ES2311147T3 - Ftalocianinas metalicas boradas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que las comprenden y uso de las mismas. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de fórmula general (1) (Ver fórmula) en la que: Me se elige del grupo que está constituido por Zn, AlOR4 y Si(OR4), en las que R4 se elige del grupo que está constituido por H y alquilo C1-C15, R, R1, R2 y R3, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de H y grupos (G)s-(X)t -(Y-Z)u en la que: G se selecciona del grupo que está constituido por O, S, SO, CH2 y N; X se selecciona del grupo que está constituido por fenilo, alquilo C1-C10 lineal o ramificado, alquenilo C1-C10 y alquinilo C1-C10; Y se selecciona del grupo que está constituido por S, (CH2)n, fenilo, O-(CH2)n, (CH2)n-O-, (CH2CH2O)n, CONH, NHCO, COO, COS y 3-mercapto-pirrolidin-2,5-diona; Z se selecciona del grupo que está constituido por 11 B-(o,m,p-carborano), 11 B-undecahidrododecaboromercaptilo, 11 B-undecahidrododecaborato, 10 B-(o,m,p-carborano), 10 B-undecahidrododecaboromercaptilo y 10 B-undecahidrododecaborato; n es un número entero comprendido entre 1 y 10; s es 0, 1; t es 0, 1; u es un número entero comprendido entre 1 y 3; con la condición de que al menos uno de entre R, R1, R2 y R3 sea diferente de H, y cuando sólo uno de entre R, R1, R2 y R3 sea diferente de H, u sea diferente de 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Ftalocianinas metálicas boradas, procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que las comprenden y uso de las mismas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ftalocianinas metálicas que llevan al menos dos grupos que contienen los isótopos de boro ^{11}B o ^{10}B covalentemente unidos a las posiciones periféricas del núcleo de ftalocianina metálica; además se refiere a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que las comprenden y a su uso para el tratamiento de patologías neoplásicas y displásicas.
Estado de la técnica
Se sabe que las moléculas orgánicas, que se originan a partir del macrociclo de ftalocianina complejado con un metal diamagnético y que lleva sustituyentes apropiados, una vez fotoactivadas por irradiación con luz, pueden generar especies de oxígeno reactivo (ROS, por sus siglas en inglés).
Tales compuestos, desarrollados para fines terapéuticos, se han descrito recientemente ampliamente en la bibliografía científica y en la patente de EE.UU. nº 5.965.598, en la solicitud de patente europea nº 906.758 y en la patente europea nº 1.164.135, todas a nombre del solicitante, en las que se reivindica el uso de estas moléculas en la terapia fotodinámica de infecciones microbianas, patologías tumorales y proliferativas, además de en el fotodiagnóstico y procedimientos deesterilización ex vivo, según su selectividad característica para las dianas anteriormente mencionadas.
Los derivados descritos en las patentes y solicitudes de patente anteriormente citadas combinan altos rendimientos cuánticos de la producción de oxígeno singlete, altas absorciones en la región roja del espectro visible y solubilidad óptima en medio acuoso o formulaciones adecuadas para administraciones tópicas. Las cadenas secundarias proporcionan, por una parte, las propiedades físico-químicas requeridas para la eficiencia fotosensibilizadora, por otra parte garantizan la alta biodisponibilidad de los productos, el rápido metabolismo de los derivados y, por tanto, la eliminación final para una localización óptima de las moléculas activas en la diana, limitando así su toxicidad. También merece la pena mencionar que los subproductos que pueden originarse a partir del procedimiento de fotoblanqueo de los derivados originales después de la interacción con la luz no son tóxicos y podrían facilitar su eliminación después del tratamiento fotodinámico, resultando limitada la lesión por toxicidad a la piel debido a una posible fototoxicidad retardada.
Además, recientemente se ha descrito una terapia para el tratamiento de patologías neoplásicas y displásicas particularmente agresivas conocida como terapia por captura neutrónica en boro (denominada en lo sucesivo BNCT), que se basa en la administración del isótopo no radiactivo ^{10}B conjuntamente con neutrones térmicos. Como se presenta en el estado de la técnica, la interacción del isótopo ^{10}B (no radiactivo) con neutrones térmicos genera partículas de alta transferencia lineal de energía tales como ^{4}_{2}He (partículas \alpha) y ^{7}_{3}Li, produciendo lesión celular mediante procesos de ionización a nivel subcelular. Debido a que estos fragmentos de fisión tienen una trayectoria libre media que es aproximadamente equivalente al diámetro promedio de células de mamífero, el éxito de la terapia BNCT en la inactivación de células tumorales o hiperproliferativas depende de la posibilidad de lograr una concentración endocelular suficientemente grande de átomos de boro, que es una consecuencia de la localización de los portadores a los que están unidos en tejidos neoplásicos o displásicos.
Recientemente se han descrito derivados del isótopo ^{10}B unidos a portadores que tienen selectividad que elige tumores como dianas (Stephan B. Kahl y col., Inorg. Chem. 1996, 35 3878-3880; M. G. Vicente y col., Tetrahedron Letters 41 (2000) 7623-7627, Spryshkova R y col. Frontiers in Neutron Capture Therapy (2001) 1027-1032, Bregadze V. I. Journal Porphyrin and Phthalocianine (2001) 5, 767-781); en estos artículos se demuestra la eficacia de derivados de ftalocianina y porfirina en lo que se refiere al tratamiento BNCT.
Además, en el artículo de Fabris C. y col., J. Fotochem. Phobiol. 64 (2001) 1-7 se describe la síntesis de una ftalocianina de cinc monosustituida con un único grupo(undecahidro-closo-dodecaboromercaptocarbonilfenoxi) de cluster de boro, y se ha encontrado que la localización de este producto es particularmente eficaz debido a la óptima relación entre el resto de ftalocianina y el derivado de boro del sustituyente. Este compuesto mostró sorprendentes características biológicas y eficiencia fotodinámica, sin embargo la cantidad de boro llevada a las células tumorales demostró ser inferior a la dosis mínima de boro considerada como eficaz para el tratamiento BNCT, que es 20 \mug por g de tejido.
Según lo que se ha tratado previamente, hay una gran necesidad de disponibilidad de productos que tengan tanto propiedades fotodinámicas potenciadas como captación celular y subcelular específica y que lleven sustituyentes con un número suficiente de átomos de boro con el fin de proporcionar concentración de boro adecuada en tejidos tumorales o en áreas afectadas por otras patologías caracterizadas por hiperproliferación celular; tales compuestos permitirán la aplicación secuencial de PDT y BNCT con todas las ventajas de selectividad y actividad relacionadas con estos tratamientos (Hill J.S. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 12126-12130). Para este objetivo, la preparación de los correspondientes derivados borados de ^{11}B también es de primordial importancia por la siguiente razón: 1) como los productos intermedios de ^{10}B son bastante caros y difíciles de encontrar, los procedimientos de síntesis deben optimizarse en los productos que tienen la abundancia isotópica natural; 2) muchos experimentos biológicos, tales como acumulación en tejidos, permeabilidad de barreras biológicas, determinación de rutas metabólicas, etc., pueden realizarse por adelantado usando derivados borados de ^{11}B; 3) las ftalocianinas que contienen ^{11}B son por sí mismas fotosensibilizadores útiles para aplicaciones de PDT.
