ES2301840T3 - Porfirinas mesosustituidas. - Google Patents

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ES2301840T3 ES03769429T ES03769429T ES2301840T3 ES 2301840 T3 ES2301840 T3 ES 2301840T3 ES 03769429 T ES03769429 T ES 03769429T ES 03769429 T ES03769429 T ES 03769429T ES 2301840 T3 ES2301840 T3 ES 2301840T3
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que R es el siguiente grupo de fórmula (II) (Ver fórmula) en la que X se selecciona de entre el grupo que consiste en O, S, CH2, COO, CH2CO, O(CH2)2O, O(CH2)3O y N; Z se selecciona de entre N y CH2N; Y se selecciona de entre grupos alifáticos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 10, y grupos fenilo, posiblemente sustituidos, o Y forma con Z un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S; R4 y R5, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre H y grupos alquilo que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 3, o forman con el grupo Z un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S; R6 se selecciona de entre H y grupos alifáticos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 5, posiblemente sustituidos con grupos alquilamina o alquilamonio que presentan cadena alquílicas que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 5, o que forman un heterociclo saturado que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O y N; d, m y n, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre 0 y 1; v y s, iguales o distintos entre sí, son números enteros comprendidos entre 1 y 3; R1 se selecciona de entre H y un grupo de fórmula (III) (Ver fórmula) en la que G se selecciona de entre H y P-(CH2)l-(W)f-J, en la que P se selecciona de entre el grupo que consiste en O, CH2, CO2, NHCONH y CONH; I es un entero comprendido entre 0 y 5; W se selecciona de entre el grupo que consiste en O, CO2 y NHCONH; f se selecciona de entre 0 y 1; J es H o un grupo alquilo (CH2)q-CH3, en el que q es un número entero comprendido entre 0 y 20; R2 y R3, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre R y R1, definiéndose R y R1 tal como se ha realizado anteriormente, M se selecciona de entre 2H y un metal seleccionado de entre el grupo que consiste en Zn, Mg, Pt, Pd, Si(OR7)2, Ge(OR7)2 y AlOR7, en el que R7 se selecciona de entre H y un grupo alquilo C1-C15. y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción de los siguientes compuestos: a) compuesto de fórmula (I) en el que M es 2H, R1 = R3 = H, R = R2 es un grupo de fórmula (II) en el que s es 1, X es O, Y es (CH2)3, v es 1, Z es N, n = d = 1, m es 0, y R4 = R5 = H; y b) compuesto de fórmula (I) en el que M es 2H, R1 = R3 = H, R = R2 es un grupo de fórmula (II) en el que s es 1, X es O, Y es (CH2)3, v es 1, Z es N, n = d = 1, m es 0, R4 y R5 forman con Z un grupo ftalimida.

Description

Porfirinas mesosustituidas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a las porfirinas mesosustituidas de fórmula (I) que se describirán posteriormente, los procedimientos relacionados con su preparación y su utilización como agentes fotosensibilizantes en usos terapéuticos, diagnósticos y de fotoesterilización.
Estado de la técnica
Se conoce que los macrociclos tetrapirrólicos, tales como las porfirinas u otros fotosensibilizantes, se pueden localizar preferentemente en tejidos neoplásicos y, una vez se han fotoactivado por irradiación con luz visible, pueden generar derivados del oxígeno hiperreactivos tales como radicales y oxígeno singulete. Debido a su reactividad intrínseca, dichas especies activan procesos citotóxicos oxidativos irreversibles contra las células y los tejidos, siendo por lo tanto altamente citotóxicos tras la disposición del fotosensibilizante en las zonas de actuación e irradiación.
Gracias a sus propiedades, se utilizan las porfirinas como fotosensibilizantes en el tratamiento de tumores en la denominada "terapia fotodinámica" (a la que se hará referencia de ahora en adelante como PDT).
Un protocolo habitual de PDT se basa en la administración de una dosis apropiada de fotosensibilizante, seguido por la irradiación de los tejidos en los que se localiza el tumor utilizando luz de una longitud de onda apropiada, provocando de este modo, mediante el efecto denominado fotodinámico, la eliminación preferente o selectiva de la masa tumoral.
Debido a la localización selectiva en tejidos tumorales, dichos fotosensibilizantes se pueden utilizar, por lo tanto, no únicamente con propósitos terapéuticos, sino como agentes de diagnóstico ya que su rendimiento cuántico de fluorescencia elevada permite la visualización directa de la lesión tumoral.
Además, en la fotoinactivación de las células tumorales, se ha demostrado que los fotosensibilizantes se pueden utilizar también en el tratamiento y el diagnóstico de patologías pretumorales y diversas enfermedades hiperproliferativas tales como la psoriasis, la queratosis actínica, los ateromas, la hiperplasia endoarterial y la hiperplasia prostática, así como en la fotoinactivación microbiana y, por lo tanto, en el tratamiento de las infecciones bacterianas y
micóticas.
A pesar de que la utilización previa de las porfirinas en la PDT ha proporcionado unos resultados esperanzadores, los compuestos preparados hasta la fecha necesitan mejoras adicionales debido a su eficiencia marcadamente limitada y su escasa selectividad con respecto a las células eucariotas y/o a los microorganismos, y debido a la persistencia prolongada en la piel, que con frecuencia puede provocar fenómenos de fotosensibilidad generalizada (Jori G., J. Photochem. Photobiol., B: Biol., Vol. 36, pág. 87 - 93, 1996).
Por lo tanto, resulta evidente la importancia de desarrollar nuevos compuestos de la porfirina para utilizar como agentes terapéuticos en la PDT y como agentes de diagnóstico, pero que no presenten las limitaciones ilustradas anteriormente.
Algunas porfirinas y metaloporfirinas sustituidas se describen en Dick D.L. et al. J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 2664 - 2669. Se ha publicado su encapsulación en la cavidad hidrófoba de las ciclodextrinas, proporcionando complejos de inclusión que pueden imitar la actividad de las proteínas que contienen grupos hemo.
Se han descrito previamente derivados de la porfirina que presentan grupos catiónicos (Merchat et al. J. Photochem. Photobiol. 32, 153 - 157, 1996; Merchat et al. J. Photochem. Photobiol. 35, 149 - 157, 1996) y se han analizado en relación con sus propiedades fotodinámicas en la fotoinactivación de las bacterias. Dichos compuestos presentan grupos de trimetilanilinio o grupos de piridinio amónico cuaternario en las mesoposiciones y, por lo tanto, presentan una naturaleza hidrófoba.
Se conocen otros fotosensibilizantes tales como las ftalocianinas que presentan características hidrófilas y/o amfifílicas; por ejemplo, las solicitudes internacionales n.º WO 01/96343 y WO 02/090361, y la patente US n.º 5.965.598, todas ellas a nombre del solicitante, dan a conocer diversas ftalocianinas hidrófilas sustituidas regularmente, así como ftalocianinas no centrosimétricas que presentan grupos catiónicos o protonables en el macrociclo.
Sumario de la invención
El solicitante ha descubierto ahora una nueva serie de fotosensibilizantes que presentan unas propiedades particularmente ventajosas en comparación con los compuestos conocidos.
Se ha demostrado que dichos nuevos compuestos presentan unas características fisicoquímicas óptimas para aplicaciones terapéuticas, particularmente con respecto a su absorción en la zona visible del espectro, unos coeficientes de extinción molar elevados, un rendimiento cuántico elevado en la producción de oxígeno singulete, que se expresa mediante la fotoinactivación de las células eucariotas y procariotas.
Los fotosensibilizantes descritos por la presente invención son capaces de producir oxígeno singulete utilizando diversas fuentes luminosas y longitudes de onda. En particular, se pueden activar mediante las radiaciones luminosas rojas cuando se requiere el tratamiento de tumores arraigados profundamente en infecciones así como mediante radiaciones visibles azules o radiaciones luminosas blancas cuando resulta preferible tratar mediante el proceso fotodinámico lesiones más superficiales tales como el tratamiento de la psoriasis, queratosis actínicas, carcinomas basocelulares y otras lesiones cancerosas y precancerosas de la piel y las mucosas. Resulta de particular interés la posibilidad de modular la actividad de dichos productos actuando en la longitud de onda de las radiaciones utilizadas para la activación. De hecho, resulta muy conocido que las porfirinas pueden absorber luz de la zona roja y de la zona azul del espectro visible en un grado distinto. La combinación de fuentes luminosas concebida para dichos propósitos y la absorción diferencial por parte de las porfirinas, permite una posibilidad única a fin de definir con precisión la actividad de dichos compuestos cuando se utilizan como fotosensibilizantes en el tratamiento fotodinámico de las patologías mencionadas anteriormente.
Los presentes compuestos resultan, por lo tanto, adecuados para el tratamiento fotodinámico de las patologías caracterizadas por la hiperproliferación celular y para el tratamiento fotodinámico de infecciones provocadas por microorganismos patógenos, sin embargo, se puede utilizar también como agentes de diagnóstico in vivo debido a la fluorescencia liberada tras la excitación a diversas longitudes de onda en la zona visible del espectro luminoso. Por último, dichos derivados se puede utilizar como agentes esterilizantes tratamientos in vivo tales como el tratamiento de heridas así como tratamientos in vivo tales como la esterilización de la sangre o de productos derivados de la sangre.
