DE60319406T3

DE60319406T3 - Meso-substituierte porphyrine

Info

Publication number: DE60319406T3
Application number: DE60319406T
Authority: DE
Inventors: Gabrio Roncucci; Donata Dei; Francesca Giuntini; Giacomo Chiti; Daniele Nistri; Lia Fantetti; Valentina Paschetta; Annalisa Cocchi
Original assignee: RCIZIO SpA; L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA
Current assignee: RCIZIO SpA; L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA
Priority date: 2002-10-21
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2012-02-23
Anticipated expiration: 2023-10-22
Also published as: DK1558616T4; US20060040914A1; EP1558616B2; AU2003278118A1; ES2301840T5; CN1714091A; DE60319406D1; JP2006512301A; ZA200504102B; DE60319406T2; IT1333697B; ITFI20020200A1; SI1558616T2; US8288528B2; JP4751068B2; AU2003278118B2; DK1558616T3; WO2004035590A2; CA2503223A1; AU2003278118B8

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft meso-substituierte Porphyrine der Formel (I), die hierin im Folgenden berichtet wird, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung als photosensibilisierende Mittel für therapeutische, diagnostische und Photosterilisierungsanwendungen.
Stand der Technik
Es ist bekannt, dass Tetrapyrrol-Makrocyclen wie Porphyrine oder andere Photosensibilisatoren sich bevorzugt an neoplastischen Geweben lokalisieren können und dass sie, sobald sie mittels Bestrahlung mit sichtbarem Licht photoaktiviert werden, hyperreaktive Derivate von Sauerstoff wie Radikale und Singulett-Sauerstoff erzeugen können. Aufgrund ihrer hohen intrinsischen Reaktivität lösen diese Spezies irreversible oxidative, cytotoxische Prozesse gegen Zellen und Gewebe aus und sind daher nach der Lokalisierung des Photosensibilisators auf Ziele und Bestrahlung hoch cytotoxisch.
Dank ihrer Eigenschaften werden Porphyrine als Photosensibilisatoren für die Behandlung von Tumoren in der sogenannten „Photodynamischen Therapie” (hierin im Folgenden als PDT bezeichnet) verwendet.
Ein typisches PDT-Protokoll beruht auf der Verabreichung einer geeigneten Dosis des Photosensibilisators, gefolgt von Bestrahlung der Gewebe, in denen der Tumor lokalisiert ist, durch Verwendung von Licht mit einer geeigneten Wellenlänge, worauf durch den sogenannten photodynamischen Effekt die bevorzugte oder selektive Eliminierung der Tumormasse verursacht wird.
Aufgrund der selektiven Lokalisierung in Tumorgeweben können diese Photosensibilisatoren daher nicht nur für therapeutische Zwecke, sondern auch als diagnostische Mittel verwendet werden, da ihre hohe Fluoreszenzquantenausbeute eine direkte Visualisierung der krankhaften Tumorveränderung ermöglicht.
Neben der Photoinaktivierung von Tumorzellen wurde nachgewiesen, dass Photosensibilisatoren auch bei der Behandlung und Diagnose von Vor-Tumor-Pathologien und für verschiedene hyperproliferative Erkrankungen wie Psoriasis, aktinische Keratose, Atherome, endoarterielle Hyperplasie und Prostatahyperplasie sowie für mikrobielle Photoinaktivierung und daher auch bei der Behandlung von bakteriellen und Pilzinfektionen verwendet werden können.
Obwohl die frühe Verwendung von Porphyrinen bei der PDT ermutigende Ergebnisse gebracht hat, erfordern die bisher hergestellten Verbindungen weitere Verbesserungen aufgrund ihrer deutlich eingeschränkten Wirksamkeit und geringen Selektivität gegenüber den eukaryotischen Zellen und/oder Mikroorganismen, und aufgrund der verlängerten Persistenz in der Haut, was oftmals Phänomene einer allgemeinen Lichtempfindlichkeit verursachen kann (Jori G., J. Photochem. Photobiol., B: Biol., Vol. 36, S. 87–93, 1996).
Daher ist offensichtlich, wie wichtig die Entwicklung von neuen Porphyrinverbindungen ist, die für die Verwendung als therapeutische Mittel bei der PDT und als diagnostische Mittel geeignet sind, aber nicht die oben dargestellten Einschränkungen zeigen.
Einige substituierte Porphyrine und Metalloporphyrine werden in Dick D. L et al. J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 2664–2669 beschrieben. Es wird von ihrer Verkapselung innerhalb des hydrophoben Hohlraums von Cyclodextrinen berichtet, was zu Einschlusskomplexen führt, welche die Aktivitäten von Häm-haltigen Proteinen nachahmen können.
Porphyrinderivate, die kationische Gruppen tragen, wurden bereits früher beschrieben (Merchat et al. J. Photochem. Photobiol. 32, 153–157, 1996; Merchat et al. Photochem. Photobiol. 35, 149–157, 1996) und auf ihre photodynamischen Eigenschaften bei der bakteriellen Photoinaktivierung untersucht. Diese Verbindungen tragen Trimethylaniliniumgruppen oder quartäre Ammoniumpyridiniumgruppen in den meso-Positionen und sind daher mit einer hydrophilen Natur ausgestattet.
Andere Photosensibilisatoren wie z. B. Phthalocyanine mit hydrophilen und/oder amphiphilen Eigenschaften sind bekannt; zum Beispiel offenbaren die internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 01/96343 und WO 02/090361 , und das US Patent Nr. 5,965,598 , alle im Namen des Anmelders, verschiedene gleichmäßig substituierte hydrophile Phthalocyanine sowie nicht zentrosymmetrische Phthalocyanine, die kationische oder protonierbare Gruppen am Makrocyclus tragen.
Kurze Darstellung der Erfindung
Der Anmelder hat nun eine neue Reihe von Photosensibilisatoren mit besonders vorteilhaften Eigenschaften verglichen mit den bisher bekannten Verbindungen gefunden.
Diese neuen Verbindungen haben optimale physikochemische Merkmale für therapeutische Anwendungen gezeigt, insbesondere im Zusammenhang mit ihrer Absorption im Bereich des sichtbaren Spektrums, ihrem hohen molaren Extinktionskoeffizienten und den hohen Quantenausbeuten bei der Herstellung von Singulett-Sauerstoff, was durch die Photoinaktivierung von eukaryotischen und prokaryotischen Zellen ausgedrückt wird.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Photosensibilisatoren können Singulett-Sauerstoff unter Verwendung von verschiedenen Lichtquellen und Wellenlängen herstellen. Insbesondere können sie durch Bestrahlung mit sichtbarem rotem Licht aktiviert werden, wenn die Behandlung von tiefsitzenden Tumoren an Infektionen benötigt wird, sowie durch Bestrahlung mit sichtbarem blauem oder Weißlicht, wenn eine Behandlung mittels des photodynamischen Prozesses von oberflächlicheren krankhaften Veränderungen bevorzugt ist, wie z. B. bei der Behandlung von Psoriasis, aktinischen Keratosen, Basalzellkarzinomen und anderen krebsartigen und vorkrebsartigen krankhaften Veränderungen der Haut und Schleimhäute. Von besonderem Interesse ist die Möglichkeit, die Aktivität dieser Produkte durch Wirken auf die Bestrahlungswellenlänge, die für die Aktivierung verwendet wird, zu modulieren. Tatsächlich ist es wohlbekannt, dass Porphyrine Licht im roten Bereich und im blauen Bereich des sichtbaren Spektrums in unterschiedlichem Ausmaß absorbieren können. Die Kombination der Lichtquelle, die für diese Zwecke vorgesehen ist, und die unterschiedliche Absorption durch die Porphyrine erlaubt eine einzigartige Möglichkeit, um die Aktivität dieser Verbindungen exakt zu definieren, während sie als Photosensibilisatoren bei der photodynamischen Behandlung der oben genannten Pathologien verwendet werden.