Resumen de la invención
El solicitante ha encontrado ahora sorprendentemente que ftalocianinas metálicas boradas novedosas que llevan hasta ocho sustituyentes periféricos que contienen isótopos de boro ^{10}B pueden usarse como productos tanto para BNCT como PDT. Estos productos pueden llevar cantidades de boro mayores que la dosis mínima necesaria para el éxito del tratamiento BNCT al interior de las células tumorales, aunque mostrando al mismo tiempo una alta eficiencia fotodinámica y una recaptación selectiva en células que proliferan rápidamente. Este hallazgo era inesperado en vista de la bibliografía y los conocimientos previamente citados en los que se encontraron buenas propiedades de captación y localización, además de características fotodinámicas óptimas, en derivados de ftalocianina que sólo tenían un sustituyente de cluster de boro (undecahidro-closo-dodecaboromercaptocarbonilfenoxi).
Por tanto, son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)
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1 
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en la que:
\quad
Me se elige del grupo que está constituido por Zn, AlOR_{4} y Si(OR_{4}), en las que R_{4} se elige del grupo que está constituido por H y alquilo C1-C15,
\quad
R, R_{1}, R_{2} y R_{3}, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de H y grupos (G)_{s}-(X)_{t}-(Y-Z)_{u} en el que:
\quad
G se selecciona del grupo que está constituido por O, S, SO, CH_{2} y N;
\quad
X se selecciona del grupo que está constituido por fenilo, alquilo C1-C10 lineal o ramificado, alquenilo C1-C10 y alquinilo C1-C10;
\quad
Y se selecciona del grupo que está constituido por S, (CH_{2})_{n}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}-O-, (CH_{2}CH_{2}O)_{n}, CONH, NHCO, COO, COS y 3-mercapto-pirrolidin-2,5-diona;
\quad
Z se selecciona del grupo que está constituido por ^{11}B-(o,m,p-carborano), ^{11}B-undecahidrododecaboromercaptilo, ^{11}B-undecahidrododecaborato, ^{10}B-(o,m,p-carborano), ^{10}B-undecahidrododecaboromercaptilo y ^{10}B-undecahidrododecaborato;
\quad
n es un número entero comprendido entre 1 y 10;
\quad
s es 0, 1;
\quad
t es 0, 1;
\quad
u es un número entero comprendido entre 1 y 3;
con la condición de que al menos uno de entre R, R_{1}, R_{2} y R_{3} sea diferente de H, y cuando sólo uno de entre R, R_{1}, R_{2} y R_{3} sea diferente de H, u sea diferente de 1;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Otro objeto de la presente invención son los productos intermedios de fórmula general (II) presentados en lo sucesivo, los procedimientos de preparación para compuestos de la fórmula (I) presentada anteriormente, las composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia PDT y/o BNCT.
Las características y ventajas de la presente invención se ilustrarán en detalle en la siguiente descripción.
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Breve descripción de los dibujos
la fig. 1 es la cinética de fotooxidación de 9,10-dimetilantraceno (DMA) con ftalocianina borada tetrasustituida preparada como se describe en el ejemplo 21 en DMF, después de irradiación con luz de 600-700 nm a 100 mW/cm^{2};
la fig. 2A es el espectro de absorción y determinación de la ftalocianina de cinc sin sustituir degradada, irradiada según las condiciones experimentales descritas anteriormente para la fig. 1;
la fig. 2B es el espectro de absorción y determinación de ftalocianina borada degradada preparada según el ejemplo 21, irradiada según las condiciones experimentales descritas en la fig. 1;
la fig. 3 es el porcentaje de supervivencia de melanocitos murinos B16F1 transformados como una función del tiempo de irradiación después de 24 horas de incubación con ftalocianina borada preparada según el ejemplo 21 como una preparación liposomal de DL-\alpha-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) (3A) o una preparación liposomal de DOPC (3B). Las irradiaciones se realizaron como se describe anteriormente para la fig. 1;
la fig. 4 es la dependencia del tiempo de la recuperación de ftalocianina borada (B_{4}Pc) a partir de plasma y tejidos seleccionados de ratones C57/BL6 que llevan melanoma pigmentado B16-F1 (4A), además de a partir de tumor y piel (4B), después de administración intravenosa de 0,75 mg/kg de ftalocianina borada según el ejemplo 21 como preparación liposomal de DPPC;
la fig. 5 es la dependencia del tiempo de recuperación de ftalocianina borada (B_{4}Pc) procedente de plasma y tejidos seleccionados de ratones C57/BL6 que llevan melanoma pigmentado B16-F1 (5A), procedente además de tumor y piel (5B), después de administración iv de 3,0 mg/kg de ftalocianina borada según el ejemplo 21 como preparación liposomal de DOPC;
la fig. 6 es la velocidad de crecimiento tumoral como una función del tiempo postirradiación en ratones C57/BL6 que llevan un melanoma pigmentado trasplantado B16F1 que se ha inyectado intravenosamente con 6,0 mg/kg de ftalocianina borada preparada según el ejemplo 21 como una preparación liposomal de DOPC y que luego se han irradiado con luz visible roja (670 nm de un láser de diodo) a una tasa de fluencia de 200 mW/cm^{2} y una dosis total de luz de 250 J/cm^{2};
la fig. 7 Velocidad de crecimiento tumoral como una función del tiempo postirradiación en ratones C57/BL6 que llevan un melanoma pigmentado trasplantado B16F1 que se ha inyectado intravenosamente con 6,0 mg/kg de ftalocianina borada preparada según el ejemplo 23 como una preparación liposomal de DOPC, e irradiados a las 24 horas de la inyección con neutrones térmicos durante 20 y 30 min. El perfil de crecimiento del melanoma pigmentado radiosensibilizado se compara con el obtenido para ratones de control sin tratar.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención permite satisfacer los requisitos anteriormente mencionados gracias a los compuestos de fórmula (I) como se describen anteriormente.
Al contrario de lo que se espera a partir de la estructura molecular y considerando que el número de cadenas laterales y/o la voluminosidad pueden interferir con el comportamiento óptimo del macrociclo de ftalocianina reduciendo la estabilidad in vivo, las características fotodinámicas y las propiedades de localización de tumores, el solicitante ha encontrado sorprendentemente que los productos objeto de la presente invención mantienen las propiedades físico-químicas ligadas con las características fotosensibilizadoras, particularmente la longitud de onda, la fluorescencia y el rendimiento cuántico de la producción de oxígeno singlete y el coeficiente de extinción molar. Además, estos productos también pueden localizarse eficazmente en tumores después de la administración sistémica y pueden sensibilizar eficazmente un tumor difícil de tratar, tal como el melanoma pigmentado, tanto para PDT como para BNCT.