El objetivo de la presente invención lo constituye, por lo tanto, las porfirinas de fórmula general (I)
1
en la que
R es el siguiente grupo de fórmula (II)
2
en la que
X se selecciona de entre el grupo que consiste en O, S, CH_{2}, COO, CH_{2}CO, O(CH_{2})_{2}O, O(CH_{2})_{3}O y N;
Z se selecciona de entre N y CH_{2}N;
Y se selecciona de entre grupos alifáticos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 10, y grupos fenilo, posiblemente sustituidos, o Y forma con Z un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R_{4} y R_{5}, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre H y grupos alquilo que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 3, o forman con el grupo Z un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R_{6} se selecciona de entre H y grupos alifáticos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 5, posiblemente sustituidos con grupos alquilamina o alquilamonio que presentan cadena alquílicas que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 5, o que forman un heterociclo saturado que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O y N;
d, m y n, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre 0 y 1;
v y s, iguales o distintos entre sí, son números enteros comprendidos entre 1 y 3; R_{1} se selecciona de entre H y un grupo de fórmula (III)
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
G se selecciona de entre H y P-(CH_{2})_{l}-(W)_{f}-J, en la que
P se selecciona de entre el grupo que consiste en O, CH_{2}, CO_{2}, NHCONH y CONH;
I es un entero comprendido entre 0 y 5;
W se selecciona de entre el grupo que consiste en O, CO_{2,} CONH y NHCONH;
f se selecciona de entre 0 y 1;
J es H o un grupo alquilo (CH_{2})_{q}-CH_{3}, en el que q es un número entero comprendido entre 0 y 20;
R_{2} y R_{3}, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre R y R_{1}, definiéndose R y R_{1} tal como se ha realizado anteriormente,
M se selecciona de entre 2H y un metal seleccionado de entre el grupo que consiste en Zn, Mg, Pt, Pd, Si(OR_{7})_{2}, Ge(OR_{7})_{2} y AlOR_{7}, en el que R_{7} se selecciona de entre H y un grupo alquilo C_{1}-C_{15}.
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la excepción de los siguientes compuestos:
a) compuesto de fórmula (I) en el que M es 2H, R_{1} = R_{3} = H, R = R_{2} es un grupo de fórmula (II) en el que s es 1, X es O, Y es (CH_{2})_{3}, v es 1, Z es N, n = d = 1, m es 0, y R_{4} = R_{5} = H;
b) compuesto de fórmula (I) en el que M es 2H, R_{1} = R_{3} = H, R = R_{2} es un grupo de fórmula (II) en el que s es 1, X es O, Y es (CH_{2})_{3}, v es 1, Z es N, n = d = 1, m es 0, R_{4} y R_{5} forman con Z un grupo ftalimida.
La presente invención se refiere además a los procedimientos de preparación de los compuestos mencionados anteriormente de fórmula (I), los nuevos productos intermedios de dichos procedimientos y los conjugados en los que los compuestos de fórmula (I) se disponen específicamente conjugados con transportadores bio-orgánicos, tales como aminoácidos, polipéptidos, proteínas y polisacáridos.
Los presentes compuestos de fórmula (I), así como los conjugados correspondientes, resultan útiles en el tratamiento de infecciones microbianas (bacterianas, fúngicas y víricas), en el tratamiento fotodinámico de tumores, patologías precancerosas y otras enfermedades hiperproliferativas.
Los presentes compuestos (I) y los conjugados correspondientes resultan útiles asimismo como agentes de diagnóstico en la identificación de áreas afectadas patológicamente y en la esterilización fotodinámica de la sangre y de los productos derivados de la sangre.
Las características y ventajas de los presentes compuestos de fórmula (I) se ilustrarán en detalle en la siguiente descripción.
Descripción detallada de la invención
Mediante "heterociclo saturado o insaturado posiblemente sustituido" según la presente invención, se entiende preferentemente un heterociclo que se selecciona de entre el grupo que consiste en la morfolina, la piperidina, la piridina, la pirimidina, la piperazina, la pirrolidina, la pirrolina, el imidazol, la anilina y la julolidina (2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H pirido[3,2,1-lj] quinolina).
Según una formad de realización particular de la presente invención, las presentes porfirinas de fórmula (I) presentan dos o tres grupos con sustituyentes amino o amonio en dos o tres de las cuatro meosposiciones, e H o grupos con sustituyentes no polares en las otras mesoposiciones.
Los compuestos preferidos según la presente invención son aquellos en los que el grupo R comprende sustituyentes que presentan nitrógeno terciario o cuaternario; resultan más preferidos los presentes compuestos de fórmula (I) en los que el grupo se selecciona de entre el grupo que consiste en:
4
5
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de las porfirinas de fórmula general (I) según la presente invención, que presentan sustituyentes básicos, comprenden sales de adición convencionales, obtenidas mediante la adición de HCl, H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HBr o mediante intercambio iónico.
Además, las sales obtenidas mediante la reacción de un grupo funcional carboxílico o grupos ácido con el anillo de la porfirina se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Los presentes compuestos de fórmula (I) presentan unas características fotodinámicas valiosas que las convierten en útiles para la terapia fotodinámica (PTD) contra infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, en el tratamiento de diversas enfermedades hiperproliferativas, así como en la fotoesterilización de la sangre y de los productos derivados de la sangre, tales como los trombocitos y los eritrocitos. En dicho caso particular, los presentes compuestos se pueden añadir a la sangre o a los productos derivados de la sangre como tales o enlazados a una matriz apropiada, según las técnicas conocidas, y a continuación irradiarse. Además, se puede utilizar como agentes de diagnóstico para la identificación de áreas afectadas patológicamente.
Los presentes productos presentan un coeficiente de absorción molar elevado, lo que constituye un requisito importante para una respuesta terapéutica efectiva.
Se pueden activar mediante radiaciones que penetren en los tejidos con una longitud de onda aproximadamente de 650 nm y, por lo tanto, resultan adecuados para utilizar en la PDT contra enfermedades, tanto dérmicas como internas, pero se pueden activar asimismo utilizando luz menos penetrante en los tejidos en el tratamiento fotodinámico de una lesión muy superficial, especialmente cuando se han de producir pocos daños en la piel o, por ejemplo, cuando se prefiere una emisión de fluorescencia a partir del tejido, tal como en el caso de los procedimientos de fotodiagnóstico de las patologías mencionadas anteriormente.
Los productos formados mediante la fotodecoloración de los presentes compuestos no resultan tóxicos. Este descubrimiento refuerza su utilidad terapéutica ya que, una vez han realizado su acción, los compuestos se inactivan mediante la luz y a continuación ya no continúan resultando potencialmente tóxicos in vivo.
Los presentes compuestos son activos en la producción de oxígeno singulete o permiten la producción de especies reactivas de oxígeno en unas condiciones de escasa oxigenación.
Dicho requisito resulta particularmente importante debido a que permite tratar específicamente microorganismos anaeróbicos o células tumorales, bien caracterizadas por un ambiente escaso en oxígeno.
En particular, los presentes compuestos resultan muy eficientes en el caso de microorganismos tales como las levaduras, los hongos y los micoplasmas, las bacterias grampositivas y gramnegativas, y presentan una gran capacidad en localizar específicamente microorganismos en comparación con las células anfitrionas de mamíferos.
La presente invención comprende asimismo los compuestos con la fórmula (I) descrita anteriormente conjugados en una posición específica con un transportador bio-orgánico capaz de dirigirse ha un objetivo definido.
Según la presente invención el transportador se selecciona habitualmente de entre moléculas muy conocidas que presentan una capacidad de enlace específico, por ejemplo aminoácidos (preferentemente aminoácidos básicos), polipéptidos (preferentemente que comprenden aminoácidos básicos), proteínas y polisacáridos utilizados habitualmente para seleccionar objetivos.
El enlace entre la porfirina y el transportador se puede producir por ejemplo entre los grupos amino o carboxilo correspondientes, o se puede producir entre otros grupos funcionales específicos de la parte porfiríca o de la molécula transportadora.
Se pueden introducir grupos funcionales tales como el tiol, derivados de la maleimida, ésteres y amidas de \alpha-bromo, sales de diazonio y derivados de compuestos azido siguiendo procedimientos conocidos a fin de prefuncionalizar tanto la porfirina como el transportador en función del propio transportador seleccionado y de su estabilidad.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según procedimientos conocidos en química orgánica que parten de reactivos adecuados. Por ejemplo, cuando se pretende obtener compuestos de fórmula (I) en los que
R = R_{2} = R_{3}, se pueden preparar según un procedimiento seleccionado de entre el grupo que consiste en:
- procedimiento que comprende la prefuncionalización de reactivos adecuados con grupos amino, seguido por una síntesis estadística del anillo de la porfirina, la posible modificación de los grupos amino en grupos amonio, y la posible formación de complejos con el catión metálico si se requiere el complejo metálico;
- procedimiento que comprende la síntesis estadística con la formación del anillo de la porfirina seguido por la funcionalización de la porfirina con los grupos amino o amonio presentes, y la posible formación de complejos con el catión metálico; y
- procedimiento que comprende la síntesis del anillo de la porfirina mediante derivados apropiados del dipirrometano seguido por la funcionalización de la porfirina con los grupos amino o amonio presentes, y la posible formación de complejos con el catión metálico.
Cuando se pretenden compuestos de fórmula (I) en los que R = R_{2} y R_{1} = R_{3}, se pueden preparar por ejemplo según un proceso que comprenda la síntesis del anillo de la porfirina mediante dipirrometano seguido por la funcionalización de la porfirina con grupos amino o amonio alifáticos o aromáticos, y la posible formación de complejos con el catión metálico si se requiere el complejo metálico.
En los siguientes esquemas se ilustran algunos ejemplos de dichos procedimientos.
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Esquema 1
Síntesis de compuestos de fórmula (I) en los que R = R_{2} = R_{3}.
Esquema 1A
Prefuncionalización de los reactivos adecuados (seleccionados para formar el anillo de la porfirina) con grupos amino, seguido por la síntesis estadística del anillo de la porfirina y la posible modificación de los grupos amino en grupos amonio.
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Esquema 1B
Síntesis estadística con formación del anillo de la porfirina seguido por la funcionalización de la porfirina con los grupos amino o amonio presentes.
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Esquema 1C
Síntesis del anillo de la porfirina mediante derivados apropiados del dipirrometoano seguido por la funcionalización de la porfirina con los grupos amino o amonio presentes.