Die vorliegenden Verbindungen sind daher für die photodynamische Behandlung von Pathologien geeignet, die durch zelluläre Hyperproliferation gekennzeichnet sind, und für die photodynamische Behandlung von Infektionen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, können jedoch auch aufgrund der nach Anregung bei verschiedenen Wellenlängen im sichtbaren Bereich des Lichtspektrums freigesetzten Fluoreszenz als diagnostische Mittel in vivo verwendet werden. Schließlich können diese Derivate als Sterilisierungsmittel bei der Behandlung in vivo wie z. B. der Behandlung von Wunden sowie der Behandlung in vitro wie z. B. der Sterilisierung von Blut und Blutderivaten verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Porphyrine der allgemeinen Formel (I)
in der
R die folgende Gruppe der Formel (II) ist, die mindestens einen ein tertiäres oder quartäres Stickstoffatom tragenden Substituenten umfasst
in der
X, Y, Z, R₄, R₅, R₆, n, d, m, v und s wie in Anspruch 1 definiert sind,
R₁ aus H und einer Gruppe der Formel (III)
ausgewählt wird, wobei G wie in Anspruch 1 definiert ist, sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der Formel (I), die neuen Intermediate in diesen Verfahren und die Konjugate, in denen die Verbindungen der Formel (I) ortspezifisch mit bioorganischen Trägern, wie zum Beispiel Aminosäuren, Polypeptiden, Proteinen und Polysacchariden konjugiert sind.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) sowie die korrespondierenden Konjugate sind für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen (bakteriell, pilzlich und viral), bei der photodynamischen Behandlung von Tumoren, vorkrebsartigen Pathologien und anderen hyperproliferativen Erkrankungen von Nutzen.
Die vorliegenden Verbindungen (I) und die korrespondierenden Konjugate sind ebenso als diagnostische Mittel zur Identifizierung von pathologisch betroffenen Gebieten und für die photodynamische Sterilisierung von Blut und Blutderivaten von Nutzen.
Merkmale und Vorteile der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) werden im Detail in der folgenden Beschreibung erläutert.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die vorliegenden Porphyrine der Formel (I) zwei oder drei Gruppen mit Amino- oder Ammoniumsubstituenten in zwei oder drei der vier meso-Positionen auf und H oder Gruppen mit nichtpolaren Substituenten an den anderen meso-Positionen.
Bevorzugt sind die vorliegenden Verbindungen der Formel (I), wobei die Gruppe:
aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus:
Pharmazeutisch zulässige Salze der erfindungsgemäßen Porphyrine der allgemeinen Formel (I), die basische Substituenten tragen, umfassen konventionelle Säureadditionssalze, die durch Addition von HCl, H₂PO₄, H₂SO₄, HBr oder durch Ionenaustausch erhalten wurden.
Außerdem liegen Salze, die durch Reaktion einer Carbonsäurefunktion oder Säuregruppen mit dem Porphyrinring erhalten werden, innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) zeigen wertvolle photodynamische Merkmale, die sie bei der photodynamischen Therapie (PDT) gegen bakterielle, pilzliche und virale Infektionen, für verschiedene hyperproliferative Erkrankungen sowie für die Photosterilisierung von Blut und Blutderivaten wie Thrombozyten und Erythrozyten nützlich machen. In diesem besonderen Fall können die vorliegenden Verbindungen zum Blut oder den Blutderivaten als solche oder gebunden an eine geeignete Matrix, gemäß den bekannten Techniken, gegeben und anschließend bestrahlt werden. Darüber hinaus können sie als diagnostische Mittel zur Identifizierung von pathologisch betroffenen Gebieten verwendet werden.
Die vorliegenden Produkte besitzen einen hohen molaren Absorptionskoeffizienten, was eine wichtige Anforderung für eine wirksame therapeutische Reaktion darstellt.
Sie können durch gewebedurchdringende Strahlung mit einer Wellenlänge von etwa 650 nm aktiviert werden und sind daher für die Verwendung in der PDT gegen sowohl dermatologische und innere Erkrankungen geeignet, aber sie können auch unter Verwendung von Gewebe weniger tief durchdringendes Licht für die photodynamische Behandlung von sehr oberflächlichen krankhaften Veränderungen aktiviert werden, insbesondere wenn ein geringer Hautschaden erreicht werden sollte oder, zum Beispiel, wenn eine Fluoreszenzemission aus dem Gewebe bevorzugt ist, wie z. B. bei den photodiagnostischen Prozeduren für die oben genannten Pathologien.
Die durch Photobleichen der vorliegenden Verbindungen gebildeten Produkte sind nicht toxisch. Dieses Ergebnis verstärkt ihre Nützlichkeit als Therapeutikum, da nach dem Ausnutzen ihrer Wirkung die Verbindungen durch das Licht inaktiviert werden und dann in vivo nicht mehr potenziell toxisch sind.
Die vorliegenden Verbindungen sind bei der Produktion von Singulett-Sauerstoff aktiv oder ermöglichen die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies unter Bedingungen von geringer Sauerstoffsättigung.
Eine solche Anforderung ist insbesondere wichtig, da sie ermöglicht, anaerobe Mikroorganismen oder Tumorzellen spezifisch zu behandeln, die bekanntermaßen durch eine sauerstoffarme Umgebung gekennzeichnet sind.
Insbesondere besitzen die vorliegenden Verbindungen sehr hohe Wirksamkeit bei Mikroorganismen wie Hefen, Pilzen und Mykoplasma, Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien und zeigen verglichen mit Säugetierwirtszellen eine große Leistungsfähigkeit bei der spezifischen Lokalisierung an Mikroorganismen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I), die ortspezifisch mit einem bioorganischen Träger konjugiert sind, der sie zu einem bestimmten Ziel führen kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Träger üblicherweise unter den Molekülen mit wohlbekannten spezifischen Bindungsfähigkeiten ausgewählt, zum Beispiel Aminosäuren (vorzugsweise basische Aminosäuren), Polypeptiden (vorzugsweise bestehend aus basischen Aminosäuren), Proteinen und Polysacchariden, die normalerweise für den Zweck der gezielten Lieferung verwendet werden.
Die Bindung Porphyrin/Träger kann zum Beispiel zwischen den korrespondierenden Amino- oder Carboxylgruppen auftreten oder kann unter Beteiligung anderer spezifischer funktioneller Gruppen an der Porphyrineinheit oder am Trägermolekül auftreten.
Funktionelle Gruppe wie z. B. Thiol, Maleimidderivate, α-Bromester und Amide, Diazoniumsalze und Azidoderivate können gemäß bekannter Verfahren eingeführt werden, um sowohl das Porphyrin als auch den Träger vorzufunktionalisieren, je nach dem gewählten Träger selbst und seiner Stabilität.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß von Verfahren hergestellt werden, die in der organischen Chemie bekannt sind, ausgehend von geeigneten Reagenzien. Wenn zum Beispiel Verbindungen der Formel (I), in denen R = R₂ = R₃, gewünscht sind, können sie gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die folgendes umfasst:

– ein Verfahren, das die Vorfunktionalisierung von geeigneten Reagenzien mit Aminogruppen, gefolgt von einer statistischen Synthese des Porphyrinrings, eine mögliche Modifizierung der Aminogruppen zu Ammoniumgruppen und eine mögliche Komplexierung mit dem Metallkation umfasst, wenn der Metallkomplex benötigt wird;
– Verfahren, das eine statistische Synthese mit Bildung des Porphyrinrings, gefolgt von einer Funktionalisierung des Porphyrins mit den vorliegenden Amino- oder Ammoniumgruppen, und eine mögliche Komplexierung mit dem Metallkation umfasst; und
– Verfahren, das eine Synthese des Porphyrinrings durch geeignete Dipyrromethanderivate, gefolgt von einer Funktionalisierung des Porphyrins mit den vorhandenen Amino- oder Ammoniumgruppen, und eine mögliche Komplexierung mit dem Metallkation umfasst.

Wenn Verbindungen der Formel (I) gewünscht sind, in denen R = R₂ und R₁ = R₃, können sie zum Beispiel gemäß einem Verfahren hergestellt werden, dass die Synthese des Porphyrinrings durch Dipyrromethan, gefolgt von Funktionalisierung des Porphyrins mit aliphatischen oder aromatischen Amino- oder Ammoniumgruppen und eine mögliche Komplexierung mit dem Metallkation, wenn der Metallkomplex erforderlich ist, umfasst.
Einige Beispiele der oben genannten Verfahren werden in den folgenden Schemata erläutert. SCHEMA 1: Synthese von Verbindungen der Formel (I), in denen R = R₂ = R₃
SCHEMA 1A: Vorfunktionalisierung von geeigneten Reagenzien (so ausgewählt, dass sie den Porphyrinring bilden) mit Aminogruppen, gefolgt von einer statistischen Synthese des Porphyrinrings und einer möglichen Modifizierung der Aminogruppen zu Ammoniumgruppen
SCHEMA 1B: statistische Synthese mit Bildung des Porphyrinrings, gefolgt von einer Funktionalisierung des Porphyrins mit den vorliegenden Amino- oder Ammoniumgruppen
SCHEMA 1C: Synthese des Porphyrinrings durch geeignete Dipyrromethanderivate, gefolgt von einer Funktionalisierung des Porphyrins mit den vorliegenden Amino- oder Ammoniumgruppen
Die so erhaltenen Porphyrinderivate können weiter verarbeitet werden, um die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, zum Beispiel gemäß den letzten drei Schritten im oben aufgeführten Schema 1B.
SCHEMA 2: Synthese von Verbindungen, in denen R = R₂ und R₁ = R₃
SCHEMA 2A: Synthese des Porphyrinrings durch Dipyrromethan, gefolgt von einer Funktionalisierung des Porphyrins mit aliphatischen Amino- oder Ammoniumgruppen
SCHEMA 2B: Herstellung von Zn(II)-Porphyrinaten, die aliphatische Amino-/Ammoniumgruppen tragen, ausgehend von den korrespondierenden Porphyrinen, die aliphatische Hydroxygruppen tragen
SCHEMA 2C: Herstellung von Porphyrinen, die aromatische Amino-/Ammoniumgruppen tragen
Die vorliegenden Porphyrine können in die entsprechenden Metallkomplexe ungewandelt werden, indem sie mit dem geeigneten Metallkation gemäß wohlbekannter Verfahren der organischen Chemie behandelt werden. Die Einführung des Metallkations in den Porphyrinring kann vor oder nach der Funktionalisierung des Porphyrinrings mit den vorhandenen Amino- oder Ammoniumgruppen erreicht werden.
Die gesamten hergestellten quartären Ammoniumporphyriniodidderivate können ohne Weiteres in die entsprechenden Chloride oder andere, für biologische Zwecke unbedenklichere Salze umgewandelt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und werden mittels spektroskopischer (¹H-MMR, ¹³C-NMR), spektrophotometrischer (UV-Vis) und spektrometrischer (EI, ESI oder DCI MS) analytischer Techniken identifiziert und charakterisiert.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um eine nicht einschränkende Darstellung der vorliegenden Erfindung zu bieten.
BEISPIEL 1
Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammoniumethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid mittels statistischer Synthese mit Vorfunktionalisierung
Schritt a) Synthese von N,N-Dimethyl-2-methylsulfonylethylamin
Zu einer Lösung von N,N-Dimethylethanolamin (890 mg, 10 mmol) und Triethylamin (1520 mg, 15 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre Methansulfonylchlorid (1220 mg, 11 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 1 Stunde lang weiter gerührt und dann mittels Abdampfen eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung und mit deionisiertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Produkt wurde wie erhalten, ohne Reinigung, für den folgenden Schritt b) eingesetzt (1330 mg, Ausbeute 80%).
¹H-NMR: (300 MHz, DMSO-d⁶) 3,51 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,03 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,71 (6H, s)
EI-MS: 167,23 Th [C₅H₁₃NO₃S]⁺
Schritt b) Synthese von 4-(N,N-Dimethylaminoethoxy)benzaldehyd
Zu einer Lösung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (500 mg, 4 mmol) und K₂CO₃ (662 mg, 4,8 mmol) in wasserfreiem DMF wurde N,N-Dimethyl-2-methylsulfonylethylamin (775 mg, 4,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren mittels eines Magnetrührers 4 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, dann in Wasser gegossen, um eine Suspension zu erhalten, aus welcher der Feststoff mittels Filtration isoliert wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) gereinigt, um 379 mg des reinen Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 49%).
¹H-NMR: (300 MHz, DMSO-d⁶): 9,86 (1H, s), 8,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,28 (2H, t, 5,5 Hz), 2,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,71 (6H, s)
EI-MS: 193,25 Th [C₁₁H₁₅NO₂]⁺
Schritt c) Synthese von 4-Decyloxybenzaldehyd
Zu einer Lösung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (732 mg, 6 mmol) in wasserfreiem DMF (13 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre K₂CO₃ (1658 mg, 12 mmol) und nach 10 Minuten Ioddecan (1785 mg, 7,2 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, anschließend wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie auf Silicagel (Petrolether/Ethylacetat 11/1) gereinigt und es wurden 1530 mg (Ausbeute 97%) des reinen Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): 9,84 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,71 (2H, tt, J = 6,6 Hz, 6,5 Hz), 1,30 (14H, m), 0,83 (3H, t, 6,5 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d⁶): 191,7, 164,2, 132,2, 130,0, 115,3, 68,4, 31,7, 29,4, 29,4, 29,2, 29,1, 28,9, 25,8, 22,5, 14,3,
EI-MS: 262,3 Th [C₁₇H₂₆O₂]⁺
Schritt d) Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]-[20-(4-decyloxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von aus Schritt c) stammendem 4-Decyloxybenzaldehyd (505 mg, 2 mmol) wurde wie in Schritt b) beschrieben hergestelltes 4-(N,N-Dimethylaminoethoxy)benzaldehyd (1160 mg, 6 mmol) und Pyrrol (537 mg, 8 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂, sowie Trifluoressigsäure (570 mg, 6,7 mmol) gegeben und die Mischung wurde mittels eines Magnetrührers 20 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde p-Chloranil (1650 mg, 6,7 mmol) zugegeben und die Endmischung wurde weitere 4 Stunden gerührt. Aufarbeitung: Waschen mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung, Trocknen über Na₂SO₄ und Entfernen des Lösungsmittels mittels Abdampfen. Das Rohprodukt wurde schließlich mittels Umkehrphasenchromatographie auf C18-Silicagel (Wasser/Acetonitril 3/1) gereinigt, um 245 mg des Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 12%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,85 (8H, m), 8,11 (8H, m), 7,29 (8H, m), 4,40 (6H, t, J = 5,6 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,99 (6H, t, J = 5,6 Hz), 2,53 (18H, s), 1,97 (2H, tt, J = 7,2 Hz), 1,65-1,32 (14H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,6 Hz); –2,77 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ausgewählte Daten): 163,4, 163,0, 161,8, 135,6, 131,1, 118,0, 112,7, 77,2, 68,3, 66,8, 58,1, 49,1, 44,4, 37,7, 31,9, 29,6, 29,4, 29,3, 26,2, 22,6, 14,0.
ESI-MS: m/z 1032,5 Th [C₆₆H₇₈N₇O₄]⁺
Schritt e) Synthese von Zink(II)-5,10,15-Tris-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrinat
Zu einer Lösung von aus Schritt d) stammendem 5,10,15-Tris-4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin (40 mg, 0,04 mmol) in CHCl₃ wurde ZnOAc₂ (3,7 mg, 0,02 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mittels eines Magnetrührers 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend im Vakuum abfiltriert und die flüssige Phase mittels Abdampfen eingeengt, um 34,7 mg des gewünschten Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 80%).
¹H-NMR: (300 MHz, DMSO-d⁶): 8,92-8,77 (6H, m), 8,81-8,68 (2H, m), 8,23-8,17 30 (6H, m), 8,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz) 7,90-7,81 (6H, m), 3,66 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,68 (6H, s), 2,01-0,80 (9H, m)
ESI-MS: 1094,5 Th [C₆₆H₇₆N₇O₄Zn]⁺
Schritte f) Synthese von Zink(II)-5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammoniumethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrinattriiodid
Zu einer Lösung von aus Schritt e) stammendem Zink(II)-5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrinat (20 mg, 0,02 mmol) in trockenem NMP wurde Iodmethan (0,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur mittels eines Magnetrührers gerührt und dann wurde langsam Diethylether zugegeben, bis ein Niederschlag auftrat. Die Suspension wurde abfiltriert und der Feststoff aus CHCl₃/Diethylether umkristallisiert, um 22,9 mg reines Titelprodukt zu ergeben (Ausbeute 75%).