La presencia de al menos un sustituyente que lleva al menos dos o más clusteres de isótopos ^{11}B o ^{10}B en la posición periférica del macrociclo ni interfiere con la localización celular estimada en las células del modelo ni con los procedimientos de fotoblanqueo, a la vez que proporciona características óptimas.
Gracias a los productos descritos en este documento, por efecto sinérgico se logra una mejora sustancial de la toxicidad específica en la diana terapéutica, a la vez que se salvaguardan células sanas. Por tanto, las células pueden inactivarse mediante un mecanismo fotodinámico relacionado con la ftalocianina y también es posible inactivar células tumorales por medio de BNCT debido a la presencia de un número suficientemente grande de átomos de boro en el portador de ftalocianina, además de a la afinidad suficientemente alta de la ftalocianina borada para un modelo de tumor experimental.
No se espera resistencia asociada a mutación y/o transformación de células como resultado de la acción combinada de PDT/BNCT; de hecho, la inactivación celular debido al procedimiento fotodinámico es el resultado de una lesión de membrana celular sin participación del material nuclear; además, la inactivación promovida por BNCT es demasiado energética para inducir la selección de clones de células radiorresistentes.
Compuestos preferidos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que Me es Zn.
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Los presentes compuestos de fórmula (I) pueden llevar de uno a ocho grupos que llevan isótopos ^{11}B o ^{10}B en las posiciones alfa o beta en la molécula de ftalocianina, preferentemente en las posiciones 1(4), 8(11), 15(18), 22(25) o 2(3), 9(10), 16(17), 23(24). Se prefieren los presentes compuestos (I) en los que R_{1}=R_{2}=H y R=R_{3} son diferentes de H. Preferentemente, en los presentes compuestos (I) G es O, X es fenilo y Y es CH_{2}. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según esquemas de reacción conocidos en la química orgánica, por ejemplo usando uno de los siguientes procedimientos generales:
a)
procedimiento que comprende la tetramerización de los ftalonitrilos funcionalizados de fórmula general (II)
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2 
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en la que T es un grupo (G)_{s}-(X)_{t}-(Y-Z)_{u} en la que G, X, Y, Z, s, t, y u son como se definen anteriormente; y r es 1, 2; solos o en presencia de dicianobenceno, posiblemente en presencia de un reactivo adecuado para introducir el metal dentro del núcleo de ftalocianina obteniéndose así un compuesto de fórmula (I). En el siguiente esquema 1 se ilustra la tetramerización del compuesto (II), solo o con dicianobenceno, en presencia de Zn(OAc)_{2}.
\newpage
Esquema 1
3 
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b)
procedimiento que comprende la inserción de cadenas boradas como se define anteriormente en ftalocianinas metálicas previamente funcionalizadas que llevan de 1 a 8 grupos funcionales mediante reacciones de acoplamiento conocidas en el estado de la técnica.
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Los ftalonitrilos de fórmula (II) presentados anteriormente pueden prepararse partiendo de materiales comercialmente disponibles según el siguiente esquema 2.
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Esquema 2
4
en el que T y r son como se definen anteriormente y W se selecciona del grupo que está constituido por NO_{2}, NH_{2}, Cl, Br, I, OH, y (C)_{s}-(X)_{t}-(P)_{u}, en la que G, X, s, t y u son como se definen anteriormente, y P se selecciona del grupo que está constituido por Br, Cl, I, C\equivCH, CHO, COOH, NH_{2}, OH, metanosulfoniloxi, tosiloxi y Y, en la que Y es como se define anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (III) en la que W se selecciona del grupo que está constituido por NO_{2}, NH_{2}, Cl, Br, I y OH están comercialmente disponibles, mientras que los compuestos restantes de fórmula (III) pueden prepararse partiendo de estos productos comerciales por medio de procedimientos conocidos en la técnica.
Los esquemas presentados a continuación muestran la ruta de síntesis seguida para la preparación de varias ftalocianinas boradas de fórmula (I) según la invención (esquema 4, 6, 7 y 9) y de los productos intermedios correspondientes (esquema 3, 5 y 8). Los esquemas se presentan para ilustrar, pero no se limitan a ejemplos de los procedimientos de síntesis adecuados para obtener los presentes compuestos de fórmula (I) y (II) como se definen anteriormente.
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Esquema 3
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5 
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
10
Esquema 9
11
Los siguientes ejemplos se presentan como una ilustración no limitante de la invención.
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Ejemplo 1 Síntesis de 3-[4-(metanosulfonilmetil)fenoxi]ftalonitrilo
A una disolución de 3-[4-(hidroximetil)fenoxi]ftalonitrilo (900 mg, 3,9 mmol) preparada según procedimientos descritos en la bibliografía y trietilamina (0,75 ml, 5,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml), mantenida a 0ºC con agitación y en una atmósfera inerte, se añadió cloruro de metilsulfonilo (0,33 ml, 4,3 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con disolución de HCl al 1% (60 ml), luego con salmuera (50 ml), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. Se obtuvieron 1,1 g (93%) del compuesto del título como un fluido viscoso que cristalizó dejándolo reposar.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,61 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=8,4 Hz), 7,53-7,49 (3H, m), 7,15-7,11 (3H, m), 5,26 (2H, s), 3,01 (3H, s) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 160,46, 154,98, 134,90, 131,65, 131,43, 127,84, 121,35, 120,79, 117,64, 115,28, 112,80, 106,89, 70,48, 38,52 \delta
EI^{+}-EM: m/z 328 [(C_{15}H_{10}N_{2}O_{4}S)]^{+}, 250 [(C_{15}H_{10}N_{2}O_{4}S)-CH_{3}SO_{2}]^{+}, 233 [(C_{15}H_{10}N_{2}O_{4}S)-CH_{3}SO_{3}]^{+}
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Ejemplo 2 Síntesis de 4-[4-(metanosulfonilmetil)fenoxi]ftalonitrilo
A una disolución de 4-[4-(hidroximetil)fenoxi]ftalonitrilo (1,0 g, 3,9 mmol) preparada según procedimientos descritos en la bibliografía y trietilamina (0,80 ml, 5,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml), mantenida a 0ºC con agitación y en una atmósfera inerte, se añadió cloruro de metilsulfonilo (0,33 ml, 4,3 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con disolución de HCl al 1% (60 ml), luego con salmuera (50 ml), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. Se obtuvieron 1,2 g (92%) del compuesto del título como un fluido viscoso que cristalizó dejándolo reposar.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,75 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,30-7,24 (2H, m), 7,12 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,26 (2H, s), 3,03 (3H, s) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 161,50, 154,66, 135,82, 131,81, 131,52, 122,04, 121,95, 121,17, 117,93, 115,59, 115,16, 109,64, 70,22, 38,46 \delta
EI^{+}-EM: m/z 250 [(C_{15}H_{10}N_{2}O_{4}S)-CH_{3}SO_{2}]^{+}, 233 [(C_{15}H_{10}N_{2}O_{4}S)-CH_{3}SO_{3}]^{+}
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Ejemplo 3 Síntesis de 3-[4-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo
