N,N'-dimetil-N-2-(4-oxibenzoxil)-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalo-
cianina N'-biotinil-1,2-diaminoetano. Sólido verde azulado.
Ejemplo 20
Triyoduro de 2-[(4-bromometilcarbonil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalo-
cianina.
Ejemplo 21
Triyoduro de 2-[(4-maleimidometil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina.
Ejemplo 22
Triyoduro de 2-[(4-hidrazidometil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina; \lambda_{máx} 669, 605, 344, Cristales azules.
Ejemplo 23
2-[(2-hidroxi)etioxi]zinc(II)ftalocianina. C_{34}H_{20}N_{8}O_{2}Zn, sólido verde azulado. CONJUGADOS.
Ejemplo 24 Compuesto del Ejemplo 9 - Seroalbúmina bovina (BSA)
12,5 y 25 partes equivalentes del succinimidil éster del compuesto según el Ejemplo 9 (previamente preparado haciendo reaccionar el correspondiente anhídrido con N-hidroxisuccinimido ésteres) en forma de disolución DMSO, se añaden lentamente a 200 \mul de una disolución de 5 mg/ml de seroalbúmina bovina (BSA) en una PBS (pH = 8,5) manteniendo sometida la solución así obtenida a una ligera agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. El producto de conjugación de color verde azulado se purifica a partir de la disolución mediante la filtración en gel (Sephadex G25) eluido con la PBS (pH = 7,2), recogiendo las fracciones que presenten un volumen de aprox. 1 ml. El valor de marcaje se determinó por espectrometría valorando la concentración de proteína y el número de moles del compuesto del Ejemplo 9 por mol de BSA. En las condiciones experimentales del ensayo el valor del marcaje resultó comprendido entre 4,2 y 5,0.
Compuesto del Ejemplo 7 - Avidina
100 \mul de una disolución de 1,54 mg/ml del succinimidil éster del compuesto según el Ejemplo 7 en forma de disolución DMSO se añaden a 2 mg de avidina (4 mg/ml en 100 mM de PBS a pH = 8,5). La suspensión obtenida se agita suavemente durante 12 horas a 4ºC y a continuación se centrifuga. La etapa de purificación se realiza mediante la filtración en gel (Sephadex G25) eluido con 100 mM de PBS (pH = 8,4), recogiendo las fracciones coloreadas, a partir de las cuales se recupera el producto de conjugación. El valor de marcaje, determinado tal como se ha descrito en el ejemplo anterior, fue de 7.
Análogamente se prepararon los conjugados siguientes:
Compuesto del Ejemplo 8 - Concanavalina A
100 \mul de una disolución del succinimidil éster del compuesto del Ejemplo 8, 1,5 mg/ml en forma de disolución DMSO se añaden a 2 mg de concanavalina A (Sigma) solubilizada en 0,25 ml de una disolución amortiguadora de 100 mM de fosfato (pH = 8). La suspensión obtenida se agita suavemente durante la noche a 4ºC en la oscuridad. Después de la centrifugación se purificó el sobrenadante mediante la filtración en gel (Sephadex G25) recogiendo las fracciones que presentaron fluorescencia. Se caracterizó el conjugado en términos de moles de ftalocianina por mol de proteína, obteniendo un valor comprendido entre 3 y 7.
Compuesto del Ejemplo 8 - Succinil concanavalina A
El procedimiento es el mismo que el descrito para la concanavalina A. El valor obtenido se encontraba entre 3 y 5.
Compuesto del Ejemplo 4 - Anticuerpo
Anticuerpo monoclonal \alpha-D específico para la repetición D de la pseudofibronecina de tipo III en humanos.
La tenascina (TN) (Balza et al. FEBS, 332,39 1993) se marcó empleando el compuesto del Ejemplo 4.
El procedimiento de marcaje se realizó mediante el enlace monoclonal al antígeno inmovilizado de la Sepharosa 4b, representado por la TN recombinante que contiene las repeticiones B, C, D de la pseudo-FN de tipo III. El valor de marcaje Mab / Compuesto del Ejemplo 4 resultó ser de 1:5.