¹H-NMR: (300 MHz, DMSO-d⁶): 8,90-8,72 (6H, m), 8,81-8,65 (2H, m), 8,26-8,12 (6H, m), 8,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz) 7,80-7,74 (6H, m), 3,66 (2H, m), 4,30 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,43 (6H, s), 2,07-0,75 (9H, bm)
ESI-MS: m/z 379,5 Th [C₆₉H₈₄N₇O₄Zn]³⁺
Schritt g) Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammoniumethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid
Zu einer Lösung von aus Schritt f) stammendem Zink(II)-5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammoniumethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrinattriiodid (30 mg, 0,02 mmol) in CHCl₃ wurde TFA gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten, anschließend durch K₂CO₃ filtriert und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt, um 26,3 mg Titelprodukt zu ergeben (Ausbeute 90%).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 8,86 (8H, m), 8,49 (8H, m), 7,69 (6H, m), 7,57 (2H, m), 4,91 (6H, m), 4,35 (2H, t, J = 6 Hz), 4,11 (6H, m), 3,46 (27H, s), 2,00 (2H, m), 1,67 (2H, J = 6 Hz), 1,56-1,28 (12H, m), 0,92 (3H, t, J = 6,6 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD, ausgewählte Daten): 149,5, 140,3, 134,7, 130,0, 114,4, 112,7, 98,8, 68,4, 65,5, 62,5, 53,8, 31,9, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 26,1, 22,5, 13,2.
ESI-MS: m/z 358,8 Th [C₆₉H₈₆N₇O₄]³⁺
BEISPIEL 2
Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammoniumethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid mittels statistischer Synthese mit Funktionalisierung am Porphyrin
Schritt a) Synthese von 4-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyd
Zu einer Lösung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (366 mg, 3 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre K₂CO₃ (829 mg, 6 mmol) und nach 10 Minuten Bomethanol (450 mg, 3,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, anschließend wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie auf Silicagel (Petrolether/Ethylacetat 2/1) gereinigt und es wurden 400 mg (Ausbeute 80%) des reinen Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): 9,85 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,87 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, dt, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz), 3,73 (1H, t, J = 4,8 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d⁶): 191,7, 164,2, 132,2, 130,0, 115,4, 70,5, 59,8.
Schritt b) Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 4-Decyloxybenzaldehyd (190 mg, 0,72 mmol), 4-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyd (360 mg, 2,17 mmol) und Pyrrol (241 mg, 3,6 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ wurde Trifluoressigsäure (228 mg, 2 mmol) gegeben und die Mischung wurde mittels eines Magnetrührers 4 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde p-Chloranil (492 mg, 2 mmol) zugegeben und die Endmischung wurde 15 Stunden lang weiter gerührt, anschließend wurde die organische Phase mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (THF/Petrolether 1/1 + 1% TEA, bis THF + 1% TEA) gereinigt, um 75 mg des reinen Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 10%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,87 (8H, m), 8,10 (8H, m), 7,27 (8H, m), 4,37 (6H, t, J = 4,2 Hz), 4,21 (3H, m), 4,15 (8H, m); 1,96 (2H, tt, J = 7,5 Hz), 1,57-1,25 (14H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,9 Hz); –2,76 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ausgewählte Daten): 159,0, 158,4, 135,6, 135,1, 134,3, 131,0, 120,0, 119,6, 112,7, 77,2, 69,4, 68,3, 61,6, 31,9, 29,6, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 26,2, 22,6, 14,1.
ESI-MS: m/z 951,2 Th [C₆₀H₆₃N₄O₇]⁺
Schritt c) Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-methylsulfonylethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 5,10,15-Tris-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-20-(4-decyloxy)phenyl]porphyrin (70 mg, 0,073 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre Triethylamin (73 mg, 0,73 mmol) und Methansulfonylchlorid (42 mg, 0,37 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur mittels eines Magnetrührers gerührt, anschließend mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH 50/1) gereinigt, um 65 mg des reinen Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 65%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,87 (8H, m), 8,12 (8H, m), 7,29 (8H, m), 4,77 (6H, t, J = 4,5 Hz), 4,54 (6H, t, J = 4,5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (9H, s), 1,96 (2H, tt, J = 8 Hz), 1,61-1,25 (14H, m), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz); –2,77 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ausgewählte Daten): 159,0, 157,8, 140,3, 135,6, 135,6, 134,2, 130,9, 120,2, 119,4, 114,5, 112,8, 77,2, 68,3, 66,2, 66,1, 37,9, 31,9, 29,6, 29,6, 29,5, 29,3, 26,2, 22,6, 14,1.
ESI-MS: m/z 1185,1 Th [C₆₃H₆₉N₄O₁₃S₃]⁺
Schritt d) Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 5,10,15-Tris-[4-(2-methylsulfonylethoxy)phenyl]-20-(4-decyloxy)phenyl]porphyrin (65 mg, 0,055 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre K₂CO₃ (46 mg, 0,33 mmol), und nach 10 Minuten Dimethylamin-hydrochlorid (27 mg, 0,055 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 80°C erhitzt, anschließend wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und anschließend mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie auf Silicagel (THF bis THF/DMF 4/1) gereinigt. Nach der Chromatographie wurde das Produkt aus CHCl₃/Petrolether 1/1 umkristallisiert und es wurden 26 mg (Ausbeute 50%) des Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,85 (8H, m), 8,11 (8H, m), 7,29 (8H, m), 4,40 (6H, t, J = 5,6 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,99 (6H, t, J = 5,6 Hz), 2,53 (18H, s), 1,97 (2H, tt, J = 7,2 Hz), 1,65-1,32 (14H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,6 Hz), –2,77 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ausgewählte Daten): 163,4, 163,0, 161,8, 135,6, 131,1, 118,0, 112,7, 77,2, 68,3, 66,8, 58,1, 49,1, 44,4, 37,7, 31,9, 29,6, 29,4, 29,3, 26,2, 22,6, 14,0.
UV-VIS (DMF): λ_max 651, 555, 518, 430, 408, 264, 245, 235.
ESI-MS: m/z 1032,5 Th [C₆₆H₇₈N₇O₄]⁺
Schritt e) Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammonium)ethoxyphenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid
Zu einer Lösung von 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin (15 mg, 0,015 mmol) in trockenem NMP (5 ml) wurde Iodmethan (100 mg, 0,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur mittels eines Magnetrührers gerührt und dann wurde langsam Diethylether zugegeben, bis ein Niederschlag auftrat. Die Suspension wurde abfiltriert und der Feststoff aus MeOH/Diethylether umkristallisiert, um 20 mg reines Titelprodukt zu ergeben (Ausbeute 94%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): 8,16 (6H, m), 8,08 (2H, m), 7,45 (6H, m), 7,35 (2H, m), 4,76 (6H, m), 4,25 (2H, t, J = 6 Hz), 3,97 (6H, m), 3,32 (27H, s), 1,88 (2H, m), 1,56-1,28 (14H, m), 0,86 (3H, t, J = 6,3 Hz); –2,91 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d⁶, ausgewählte Daten): 158,0, 136,1, 134,9, 131,9, 120,1, 113,9, 113,7, 68,3, 65,0, 62,55, 53,9, 31,9, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 26,2, 22,7, 14,5.
UV-VIS (DMF): λ_max 650, 554, 517, 431, 400, 254, 245, 234.
ESI-MS: m/z 358,8 Th [C₆₉H₈₆N₇O₄]³⁺.
Schritt b1) Synthese von 2-[4-(Di-1H-pyrrol-2-ylmethyl)phenoxy]ethanol
Zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyd (664 mg, 4 mmol) in Pyrrol (12,5 ml, 180 mmol) wurde TFA (114 mg, 1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mittels eines Magnetrührers 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Ethylacetat (200 ml) zugegeben und die Lösung mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen, anschließend wurde die organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie (Petrolether/Ethylacetat 1/1) gereinigt. Es wurden 811 mg (Ausbeute 72%) des Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,94 (2H, bs), 7,13 (2H, m), 6,87 (2H, m), 6,69 (2H, m), 6,15 (2H, m), 5,91 (2H, m), 5,91 (1H, s), 4,07 (2H, dt, J = 9, 4,5 Hz), 3,95 (2H, dt, J = 9, 7,5 Hz).
13C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 157,6, 134,7, 132,7, 129,5, 117,1, 114,6, 108,4, 107,0, 69,1, 61,4, 43,1.
Schritt c1) Synthese von 5,10,15-Tris-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 2-[4-(Di-1H-pyrrol-2-ylmethyl)phenoxy]ethanol (620 mg, 2,2 mmol), 4-Decyloxybenzaldehyd (262 mg, 1 mmol) und 4-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyd (166 mg, 1,4 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ wurde Trifluoressigsäure (114 mg, 1 mmol) gegeben und die Mischung wurde mittels eines Magnetrührers bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang gerührt. Dann wurde p-Chloranil (492 mg, 2 mmol) zugegeben und die Endmischung wurde 15 Stunden lang weiter gerührt, anschließend wurde die organische Phase mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (THF/Petrolether 1/1 + 1% TEA, bis THF + 1% TEA) gereinigt, um 35 mg des reinen Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 3,7%).
Gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Porphyrine hergestellt:
BEISPIEL 3
5,10,15-Tris-{[4-(N-methylpiperidin-4-yl)oxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1110,5 Th [C₇₂H₈₄N₇O₄]⁺