A una disolución de 3-[4-(metanosulfonilmetil)fenoxi]ftalonitrilo (1,1 g, 3,1 mmol) preparada según el ejemplo 2 en THF anhidro (15 ml), mantenida en una atmósfera inerte, se añadió LiBr (0,4 g, 4,6 mmol). La disolución se sometió a reflujo durante 1 hora, durante la cual se formó un precipitado blanco, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado blanco se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el producto deseado mediante filtración sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo). (900 mg, 93%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,59 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=8,4 Hz), 7,49-7,63 (3H, m), 7,14-7,06 (3H, m), 4,51 (2H, s) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 160,67, 154,05, 136,07, 134,93, 131,57, 127,68, 121,20, 120,80, 117,50, 115,36, 112,91, 106,52, 32,59 \delta
EI^{+}-EM: m/z 313 [C_{15}H_{10}N_{2}OBr]^{+}, 233 [(C_{15}H_{10}N_{2}OBr)-Br]^{+}
p.f.: 130-132ºC
Anal. cal. para C_{15}H_{10}N_{2}OBr (%): C (57,53), H (2,90), N (8,95); hallado (%): C (57,40), H (2,92), N (8,96)
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Ejemplo 4 Síntesis de 4-[4-(bromometil)ftalonitrilo
A una disolución de 4-[4-(metanosulfonilmetil)fenoxi]ftalonitrilo (1,2 g, 3,3 mmol) preparada según el ejemplo 2 en THF anhidro (15 ml), mantenida en una atmósfera inerte, se añadió LiBr (0,4 g, 4,6 mmol). La disolución se sometió a reflujo durante 1 hora, durante la cual se formó un precipitado blanco, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado blanco se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el producto deseado mediante filtración sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo). (1,0 g, 95%)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,74 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30-7,24 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8,6), 4,52 (2H, s) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 161,63, 153,80, 136,20, 135,73, 131,68, 121,97, 121,88, 121,08, 117,97, 115,54, 115,11, 109,44, 32,39 \delta
EI^{+}-EM: m/z 233 [(C_{15}H_{10}N_{2}OBr)-Br]^{+}
p.f.: 100,8-102,2ºC
Anal. cal. para C_{15}H_{10}N_{2}OBr (%): C (57,53), H (2,90), N (8,95); hallado (%): C (57,86), H (2,79), N (8,65)
p.f.: 100,8-102,2ºC
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Ejemplo 5 Síntesis de 3-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,40 ml, 1,6 M en hexanos, 2,2 mmol) a una disolución de 1,2-closo-carborano (366 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (10 ml) mantenida en una atmósfera inerte a -78ºC. La disolución se agitó a -78ºC durante 10 min, luego se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min y se enfrió de nuevo a -78ºC, y 3-[4-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo (500 mg, 1,6 mmol), preparado según el ejemplo 3. La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, luego se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml x 2), luego se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar 333 mg (55%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,63 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=7,9 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,26-7,22 (2H, m), 7,14-7,08 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,35 (1H, sa), 2,94-1,25 (10H, bum) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 160,39, 154,40, 134,81, 132,53, 132,24, 127,84, 121,34, 120,82, 117,77, 115,20, 112,67, 74,26, 59,94, 43,10 \delta (datos seleccionados)
EI^{+}-EM: m/z 376 [C_{17}H_{20}N_{2}OB_{10}]^{+}, 233 [(C_{17}H_{20}N_{2}OB_{10})-C_{2}B_{10}H_{11}]^{+}
p.f.: 182-184ºC
Anal. cal. para C_{17}H_{20}N_{2}OB_{10} (%): C (54,24), H (5,36), N (7,44); hallado (%): C (54,10), H(5,30), N(7,18).
Ejemplo 6 Síntesis de 4-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]ftalonitrilo
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,40 ml, 1,6 M en hexanos, 2,2 mmol) a una disolución de 1,2-closo-carborano (366 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (10 ml) mantenida en una atmósfera inerte a -78ºC. La disolución se agitó a -78ºC durante 10 min, luego se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min y se enfrió de nuevo a -78ºC, y 4-[4-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo (500 mg, 1,6 mmol), preparado según el ejemplo 4. La mezcla se agitó durante 1,5 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, luego se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml x 2), luego se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar 287 mg (48%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,76 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,31-7,23 (4H, m), 7,07 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 3,37 (1H, sa), 2,95-1,39 (10H, ma) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 161,36, 154,05, 135,80, 132,69, 132,40, 122,13, 121,99, 121,16, 118,04, 115,49, 115-08, 109,67, 74,22, 59,92, 4,3,10 \delta
EI^{+}-EM: m/z 376 \Box^{+}, 233[(C_{17}H_{20}N_{2}OB_{10})-C_{2}B_{10}H_{11}]^{+}
p.f.: 183,0-185,0ºC
Anal. cal. para C_{17}H_{20}N_{2}OB_{10} (%): C (54,24), H (5,36), N (7,44); hallado (%): C (54,50), H (5,08), N (7,70)
Ejemplo 7 Síntesis de 3-{4-[(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
Partiendo de 1,2-closo-carborano (235 mg, 1,7 mmol) y 3-[4-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo (500 mg, 1,6 mmol), preparado como se muestra en el ejemplo 3, se obtienen 300 mg (rendimiento = 47%) del compuesto deseado siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,63 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,26-7,22 (2H, m), 7,14-7,08 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,38 (1H, sa), 2,50-1,82 (10H, ma) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 160,38, 154,37, 134,84, 132,54, 132,24, 127,84, 121,33, 120,84, 117,75, 115,22, 112,71, 106,92, 74,32, 59,98, 43,11 \delta
ESI^{-}-EM: m/z 367 [C_{17}H_{20}N_{2}OB_{10}]^{-}
p.f.: 179-181ºC
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Ejemplo 8 Síntesis de 3-[3,5-bis-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo
Se disolvió N-bromosuccinimida (790 mg, 4,4 mmol) en dicloroetano y la mezcla se calentó hasta reflujo, se añadieron 3-[3,5-bis-(metil)fenoxi]ftalonitrilo (500 mg, 2 mmol), preparado según procedimientos descritos en la bibliografía, y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo y la mezcla se sometió a reflujo durante 1,15 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} y agua y se secó con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/acetato de etilo = 4/1) para dar 350 mg (43%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,63 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=8 Hz), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (2H, s), 4,45 (4H, s) \delta
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Ejemplo 9 Síntesis de 4-[3,5-bis-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo
Se disolvió N-bromosuccinimida (394 mg, 2,2 mmol) en dicloroetano. La mezcla se calentó hasta reflujo, se añadieron 4-[3,5-bis-(metil)fenoxi]ftalonitrilo (250 mg, 1 mmol), preparado según procedimientos descritos en la bibliografía, y una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} y agua y se secó con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/acetato de etilo = 4/1) para obtener 150 mg (rendimiento = 37%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,76 (1H, d J=8 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 7,06 (2H, s), 4,45(4H, s) \delta