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Los derivados de la porfirina obtenidos de este modo se pueden continuar procesando hasta obtener los presentes compuestos de fórmula (I) por ejemplo según las tres últimas etapas del anterior Esquema 1B.
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Esquema 2
Síntesis de compuestos de fórmula (I) en los que R = R_{2} y R_{1} = R_{3}.
Esquema 2A
Síntesis del anillo de la porfirina mediante dipirrometano seguido por la funcionalización de la porfirina con grupos amino o amonio alifáticos.
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Esquema 2B
Preparación de porfirinatos de ZN(II) que presentan grupos amino/amonio alifáticos partiendo de las porfirinas correspondientes que presentan grupos hidroxi alifáticos.
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Esquema 2C
Preparación de porfirinas que presentan grupos amino/amonio aromáticos.
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Las presentes porfirinas se pueden convertir en los complejos metálicos correspondientes mediante el tratamiento con el catión metálico apropiado según procedimientos muy conocidos en química orgánica. La introducción del catión metálico en el anillo de la porfirina se puede obtener antes o después de la funcionalización del anillo de la porfirina con los grupos amino o amonio presentes.
Todos los derivados de yoduros de porfirina con amonio cuaternario preparados se pueden convertir fácilmente en los cloruros correspondientes y otras sales más aceptables en función de los objetivos biológicos.
Los compuestos de la presente invención se han preparado según el procedimiento descrito anteriormente, y se han identificado y caracterizado mediante técnicas analíticas de espectroscopía (^{1}H-NMR, ^{13}C-NMR), espectrofotometría (UV-Vis) y espectrometría (El, ESI o DCl-MS).
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo no limitativo de la presente invención.
Ejemplo 1 Síntesis del triyoduro de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilamoniometoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina mediante síntesis estadística con prefuncionalización
Etapa a)
Síntesis de la N,N-dimetil-2-metilsulfoniletilamina
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1220 mg, 11 mmol) a una disolución de N,N-dimetiletanolamina (890 mg, 10 mmol) y trietilamina (1520 mg, 15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro, mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, a 0ºC. Se mantuvo la mezcla bajo agitación y a 0ºC durante 1 hora y a continuación se concentró por evaporación Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y se con agua desionizada. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. Se utilizó el producto tal como se obtuvo, sin purificación para la etapa siguiente b) (1330 mg, rendimiento 80%).
^{1}H-NMR: (300 MHz, DMSO-d^{6}) 3,51 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,03 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2,71 (6H, s)
EI-MS: 167,23 Th [C_{5}H_{13}NO_{3}S]^{+}
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Etapa b)
Síntesis del 4-(N,N-dimetilaminoetoxi) benzaldehído
Se añadió N,N-dimetil-2-metilsulfoniletilamina (775 mg, 4,4 mmol) a una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (500 mg, 4 mmol) y K_{2}CO_{3} (662 mg, 4,8 mmol) en DMF anhidro. Se calentó la mezcla de la reacción hasta el reflujo, manteniéndola bajo agitación magnética, durante 4 horas. A continuación se vertió en agua para obtener una suspensión a partir de la que se aisló el sólido por filtración. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo), para proporcionar 379 mg del producto del título puro (rendimiento 49%). ^{1}H-NMR: (300 MHz, DMSO-d^{6}): 9,86 (1H, s), 8,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,28 (2H, t, 5,5 Hz), 2,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,71 (6H, s)
EI-MS: 193,25 Th [C_{11}H_{15}NO_{2}]^{+}
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Etapa c)
Síntesis del 4-deciloxibenzaldehído
A una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (732 mg, 6 mmol) en DMF anhidro (13 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se añadió K_{2}CO_{3} (1658 mg, 12 mmol), y, tras 10 minutes, yododecano (1785 mg, 7,2 mmol). Se calentó la mezcla hasta el reflujo durante 3 horas, a continuación se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con agua y con una disolución saturada de NaCl, y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el producto bruto por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 11/1) y se obtuvieron 1530 mg (rendimiento 97%) del producto del título puro.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d^{6}): 9,84 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,71 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 6,5 Hz), 1,30 (14H, m), 0,83 (3H, t, 6,5 Hz).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d^{6}): 191,7, 164,2, 132,2, 130,0, 115,3, 68,4, 31,7, 29,4, 29,4, 29,2, 29,1, 28,9, 25,8, 22,5, 14,3.
EL-MS: 262,3 Th [C_{17}H_{26}O_{2}]^{+}
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Etapa d)
Síntesis de la 5,10,15-tris-f4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-[20-(4-deciloxi)fenil] porfirina
Se añadió ácido trifluoacético (570 mg, 6,7 mmol) a una disolución de 4-deciloxibenzaldehído obtenido en la etapa c) (505 mg, 2 mmol), 4-(N,N-dimetilaminoetoxi) benzaldehído preparado tal como se ha descrito en la etapa b) (1160 mg, 6 mmol) y pirrol (537 mg, 8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro, y se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, durante 20 horas. A continuación se añadió p-cloranilo (1650 mg, 6,7 mmol) y se agitó la mezcla final durante 4 horas adicionales. Desarrollo: se lavó con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}, se secó en Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. Finalmente se purificó el producto bruto en cromatografía de fase inversa en un gel de silicio C18 (agua/acetonitrilo 3/1), para proporcionar 245 mg del producto del título (rendimiento 12%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8,85 (8H, m), 8,11 (8H, m), 7,29 (8H, m), 4,40 (6H, t, J = 5,6 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,99 (6H, t, J = 5,6 Hz), 2,53 (18H, s), 1,97 (2H, tt, J = 7,2 Hz), 1,65 - 1,32 (14H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,6 Hz); -2,77 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, datos seleccionados): 163,4, 163,0, 161,8, 135,6, 131,1, 118,0, 112,7, 77,2, 68,3, 66,8, 58,1, 49,1, 44,4, 37,7, 31,9, 29,6, 29,4, 29,3, 26,2, 22,6, 14,0.
ESI-MS: m/z 1032,5 Th [C_{66}H_{78}N_{7}O_{4}]^{+}.
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Etapa e)
Síntesis del 5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil]porfirinato de zinc (II)
Se añadió ZnOAc_{2} (3,7 mg, 0,02 mmol) a una disolución de 5,10,15-tris-4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina obtenida a partir de la etapa d) (40 mg, 0,04 mmol) en CHCl_{3}. Se mantuvo la mezcla de la reacción bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 30 minutos, a continuación se filtró al vacío y se concentró la fase líquida por evaporación para proporcionar 34,7 mg del producto del título pretendido (rendimiento 80%).
^{1}H-NMR: (300 MHz, DMSO-d^{6}): 8,92 - 8,77 (6H, m), 8,81 - 8,68 (2H, m), 8,23 - 8,17 (6H, m), 8,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz) 7,90 - 7,81 (6H, m), 3,66 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,68 (6H, s), 2,01 - 0,80 (9H, m)
ESI-MS: 1094,5 Th [C_{66}H_{76}N_{7}O_{4}Zn]^{+}
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Etapa f)
Síntesis del triyoduro 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilamonioetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil]porfirinato de zinc (II)
Se añadió yodometano (0,6 mmol) a una disolución de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)-fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirinato de zinc (II) obtenido a partir de la etapa e) (20 mg, 0.02 mmol) en NMP seco. Se mantuvo la mezcla de la reacción bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 8 horas, y a continuación se añadió lentamente éter dietílico hasta que apareció un precipitado. Se filtró la suspensión y el sólido recristalizó a partir de CHCl_{3}/éter dietílico para proporcionar 22,9 mg del producto del título pretendido (rendimiento 75%).
^{1}H-NMR: (300 MHz, DMSO-d^{6}): 8,90 - 8,72 (6H, m), 8,81 - 8,65 (2H, m), 8,26 - 8,12 (6H, m), 8,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz) 7,80 - 7,74 (6H, m), 3,66 (2H, m), 4,30 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,43 (6H, s), 2,07 - 0,75 (9H, bm)
ESI-MS: m/z 379,5 Th [C_{69}H_{84}N_{7}O_{4}Zn]^{3+}
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Etapa g)
Síntesis del triyoduro de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilamonioetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
Se añadió TFA a una disolución en CHCl_{3} del triyoduro del 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilamonioetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil]porfirinato de zinc (II) obtenido en la etapa f) (30 mg, 0,02 mmol). Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuación se filtró a través de K_{2}CO_{3} y se eliminó el disolvente por evaporación, para proporcionar 26,3 mg del producto del título pretendido (rendimiento 90%).
^{1}H NMR (300 MHz, CD3OD): 8,86 (8H, m), 8,49 (8H, m), 7,69 (6H, m), 7,57 (2H, m), 4,91 (6H, m), 4,35 (2H, t, J = 6 Hz), 4,11 (6H, m), 3,46 (27H, s), 2,00 (2H, m), 1,67 (2H, J = 6 Hz), 1,56 - 1,28 (12H, m), 0,92 (3H, t, J = 6,6 Hz).
^{13}C NMR (75 MHz, CD3OD, datos seleccionados): 149,5, 140,3, 134,7, 130,0, 114,4, 112,7, 98,8, 68,4, 65,5, 62,5, 53,8, 31,9, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 26,1, 22,5, 13,2.
ESI-MS: m/z 358,8 Th [C_{69}H_{86}N_{7}O_{4}]^{3+}.
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Ejemplo 2 Síntesis del triyoduro de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilamonioetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina mediante síntesis estadística con funcionalización de la porfirina
Etapa a)
Síntesis del 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído
A una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (366 mg, 3 mmol) DMF anhidro (7 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se añadió K_{2}CO_{3} (829 mg, 6 mmol), y, tras 10 minutos, bromoetanol (450 mg, 3,6 mmol). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 3 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con agua y con una disolución saturada de NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 2/1); se obtuvieron 400 mg (rendimiento 80%) del producto del título puro.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d^{6}): 9,85 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,87 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, dt, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz), 3,73 (1H, t, J = 4,8 Hz).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d^{6}): 191,7, 164,2, 132,2, 130,0, 115,4, 70,5, 59,8.