Después de marcar la especificidad de enlace del anticuerpo marcada se determinó por inmunohistoquímica en fibroblastos humanos (GM6114) y resultó del mismo valor que la de sin marcaje. El compuesto del Ejemplo 4 y el procedimiento de marcaje utilizado no provocan agregación ni la desnaturalización de las proteínas tal como se demostró con los anteriores experimentos de inmunohistoquímica y por lo tanto puede utilizarse para producir inmunoconjugados fotoactivos.
Marcaje de péptidos en fase sólida con el compuesto del Ejemplo 7
Se ensamblaron los péptidos utilizando la química FMOC y diversas resinas aptas para este tipo de síntesis. Se enlazó el compuesto del Ejemplo 7 al extremo N de péptidos, péptidos ramificados u oligómeros activando primero su grupo carboxílico con un equivalente 0,5 molar de diciclohexilcarbodiimida en DMF a lo largo de la noche a temperatura ambiente o alternativamente después de haber formado una mezcla de anhídrido o un succinimidil éster. El compuesto activado (5 veces excedente molar en los grupos amino N-terminales) se añadió a la resina peptídica en la oscuridad y se dejó proceder durante 24 h a temperatura ambiente. Se separó la resina y el complejo formado por el compuesto del Ejemplo 7 y los péptidos utilizando los procedimientos estándar de síntesis en fase sólida y se desalificaron utilizando G10 o G25 según las necesidades y la PBS a un pH = 7,2. Los conjugados se analizaron tanto por espectrometría de masas como por su composición de aminoácidos y se encontraron coherentes con los valores esperados.
Marcaje de péptidos en disolución con el compuesto del Ejemplo 12
El compuesto del Ejemplo 12 (un derivado de la ftalocianina dirigido por el tiol) se disolvió en DMF y se añadió directamente en la oscuridad a una disolución de cisteína prolongada: péptidos, péptidos ramificados u oligómeros, en unas disoluciones de PBS a pH = 8,1 desgaseadas, nitrogenadas. Se dejó reaccionar durante 24 h a temperatura ambiente, a continuación se desalificó el complejo formado por el compuesto del Ejemplo 12 y los péptidos utilizando G10 o G25 según las necesidades y la PBS a un pH = 7,2. Los conjugados se analizaron tanto por espectrometría de masas como por su composición de aminoácidos y se encontraron coherentes con los valores esperados.
Actividad biocida
Se verificó la falta de toxicidad inespecífica utilizando fibroblastos humanos cultivados durante 6 días. Las alícuotas del compuesto según el Ejemplo 4 a concentraciones diversas se añadieron a las células en DMEM al 10% FCS. Después del tratamiento se irradiaron las células durante 10 minutos con luz roja (intralux 4000 equipado con un filtro BP700/100 Chroma Technology Corp.). En las células de un experimento paralelo se trataron éstas con las mismas cantidades del compuesto del Ejemplo 4, sin embrago sin irradiar con luz. No se observaron diferencias en la mortalidad o en la morfología en comparación con las células no tratadas - no irradiadas hasta una concentración de 40 \muM del Ejemplo 4.
En un segundo experimento, células no relacionadas todavía en DMEM al 10% FCS se trataron con diversos alícuotas del compuesto mAb del Ejemplo 4 conjugado a una concentración equivalente del compuesto del Ejemplo 4 de 40 \muM. Después de la incubación, se expusieron finalmente las células durante 10 minutos a la luz roja (intralux 4000 equipado con un filtro BP700/100 Chroma Technology Corp.) y se comparó la viabilidad y la morfología con las células tratadas pero no irradiadas y con las células no tratadas ni irradiadas. No se observaron diferencias.
Dichos experimentos demuestran que el compuesto del Ejemplo 4 por sí mismo o como conjugado mAb no resulta tóxico para los fibroblastos o para las células no relacionadas, muy por encima de la concentración estándar utilizada para inactivar formas vivas empleando la PDT.
La utilidad del compuesto de la presente invención se sigue demostrando al estudiar su actividad contra diversos microorganismos. El siguiente ejemplo se refiere a su actividad en contra de la C. albicans.
La Figura 1 muestra la fotoinactivación de la C. albicans por los compuestos según los Ejemplos 7 y 8 (indicados en la figura como MRLP 090 y MRLP 091 respectivamente).