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Ejemplo 10 Síntesis de 3-{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
Se añadió gota a gota n-butil-litio (0,97 ml, 1,6 M en hexanos, 1,54 mmol) a una disolución de 1,2-closo-carborano (200 mg, 1,4 mmol) en THF anhidro (10 ml) mantenida en una atmósfera inerte a -78ºC. La disolución se agitó a -78ºC durante 10 min, luego se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min y se enfrió de nuevo a -78ºC, y 3-[3,5-bis-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo (227 mg, 0,56 mmol) preparado según el ejemplo 8. La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, luego se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml x 2), luego se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) para obtener 58 mg (rendimiento = 19%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,69 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 6,88-6,86 (3H, m), 3,52 (4H, s), 3,45 (2H, sa), 3,00-1,00 (10H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 532 [C_{20}H_{32}N_{2}OB_{20}]^{+}
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Ejemplo 11 Síntesis de 4-{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
Se añadió gota a gota n-butil-litio (0,97 ml, 1,6 M en hexanos, 1,54 mmol) a una disolución de 1,2-closo-carborano (200 mg, 1,4 mmol) en THF anhidro (10 ml) mantenida en una atmósfera inerte a -78ºC. La disolución se agitó a -78ºC durante 10 min, luego se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min y se enfrió de nuevo a -78ºC, y 4-[3,5-bis-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo (227 mg, 0,56 mmol) preparado según el ejemplo 9. La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, luego se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml x 2), luego se secó con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener 82 mg (rendimiento = 28%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 6,87 (3H, s), 3,52 (4H, s), 3,45 (2H, sa), 3,10-1,00 (10H, ma)
ESI^{+}-EM: m/z 532 [C_{20}H_{32}N_{2}OB_{20}]^{+}
Los siguientes compuestos también se obtuvieron según los dos procedimientos alternativos presentados anteriormente en los ejemplos 1-11:
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Ejemplo 12 3-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,69 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88-6,86 (3H, m), 3,52 (4H, s), 3,40 (2H, sa), 2,750-1,20 (10H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 516 [C_{20}H_{32}N_{2}OB_{20}]^{+}
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Ejemplo 13 4-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 6,87 (3H, s), 3,52 (4H, s), 3,39 (2H, sa), 2,97-1,13 (10H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 516 [C_{20}H_{32}N_{2}OB_{20}]^{+}
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Ejemplo 14 4-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,65 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (2H, s), 7,07-7,05 (3H, m), 3,61, (4H, s), 3,52 (2H, s), 3,43 (2H, sa), 3,40 (1H, sa), 2,84-1,76 (30H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 688 [C_{23}H_{44}N_{2}OB_{30}]^{+}
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Ejemplo 15 3-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,67 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,64, (4H, s), 3,54 (2H, s), 3,41 (2H, sa), 3,38 (1H, sa), 2,80-1,77 (30H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 688 [C_{23}H_{44}N_{2}OB_{30}]^{+}
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Ejemplo 16 4-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,65 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (2H, s), 7,07-7,05 (3H, m), 3,61, (4H, s), 3,52 (2H, s), 3,40 (2H, sa), 3,36 (1H, sa), 2,75-1,79 (30H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 664 [C_{23}H_{44}N_{2}OB_{30}]^{+}
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Ejemplo 17 3-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,67 (1H, dd, J_{1}=J_{2}=8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,64, (4H, s), 3,51 (2H, s), 3,36 (2H, sa), 3,38 (1H, sa), 2,80-1,77 (30H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 664 [C_{23}H_{44}N_{2}OB_{30}]^{+}
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Ejemplo 18 4,5-bis-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,61 (2H, s), 7,37-7,24 (8H, m), 3,55 (4H, s), 3,32 (4H, sa), 2,91-1,06 (20H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 624 [C_{26}H_{36}N_{2}O_{2}B_{20}]^{+}
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Ejemplo 19 4,5-bis-{4-[(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,61 (2H, s), 7,37-7,25 (8H, m), 3,55 (4H, s), 3,37 (4H, sa), 2,98-1,00 (20H, ma) \delta
ESI^{+}-EM: m/z 608 [C_{26}H_{36}N_{2}O_{2}B_{20}]^{+}
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Ejemplo 20 4-{4-[(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,76 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,31-7,23 (4H, m), 7,07 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 3,37 (1H, sa), 2,95-1,39 (10H, ma) \delta
ESI^{-}-EM: m/z 367 [C_{17}H_{20}N_{2}OB_{10}]^{-}
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Ejemplo 21 Síntesis de 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
Una mezcla de 3-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo (120 mg, 0,3 mmol) preparada según el ejemplo 5 y Zn(OAc)_{2} (59 mg, 0,3 mmol) se molió finamente y se calentó hasta 200ºC en una atmósfera inerte durante 5,5 horas. Entonces, el sólido oscuro se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió en acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el compuesto del título por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/THF 3/1 a 1/1). Se obtienen 54 mg del compuesto del título (rendimiento = 43%).
RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): 9,07 (d, J=7,2 Hz), 8,90-8,79 (m), 8,68-8,56 (m), 8,45 (d, J=7,2 Hz), 8,11-7,77 (m), 7,65 (d, J=7,8 Hz), 7,52-7,40 (m), 7,43-7,10 (m), 5,21-5,17 (m), 4,89 (sa), 3,68-3,59 (m), 3,48 (sa), 2,71-1,18 (ma) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, d_{6}-DMSO): 159,80, 159,53, 159,40, 157,50, 157,43, 157,13, 156,97, 154,66, 154,48, 154,11, 153,97, 153,55, 153,36, 153,05, 152,82, 152,63, 151,75, 151,60, 151,42, 151,25, 150,42, 150,26, 141,47, 141,41, 141,34, 141,10, 140,93, 132,95, 132,24, 132,13, 132,07, 132,00, 131,65, 131,47, 131,25, 129,93, 129,84, 129,76, 129,10, 129,02, 128,79, 127,64, 127,53, 127,33, 123,79, 123,43, 123,21, 121,03, 120,67, 120,52, 120,21, 119,88, 119,66, 119,37, 119,11, 118,67, 118,09, 116,77, 116,69, 116,55, 77,45, 77,33, 63,59, 63,08, 42,18, 41,94 \delta (datos seleccionados)
ESI^{+}-EM: m/z 1571 [C_{68}H_{80}N_{8}O_{4}B_{40}Zn]^{+}
UV-vis. (DMF): nm (%) 690 (100), 622 (16), 329 (18) \varepsilon_{690} = 230000 M^{-1}cm^{-1}
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Ejemplo 22 Síntesis de 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
Una mezcla de 4-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo (70 mg, 0,2 mmol) preparada según el ejemplo 6 y Zn(OAc)_{2} (34 mg, 0,2 mmol) se molió finamente y se calentó hasta 200ºC en una atmósfera inerte durante 5 horas. Entonces, el sólido oscuro se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió en acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el compuesto del título por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/THF 3/1 a 1/1). Se obtienen 30 mg del compuesto del título (rendimiento = 40%).
RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 8,98-8,91 (2H, m), 8,68-8,69 (2H, m), 8,45-8,41 (2H, m), 8,27-8,23 (2H, m), 7,79-7,40 (2H, m), 5,31 y 5,18 (4H, 2 sa), 3,76 y 3,68 (8H, 2 sa), 2,90-1,18 (40H, ma) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, d_{6}-DMSO) 159,70, 158,71, 158,57, 157,34, 156,53, 156,41, 151,80, 140,03, 139,92, 132,99, 132,90, 132,68, 132,11, 124,40, 121,17, 119,98, 111,73, 77,45, 77,26, 63,76, 63,51, 42,15 \delta (datos seleccionados)
ESI^{+}-EM: m/z 1571 [C_{68}H_{80}N_{8}O_{4}B_{40}Zn]^{+}
UV-vis. (DMF): nm (%) 677 (100), 609 (17), 357 (34) \varepsilon_{677} = 240000 M^{-1}cm^{-1}
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Ejemplo 23 Síntesis de 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalocianinato de cinc (II)
Una mezcla de 3-{4-[(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo (200 mg, 0,5 mmol) preparada según el ejemplo 7 y Zn(OAc)_{2} (100 mg, 0,5 mmol) se molió finamente y se calentó hasta 210ºC en una atmósfera inerte durante 4,5 horas. Entonces, el sólido oscuro se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió en acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el compuesto del título por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/THF 3/1 a 1/1). 83 mg (rendimiento =40%).
RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): 9,13 (d, J=7,2 Hz), 9,01-8,98 (m), 8,68-8,56 (m), 8,75 (d, J=7,2 Hz), 8,65 (dd, J_{1}=J_{2}=7,2 Hz), 8,52 (d, J=7,2 Hz), 8,15-7,82 (m), 7,73 (d, J=7,5 Hz), 7,47-7,22 (m), 5,24-5,18 (m), 4,92 (sa), 3,68-3,64 (m), 3,50 (sa), 2,71-1,18 (ma) \delta
RMN ^{13}C (75 MHz, d_{6}-DMSO): 159,81, 159,51, 159,39, 157,46, 157,39, 157,08, 154,46, 154,09, 153,94, 153,55, 153,07, 152,81, 150,38, 141,46, 141,39, 136,86, 132,95, 132,29, 132,06, 131,86, 131,67, 131,49, 129,95, 129,11, 128,78, 127,62, 127,50, 127,27, 121,07, 120,68, 120,52, 120,19, 116,65, 116,50, 77,50, 77,38, 63,65, 63,14, 42,17, 41,93 \delta (datos seleccionados)
ESI^{+}-EM: m/z 1540 [C_{68}H_{80}N_{8}O_{4}B_{40}Zn]^{+}
UV-vis. (DMF): nm (%) 690 (100), 622 (16), 326 (17) \varepsilon_{690} = 250000 M^{-1}cm^{-1}
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Ejemplo 24 Síntesis de 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
Una mezcla de 4-{3,5-bis-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo (83 mg, 0,15 mmol) preparada según el ejemplo 11 y Zn(OAc)_{2} (28 mg, 0,15 mmol) se molió finamente y se calentó hasta 260ºC en una atmósfera inerte durante 4 horas. Entonces, el sólido oscuro se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió en acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el compuesto del título por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/THF 1/1), obteniéndose así 54 mg del compuesto del título (rendimiento = 43%).
RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 9,11-9,02 (4H, m), 8,55-8,48 (4H, m), 7,85-7,60 (4H, m), 7,36-7,06 (12H, m), 5,18 y 5,12 (8H, 2 sa), 3,73 y 3,68 (16H, 2 sa), 2,90-1,00 (80H, ma) \delta
UV-vis. (DMF): nm (%) 677 (100), 610 (18), 355 (30)
ESI^{+}-EM: m/z 2197 [C_{80}H_{129}N_{8}O_{4}B_{80}Zn]^{+}
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Ejemplo 25 Síntesis de 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
Una mezcla de 3-{3,5-bis-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo (53 mg, 0,1 mmol) preparada según el ejemplo 10 y Zn(OAc)_{2} (19 mg, 0,1 mmol) se molió finamente y se calentó hasta 260ºC en una atmósfera inerte durante 4 horas. Entonces, el sólido oscuro se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió en acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el compuesto del título por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/THF 1/1), obteniéndose así 54 mg del compuesto del título (rendimiento = 43%).
UV-vis. (DMF): nm (%) 690 (100), 624(15), 332 (27)
ESI^{+}-EM: m/z 2197 [C_{80}H_{129}N_{8}O_{4}B_{80}Zn]^{+}
\newpage
Los siguientes compuestos también se obtuvieron según los procedimientos presentados en los ejemplos 21-25:
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Ejemplo 26 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 2136 [C_{80}H_{129}N_{8}O_{4}B_{80}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 691 (100), 623 (17), 332 (21)
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Ejemplo 27 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 2136 [C_{80}H_{129}N_{8}O_{4}B_{80}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 685 (100), 611 (16), 354 (40)
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Ejemplo 28 2,3,9,10,16,17,23,24-octakis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 2564 [C_{104}H_{144}N_{80}O_{8}B_{80}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 680 (100), 613 (16), 361 (33)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 2,3,9,10,16,17,23,24-octakis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 2503 [C_{104}H_{144}N_{8}O_{8}B_{80}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 680 (100), 615 (15), 360 (34)
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Ejemplo 30 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 1540 [C_{68}H_{80}N_{8}O_{4}B_{40}Zn]^{+}
UV-vis. (DMF): nm (%) 677 (100), 609 (20), 357 (33)
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Ejemplo 31 Síntesis de 2-{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}}-ftalocianinato de cinc (II)
Una mezcla de 4-{3,5-bis-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo (70 mg, 0,2 mmol) preparada según el ejemplo 11, dicianobenceno (77 mg, 0,6 mmol) y Zn(OAc)_{2} (34 mg, 0,2 mmol) se molió finamente y se calentó hasta 200ºC en una atmósfera inerte durante 5 horas. Entonces, el sólido oscuro se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió en THF. La suspensión se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. De la mezcla bruta se aisló el compuesto del título por cromatografía ultrarrápida (eluyente: alcohol de petróleo/THF 5/1 a 1/1). Se obtuvieron 15 mg del compuesto del título (rendimiento = 7,6%).