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Etapa b)
Síntesis de la 5,10,15-tris-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
A una disolución de 4-deciloxibenzaldehído (190 mg, 0,72 mmol), 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (360 mg, 2,17 mmol) y pirrol (241 mg, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco, se añadió ácido trifluoacético (228 mg, 2 mmol) y se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 4 horas. A continuación se añadió p-cloranilo (492 mg, 2 mmol) y se agitó la mezcla final durante 15 horas adicionales. A continuación se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}, y se secó en Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. Se purificó el producto bruto por cromatografía en gel de sílice (THF/éter de petróleo 1/1 + TEA al 1%, hasta THF + TEA al 1%), para proporcionar 75 mg del producto del título (rendimiento 10%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8,87 (8H, m), 8,10 (8H, m), 7,27 (8H, m), 4,37 (6H, t, J = 4,2 Hz), 4,21 (3H, m), 4,15 (8H, m); 1,96 (2H, tt, J = 7,5 Hz), 1,57-1,25 (14H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,9 Hz); -2,76 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, datos seleccionados): 159,0, 158,4, 135,6, 135,1, 134,3, 131,0, 120,0, 119,6, 112,7, 77,2, 69,4, 68,3, 61,6, 31,9, 29,6, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 26,2, 22,6, 14,1.
ESI-Ms: m/z 951,2 Th [C_{60}H_{63}N_{4}O_{7}]^{+}.
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Etapa c)
Síntesis de la 5,10,15-tris-[4-(2-metilsulfoniletoxi)fenil]-20-(4-deciloxi)fenil] porfirina
A una disolución de 5,10,15-tris-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-20-(4-deciloxi)fenil]porfirina (70 mg, 0.073 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 0ºC se añadieron trietilamina (73 mg, 0,73 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (42 mg, 0.37 mmol). Se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. Se purificó el producto bruto en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 50/1), para obtener 65 mg del producto del título (rendimiento 65%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8,87 (8H, m), 8,12 (8H, m), 7,29 (8H, m), 4,77 (6H, t, J = 4,5 Hz), 4,54 (6H, t, J = 4,5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (9H, s), 1,96 (2H, tt, J = 8 Hz), 1,61-1,25 (14H, m), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz); -2,77 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, datos seleccionados): 159,0, 157,8, 140,3, 135,6, 135,6, 134,2, 130,9, 120,2, 119,4, 114,5, 112,8, 77,2, 68,3, 66,2, 66,1, 37,9, 31,9, 29,6, 29,6, 29,5, 29,3, 26,2, 22,6, 14,1.
ESI-Ms: m/z 1185,1 Th [C_{63}H_{69}N_{4}O_{13}S_{3}]^{+}.
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Etapa d)
Síntesis de la 5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
A una disolución de 5,10,15-tris-[4-(2-metilsulfoniletoxi)fenil]-20-(4-deciloxi)fenil] porfirina (65 mg, 0,055 mmol) en DMF anhidro (5 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió K_{2}CO_{3} (46 mg, 0,33 mmol), y, tras 10 minutos, hidrocloruro de dimetilamina (27 mg, 0,055 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 20 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con agua y con una disolución saturada de NaCl, y a continuación se secaron con Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (THF hasta THF/DMF 4/1). Tras la cromatografía, se recristalizó el producto a partir de CHCl_{3}/éter de petróleo 1/1 y se obtuvieron 26 mg (rendimiento 50%) de producto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8,85 (8H, m), 8,11 (8H, m), 7,29 (8H, m), 4,40 (6H, t, J = 5,6 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,99 (6H, t, J = 5,6 Hz), 2,53 (18H, s), 1,97 (2H, tt, J = 7,2 Hz), 1,65 - 1,32 (14H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,6 Hz); -2,77 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, datos seleccionados): 163,4, 163,0, 161,8, 135,6, 131,1, 118,0, 112,7, 77,2, 68,3, 66,8, 58,1, 49,1, 44,4, 37,7, 31,9, 29,6, 29,4, 29,3, 26,2, 22,6, 14,0.
UV-VIS (DMF): \lambda_{máx} 651, 555, 518, 430, 408, 264, 245, 235.
ESI-MS: m/z 1032,5 Th [C_{66}H_{78}N_{7}O_{4}]^{+}.
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Etapa e)
Síntesis del triyoduro de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilamonio)etoxifenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
A una disolución de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina (15 mg, 0.015 mmol) en NMP seco (5 ml), se añadió yodometano (100 mg, 0,6 mmol). Se mantuvo la mezcla de la reacción bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 20 horas. A continuación se añadió lentamente éter dietílico hasta que apareció un precipitado. Se filtró la suspensión y el sólido cristalizó a partir de MeOH/éter dietílico para proporcionar 20 mg del producto del título puro (rendimiento 94%).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d^{6}): 8,16 (6H, m), 8,08 (2H, m), 7,45 (6H, m), 7,35 (2H, m), 4,76 (6H, m), 4,25 (2H, t, J = 6 Hz), 3,97 (6H, m), 3,32 (27H, s), 1,88 (2H, m), 1,56-1,28 (14H, m), 0,86 (3H, t, J = 6,3 Hz); -2,91 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d^{6}, datos seleccionados): 158,0, 136,1, 134,9, 131,9, 120,1, 113,9, 113,7, 68,3, 65,0, 62,55, 53,9, 31,9, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 26,2, 22,7, 14,5.
UV-VIS (DMF): \lambda_{máx} 650, 554, 517, 431, 400, 254, 245, 234.
ESI-MS: m/z 358,8 Th [C_{69}H_{86}N_{7}O_{4}]3^{+}.
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Etapa b1)
Síntesis del 2-[4-((di-1H-pirrol-2-ilmetil)fenoxi]etanol
A una disolución de 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (664 mg, 4 mmol) in pirrol (12,5 ml, 180 mmol), se añadió TFA (114 mg, 1 mmol). Se mantuvo la mezcla de la reacción bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 1 hora. A continuación se añadió acetato de etilo (200 ml) y se lavó la disolución con una disolución saturada de NaHCO_{3}. A continuación se lavó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación, se purificó el producto bruto mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 1/1). Se obtuvieron 811 mg (rendimiento 72%) del producto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 7,94 (2H, bs), 7,13 (2H, m), 6,87 (2H, m), 6,69 (2H, m), 6,15 (2H, m), 5,91 (2H, m), 5,91 (1H, s), 4,07 (2H, dt, J = 9, 4,5 Hz), 3,95 (2H, dt, J = 9, 7,5 Hz).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 157,6, 134,7, 132,7, 129,5, 117,1, 114,6, 108,4, 107,0, 69,1, 61,4, 43,1.
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Etapa c1)
Síntesis de la 5,10,15-tris-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
A una disolución de 2-[4-(-(di-1H-pirrol-2-ilmetil)fenoxi]etanol (620 mg, 2,2 mmol), 4-deciloxibenzaldehído (262 mg, 1 mmol) y 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (166 mg, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco, se añadió ácido trifluoacético (114 mg, 1 mmol) y la mezcla se mantuvo bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, durante 4 horas. A continuación se añadió p-cloranilo (492 mg, 2 mmol) y se agitó la mezcla final durante 15 horas adicionales. A continuación se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}, se secó en Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (THF/éter de petróleo 1/1 + TEA al 1%, hasta THF + TEA al 1%), para proporcionar 35 mg del producto del título (rendimiento 3,7%).
Según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 ó 2, se prepararon las siguientes porfirinas:
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Ejemplo 3 5,10,15-tris-{[4-(N-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-20-[(4-deciloxi) fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1110,5 Th [C_{72}H_{84}N_{7}O_{4}]^{+}
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Ejemplo 4 Triyoduro de 5,10,15-tris-{[4-(N,N-dimetilpiperidin-4-io)oxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 385,2 Th [C_{75}H_{92}N_{7}O_{4}]3^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 5,10,15-tris-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1158,8 Th [C_{72}H_{84}N_{7}O_{7}]^{+}
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Ejemplo 6 Triyoduro de 5,10,15-tris-{(3-(2-metilmorfolin-4-io)etoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 400,9 Th [C_{75}H_{92}N_{7}O_{7}]3^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1176,6 Th [C_{78}H_{78}N_{7}O_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 406,8 Th [C_{81}H_{86}N_{7}O_{4}]3^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 5,10,15-tris-{4-[3-(N,N-dimetilamino)fenil]tiofenil}-20-[(3-undeciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1239_{,}7 Th [C_{79}H_{80}N_{7}OS_{3}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenil]tiofenil}-20-[(4-undeciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 427,7 Th [C_{82}H_{88}N_{7}OS_{3}]^{3+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 5,10,15-tris-[3-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil]-20-[(3-undeciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1088,6 Th [C_{70}H_{86}N_{7}O_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Triyoduro de 5,10,15-tris-[3-(3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil]-20-[(3-undeciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 377,7 Th [C_{73}H_{94}N_{7}O_{4}]^{3+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]fenil]-20-{(4-undeciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1131,6 Th [C_{73}H_{92}N_{7}O_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimetilamonio)butoxi]fenil}-20-[(4-undeciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 379,7 Th [C_{76}H,_{100}N_{7}O_{4}]^{3+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 5-{4-{2,4,6-tris-[(dimetilamino)metil]fenoxi}fenil}-10,15,20-tris-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1346,9 Th [C_{89}H_{116}N_{7}O_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Triyoduro de 5-{4-{2,4,6-tris-[(trimetilamonio)metil]fenoxi}fenil}-10,15,20-tris-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 463,6 Th [C_{92}H_{124}N_{7}O_{4}]^{3+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 5-{3-[2-(dimetilamino)]-1-{[(dimetilamino)metil]etoxi}fenil}-10,15,20-tris-[(3-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1227,8 Th [C_{81}H_{107}N_{6}O_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Diyoduro de 5-{3-12-(trimetilamonio)]-1-([(trimetilamonio)metil]etoxi} fenil}-10,15,20-tris-[(3-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 628,4 Th [C_{83}H_{112}N_{6}O_{4}]^{2+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 5,10,15-tris-{4-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1172,7 Th [C_{76}H_{98}N_{7}O_{4}]^{+}
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Ejemplo 20 Triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[3-trimetilamonio)propoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 419,6 Th [C_{82}H_{112}N_{7}O_{4}]^{3+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 5,10,15-tris-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 962,5 Th [C_{61}H_{68}N_{7}O_{4}]^{+}
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Ejemplo 22 Triyoduro de 5,10,15-tris-{[4-(2-trimetilamonio)etoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 363,5 Th [C_{70}H_{88}N_{7}O_{4}]^{3+}
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Ejemplo 23 Triyoduro de 5,10,15-tris-{{[4-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]carbonil}fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 434,6 Th [C_{84}H_{86}N_{7}O_{7}]^{3+}
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Ejemplo 24 Diyoduro de 5-{4-{{2-(trimetilamonio)-1-[(trimetilamonio)metil]etoxi}carbonol}fenil}-10,15,20-tris-[(3-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1270,8 Th [C_{83}H_{110}N_{6}O_{5}]^{+}
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Ejemplo 25 Síntesis del diyoduro de 5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil] porfirina
Etapa a)
Síntesis del 2-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirrole (dipirrometano)
A una disolución de p-formaldehído (1100 mg, 35 mmol) en pirrol (50 ml, 720 mmol), a 50ºC, se añadió TFA (416 mg, 3,5 mmol). La mezcla de la reacción se mantuvo bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 30 minutos. A continuación se añadió acetato de etilo y se lavó la disolución con una disolución saturada de NaHCO_{3}. A continuación se secó la fase orgánica en Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación, se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 4/1 + TEA al 1%). Se obtuvieron 1950 mg (rendimiento 38%) del producto.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d^{6}): 6,55 (2H, m), 5,85 (2H, m), 5,71 (2H, m), 3,78 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 129,0, 117,3, 108,3, 106,4, 26,2.