BEISPIEL 4
5,10,15-Tris-{[4-(N,N-dimethylpiperidin-4-ium)oxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 385,2 Tb [C₇₅H₉₂N₇O₄]³⁺

BEISPIEL 5
5,10,15-Tris-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1158,8 Th [C₇₂H₈₄N₇O₇]⁺

BEISPIEL 6
5,10,15-Tris-{[3-(2-methylmorpholin-4-ium)ethoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 400,9 Th [C₇₅H₉₂N₇O₇]³⁺

BEISPIEL 7
5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N-dimethylamino)phenoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1176,6 Th [C₇₈H₇₈N₇O₄]⁺

BEISPIEL 8
5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N,N-trimethylammonium)phenoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 406,8 Th [C₈₁H₈₆N₇O₄]³⁺

BEISPIEL 9
5,10,15-Tris-{4-[3-(N,N-dimethylamino)phenyl]thiophenyl}-20-[(3-undecyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1239,7 Th [C₇₉H₈₀N₇OS₃]⁺

BEISPIEL 10
5,10,15-Tris-{4-[3-(N,N,N-trimethylammonium)phenyl]thiophenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 427,7 Th [C₈₂H₈₈N₇OS₃]³⁺

BEISPIEL 11
5,10,15-Tris-[3-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]-20-[(3-undecyloxy]phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1088,6 Th [C₇₀H₈₀N₇O₄]⁺

BEISPIEL 12
5,10,15-Tris-[3-(3-N,N,N-trimethylaminopropoxy)phenyl]-20-[(3-undecyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 377,7 Th [C₇₃H₉₄N₇O₄]³⁺

BEISPIEL 13
5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N-dimethylamino)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1131,6 Th [C₇₃H₉₂N₇O₄]⁺

BEISPIEL 14
5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N,N-trimethylammonium)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 379,7 Th [C₇₆H₁₀₀N₇O₄]³⁺

BEISPIEL 15
5-{4-{2,4,6-Tris-[(dimethylamino)methyl]phenoxy}phenyl}-10,15‚20-tris-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1346,9 Th [C₈₉H₁₁₆N₇O₄]⁺

BEISPIEL 16
5-{4-(2,4,6-Tris[(trimethylammonium)methyl]phenoxy)phenyl}-10,15,20-tris[(4-decyloxy)phenyl]porhyrintriiodid

ESI-MS: m/z 463,6 Th [C₉₂H₁₂₄N₇O₄]³⁺

BEISPIEL 17
5-{3-[2-(Dimethylamino)]-1-{[(dimethylamino)methyl]ethoxy}phenyl}-10,15,20-tris-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1227,8 Th [C₈₁H₁₀₇N₆O₄]⁺

BEISPIEL 18
5-{3-[2-(Trimethylammonium)]-1-{[(trimethylammonium)methyl]ethoxy}phenyl}-10,15,20-tris-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 628,4 Th [C₈₃H₁₁₂N₆O₄]²⁺

BEISPIEL 19
5,10,15-Tris-{4-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1172,7 Th [C₇₆H₉₈N₇O₄]⁺

BEISPIEL 20
5,10,15-Tris-{4-[3-(trimethylammonium)propoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 419,6 Th [C₈₂H₁₁₂N₇O₄]³⁺

BEISPIEL 22
5,10,15-Tris-{[4-(2-trimethylammonium)ethoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 363,5 Th [C₇₀H₈₈N₇O₄]³⁺

BEISPIEL 23
5,10,15-Tris-{{[4-(N,N,N-trimethylammonium)phenoxy]carbonyl}phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrintriiodid

ESI-MS: m/z 434,6 Th [C₈₄H₈₆N₇O₇]³⁺

BEISPIEL 24
5-{4-[{2-(Trimethylammonium)-1-[(trimethylammonium)methyl]ethoxy}carbonyl]phenyl}-10,15,20-tris-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 1270,8 Th [C₈₃H₁₁₀N₆O₅]⁺

BEISPIEL 25
Synthese von 5,15-Bis-[3-(3-N,N,N-trimethylammoniumphenoxy)phenyl]porphyrindiiodid
Schritt a) Synthese von 2-(1H-pyrryol-2-ylmethyl)-1H-pyrrol (Dipyrromethan)
Zu einer Lösung von para-Formaldehyd (1100 mg, 35 mmol) in Pyrrol (50 ml, 720 mmol) wurde bei 50°C TFA (416 mg, 3,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mittels eines Magnetrührers 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Ethylacetat zugegeben und die Lösung mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen, anschließend wurde die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie über Silicagel (Petrolether/Ethylacetat 4/1 + 1% TEA) gereinigt. Es wurden 1950 mg (Ausbeute 38%) des Produkts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): 6,55 (2H, m), 5,85 (2H, m), 5,71 (2H, m), 3,78 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 129,0, 117,3, 108,3, 106,4, 26,2.
Schritt b) Synthese von 3-(3-Hydroxypropoxy)benzaldehyd
Zu einer Lösung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (366 mg, 3 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre K₂CO₃ (829 mg, 6 mmol) und nach 10 Minuten 3-Brom-1-propanol (500 mg, 3,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, anschließend wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie auf Silicagel (Petrolether/Ethylacetat 2/1) gereinigt und es wurden 520 mg (Ausbeute 95%) des Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 9,95 (1H, s), 7,43 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz), 3,86 (2H, t, J = 6 Hz), 2,06 (2H, tt, J = 6 Hz, 6 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 192,1, 159,3, 137,7, 130,1, 123,6, 121,8, 112,8, 65,7, 60,0, 31,8.
Schritt c) Synthese von 5,15-Bis-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrrol-2-ylmethyl)-1H-pyrrol (236 mg, 1,6 mmol) und 3-(3-Hydroxypropoxy)benzaldehyd (305 mg, 1,6 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (160 ml) wurde Trifluoressigsäure (114 mg, 1 mmol) gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mittels eines Magnetrührers gerührt. Dann wurde p-Chloranil (492 mg, 2 mmol) zugegeben und die Endmischung wurde 15 Stunden lang weiter gerührt, anschließend wurde die organische Phase mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (CHCl₃/MeOH 97/3) gereinigt, um 100 mg Titelprodukt zu ergeben (Ausbeute 20%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10,32 (2H, s), 9,39 (4H, d, J = 4,2 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,2 Hz), 7,85 (4H, m), 7,69 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 7,5 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 4,36 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,96 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,16 (4H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), –3,15 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 157,3, 146,9, 145,2, 142,7, 131,6, 131,0, 128,0, 127,8, 121,2, 118,7, 114,0, 105,2, 65,9, 60,5, 32,0.
Schritt d) Synthese von 5,15-Bis-[3-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 5,15-Bis-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]porphyrin (30 mg, 0,049 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂, wurden bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre Triethylamin (29 mg, 0,29 mmol) und Methansulfonylchlorid (17 mg, 0,15 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 0°C mittels eines Magnetrührers gerührt, anschließend mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (CHCl₃) gereinigt, um 17 mg des reinen Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 45%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10,33 (2H, s), 9,40 (4H, d, J = 4,8 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,82 (2H, s), 7,70 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 7,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,54 (4H, t, J = 6,3 Hz), 4,32 (4H, t, J = 5,7 Hz), 3,02 (6H, s), 2,34 (4H, tt, J = 6,3 Hz, 5,7 Hz), –3,14 (2H, bs).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d⁶): 157,8, 147,0, 145,5, 142,5, 133,3, 131,5, 128,9, 128,4, 121,7, 119,0, 115,0, 106,4, 98,8, 68,1, 64,6, 37,2, 29,3.
ESI-MS: m/z 767,5 Th (C₄₀H₃₉N₄O₈S₂)⁺
Schritt e) Synthese von 5,15-Bis-[3-1,3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 5,15-Bis-[3-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]porphyrin (15 mg, 0,019 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre K₂CO₃ (14 mg, 0,11 mmol) und nach 10 Minuten Dimethylamin-hydrochlorid (8 mg, 0,11 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei 80°C erhitzt, anschließend wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Verdampfen wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (THF bis THF/DMF 9/1) gereinigt. Nach der Chromatographie wurde das Produkt mit CHCl₃/Petrolether 1/1 gewaschen und es wurden 10 mg (Ausbeute 80%) des reinen Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, D₂O + HCl): 10,83 (2H, s), 9,40 (4H, m), 8,95 (4H, m), 7,83 (4H, m), 7,74 (2H, m), 3,38 (4H, m), 3,30 (4H, m), 2,78 (12H, s), 2,19 (4H, m).
¹³C-NMR (75 MHz, D₂O + HCl, ausgewählte Daten): 157,7, 145,1, 142,4, 139,8, 131,8, 130,6, 130,3, 129,7, 124,4, 112,1 116,5, 106,9, 65,7 55,6, 43,0, 24,3.
ESI-MS: m/z 665,6 Th (C₄₂H₄₅N₆O₂)⁺
Schritt f) Synthese von 5,15-Bis-[3-(3-N,N,N-trimethylammonium)propoxyphenyl]porphyrindiiodid
Zu einer Lösung aus 5,15-Bis-[3-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]porphyrin (26 mg, 0,039 mmol) in trockenem NMP (5 ml) wurde Iodmethan (110 mg, 0,78 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mittels eines Magnetrührers gerührt und dann wurde langsam Diethylether zugegeben, bis ein Niederschlag auftrat. Die Suspension wurde abfiltriert und der Feststoff aus MeOH/Diethylether umkristallisiert, um 26 mg reines Titelprodukt zu ergeben (Ausbeute 70%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): 10,64 (2H, s), 9,66 (4H, d, J = 4,6 Hz), 9,07 (4H, d, J = 4,6 Hz), 7,86 (4H, m), 7,80 (2H, dd, J = 8,1 Hz, 7,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,32 (4H, t, J = 5,7 Hz), 3,58 (4H, m), 3,10 (18H, s), 2,29 (4H, m), –3,29 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d⁶, ausgewählte Daten): 157,5, 146,8, 145,3, 142,3, 133,0, 131,2, 128,8, 121,6, 118,7, 114,8, 108,6, 106,2, 65,6, 63,6, 52,8, 23,1.
UV-VIS (DMF): λ_max 670, 629, 575, 535, 500, 381, 256, 244.
ESI-MS: m/z 347,4 Th (C₄₄H₅₀N₆O₂)²⁺
Gemäß den in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Porphyrine hergestellt:
BEISPIEL 26
5,15-Bis-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 717,4 Th (C₄₆H₄₉N₆O₂)⁺