ESI^{+}-EM: m/z 983 [C_{44}H_{45}N_{8}OB_{20}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 672 (100), 609 (16), 344 (24)
UV-vis (DMF): nm (%) 680 (100), 613 (16), 361 (33)
\newpage
Los siguientes compuestos se obtuvieron según el procedimiento descrito en el ejemplo 31:
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Ejemplo 32 2-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 968 [C_{44}H_{45}N_{8}OB_{20}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 672 (100), 606 (16), 344 (25)
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Ejemplo 33 1-{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 983 [C_{44}H_{45}N_{8}OB_{20}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 677 (100), 335 (21), 609 (15)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 1-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 968 [C_{44}H_{45}N_{8}OB_{20}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 678 (100), 610 (16), 336 (23)
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Ejemplo 35 2,3-bis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 1074 [C_{50}H_{48}N_{8}O_{2}B_{20}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 672 (100), 606 (15), 342 (23)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 2,3-bis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 1059 [C_{50}H_{48}N_{8}O_{2}B_{20}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 671 (100), 608 (13), 344 (23)
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Ejemplo 37 2-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 1140 [C_{47}H_{57}N_{8}OB_{30}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 672 (100), 606 (16), 344 (24)
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Ejemplo 38 2-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 1117 [C_{47}H_{57}N_{8}OB_{30}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 672 (100), 606 (16,0), 344 (25,1)
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Ejemplo 39 1-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 1117 [C_{47}H_{57}N_{8}OB_{30}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 677 (100), 336 (23), 611 (15)
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Ejemplo 40 1-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II)
ESI^{+}-EM: m/z 1117 [C_{47}H_{57}N_{8}OB_{30}Zn]^{+}
UV-vis (DMF): nm (%) 677 (100), 608 (14), 335 (22)
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Evaluación de la eficiencia fotodinámica
El oxígeno singlete se produce mediante una transferencia de energía electrónica de las ftalocianinas en su estado triplete excitado al oxígeno molecular. Para su alta reactividad y su vida relativamente larga (en la escala de tiempo de microsegundos, con la consiguiente posibilidad de difusión dentro de distancias relativamente amplias antes de decaer), representa el principal producto intermedio fototóxico en los procedimientos de fotosensibilización. Por tanto, es particularmente útil definir la eficiencia fotodinámica de estos compuestos mediante la medición de la eficiencia de la producción de oxígeno singlete. La medición del oxígeno singlete se ha realizado mediante espectrofotometría siguiendo la cinética de fotooxidación de 9,10-dimetilantraceno (DMA); como se presenta en la fig. 1, la producción de oxígeno singlete por la ftalocianina borada descrita en el ejemplo 21 es similar a la de una ftalocianina no sustituida. Esto lleva a la conclusión de que la presencia de sustituyentes borados no afecta la eficiencia fotodinámica de la ftalocianina en los productos objeto de la presente invención.
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Evaluación de la fotoestabilidad
Se sabe que la mayoría de las ftalocianinas están sometidas a un fotoblanqueo más o menos importante con irradiación con luz visible. Por tanto, es importante definir si la constante de velocidad de este procedimiento es demasiado rápida, de manera que el principio activo se fotodegrade a una alta velocidad, que podría interferir negativamente con la fotosensibilización de células u otros sustratos. La fotoestabilidad de ftalocianina borada tetrasustituida, preparada como se describe en el ejemplo 21, se ha realizado mediante espectrofotometría y los resultados se muestran en la fig. 2B. Los resultados obtenidos con una ftalocianina no sustituida se presentan en la fig. 2A como referencia. De la comparación de las representaciones mostradas en la fig. 2A y 2B puede concluirse que
1-
las moléculas sustituidas con boro preparadas según la presente invención son fotosensibilizadores capaces de absorber luz visible roja tan útiles como aquellos sin sustituir;
2-
la cinética de fotoblanqueo sólo experimenta cambios limitados cuando se modifica la estructura de la ftalocianina mediante la introducción de grupos borados. De hecho, el fotoblanqueo más importante encontrado para el compuesto borado tiene la ventaja de inducir una eliminación más fácil del fármaco en exceso, evitándose así la aparición de fotosensibilización retardada, obviamente en comparación con su control representado por un compuesto no borado.
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Evaluación de la actividad en sustratos biológicos
La ftalocianina borada tetrasustituida preparada como se describe en el ejemplo 21 se ha usado para la fotosensibilización de melanocitos procedentes de melanoma pigmentado murino B16-F1. Se incubaron melanocitos (24 h) con una preparación de ftalocianina liposomal de DPCC o DOPC (7 microM). Después de la incubación, las células se lavaron con PBS y se irradiaron con luz visible roja (600-750 nm, 50 mW/cm^{2}). La supervivencia se determinó después del fototratamiento (18-24 h) mediante la prueba de exclusión de azul tripán. Los resultados para la ftalocianina liberada se resumen en la fig. 3A (liposomas de DPPC) y en la fig. 3B (liposomas de DOPC). Puede concluirse que se logra una mortalidad celular casi completa con tiempos de irradiación de tan sólo 10 min.
Mediante experimentos farmacocinéticos en ratones que llevan melanoma pigmentado B16-F1 se han evaluado varios estudios tales como afinidad de tejidos, cinética de recaptación en diversos órganos, eliminación del cuerpo y selectividad para los tejidos tumorales usando el producto descrito en el ejemplo 21. Para este fin, una vez que los tumores habían alcanzado los volúmenes de 0,8-1 cm^{2}, la ftalocianina borada se administró sistémicamente como preparación liposomal de DPPC (0,75 mg/kg) o como una preparación liposomal de DOPC (3 mg/kg). Los animales se sacrificaron (después de 3, 24, 48 h) y la concentración de ftalocianina se determinó mediante espectrofotometría en plasma y tejidos seleccionados. Los resultados se muestran en la fig. 4 (liposomas de DPPC) y en la fig. 5 (liposomas de DOPC) e indican que la eliminación de este producto del plasma es rápida sin residuo de producto 24 h después del tratamiento. La gran recuperación de ftalocianina de los componentes del sistema reticuloendotelial, tales como el hígado y el bazo, es esperada en compuestos que se administran mediante liposomas.
Además, como puede verse en la fig. 6, la ftalocianina borada puede inducir un retraso significativo en la velocidad de crecimiento tumoral cuando los ratones que llevan un melanoma pigmentado trasplantado subcutáneamente se exponen a luz roja. La respuesta al tumor es más clara si las irradiaciones se llevan a cabo 3 h después de la inyección del fotosensibilizador.
También se observa un retraso significativo en el crecimiento tumoral para los ratones que se irradian con neutrones térmicos 24 h después de la inyección intravenosa de la ftalocianina borada presentada en el ejemplo 23 incorporada en liposomas de DOPC. Esto muestra que la cantidad de ftalocianina acumulada en el tumor en las condiciones experimentales de los inventores es suficiente para lograr el efecto de BNCT. En consecuencia, se produce una importante necrosis tumoral.
Las ftalocianinas sustituidas con boro de la presente invención pueden localizarse en el melanoma a concentraciones apreciables, con las que se obtuvo una reducción del tumor como resultado de la fotoinactivación.
La ftalocianina tetrasustituida presentada en el ejemplo 21 se acumula en grandes cantidades tanto en el hígado como en el bazo y, al menos la ftalocianina administrada mediante liposomas de DOPC, se elimina en gran parte del hígado y el bazo después de 1 semana tras la inyección. Esto indicaría que no puede esperarse fotosensibilidad general persistente más allá de una semana después de la administración de la ftalocianina. Se recuperaron cantidades muy limitadas de ftalocianina de los riñones, lo que sugiere que el fotosensibilizador se elimina del organismo casi exclusivamente por la ruta bilis-intestino.