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Etapa b)
Síntesis del 3-(3-hidroxipropoxi)benzaldehído
A una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (366 mg, 3 mmol) en DMF anhidro (7 ml), en una atmósfera de nitrógeno se añadió K_{2}CO_{3} (829 mg, 6 mmol), y, tras 10 minutos, 3-bromo-1-propanol (500 mg, 3,6 mmol). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 2 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con agua y con una disolución saturada de NaCl, y se secaron en Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 2/1); se obtuvieron 520 mg (rendimiento 95%) del producto del título.
\newpage
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 9,95 (1H, s), 7,43 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz), 3,86 (2H, t, J = 6 Hz), 2,06 (2H, tt, J = 6 Hz, 6 Hz).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 192,1, 159,3, 137,7, 130,1, 123,6, 121,8, 112,8, 65,7, 60,0, 31,8.
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Etapa c)
Síntesis de la 5,15-bis-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil] porfirina
A una disolución de 2-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirrol (236 mg, 1,6 mmol) y 3-(3-hidroxipropoxi)benzaldehído (305 mg, 1.6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (160 ml), se añadió ácido trifluoacético (114 mg, 1 mmol) y se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, durante 4 horas. A continuación se añadió p-cloranilo (492 mg, 2 mmol) y se agitó la mezcla final durante 5 horas adicionales. A continuación se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}, se secó en Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH 97/3), para proporcionar 100 mg del producto del título (rendimiento 20%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 10,32 (2H, s), 9,39 (4H, d, J = 4,2 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,2 Hz), 7,85 (4H, m), 7,69 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 7,5 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 4,36 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,96 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,16 (4H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), -3,15 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 157,3, 146,9, 145,2, 142,7, 131,6, 131,0, 128,0, 127,8, 121,2, 118,7, 114,0, 105,2, 65,9, 60,5, 32,0.
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Etapa d)
Síntesis de la 5,15-bis-[3-(3-metilsulfonilpropoxi)fenil] porfirina
A una disolución de 5,15-bis-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil] porfirina (30 mg, 0,049 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro, en una atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadieron trietilamina (29 mg, 0,29 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (17 mg, 0,15 mmol). Se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética a 0ºC durante 3 horas. A continuación se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con agua. La fase orgánica se secó bajo Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3}), para obtener 17 mg del producto del título puro (rendimiento 45%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 10,33 (2H, s), 9,40 (4H, d, J = 4,8 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,82 (2H, s), 7,70 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 7,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,54 (4H, t, J = 6,3 Hz), 4,32 (4H, t, J = 5,7 Hz), 3,02 (6H, s), 2,34 (4H, tt, J = 6,3 Hz, 5,7 Hz), -3,14 (2H, bs).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d^{6}): 157,8, 147,0, 145,5, 142,5, 133,3, 131,5, 128,9, 128,4, 121,7, 119,0, 115,0, 106,4, 98,8, 68,1, 64,6, 37,2, 29,3.
ESI-MS: m/z 767,5 Th (C_{40}H_{39}N_{4}O_{8}S_{2})^{+}
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Etapa e)
Síntesis de la 5,15-bis-[3-1,3-N,N-dimetilaminopropoxi))fenil] porfirina
A una disolución de 5,15-bis-[3-(3-metilsulfonilpropoxi)fenil] porfirina (15 mg, 0,019 mmol) en DMF anhidro (2 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron K_{2}CO_{3} (14 mg, 0,11 mmol), y a continuación, tras 10 minutos, hidrocloruro de dimetilamina (8 mg, 0,11 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 15 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con agua y con una disolución saturada de NaCl, y se secaron en Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación se purificó el producto bruto mediante cromatografía flash (THF hasta THF/DMF 9/1). Una vez realizada la cromatografía, se lavó el producto con CHCl_{3}/éter de petróleo 1/1 y se obtuvieron 10 mg (rendimiento 80%) de producto del título puro.
^{1}H NMR (300 MHz, D_{2}O + HCl): 10,83 (2H, s), 9,40 (4H, m), 8,95 (4H, m), 7,83 (4H, m), 7,74 (2H, m), 3,38 (4H, m), 3,30 (4H, m), 2,78 (12H, s), 2,19 (4H, m).
^{13}C NMR (75 MHz, D_{2}O + HCl, datos seleccionados): 157,7, 145,1, 142,4, 139,8, 131,8, 130,6, 130,3, 129,7, 124,4, 112,1, 116,5, 106,9, 65,7, 55,6, 43,0, 24,3.
ESI-MS: m/z 665,6 Th (C_{42}H_{45}N_{6}O_{2})^{+}
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Etapa f)
Síntesis del diyoduro de 5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimetilamonio)propoxifenil] porfirina
A una disolución de 5,15-bis-[3-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil] porfirina (26 mg, 0,039 mmol) en NMP seco (5 ml), se añadió yodometano (110 mg, 0,78 mmol). Se mantuvo la mezcla de la reacción bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 24 horas. A continuación se añadió lentamente éter dietílico hasta que apareció un precipitado. Se filtró la suspensión y el sólido cristalizó a partir de MeOH/éter dietílico para proporcionar 26 mg del producto del título puro (rendimiento 70%).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d^{6}): 10,64 (2H, s), 9,66 (4H, d, J = 4,6 Hz), 9,07 (4H, d, J = 4,6 Hz), 7,86 (4H, m), 7,80 (2H, dd, J = 8,1 Hz, 7,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,32 (4H, t, J = 5,7 Hz), 3,58 (4H, m), 3,10 (18H, s), 2,29 (4H, m), -3,29 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d^{6}, datos seleccionados): 157,5, 146,8, 145,3, 142,3, 133,0, 131,2, 128,8, 121,6, 118,7, 114,8, 108,6, 106,2, 65,6, 63,6, 52,8, 23,1.
UV-VIS (DMF): \lambda_{máx} 670, 629, 575, 535, 500, 381, 256, 244.
ESI-MS: m/z 347,4 Th (C_{44}H_{50}N_{6}O_{2})^{2+}
Según los procedimientos descritos en el ejemplo 25 se han preparado las siguientes porfirinas:
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Ejemplo 26 5,15-bis-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 717,4 Th (C_{46}H_{49}N_{6}O_{2})^{+}
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Ejemplo 27 Diyoduro de 5,15-bis-[4-(2-N-metilpiperidin-1-iometoxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 373,2 Th (C_{48}H_{54}N_{6}O_{2})^{2+}
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Ejemplo 28 5,15-bis-[4-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil]-10,20-bis-[(3-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1129,7 Th (C_{74}H_{93}N_{6}O_{4})^{+}
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Ejemplo 29 Diyoduro de 5,15-bis-[4-[3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil]-10,20-bis-[(3-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 579,3 Th (C_{76}H_{98}N_{6}O_{4})^{2+}
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Ejemplo 30 5,15-bis 4-{[2-(N,N-dimetilamino)etiltio]fenil} porfirina
ESI-MS: m/z 669,39 Th (C_{40}H_{41}N_{6}S_{2})^{+}
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Ejemplo 31 Diyoduro de 5,15-bis-{4-[2-(N,N,N-trimetilamonio)etiltio]fenil} porfirina
ESI-MS: m/z 349,4 Th (C_{42}H_{46}N_{6}S_{2})^{2+}
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Ejemplo 32 Diyoduro de 5,15-bis-{4-{2-[3-(trimetilamonio)fenoxi]etoxi}fenil} porfirina
ESI-MS: m/z 425,2 Th (C_{54}H_{54}N_{6}O_{4})^{2+}
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Ejemplo 33 Diyoduro de 5,15-bis-{4-{2-[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenil]-2-oxoetil}-10,20-bis-[(3-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 639,4 Th (C_{86}H_{98}N_{6}O_{4})
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Ejemplo 34 Síntesis del diyoduro del 5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil]porfirinato de zinc(II)
Etapa a)
Síntesis del 5,15-bis-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil] porfirinato de zinc(II)
A una disolución de 5,15-bis-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil] porfirina (100 mg, 0,16 mmol) en CHCl_{3}/THF 1/1 (10 ml), se añadió acetato de zinc (183 mg, 1 mmol) y se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética, a 40ºC, en nitrógeno durante 4 horas. A continuación se filtró el sólido a través de celita y se secó la fase líquida en Na_{2}SO_{4}. A continuación se eliminó el disolvente por evaporación para obtener 110 mg del producto del título (rendimiento 98%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 10,24 (2H; s), 9,35 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,08 (4H, d, J = 4,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, s), 7,58 (2H, dd, J = 8,1 Hz, 7,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,96 (4H, m), 3,25 (4H, m), 1,66 (4H, m).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 156,9, 149,9, 149,7, 144,0, 132,4, 131,7, 127,9, 127,3, 121,0, 119,5, 113,7, 106,1, 65,9, 60,3, 31,7.