BEISPIEL 27
5,15-Bis-[4-(2-N-methylpiperidin-1-iummethoxy)phenyl]porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 373,2 Th (C₄₈H₅₄N₆O₂)²⁺

BEISPIEL 28
5,15-Bis-[4-(3-N,N-dimethylaminopropoxy]phenyl]-10,20-bis-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1129,7 Th (C₇₄H₉₃N₆O₄)⁺

BEISPIEL 29
5,15-Bis-{4-[3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy]phenyl}-10,20-bis-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 579,3 Th (C₇₆H₉₈N₆O₄)²⁺

BEISPIEL 30
5,15-Bis 4-{[2-(N,N-dimethylamino)ethylthio]henyl}porphyrin

ESI-MS: m/z 669,39 Th (C₄₀H₄₁N₆S₂)⁺

BEISPIEL 31
5,15-Bis-{4-[2-(N,N,N-trimethylammonium)ethylthio]phenyl}porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 349,4 Th (C₄₂H₄₆N₆S₂)²⁺

BEISPIEL 32
5,15-Bis-{4-[2-{3-(trimethylammonium)phenoxy}ethoxy]phenyl}porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 425,2 Th (C₅₄H₅₄N₆O₄)²⁺

BEISPIEL 34
Synthese von Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy)phenyl]porphyrinatdiiodid
Schritt a) Synthese von Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]porphyrinat
Zu einer Lösung aus 5,15-Bis-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]porphyrin (100 mg, 0,16 mmol) in CHCl₃/THF 1/1 (10 ml) wurde Zinkacetat (183 mg, 1 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei 40°C unter Stickstoff 4 Stunden lang mittels eines Magnetrührers gerührt. Anschließend wurde der Feststoff durch Celite filtriert und die flüssige Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt, um 110 mg des Titelprodukts (Ausbeute 98%) zu erhalten, welches im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10,24 (2H, s), 9,35 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,08 (4H, d, J = 4,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, s), 7,58 (2H, dd, J = 8,1 Hz, 7,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,96 (4H, m), 3,25 (4H, m), 1,66 (4H, m).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 156,9, 149,9, 149,7, 144,0, 132,4, 131,7, 127,9, 127,3, 121,0, 119,5, 113,7, 106,1, 65,9, 60,3, 31,7.
Schritt b) Synthese von Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]porphyrinat
Zu einer Lösung von Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]porphyrinat (100 mg, 0,14 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂, wurden bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre Triethylamin (43 mg, 0,42 mmol) und Methansulfonylchlorid (36 mg, 0,31 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C mittels eines Magnetrührers gerührt, anschließend mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (CHCl₃/MeOH 99/1) gereinigt, um 70 mg des reinen Titelprodukts zu erhalten (Ausbeute 60%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10,33 (2H, s), 9,44 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,17 (4H, d, J = 4,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, s), 7,69 (2H, dd, J = 8,1 Hz, 7,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,53 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,31 (4H, t, J = 6 Hz), 3,02 (6H, s), 2,33 (4H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 156,9, 149,9, 149,5, 144,0, 132,5, 131,8, 128,0, 127,6, 121,0, 119,6, 113,8, 106,3, 66,8, 63,4, 37,2, 29,2.
APCI-MS: m/z 829,1 Th (C₄₀H₃₉N₄O₈S₂Zn)⁺
Schritt c) Synthese von Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]porphyrinat
Zu einer Lösung von Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]porphyrinat (15 mg, 0,019 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre K₂CO₃ (14 mg, 0,11 mmol) und nach 10 Minuten Dimethylamin-hydrochlorid (8 mg, 0,11 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei 80°C erhitzt, anschließend wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und anschließend über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie (THF bis THF/DMF 9/1) gereinigt. Nach der Chromatographie wurde das Produkt mit CHCl₃/Petrolether 1/1 gewaschen und es wurden 10 mg (Ausbeute 80%) des reinen Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, D₂O + HCl): 11,16 (2H, s), 9,67 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,17 (4H, m), 8,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, dd, J = 9,0 Hz, 8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,32 (4H, m), 3,35 (4H, t, J = 8,2 Hz), 2,82 (12H, s), 2,23 (4H, m).
¹³C-NMR (75 MHz, D₂O + HCl, ausgewählte Daten): 157,8, 145,5, 142,8, 140,1, 131,9, 131,0, 129,6, 124,8, 121,5, 116,5, 107,1, 65,8, 55,7, 43,0, 24,3.
UV-VIS (DMF): λ_max 544, 406, 310, 255, 244.
APCI-MS: m/z 727,0 Th (C₄₂H₄₅N₆O₂Zn)⁺
Schritt d) Synthese von Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy)phenyl]porphyrinatdiiodid
Zu einer Lösung aus Zink-5,15-bis-[3-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]porphyrinat (64 mg, 0,088 mmol) in trockenem NMP (5 ml) wurde Iodmethan (374 mg, 2,63 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mittels eines Magnetrührers gerührt und dann wurde langsam Diethylether zugegeben, bis ein Niederschlag auftrat. Die Suspension wurde abfiltriert und der Feststoff aus MeOH/Diethylether umkristallisiert, um 70 mg reines Titelprodukt zu ergeben (Ausbeute 80%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): 10,35 (2H, s), 9,48 (4H, d, J = 4,2 Hz), 8,98 (4H, d, J = 4,2 Hz), 7,79 (4H, m), 7,73 (2H, dd, J = 9,3 Hz, 7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,57 (4H, m), 3,10 (18H, s), 2,48 (4H, m).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d⁶, ausgewählte Daten): 157,3, 149,7, 149,6, 132,8, 132,3, 128,3, 121,7, 119,2, 114,3, 106,8, 65,7, 63,7, 52,9, 23,4.
UV-VIS (DMF): λ_max 544, 408, 392, 312, 264.
ESI-MS: m/z 347,4 Th (C₄₄H₅₀N₆O₂Zn)²⁺
BEISPIEL 35
Synthese von 5,15-Bis-[4-(4-N,N,N-trimethylammoniumphenoxy)phenyl]porphyrindiiodid
Schritt a) Synthese von 4-(4-Nitrohenoxy)benzaldehyd