Formulaciones terapéuticas
Los compuestos tal como se han descrito previamente pueden utilizarse tanto para el tratamiento tópico de enfermedades superficiales o por administración parenteral.
Las composiciones terapéuticas que contienen los compuestos de la presente invención comprenden preparaciones de liposomas o microvesículas, dispersiones, ungüentos, disoluciones para inyección parenteral, etc. y comprenden las preparaciones dérmicas tópicas.
Disoluciones parenterales
Las ftalocianinas fotoactivas generalmente se utilizan con disolventes adicionales y coadyuvantes para preparar disoluciones aptas para las inyecciones intravenosas. Pueden utilizarse diversos disolventes y co-disolventes, que sean miscibles con agua y tensoactivos adecuados, para conseguir disoluciones de uso parenteral. Los disolventes más importantes en dicho grupo son el etanol, los polietilenglicoles de serie líquida y el propilenglicol. Un listado más completo comprende el sulfóxido de dimetilo, el etanol, la glicerina, el polietilenglicol 300 y 400, el propilenglicol, el sorbitol, los ésteres del ácido graso (tal como el laurato, el palmitato, el estearato, y el oleato) del polietilensorbitán, los aceites vegetales polioxietilados, el monopalmitato de sorbitán, la 2-pirrolidona, la N-metilpirrolidina, la N-etilpirrolidina y el alcohol tetrahidrofurfurílico.
Pueden resultar necesarios otros aditivos para aumentar o mantener la estabilidad química y la idoneidad fisiológica. Los ejemplos son los antioxidantes, los agentes quelantes, los gases inertes, las disoluciones amortiguadoras y los isotonicidantes.
Formulaciones tópicas
Los compuestos de ftalocianina de la presente invención pueden formularse para su aplicación tópica en disolventes penetrantes o en forma de loción, pomada, ungüento o gel que contenga una cantidad suficiente del compuesto de ftalocianina como para ser efectiva para la PDT.
Los disolventes penetrantes aptos son aquellos que aumentarán la penetración percutánea del compuesto de ftalocianina. Los disolventes con dicha propiedad comprenden el sulfóxido de dimetilo, la 1-metil-2-pirrolidona, la azona y el propilenglicol. Las disoluciones DMSO que contiene entre un 0% y un 50% de agua en peso resultan particularmente deseables.
Preparaciones de liposomas o microvesículas
Los liposomas son microvesículas que encierran un líquido en membranas lipídicas o poliméticas; los métodos de preparación de los liposomas tanto para preparaciones de uso tópico como parenteral (inyectables) son conocidos en la técnica. Los compuestos de ftalocianina de la presente invención que presenten características lipófilas pueden incorporarse en microvesículas de liposomas y utilizarse de este modo tanto para su aplicación tópica como parenteral.
La terapia fotodinámica que utiliza los compuestos de ftalocianina de la presente invención presenta múltiples ventajas. Los compuestos de ftalocianina por sí mismos son mínimamente tóxicos en un estado sin excitar. Cada molécula de ftalocianina puede fotoactivarse repetidamente y conduce a efectos letales para la célula, es decir la generación de oxígeno molecular singlete o radicales. La vida media del oxígeno singlete es tal que la célula diana se ve afectada sin tener la oportunidad de escaparse del oxígeno singlete letal hacia las células de los tejidos sanos cercanos. Las moléculas de oxígeno singlete rompen los enlaces químicos del ADN celular, de la pared de la célula diana, o destruyen estructuras intracelulares tales como las mitocondrias, ocasionando la destrucción de la célula diana. La destrucción del tejido celular diana empieza inmediatamente con la irradiación de los compuestos de ftalocianina y cesa repentinamente cuando se para la irradiación. La terapia fotodinámica utilizando los compuestos de la presente invención es por lo tanto selectiva y mínimamente tóxica para los tejidos sanos. El oxígeno singlete producido que no reacciona rápidamente con las moléculas cercanas se descompone rápidamente.