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Etapa b)
Síntesis del 5,15-bis-[3-metilsulfonilpropoxi)fenil]porfirinato de zinc(II)
A una disolución de 5,15-bis-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]porfirinato de zinc (100 mg, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro, en una atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadieron trietilamina (43 mg, 0,42 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (36 mg, 0,31 mmol). Se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética a 0ºC durante 2 horas. A continuación de lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con agua. Se secó la fase orgánica en Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH 99/1), para obtener 70 mg del producto del título puro (rendimiento 60%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 10,33 (2H, s), 9,44 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,17 (4H, d, J = 4,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, s), 7,69 (2H, dd, J = 8,1 Hz, 7,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,53 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,31 (4H, t, J = 6 Hz), 3,02 (6H, s), 2,33 (4H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 156,9, 149,9, 149,5, 144,0, 132,5, 131,8, 128,0, 127,6, 121,0, 119,6, 113,8, 106,3, 66,8, 63,4, 37,2, 29,2.
APCI-MS: m/z 829,1 Th (C_{40}H_{39}N_{4}O_{8}S_{2}Zn)^{+}
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Etapa c)
Síntesis del 5,15-bis-[3-(3-N,N-dimetilaminopropoxi))fenil] porfirinato de zinc(II)
A una disolución de 5,15-bis-[3-(3-metilsulfonilpropoxi)fenil] porfirinato zinc (15 mg, 0,019 mmol) en DMF anhidro (2 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron K_{2}CO_{3} (14 mg, 0,11 mmol), y, tras 10 minutos, hidrocloruro de dimetilamina (8 mg, 0,11 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 15 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con agua y con una disolución saturada de NaCl, a continuación se secaron en Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación se purificó el producto bruto mediante cromatografía (THF hasta THF/DMF 9/1). Tras la cromatografía, se lavó el producto con CHCl_{3}/éter de petróleo 1/1 y se obtuvieron 10 mg (rendimiento 80%) de producto del título puro.
^{1}H NMR (300 MHz, D_{2}O + HCl): 11,16 (2H, s), 9,67 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,17 (4H, m), 8,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, dd, J = 9,0 Hz, 8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,32 (4H, m), 3,35 (4H, t, J = 8,2 Hz), 2,82 (12H, s), 2,23 (4H, m).
^{13}C NMR (75 MHz, D_{2}O + HCl, datos seleccionados): 157,8, 145,5, 142,8, 140,1, 131,9, 131,0, 129,6, 124,8, 121,5, 116,5, 107,1, 65,8, 55,7, 43,0, 24,3.
UV-VIS (DMF): \lambda_{máx} 544, 406, 310, 255, 244.
APCI-MS: m/z 727,0 Th (C_{42}H_{45}N_{6}O_{2}Zn)^{+}
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Etapa d)
Síntesis del diyoduro de 5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil]porfirinato de zinc(II)
A una disolución de 5,15-bis-[3-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil] porfirinato de zinc (64 mg, 0,088 mmol) en NMP (5 ml), se añadió yodometano (374 mg, 2,63 mmol). Se mantuvo la mezcla de la reacción bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 24 horas. A continuación se añadió lentamente éter dietílico hasta que apareció un precipitado. Se filtró la suspensión y el sólido cristalizó a partir de MeOH/éter dietílico para proporcionar 70 mg del producto del título puro (rendimiento 80%).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d^{6}): 10,35 (2H, s), 9,48 (4H, d, J = 4,2 Hz), 8,98 (4H, d, J = 4,2 Hz), 7,79 (4H, m), 7,73 (2H, dd, J = 9,3 Hz, 7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,57 (4H, m), 3,10 (18H, s), 2,48 (4H, m).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d^{6}, datos seleccionados): 157,3, 149,7, 149,6, 132,8, 132,3, 128,3, 121,7, 119,2, 114,3, 106,8, 65,7, 63,7, 52,9, 23,4.
UV-VIS (DMF): \lambda_{máx} 544, 408, 392, 312, 264.
ESI-MS: m/z 347,4 Th (C_{44}H_{50}N_{6}O_{2}Zn)^{2+}
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Ejemplo 35 Síntesis del diyoduro de la 5,15-bis-(4-(4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi)fenil] porfirina
Etapa a)
Síntesis del 4-(4-nitrofenoxi)benzaldehído
A una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (366 mg, 3 mmol) en DMF anhidro (7 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron K_{2}CO_{3} (829 mg, 6 mmol), y, tras 10 minutos, 4-bromonitrobenceno (726 mg, 3,6 mmol). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 3 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con agua y con una disolución saturada de NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5/1); se obtuvieron 605 mg (rendimiento 82%) del producto del título puro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 9,99 (1H, s), 8,27 (2H, m), 7,94 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,14 (2H, m).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 190,7, 161,5, 160,6, 133,2, 132,3, 126,3, 119,9, 119.0.
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Etapa c)
Síntesis de la 5,15-bis-[4-(4-nitrofenoxi)fenil] porfirina
A una disolución de 2-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirrol (200 mg, 1,37 mmol) y 4-(4-nitrofenoxi)benzaldehído (305 mg, 1,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (130 ml), se añadió ácido trifluoacético (114 mg, 1 mmol) y se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. A continuación se añadió p-cloranilo (492 mg, 2 mmol) y se agitó la mezcla final durante 15 horas adicionales. A continuación se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}, se lavó con, se secó con Na_{2}SO_{4} y se extrajo el disolvente mediante evaporación. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3}/éter de petróleo 3/1), para proporcionar 45 mg del producto del título (rendimiento 10%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 10,37 (2H, s), 9,45 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,5 Hz), 8,41 (4H, m), 8,34 (4H, m), 7,54 (4H, m), 7,41 (4H, m), -3,11 (2H, bs).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, datos): 154,9, 147,1, 145,3, 140,1, 138,4, 136,4, 132,0, 130,8, 128,6, 126,3, 126,2, 118,9, 117,7, 105,6.
UV-VIS (DMF): 8_{máx} 629, 574, 535, 409, 395, 382, 305, 249, 233.
ESI-MS: m/z 737,3 Th (C_{44}H_{29}N_{6}O_{6})^{+}
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Etapa d)
Síntesis de la 5,15-bis-[4-(4-aminofenoxi)fenil] porfirina
A una disolución de 5,15-bis-[4-(4-nitrofenoxi)fenil] porfirina (70 mg, 0,095 mmol) en CHCl_{3} (10 ml), saturada con HCl concentrado, se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (105 mg, 0,475 mmol) y se mantuvo la mezcla bajo agitación magnética, a temperatura ambiente durante 24 h. A continuación se añadió agua fría, se neutralizó la mezcla con una disolución de amoniaco al 15%, y se extrajo la fase orgánica, secándose en Na_{2}SO_{4}. A continuación se eliminó el disolvente por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (THF hasta THF/DMF 9/1), para proporcionar 43 mg del producto del título (rendimiento 67%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 10,31 (2H, s), 9,40 (4H, d, J = 4,8 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,8 Hz), 8,16 (4H, m), 7,35 (4H, m), 7,21 (4H, m), 6,86 (4H, m), -3,10 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, datos seleccionados): 159,1, 148,5, 147,4, 145,1, 136,5, 135,9, 131,6, 131,0, 126,2, 121,7, 118,9, 117,7, 116,4, 115,5, 105,2.
UV-VIS (DMF): \lambda_{máx} 630, 576, 536, 501, 382, 265, 253.
ESI-MS: m/z 677,3 Th (C_{44}H_{33}N_{6}O_{2})^{+}
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Etapa f)
Síntesis del diyoduro de la 5,15-bis-[(4-(4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi fenil] porfirina
A una disolución de 5,15-bis-[4-(4-aminofenoxi)fenil] porfirina (30 mg, 0,042 mmol) en NMP seco (5 ml), se añadió yodometano (150 mg, 1,1 mmol). Se mantuvo la mezcla de la reacción bajo agitación magnética, a temperatura ambiente, durante 24 horas. A continuación se añadió lentamente éter dietílico hasta que se apareció un precipitado. Se filtró la suspensión y se cristalizó el sólido a partir de MeOH/éter dietílico para proporcionar 35 mg del producto del título puro (rendimiento 80%).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d^{6}): 10,66 (2H, s), 9,71 (4H, d, J = 4,8 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,8 Hz), 8,35 (4H, m), 8,14 (4H, m), 7,58 (8H, m), 3,68 (18H, m), -3,27 (2H, s).
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d^{6}, datos seleccionados): 156,3, 147,1, 142,9, 136,8, 133,2, 131,4, 123,3, 120,0, 118,5, 115,3, 111,2, 106,4, 98,6, 57,2.