Zu einer Lösung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (366 mg, 3 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre K₂CO₃ (829 mg, 6 mmol) und nach 10 Minuten 4-Bromnitrobenzol (726 mg, 3,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, anschließend wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie auf Silicagel (Petrolether/Ethylacetat 5/1) gereinigt und es wurden 605 mg (Ausbeute 82%) des reinen Titelprodukts erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 9,99 (1H, s), 8,27 (2H, m), 7,94 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,14 (2H, m).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 190,7, 161,5, 160,6, 133,2, 132,3, 126,3, 119,9, 119,0.
Schritt c) Synthese von 5,15-Bis-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]porphyrin
Zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrrol-2-ylmethyl)-1H-pyrrol (200 mg, 1,37 mmol) und 4-(4-Nitrophenoxy)benzaldehyd (305 mg, 1,6 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (130 ml) wurde Trifluoressigsäure (114 mg, 1 mmol) gegeben und die Mischung wurde mittels eines Magnetrührers unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde p-Chloranil (492 mg, 2 mmol) zugegeben und die Endmischung weitere 15 Stunden lang gerührt, dann wurde die organische Phase mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/Petrolether 3/1) gereinigt, um 45 mg des Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 10%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10,37 (2H, s), 9,45 (4H, d, J = 4,5 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,5 Hz), 8,41 (4H, m), 8,34 (4H, m), 7,54 (4H, m), 7,41 (4H, m), –3,11 (2H, bs).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ausgewählte Daten): 154,9, 147,1, 145,3, 140,1, 138,4, 136,4, 132,0, 130,8, 128,6, 126,3, 126,2, 118,9, 117,7, 105,6.
UV-VIS (DMF): λ_max 629, 574, 535, 409, 395, 382, 305, 249, 233.
ESI-MS: m/z 737,3 Th (C₄₄H₂₉N₆O₆)⁺
Schritt d) Synthese von 5,15-Bis-[4-(4-aminophenoxy)phenyl]porphyrin
Zu einer mit konzentrierter HCl gesättigten Lösung von 5,15-Bis-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]porphyrin (70 mg, 0,095 mmol) in CHCl₃ (10 ml) wurde SnCl₂·2H₂O (105 mg, 0,475 mmol) gegeben und die Mischung wurde mittels eines Magnetrührers 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde kaltes Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer 15%igen Ammoniaklösung neutralisiert und die organische Phase wurde extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (THF bis THF/DMF 9/1) gereinigt, um 43 mg des Titelprodukts zu ergeben (Ausbeute 67%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10,31 (2H, s), 9,40 (4H, d, J = 4,8 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,8 Hz), 8,16 (4H, m), 7,35 (4H, m), 7,21 (4H, m), 6,86 (4H, m), –3,10 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ausgewählte Daten): 159,1, 148,5, 147,4, 145,1, 136,5, 135,9, 131,6, 131,0, 126,2, 121,7, 118,9, 117,7, 116,4, 115,5, 105,2.
UV-VIS (DMF): λ_max 630, 576, 536, 501, 382, 265, 253.
ESI-MS: m/z 677,3 Th (C₄₄H₃₃N₆O₂)⁺
Schritt f) Synthese von 5,15-Bis-[4-(4-N,N,N-trimethylammoniumphenoxy)phenyl]porphyrindiiodid
Zu einer Lösung von 5,15-Bis-[4-(4-aminophenoxy)phenyl]porphyrin (30 mg, 0,042 mmol) in trockenem NMP (5 ml) wurde Iodmethan (150 mg, 1,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mittels eines Magnetrührers gerührt und dann wurde langsam Diethylether zugegeben, bis ein Niederschlag auftrat. Die Suspension wurde abfiltriert und der Feststoff aus MeOH/Diethylether umkristallisiert, um 35 mg reines Titelprodukt zu ergeben (Ausbeute 80%).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d⁶): 10,66 (2H, s), 9,71 (4H, d, J = 4,8 Hz), 9,12 (4H, d, J = 4,8 Hz), 8,35 (4H, m), 8,14 (4H, m), 7,58 (8H, m), 3,68 (18H, m), –3,27 (2H, s).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d⁶, ausgewählte Daten): 156,3, 147,1, 142,9, 136,8, 133,2, 131,4, 123,3, 120,0, 118,5, 115,3, 111,2, 106,4, 98,6, 57,2.
UV-VIS (DMF): λ_max 577, 539, 502, 392, 265, 254, 244, 235.
ESI-MS: m/z 381,3 Th (C₅₀H₄₆N₆O₂)²⁺
Gemäß den in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Porphyrine hergestellt:
BEISPIEL 36
5,15-Bis-[3-(4-N,N-dimethylaminophenoxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 733,3 Th (C₄₈H₄₁N₆O₂)⁺

BEISPIEL 37
5,15-Bis-[3-(4-N,N,N-trimethylammoniumphenoxy)phenyl]porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 381,2 Th (C₅₀H₄₆N₆O₂)²⁺

BEISPIEL 38
5,15-Bis-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)thiophenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 765,3 Th (C₄₈H₄₁N₆S₂)⁺

BEISPIEL 39
5,15-Bis-[3-(4-N,N,N-trimethylammoniumthiophenoxy)phenyl]porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 795,3 Th (C₄₈H₄₁N₆O₂)²⁺

BEISPIEL 40
5,15-Bis-4-(3-(N,N-dimethylaminophenoxy)phenyl]-10,20-bis-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin

ESI-MS: m/z 1197,6 Th (C₈₀H₈₉N₆O₄)²⁺

BEISPIEL 41
5,15-Bis-4-[3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy]phenyl]-10,20-bis-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrindiiodid

ESI-MS: m/z 795,3 Th (C₈₂H₉₄N₆O₄)²⁺

Gemäß dem in den Beispielen 1 und 34 berichteten Verfahren oder durch Metallierung der metallfreien Porphyrine wurden die folgenden Zink(II)-Porphyrinate hergestellt:
BEISPIEL 42
Zink(II)-5,10,15-tris-{4-[4-(N,N-dimethylamino)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrinat

ESI-MS: m/z 1194,9 Th [C₇₃H₉₀N₇O₄Zn]⁺

BEISPIEL 43
Zink(II)-5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimethylammonium)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrinattriiodid

ESI-MS: m/z 418,3 Th (C₇₇H₁₀₂N₇O₄Zn)³⁺

BEISPIEL 44
Zink(II)-5,15-bis-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]porphyrinat

ESI-MS: m/z 780,3 Th (C₄₆H₄₇N₆O₂Zn)⁺

BEISPIEL 45
Zink(II)-5,15-bis-[4-(2-N-methylpiperidin-1-iumethoxy)phenyl]porphyrinatdiiodid