Diversas metodologías de fototerapia e irradiación resultan conocidas para los especialistas en la técnica y pueden utilizarse con los nuevos compuestos de ftalocianina de la presente invención. El tiempo y duración de la terapia y la repetición de los tratamientos de irradiación pueden ser seleccionados por el médico de acuerdo con los criterios conocidos sobre la terapia fotodinámica. La dosificación de los compuestos de ftalocianina puede variarse de acuerdo con el tamaño y ubicación de los tejidos diana que se han de destruir así como el método de administración. Generalmente, la dosificación se encontrará comprendida entre 0,1 y 20 mg del compuesto de ftalocianina por kilogramo de peso corporal, más preferentemente entre 0,1 y 5,0 mg/kg.
Para la terapia contra el cáncer y el tratamiento de enfermedades infecciosas, la irradiación generalmente tiene lugar en un período de tiempo superior a una hora e inferior a cuatro días después de la administración del compuesto de ftalocianina. Normalmente, se empieza la fototerapia aproximadamente entre las 10 y las 24 horas después de la administración del agente de terapia fotodinámica. Para las aplicaciones dérmicas como la psoriasis, así como para las enfermedades infecciosas o el tratamiento contra el cáncer, puede empezarse la radioterapia inmediatamente después de la aplicación de la ftalocianina o hasta 12 horas más tarde. La aplicación sistémica para el tratamiento de enfermedades dérmicas se continúa con la radiación que se realiza normalmente entre 15 y 24 horas después de la administración sistémica del agente de PDT. Debe evitarse la exposición a fuentes de luz no terapéuticas inmediatamente a continuación de la fototerapia a fin de minimizar la toxicidad causada por la luz. Se puede cubrir adecuadamente el paciente para limitar el área afectada por la fototerapia.
Las fuentes lumínicas aptas para utilizar en la PDT resultan bien conocidas en la técnica y pueden variar desde fuentes de luz blanca asociadas a filtros aptos para láseres ajustados a la longitud de onda correcta. Tal como se ha mencionado anteriormente, las longitudes de onda preferidas se encuentran entre los 600 y los 950 nm, preferentemente entre los 650 y los 750 nm. La cantidad total de luz que se aplica en el área afectada variará en función del método de tratamiento utilizado y de la ubicación de la lesión. Generalmente, la cantidad de luz se encuentra entre los 50 y los 1000 Jcm^{-2}, preferentemente entre los 100 y los 350 Jcm^{-2}.

Claims (16)

1. Metal-ftalocianinas no centrosimétricas sustituidas seleccionadas de entre el grupo que consiste en la 2-[(4-sulfonato)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina; los hexayoduros de 2-[(4-sulfonato)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianinas, y la ftalocianina de fórmula (I)
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donde:
n es 1, 2 ó 4;
M se escoge de entre el grupo que consiste en el Zn, el Si(OR_{7})_{2} y el AlOR_{7} donde R_{7} se escoge de entre el grupo que consiste en H, C_{1-15} alquilo;
R se escoge de entre el grupo que consiste en: -COOH, -SH, -OH, -NH_{2}, -CO-CH_{2}-Br, -SO_{2}Cl, maleimida, hidrazida, fenol, imidato, biotina, posiblemente enlazados con núcleos de ftalocianina mediante una parte alifática o aromática que actúa como separador y
R_{1} está representada por el grupo (X)_{p}R_{2}, donde:
X se escoge de entre el grupo que consiste en O, S, -NR_{5} y -CH_{2}- y R_{2} es
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donde:
Y se escoge de entre el grupo que consiste en C_{1-10} alquilo y fenilo, o forma con el grupo Z, con el que se encuentra enlazado, un heterociclo saturado o insaturado, que puede contener hasta dos heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consiste en N, O y S;
Z se escoge de entre el grupo que consiste en -N, -CH_{2}N y -CONHCH_{2}CH_{2}N;
R_{3} y R_{4}, iguales o distintos entre sí, se escogen de entre el grupo que consiste en C_{1-15} alquilo y fenilo, o forman con el grupo Z, con el que se encuentran enlazados, un heterociclo saturado o insaturado, que puede contener hasta dos heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consisten en N, O y S;
R_{5} y R_{6}, iguales o distintos entre sí, se escogen de entre el grupo que consiste en H y C_{1-15} alquilo;
m, n, p, w, t y u, independientemente entre sí, valen 0 ó 1; y
v es un número entero comprendido entre 1 y 3;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
a condición de que:
R se encuentre en la posición 1 ó 2;
R_{1} se encuentre en las posiciones: 8(11), 15(18), 22(25), o 9(10), 16(17), 23(24) cuando n = 1;
R_{1} se encuentre en las posiciones: 8, 11,15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 cuando n = 2.