UV-VIS (DMF): \lambda_{máx} 577, 539, 502, 392, 265, 254, 244, 235.
ESI-MS: m/z 381,3 Th (C_{50}H_{46}N_{6}O_{2})^{2+}
Según los procedimientos descritos en el ejemplo 35 se han preparado las siguientes porfirinas:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 5,15-bis-[3-(4-N,N-dimetilaminofenoxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 733,3 Th (C_{48}H_{41}N_{6}O_{2})^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Diyoduro de 5,15-bis-[3-(4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 381,2 Th (C_{50}H_{46}N_{6}O_{2})^{2+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 5,15-bis-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)tiofenil] porfirina
ESI-MS: m/z 765,3 Th (C_{48}H_{41}N_{6}S_{2})^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Diyoduro de 5,15-bis-[3-(4-N,N,N-trimetilamoniotiofenoxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 795,3 Th (C_{48}H_{41}N_{6}O_{2})^{2+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 5,15-bis-4-(3-(N,N-dimetilaminofenoxi)fenil]-10,20-bis-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 1197,6 Th (C_{80}H_{89}N_{6}O_{4})^{2+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Diyoduro de 5,15-bis-4-[3-(N,N,N-trimetilamoniofenoxi)fenil]-10,20-bis-[(4-deciloxi)fenil] porfirina
ESI-MS: m/z 795,3 Th (C_{82}H_{94}N_{6}O_{4})^{2+}
Según el procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 34 o mediante metalización de porfirinas sin metales, se han preparado los siguientes porfirinatos de Zn(II):
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Ejemplo 42 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]fenil}-20-[(4-undeciloxi) fenil]porfirinato de zinc(II)
ESI-MS: m/z 1194,9 Th [C_{73}H_{90}N_{7}O_{4}Zn]^{+}
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Ejemplo 43 Triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimetilamonio)butoxi]fenil}-20-[(4-undeciloxi)fenil]porfirinato de zinc(II)
ESI-MS: m/z 418,3 Th [C_{77}H_{102}N_{7}O_{4}Zn]^{3+}
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Ejemplo 44 5,15-bis-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]porfirinato de zinc(II)
ESI-MS: m/z 780,3 Th (C_{46}H_{47}N_{6}O_{2}Zn)^{+}
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Ejemplo 45 Diyoduro de 5,15-bis-[4-(2-N-metilpiperidin-1-iometoxi)fenil]porfirinato de zinc(II)
ESI-MS: m/z 405,2 Th (C_{48}H_{52}N_{6}O_{2}Zn)^{2+}.
\newpage
Referencias citadas en la descripción
La presente lista de referencias citadas por el solicitante se presenta únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha tenido mucho cuidado al compilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO (Oficina Europea de Patentes) declina toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
WO 0196343 A [0011]
WO 02090361 A [0011]
US 5965598 A [0011]
Publicaciones que no corresponden a patentes citadas en la descripción
JORI G. J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 1996, vol. 36, 87 - 93 [0007]
DICK D. L. et al. J. Am. Chem. Soc., 1992, vol. 114, 2664 - 2669 [0009]
MERCHAT et al. J. Photochem. Photobiol., 1996, vol. 32, 153 - 157 [0010]
MERCHAT et al. J. Photochem. Photobiol., 1996, vol. 35, 149 - 157 [0010]

Claims (18)

1. Compuestos de fórmula general (I)
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20 
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en la que
R es el siguiente grupo de fórmula (II)
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21 
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en la que
X se selecciona de entre el grupo que consiste en O, S, CH_{2}, COO, CH_{2}CO, O(CH_{2})_{2}O, O(CH_{2})_{3}O y N;
Z se selecciona de entre N y CH_{2}N;
Y se selecciona de entre grupos alifáticos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 10, y grupos fenilo, posiblemente sustituidos, o Y forma con Z un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R_{4} y R_{5}, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre H y grupos alquilo que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 3, o forman con el grupo Z un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R_{6} se selecciona de entre H y grupos alifáticos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 5, posiblemente sustituidos con grupos alquilamina o alquilamonio que presentan cadena alquílicas que presentan un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 5, o que forman un heterociclo saturado que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O y N;
d, m y n, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre 0 y 1;
\newpage
v y s, iguales o distintos entre sí, son números enteros comprendidos entre 1 y 3; R_{1} se selecciona de entre H y un grupo de fórmula (III)
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22 
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en la que
G se selecciona de entre H y P-(CH_{2})_{l}-(W)_{f}-J, en la que
P se selecciona de entre el grupo que consiste en O, CH_{2}, CO_{2}, NHCONH y CONH;
I es un entero comprendido entre 0 y 5;
W se selecciona de entre el grupo que consiste en O, CO_{2} y NHCONH;
f se selecciona de entre 0 y 1;
J es H o un grupo alquilo (CH_{2})_{q}-CH_{3}, en el que q es un número entero comprendido entre 0 y 20;
R_{2} y R_{3}, iguales o distintos entre sí, se seleccionan de entre R y R_{1}, definiéndose R y R_{1} tal como se ha realizado anteriormente,
M se selecciona de entre 2H y un metal seleccionado de entre el grupo que consiste en Zn, Mg, Pt, Pd, Si(OR_{7})_{2}, Ge(OR_{7})_{2} y AlOR_{7}, en el que R_{7} se selecciona de entre H y un grupo alquilo C_{1}-C_{15}.
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la excepción de los siguientes compuestos:
a) compuesto de fórmula (I) en el que M es 2H, R_{1} = R_{3} = H, R = R_{2} es un grupo de fórmula (II) en el que s es 1, X es O, Y es (CH_{2})_{3}, v es 1, Z es N, n = d = 1, m es 0, y R_{4} = R_{5} = H; y
b) compuesto de fórmula (I) en el que M es 2H, R_{1} = R_{3} = H, R = R_{2} es un grupo de fórmula (II) en el que s es 1, X es O, Y es (CH_{2})_{3}, v es 1, Z es N, n = d = 1, m es 0, R_{4} y R_{5} forman con Z un grupo ftalimida.
2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que dicho grupo R comprende por lo menos un sustituyente que presenta un nitrógeno terciario o cuaternario.
3. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que dicho heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, se selecciona de entre el grupo que consiste en la morfolina, la piperidina, la piridina, la pirimidina, la piperazina, la pirrolidina, la pirrolina, el imidazol, la anilina y la julolidina (2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H pirido[3,2,1-lj] quinolina).
4. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que el grupo
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23 
\newpage
se selecciona de entre el grupo que consiste en:
24
25
26 
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5. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo que consiste en:
el triyoduro de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilamoniometoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimetilammoniometoxi)-fenil]-20-[(4-deciloxi)-fenil]porfirinato de zinc (II),
la 5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina],
el 5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)-fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirinato de zinc (II),
la 5,10,15-tris-{[4-(N-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{[4-(N,N-dimetilpiperidin-4-io)oxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{[3-(2-metilmorfolin-4-io)etoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N-dimetilamino)fenoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-{4-[3-(N,N-dimetilamino)fenil]tiofenil}-20-[(3-undeciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenil]tiofenil}-20-[(4-undeciloxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-[3-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil]-20-[(3-undeciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-[3-(3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil]-20-[(3-undeciloxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]fenil]-20-[(4-undeciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimetilamonio)butoxi]fenil}-20-[(4-undeciloxi)fenil] porfirina,
la 5-{4-{2,4,6-tris-[(dimetilamino)metil]fenoxi}fenil}-10,15,20-tris-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5-{4-{2,4,6-tris-[(trimetilamonio)metil]fenoxi}fenil}-10,15,20-tris-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
la 5-{3-[2-(dimetilamino)]-1-{[(dimetilamino)metil]etoxi}fenil}-10,15,20-tris-[(3-deciloxi)fenil] porfirina,
el diyoduro de 5-{3-[2-(trimetilamonio)]-1-{[(trimetilamonio)metil]etoxi}fenil}-10,15,20-tris-[(3-decitoxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-(4-[3-(dietilamino)propoxi]fenil)-20-[(4-[3-(deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{4-[3-(trimetilamonio)propoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{[4-(2-trimetilamonio)etoxi]fenil}-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
el triyoduro de 5,10,15-tris-{{[4-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]carbonil}fenil}-20-[(4-deciloxi) fenil] porfirina,
el diyoduro de 5-{4-{{2-(trimetilamonio)-1-[(trimetilamonio)metil]etoxi}carbonil}fenil}-10,15,20-tris-[(3-deciloxi)fenil] porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil] porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-[4-(2-N-metilpiperidin-1-iometoxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-[4-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil]-10,20-bis-[(3-deciloxi)fenil] porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-[4-[3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil]-10,20-bis-[(3-deciloxi)fenil]porfirina,
la 5,15-bis 4-{[2-(N,N-dimetilamino)etiltio]fenil} porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-{4-[2-(N,N,N-trimetilamonio)etiltio]fenil} porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-{4-{2-[3-(trimetilamonio)fenoxi]etoxi}fenil}porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-{4-{2-[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenil]-2-oxoetil}-10,20-bis-[(3-deciloxi)fenil] porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimetilamoniopropoxi)fenil]porfirinato de zinc(II),
el 5,15-bis-[3-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil]porfirinato de zinc(II),
el diyoduro de 5,15-bis-[4-(4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-[4-(4-aminofenoxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-[3-(4-N,N-dimetilaminofenoxi)fenil] porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-[3-(4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)tiofenil] porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-[3-(4-N,N,N-trimetilamoniotiofenoxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-4-[3-(N,N-dimetilaminofenoxi)fenil]-10,20-bis-[(4-deciloxi) fenil] porfirina,
el diyoduro de 5,15-bis-4-[3-(N,N,N-trimetilamoniofenoxi)fenil]-10,20-bis-[(4-deciloxi) fenil] porfirina,
el 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]fenil}-20-[(4-undeciloxi)fenil] porfirinato de zinc(II),
el triyoduro del 5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimetilamonio)butoxi]fenil}-20-[(4-undeciloxi)fenil] porfirinato de
zinc(II),
el 5,15-bis-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil] porfirinato de zinc(II), y
el diyoduro del 5,15-bis-[4-(2-N-metilpiperidin-1-iometoxi)fenil] porfirinato de zinc(II).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Conjugados de los compuestos de fórmula general (1) según las reivindicaciones 1 a 5 con una macromolécula seleccionado de entre el grupo que consiste en aminoácidos, polipéptidos, proteínas y polisacáridos.