ESI-MS: m/z 405,2 Th (C₄₈H₅₂N₆O₂Zn)²⁺

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der R die folgende Gruppe der Formel (II) ist, die mindestens einen ein tertiäres oder quartäres Stickstoffatom tragenden Substituenten umfasst
in der X aus der Gruppe bestehend aus O, S, CH₂, COO, CH₂CO₃ O(CH₂)₂O, O(CH₂)₃O und N ausgewählt wird; Z aus N und CH₂N ausgesucht wird; Y aus linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiertem Phenyl ausgewählt wird, oder Y mit Z einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bildet, der aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Piperidin, Pyridin, Pyrimidin, Piperazin, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazol und Julolidin (2,3,8,7-Tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin ausgewählt wird. R₄ und R₅, identisch oder voneinander verschieden, aus H und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden oder sie mit der Z-Gruppe einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden, der aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Piperidin, Pyridin, Pyrimidin, Piperazin, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazol und Julolidin (2,3,8,7-Tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin ausgewählt wird. R₆ aus H und linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, die gegebenenfalls durch Alkylamin- oder Alkylammoniumgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylketten substituiert sind oder die einen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und N enthält; d, m und n, identisch oder voneinander verschieden, aus 0 und 1 ausgewählt werden; v und s, identisch oder voneinander verschieden, ganze Zahlen zwischen 1 und 3 sind; R1 aus H und einer Gruppe der Formel (III)
ausgewählt wird, in der G aus H und P-(CH₂)_l-(W)_f- J ausgewählt wird, wobei P aus der Gruppe bestehend aus O, CH₂, CO₂, NHCONH und CONH ausgewählt wird; 1 eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 ist; W aus der Gruppe bestehend aus O, CO₂, CONH und NHCONH ausgewählt wird; f aus 0 und 1 ausgewählt wird; J H oder eine Alkylgruppe (CH₂)_q-CH₃ ist, wobei q eine ganze Zahl zwischen 0 und 20 ist; R₂ und R₃, identisch oder voneinander verschieden, aus R und R₁ ausgewählt werden, wobei R und R₁ wie oben definiert sind, M aus 2H und einem Metall, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zn, Mg, Pt, Pd, Si(OR₇)₂, Ge(OR₇)₂ und AlOR₇, ausgewählt wird, wobei R₇ aus H und C₁-C₁₅-Alkyl ausgewählt wird, sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei die Gruppe
aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammoniumethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, Zink(II)-5,10,15-tris-[4-(2-N,N,N-trimethylammoniumethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrinat Triiodid, 5,10,15-Tris-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxyphenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin, Zink(II)-5,10,15-tris-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrinat, 5,10,15-Tris-{[4-(N-methylpiperidin-4-yl)oxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin, 5,10,15-Tris-{[4-(N,N-dimethylpiperidin-4-ium)oxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5,10,15-Tris-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin, 5,10,15-Tris-{[3-(2-methylmorpholin-4-ium)ethoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N-dimethylamino)phenoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyri, 5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N,N-trimethylammonium)phenoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5,10,15-Tris-{4-[3-(N,N-dimethylamino)phenyl]thiophenyl}-20-[(3-undecyloxy)phenyl]porphyrin, 5,10,15-Tris-{4-[3-(N,N,N-trimethylammonium)phenyl]thiophenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5,10,15-Tris-[3-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]-20-[(3-undecyloxy)phenyl]porphyri, 5,10,15-Tris-[3-(3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy)phenyl]-20-[(3-undecyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N-dimethylamino)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrin, 5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N,N-trimethylammonium)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5-(4-{2,4,6-Tris-[(dimethylamino)methyl]phenoxy}phenyl)-10,15,20-tris-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin, 5-{4-{2,4,6-Tris-[(trimethylammonium)methyl]phenoxy}phenyl}-10,15,20-tris-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5-{3-[2-(Dimethylamino)]-1-{[(dimethylamino)methyl]ethoxy}phenyl}-10,15,20-tris-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrin, 5-{3-[2-(Trimethylammonium)]-1-{[(trimethylammonium)methyl]ethoxy}phenyl}-10,15,20-tris-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,10,15-Tris-{4-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin 5,10,15-Tris-{4-[3-(trimethylammonium)propoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5,10,15-Tris-{[4-(2-trimethylammonium)ethoxy]phenyl}-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5,10,15-Tris-({[4-(N,N,N-trimethylammonium)phenoxy]carbonyl}phenyl)-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Triiodid, 5-{4-[2-(Trimethylammonim)]-1-[(trimethylammonium)methyl]ethoxy}carbonyl)phenyl}-10,15,20-tris-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-[3-(3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]porphyrin, 5,15-Bis-[4-(2-N-methylpiperidin-1-iumethoxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-[4-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]-10,20-bis-[(3-decyloxy)phenyl]perphyrin, 5,15-Bis-[4-[3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy]phenyl]-10,20-bis-[(3-decyloxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-4-{[2-(N,N-dimethylamino)ethylthio]phenyl}porphyrin, 5,15-Bis-{4-[2-(N,N,N-trimethylammonium)ethylthio]phenyl}porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-{4-{2-[3-(trimethylammonium)phenoxy]ethoxy}phenyl}porphyrin Diiodid, Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy)phenyl]porphyrinat Diiodid, Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-N,N-dimethylaminopropoxy)phenyl]parphyrinat, 5,15-Bis-[4-(4-N,N,N-trimethylammoniumphenoxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-[3-(4-N,N-dimethylaminophenoxy)phenyl]porphyrin, 5,15-bis-[3-(4-N,N,N-trimethylammoniumphenoxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)thiophenyl]porphyrin, 5,15-Bis-[3-(4-N,N,N-trimethylammoniumthiophenoxy)phenyl]porphyrin Diiodid, 5,15-Bis-4-[3-(N,N-dimethylaminophenoxy)phenyl]-10,20-bis-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin, 5,15-Bis-4-[3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxy]phenyl]-10,20-bis-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin Diiodid, Zink(II)-5,10,15-Tris-{4-[4-(N,N-dimethylamino)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrinat, Zink(II)-5,10,15-tris-{4-[4-(N,N,N-trimethylammonium)butoxy]phenyl}-20-[(4-undecyloxy)phenyl]porphyrinat Triiodid, Zink(II)-5,15-bis-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]porphyrinat und Zink(II)-5,15-bis-[4-(2-N-methylpiperidin-1-iumethoxy)phenyl]porphyrinat Diiodid.
Konjugate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3 mit einem Makromolekül, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Polypeptiden, Proteinen und Polysacchariden.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R = R₂ = R₃ gemäß den Ansprüchen 1–3 definiert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: – Vorfunktionalisierung von geeigneten Reagenzien mit Aminogruppen, gefolgt von statistischer Synthese des Porphyrinrings, mögliche Modifizierung der Aminogruppen zu Ammoniumgruppen und mögliche Komplexierung mit dem Metallkation, wenn das Metallkomplex benötigt wird; – statistische Synthese mit Bildung des Porphyrinrings, gefolgt von Funktionalisierung des Porphyrins mit den vorhandenen Amino- oder Ammoniumgruppen, und mögliche Komplexierung mit dem Metallkation; und – statistische Synthese des Porphyrinrings durch geeignete Dipyrromethanderivate, gefolgt von Funktionalisierung des Porphyrins mit den vorhandenen Amino- oder Ammoniumgruppen, und mögliche Komplexierung mit dem Metallkation.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (I), in denen R = R2 and R₁ = R₃ gemäß den Ansprüchen 1–3 definiert sind, umfassend die Synthese des Porphyrinrings durch Dipyrromethan, gefolgt von Funktionalisierung des Porphyrins mit aliphatischen oder aromatischen Amino- oder Ammoniumgruppen und mögliche Komplexierung mit dem Metallkation, wenn das Metallkation benötigt wird.
Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 5,10,15-Tris-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin, 5,10,15-Tris-[4-(2-methylsulphonylethoxy)phenyl]-20-[(4-decyloxy)phenyl]porphyrin, 5,15-Bis-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]porphyrin, 5,15-Bis-[3-(3-methylsulphonylpropoxy)phenyl]porphyrin, Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]porphyrinat, Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-methylsulphonylpropoxy)phenyl]porphyrinat, Zink(II)-5,15-bis-{[3-(3-(4-methylphenyl)sulfonyl)oxy]propoxyphenyl)porphyrinat, Zink(II)-5,15-bis-[3-(3-bromopropoxy)phenyl]porphyrinat und 5,15-Bis-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]porphyrin.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als den wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3, oder ein Konjugat gemäß Anspruch 4, oder Mischungen davon, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3 oder Konjugaten davon gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die photodynamische Therapie.
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder von Konjugaten davon gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von durch Bakterien, Viren oder Pilzen ausgelösten Infektionen.
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder von Konjugaten davon gemäß Anspruch 9, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch zelluläre Hyperproliferation gekennzeichnet sind.
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 11, wobei genannte, durch zelluläre Hyperproliferation gekennzeichnete Erkrankungen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Intimahyperplasie, gutartiger Prostatahyperplasie und Atheromen.
Diagnostische Mittel, enthaltend als den wirksamen Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3 oder ein Konjugat davon gemäß Anspruch 4, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
Sterilisationsmittel, enthaltend als den wirksamen Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3 oder ein Konjugat davon gemäß Anspruch 4, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3 oder Konjugate davon gemäß Anspruch 4 für Verwendungen bei der Sterilisierung von Blut und Blutderivaten.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1–3 oder Konjugaten davon gemäß Anspruch 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Sterilisierung von Wunden.