2. Metal-ftalocianina según la reivindicación 1 en la que el grupo (X)_{p}R_{2} contiene sustituyentes que presentan un nitrógeno terciario o cuaternario.
3. Metal-ftalocianina según la reivindicación 1 en la que M es Zn.
4. Metal-ftalocianina según la reivindicación 1 en la que el grupo (X)_{p}R_{2} se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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5. Metal-ftalocianina según la reivindicación 1 representada por:
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-{[9,10][16,17][23,24]-tribenzo}zinc(II)ftalocianina;
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9(10),16(17),23(24)-tri[2-(morfolin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina;
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-2(3),9(10),16(17),23(24)-tri[2-(piperidin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina;
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-1(4),8(11),15(18),22(25)-tri[2-(morfolin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina;
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
Triyoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
Triyoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
Triyoduro de 2-[(4-aminobenzamidil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
Triyoduro de N,N'-dimetil-N-2-(4-oxibenzoil)-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina N'-biotinil -1,2-diaminoetano;
Triyoduro de 2-[(4-bromometilcarbonil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
Triyoduro de 2-[(4-maleimidometil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
Triyoduro de 2-[(4-hidrazidometil)-fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(dimetilamino)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
Hexayoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina;
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[2-(N,N-dietilamino)etiltio]zinc(II)ftalocianina;
Hexayoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9,10,16,17,23,24-hexa[2-(N,N,N-trimetilamonio)etiltio]zinc(II)ftalocianina;
Hexayoduro de N,N'-dimetil-N-2-(4-oxibenzoxil)-9,10,16,17,23,24-hexa[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina N'-biotinil-1,2-diaminoetano.
6. Conjugados que consisten en un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y un compuesto que se selecciona de entre los aminoácidos, péptidos, proteínas, anticuerpos, glucósidos y aptámeros.
7. Conjugados según la reivindicación 6 representados por:
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]zinc(II)ftalocianina-seroalbúmina bovina (BSA)
Triyoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-9(10),16(17),23(24)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina-avidina
Triyoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina-concanavalina A
Triyoduro de 2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-8(11),15(18),22(25)-tri[3-(trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina-succinil concanavalina A
2-[(4-hidroxicarbonil)fenoxi]-1(4),8(11),15(18),22(25)-tri[2-(morfolin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina-anticuerpo
monoclonal \alpha-D.
8. Composiciones farmacéuticas para utilizar en terapia fotodinámica que contienen como principio activo una metal-ftalocianina o un conjugado de la misma según las reivindicaciones 1 a 7, posiblemente en combinación con diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen vírico, fúngico y bacteriano, contra el cáncer y en enfermedades dérmicas.
10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, en forma de preparaciones de liposomas o microvesículas, dispersiones, ungüentos, disoluciones para inyección parenteral, o preparaciones dérmicas tópicas.
11. Utilización de las metal-ftalocianinas y conjugados de las mismas según las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de composiciones farmacéuticas para terapia fotodinámica.
12. Utilización de las metal-ftalocianinas y conjugados de las mismas según la reivindicación 11, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen vírico, fúngico y bacteriano, contra el cáncer y en enfermedades dérmicas.
13. Agentes esterilizantes para la sangre y derivados sanguíneos que contienen como principio activo una metal-ftalocianina o un conjugado de la misma según las reivindicaciones 1 a 7.
14. La utilización de metal-ftalocianinas o de conjugados de las mismas según las reivindicaciones 1 a 7 para la esterilización de sangre y derivados sanguíneos.
15. Agentes de diagnóstico que contienen como principio activo una metal-ftalocianina o un conjugado de la misma según las reivindicaciones 1 a 7.
16. La utilización de metal-ftalocianinas o de conjugados de las mismas según las reivindicaciones 1 a 7 como diagnóstico in vitro.
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