\newpage
7. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R = R_{2} = R_{3} según las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
- procedimiento que comprende la prefuncionalización de reactivos adecuados con grupos amino, seguido por una síntesis estadística del anillo de la porfirina, la posible modificación de los grupos amino en grupos amonio, y la posible formación de complejos con el catión metálico si se requiere el complejo metálico;
- procedimiento que comprende la síntesis estadística con la formación del anillo de la porfirina seguido por la funcionalización de la porfirina con los grupos amino o amonio presentes, y la posible formación de complejos con el catión metálico; y
- procedimiento que comprende la síntesis del anillo de la porfirina mediante derivados apropiados del dipirrometano seguido por la funcionalización de la porfirina con los grupos amino o amonio presentes, y la posible formación de complejos con el catión metálico.
8. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R = R_{2} y R_{1} = R_{3} según las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la síntesis del anillo de la porfirina mediante dipirrometano seguido por la funcionalización de la porfirina con grupos amino o amonio alifáticos o aromáticos, y la posible formación de complejos con el catión metálico si se requiere el complejo metálico.
9. Compuestos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 5, seleccionados de entre el grupo que consiste en:
la 5,10,15-tris-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
la 5,10,15-tris-[4-(2-metilsulfoniletoxi)fenil]-20-[(4-deciloxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil] porfirina,
la 5,15-bis-[3-(3-metilsulfonilpropoxi)fenil] porfirina,
el 5,15-bis-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil] porfirinato de zinc(II),
el 5,15-bis-[3-(3-metilsulfonilpropoxi)fenil] porfirinato de zinc(II),
el 5,15-bis-{[3-(3-(4-metilfenil)sulfonil)oxi]propoxifenil} porfirinato de zinc(II),
el 5,15-bis-[3-(3-bromopropoxi)fenil] porfirinato de zinc(II), y
la 5,15-bis-[4-(4-nitrofenoxi)fenil] porfirina.
10. Composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo por lo menos un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 5, o un conjugado según la reivindicación 6, o mezclas de los mismos, posiblemente en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
11. Utilización de los compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 5, o de conjugados de los mismos según la reivindicación 6, en la preparación de composiciones farmacéuticas para terapia fotodinámica.
12. Utilización de los compuestos de fórmula general (I) o de conjugados de los mismos según la reivindicación 11, en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones bacterianas, víricas o micó-
ticas.
13. Utilización de los compuestos de fórmula general (I) o de conjugados de los mismos según la reivindicación 11, en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación celular.
14. Utilización de los compuestos de fórmula general (I) en la que dichas enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación celular se seleccionan de entre el grupo que consiste en la psoriasis, la hiperplasia de la capa íntima, la hiperplasia prostática benigna y los ateromas.
15. Agentes de diagnóstico que comprenden como principio activo un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 5, o un conjugado de los mismos según la reivindicación 6, posiblemente en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Agentes esterilizantes que comprenden como principio activo un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 5, o un conjugado de los mismos según la reivindicación 6, posiblemente en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 5, o un conjugado de los mismos según la reivindicación 6 para utilizar en la esterilización de la sangre o de productos derivados de la sangre.
18. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 5, o un conjugado de los mismos según la reivindicación 6, en la preparación de una composición farmacéutica para la esterilización de heridas.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1356813T3 (da) * 2002-04-25 2005-12-05 Molteni & C Antibakterielle præparater der omfatter metal-phthalocyaninanaloger
ITFI20020200A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Molteni & C Dei Flii Alitti S P A Societa L Porfirine meso-sostituite.
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
EP1631572A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-08 Eukarion, Inc. Orally bioavailable low molecular weight metalloporphyrins as antioxidants
GB2415372A (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
GB2415373A (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Porphyrins for sonodynamic therapy
GB0526474D0 (en) * 2005-12-24 2006-02-08 Destiny Pharma Ltd Novel process
US7745618B2 (en) 2007-03-05 2010-06-29 North Carolina State University Method of making porphyrins
EP3459955B1 (en) * 2008-09-18 2022-11-02 biolitec Unternehmensberatungs II AG Novel method and application of unsymmetrically meso-substituted porphyrins and chlorins for pdt
CN102180881A (zh) * 2011-03-25 2011-09-14 西北农林科技大学 3,8,13-三碘-5,10,15-三烷基三聚吲哚的制备方法
CN103987714B (zh) * 2011-09-21 2016-03-16 国立大学法人冈山大学 金属卟啉配位化合物、其制造方法及由其构成的二氧化碳固定化催化剂、以及环状碳酸酯的制造方法
CN102499924B (zh) * 2011-11-23 2013-07-24 中国医学科学院生物医学工程研究所 二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的用途
US9364537B2 (en) * 2014-08-22 2016-06-14 University Of Dayton Transition metal porphyrin complexes and methods of treatment using same
CN104725388B (zh) * 2015-03-25 2017-03-15 南京林业大学 一种meso位芳胺基单取代卟啉衍生物及其制备方法
KR20180100570A (ko) * 2016-01-13 2018-09-11 제이에스알 가부시끼가이샤 감방사선성 수지 조성물, 레지스트 패턴 형성 방법, 산 확산 제어제 및 화합물
CN106146523A (zh) * 2016-06-27 2016-11-23 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连十二烷氧基苯基卟啉金属Ni配合物的合成方法
CN106117225A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲癸烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN106117224A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连十二烷氧基苯基卟啉二元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106118688A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲癸烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉二元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106146522A (zh) * 2016-06-27 2016-11-23 桂林理工大学 苯并菲癸烷氧基桥连十二烷氧基苯基卟啉金属Ni配合物的合成方法
CN106118689A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲己烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉二元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106117228A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲癸烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Ni配合物的合成方法
CN105924448A (zh) * 2016-06-27 2016-09-07 桂林理工大学 苯并菲己烷氧基桥连十二烷氧基苯基卟啉金属Ni配合物的合成方法
CN106117220A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN105949208A (zh) * 2016-06-27 2016-09-21 桂林理工大学 苯并菲己烷氧基桥连十二烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN106117223A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Ni配合物的合成方法
CN106117222A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉二元化合物盘状液晶材料合成方法
CN106046010A (zh) * 2016-06-27 2016-10-26 桂林理工大学 5‑对苯甲酸基‑10, 15, 20‑三对异辛烷氧基苯基卟啉的合成方法
CN106047369A (zh) * 2016-06-27 2016-10-26 桂林理工大学 苯并菲己烷氧基桥连十二烷氧基苯基卟啉二元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106117221A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲己烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Ni配合物的合成方法
CN106117227A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 桂林理工大学 苯并菲癸烷氧基桥连十二烷氧基苯基卟啉二元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106749285A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 桂林理工大学 苯并菲己氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉三元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106588940A (zh) * 2016-12-08 2017-04-26 桂林理工大学 苯并菲癸氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉三元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106588941A (zh) * 2016-12-08 2017-04-26 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连四苯基卟啉三元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106749284A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉三元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN106588942A (zh) * 2016-12-08 2017-04-26 桂林理工大学 并菲癸氧基桥连四苯基卟啉三元化合物盘状液晶材料的合成方法
CN107043381A (zh) * 2017-04-22 2017-08-15 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN107089987A (zh) * 2017-04-22 2017-08-25 桂林理工大学 苯并菲己烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN106967075A (zh) * 2017-04-22 2017-07-21 桂林理工大学 苯并菲癸烷氧基桥连甲氧羰基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN106905334A (zh) * 2017-04-22 2017-06-30 桂林理工大学 苯并菲十二烷氧基桥连甲氧羰基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN107011349A (zh) * 2017-04-22 2017-08-04 桂林理工大学 苯并菲癸烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
US10722582B2 (en) * 2018-04-12 2020-07-28 Purdue Research Foundation Targeted antimicrobial photodynamic therapy
CN110354770B (zh) * 2019-07-23 2022-10-04 中国石油大学(华东) 一种人工光合微反应器及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8805849D0 (en) * 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
FR2632187B1 (fr) * 1988-06-02 1990-09-14 Centre Nat Rech Scient Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides
DE69635304T2 (de) * 1995-06-07 2006-07-20 Duke University Faenger fuer oxidantien
CA2283057A1 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Porphyrin compounds as telomerase inhibitors
IT1294325B1 (it) 1997-08-14 1999-03-24 Molteni L E C Dei Fratelli Ali Zinco-ftalocianine e relativi coniugati, preparazione e uso nella terapia fotodinamica e come diagnostici
ES2237146T3 (es) * 1998-08-28 2005-07-16 Destiny Pharma Limited Derivados de porfirina, su uso en terapia fotodinamica y dispositivos medicos que los contienen.
PT1164135E (pt) 2000-06-15 2004-06-30 Molteni & C Frat Alitti Soc Es Metal-ftalocianinas substituidas sua preparacao e utilizacao
FR2812637B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-25 Anulm Ass Nantaise Pour L Util Nouveaux composes derives de dihydroporphyrine et leurs applications
ATE298341T1 (de) 2001-03-21 2005-07-15 Molteni & C Metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische phthalocyanin-analoga, deren herstellung und verwendung zur photodynamischen therapie, und als in-vivo-diagnostikum
ITFI20020200A1 (it) 2002-10-21 2004-04-22 Molteni & C Dei Flii Alitti S P A Societa L Porfirine meso-sostituite.
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation

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