La selectividad de la localización de ftalocianina tetrasustituida (ejemplo 21) en el tumor es, en general, aceptable, ya que se encontraron pequeñas cantidades de fotosensibilizador en la piel que, en este modelo animal, representa el tejido peritumoral. Esta circunstancia favorece claramente la aplicación de tratamientos de PDT o BNCT ya que puede lograrse una importante lesión del tejido tumoral con lesión mínima en los tejidos sanos circundantes como se demuestra por los resultados experimentales de los inventores.
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) presentados en la presente invención son útiles para el tratamiento de tumores, afecciones precancerosas e hiperproliferativas usando una solución combinada de PDT/BNCT, beneficiándose además de su propiedades de emisión de fluorescencia que permiten la identificación de las áreas patológicas antes y durante el tratamiento terapéutico.
Los productos pueden administrarse parenteralmente usando formulaciones farmacéuticas conocidas en el estado de la técnica y continuando con el tratamiento de BNCT/PDT después de que haya tenido lugar la localización.

Claims (18)

1. Compuestos de fórmula general (1)
12
en la que:
\quad
Me se elige del grupo que está constituido por Zn, AlOR_{4} y Si(OR_{4}), en las que R_{4} se elige del grupo que está constituido por H y alquilo C1-C15,
\quad
R, R_{1}, R_{2} y R_{3}, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de H y grupos (G)_{s}-(X)_{t}-(Y-Z)_{u} en la que:
\quad
G se selecciona del grupo que está constituido por O, S, SO, CH_{2} y N;
\quad
X se selecciona del grupo que está constituido por fenilo, alquilo C1-C10 lineal o ramificado, alquenilo C1-C10 y alquinilo C1-C10;
\quad
Y se selecciona del grupo que está constituido por S, (CH_{2})_{n}, fenilo, O-(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}-O-, (CH_{2}CH_{2}O)_{n}, CONH, NHCO, COO, COS y 3-mercapto-pirrolidin-2,5-diona;
\quad
Z se selecciona del grupo que está constituido por ^{11}B-(o,m,p-carborano), ^{11}B-undecahidrododecaboromercaptilo, ^{11}B-undecahidrododecaborato, ^{10}B-(o,m,p-carborano), ^{10}B-undecahidrododecaboromercaptilo y ^{10}B-undecahidrododecaborato;
\quad
n es un número entero comprendido entre 1 y 10;
\quad
s es 0, 1;
\quad
t es 0, 1;
\quad
u es un número entero comprendido entre 1 y 3;
con la condición de que al menos uno de entre R, R_{1}, R_{2} y R_{3} sea diferente de H, y cuando sólo uno de entre R, R_{1}, R_{2} y R_{3} sea diferente de H, u sea diferente de 1;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que R_{1}=R_{2}=H y R y R_{3} son diferentes de H e iguales entre sí.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Me es Zn.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que G es O, X es fenilo y Y es CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados de los siguientes compuestos:
- 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalociacinato de cinc (II);
- 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalociacinato de cinc (II);
- 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalociacinato de cinc (II);
- 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalociacinato de cinc (II);
- 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalociacinato de cinc (II);
- 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[3,5-bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalociacinato de cinc (II);
- 2,3,9,10,16,17,23,24-octakis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2,3,9,10,16,17,23,24-octakis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2,9(10),16(17),23(24)-tetrakis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2-{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 1{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 1-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2,3-bis-{[4-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2,3-bis-{[4-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 2-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 1-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II);
- 1-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}-ftalocianinato de cinc (II).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula general (II)
200
en la que T es un grupo (G)_{s}-(X)_{t}-(Y-Z)_{u} en la que G, X, Y, Z, s, t, y u son como se definen en la reivindicación 1; y r es 1, 2.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según la reivindicación 6, seleccionados de los siguientes compuestos:
- 3-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 3-{4-[(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 3-{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4-{3,5-[bis-(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 3-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4-{3,5-[bis-(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 3-{2,4,6-[tris(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 3-{2,4,6-[tris(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4,5-bis-{4-[(^{11}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4,5-bis-{4-[(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo;
- 4-{4-[(^{10}B-o-carboran-1-il)metil]fenoxi}ftalonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1 que comprende la tetramerización de los compuestos funcionalizados de fórmula (II) como se define en la reivindicación 6, solos o en presencia de dicianobenceno, posiblemente en presencia de un reactivo adecuado para introducir el metal dentro del núcleo de ftalocianina, para obtener un compuesto de fórmula (I).
9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1 que comprende la inserción de cadenas boradas en ftalocianinas metálicas previamente funcionalizadas que llevan de 1 a 8 grupos funcionales por medio de reacciones de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (II) como se define en la reivindicación 6 que comprende sustituir el grupo (W)_{r} por el grupo (T)_{r} haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado de cluster de boro adecuado:
13
en la que T y r son como se definen en la reivindicación 6, y W se selecciona del grupo que está constituido por NO_{2}, NH_{2}, Cl, Br, I, OH, y (G)_{s}-(X)_{t}-(P)_{u}, en la que G, X, s, t y u son como se definen en la reivindicación 1, y P se selecciona del grupo que está constituido por Br, Cl, I, C\equivCH, CHO, COOH, NH_{2}, OH, metanosulfoniloxi, tosiloxi y Y, en la que Y es como se define en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula (III) como se define en la reivindicación 10, seleccionados de los siguientes compuestos:
- 3-[4-(metanosulfonilmetil)fenoxi]ftalonitrilo;
- 4-[4-(metanosulfonilmetil)fenoxi]ftalonitrilo;
- 3-[4-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo;
- 4-[4-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo;
- 3-[3,5-bis-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo;
- 4-[3,5-bis-(bromometil)fenoxi]ftalonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores, afecciones precancerosas y enfermedades patológicas caracterizadas por hiperproliferación celular que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (I) como se define en las reivindicaciones 1-5, o mezclas de los mismos, posiblemente en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
13. Uso de compuestos de fórmula general (I) como se define en las reivindicaciones 1-5 para la preparación de composición farmacéutica para terapia fotodinámica.
14. Uso de compuestos de fórmula general (I) como se define en las reivindicaciones 1-5 para la preparación de composición farmacéutica para terapia por captura neutrónica en boro.
15. Uso de compuestos de fórmula general (I) como se define en las reivindicaciones 1-5 para la preparación de composición farmacéutica para aplicación secuencial de terapia fotodinámica y terapia por captura neutrónica en boro.
16. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 13, 14 ó 15 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores, afecciones precancerosas y enfermedades patológicas caracterizadas por hiperproliferación celular.
17. Agentes de diagnóstico que contienen como principio activo un compuesto de fórmula general (I) como se define en las reivindicaciones 1-5, posiblemente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de un compuesto de fórmula general (I) como se define en las reivindicaciones 1-5 como diagnóstico in vitro.
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