JP4968673B2 - ホウ素化金属フタロシアニン、その調製方法、これを有する薬学的組成物及びその使用方法 - Google Patents

ホウ素化金属フタロシアニン、その調製方法、これを有する薬学的組成物及びその使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、金属−フタロシアニン核の周辺位置に共有結合されたホウ素異性体１１Ｂ又は１０Ｂを含む置換基を少なくとも一個有する金属−フタロシアニン類に係り；さらに、本発明は、その調製方法、これらを有する薬学的組成物及び新生物及び異形成病態の処置への使用にも関する。
光の照射により光活性化される、反磁性金属で複合化され適切な置換基を含むフタロシアニン多環類に由来する有機分子が反応性酸素種（ＲＯＳ）を発生し得ることは知られている。
治療目的で開発されたこのような化合物は、近年、本願出願人により科学論文及び特許文献１乃至３に広く記述されており、これらでは、微生物の感染、腫瘍、及び増殖性病態の光動態的治療とともに光治療（ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ）並びにｅｘ ｖｉｖｏでの滅菌手法への上述の分子の使用が、上述の標的への個々に異なる選択性に従って、特許請求の範囲として記載されている。
上述の各特許文献に記載の誘導体は、一重項酸素の高い産生量と、可視スペクトルの赤色領域における高い吸光度と、局所投与に適した水性溶媒又は所望する最適な溶解度とを有する。その側鎖は、光感受性の有効性に必要な物理化学的特性と、その製品の高い生物学的利用能と、誘導体の速い代謝性と、標的部位における活性分子の最適な局在性に関する最終的なクリアランスとを提供し、これにより、これらの毒性を制限する。また、光との相互作用の後に元の誘導体の光分解工程に由来する可能性のある副産物は、毒性を示さず、且つ光動態的処理の後にそれらのクリアランスを促進可能であり、可能性のある遅延した光毒性に起因する皮膚毒性障害を制限することは、留意するに値するものである。
さらに、特に、Ｂｏｒｏｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ （ホウ素中性子捕獲療法；以下、ＢＮＣＴと称する。）など、活動性新生物及び異形性病態（ｄｉｓｐｌａｓｔｉｃ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）の処理用の治療は、近年述べられており、熱中性子とともに非放射性同位体である１０Ｂの投与に基づく。上述の先行技術で報告されているように、（非放射性の）１０Ｂ同位体と熱中性子との相互作用により、４ ２Ｈｅ（α粒子）及び７ ３Ｌｉなど、高いエネルギー伝達性の粒子を産生し、細胞レベルでのイオン化工程を介して細胞障害を引き起こす。上述の分裂フラグメントは哺乳細胞の平均径と同等の平均自由行路を有するので、腫瘍や過形成細胞の不活化におけるＢＮＣＴ治療の成功は、ホウ素原子の細胞内濃度が十分高くなる可能性、つまり、新生物又は異形性組織において、それらに結合するキャリアの局在化の結果、に依存する。
腫瘍への標的化の選択性を有するキャリアに結合された１０Ｂ同位体誘導体は、非特許文献１乃至４に述べられている；これらの文献において、ＢＮＣＴ処置の点でフタロシアニン及びポルフィリン誘導体の有効性が示されている。
さらに、非特許文献５では、単一のホウ素クラスター（アンデカ−クロソ−ドデカボロメルカプトカルボニルフェノキシ（ｕｎｄｅｃａｈｙｄｒｏ−ｃｌｏｓｏ−ｄｏｄｅｃａｂｏｒｏｍｅｒｃａｐｔｏｃａｒｂｏｎｙｌｐｈｅｎｏｘｙ））置換基を有する単置換の亜鉛フタロシアニンの合成について述べられており、この製品の局在化は、フタロシアニン残基と置換基であるホウ素誘導体との最適値に起因して特に有効であることが見出された。この化合物は、顕著な生物学的特性と、光導体的有効性とを示すが、腫瘍細胞に運搬されるホウ素の量はＢＮＣＴ処置が有効となるのに必要なホウ素の最小投与量、つまり、組織ｇ当たり２０μｇ、よりも少ないことが証明された。
上述の記載事項によると、腫瘍細胞組織又は細胞の過形成を特徴とするその他の病態に影響を受ける領域において適切なホウ素濃度を提供するように、光動態的に促進した特性と特定の細胞内及び細胞外取込との両方の特性を有し十分な数のホウ素原子を有する置換基を含む製品の利用能に係る強い要求が存在する；このような化合物により、上述の処置に関連した選択的で活性を有するという全ての利点を有するＰＤＴ及びＢＮＣＴに係る連続的な適用を可能とする（非特許文献６参照）。この目的に対して、１１Ｂでホウ素化された誘導体に対応する調製物もまた、以下の理由で非常に重要である：つまり、１）１０Ｂの中間体は非常に効果的であり見出し難いので、天然の同位体を豊富に有する製品において、合成方法を最適化する必要があり；２）組織への蓄積や、生物学的障壁の透過性や、代謝経路の同定など多くの生物学的実験は、先だって１１Ｂでホウ素化された誘導体を用いて実行され得るし；３）１１Ｂを有するフタロシアニン類は、それ自体、ＰＤＴへの応用に関して有用な光感受性剤である；という点である。
米国特許第５，９６５，５９８号明細書 欧州特許出願番号第９０６７５８号明細書 欧州特許第１１６４１３５号明細書 Ｓｔｅｐｈａｎ Ｂ． Ｋａｈｌら著、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５巻、３８７８〜３８８０頁、１９９６年 Ｍ．Ｇ．Ｖｉｃｅｎｔｅら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１巻、７６２３〜７６２７頁、２０００年 Ｓｐｒｙｓｈｋｏｖａ Ｒ．ら著、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１０２７〜１０３２頁、２００１年 Ｂｒｅｇａｄｚｅ Ｖ．Ｉ．著、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ａｎｄ Ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ、５巻、７６７〜７８１頁、２００１年 Ｆａｂｒｉｓ Ｃ．ら著、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｂｉｏｌ．、６４巻、１〜７頁、２００１年 Ｈｉｌｌ Ｊ．Ｓ．ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ、９２巻、１２１２６〜１２１３０頁
本願出願人が驚くべきことに発見したのは、ホウ素の同位体である１０Ｂを有する８つの末端置換基を含む新規のホウ素化された金属フタロシアニン類は、ＢＮＣＴ及びＰＤＴの両方に適用し得る製品として使用され得る点である。これらの製品は、高い光導体的有効性と急速に増殖する細胞における選択的な高い取込性とを示しつつ、腫瘍細胞においてＢＮＣＴ処理の成功に必要な最小限の投与量よりも大きな量のホウ素を運搬し得る。この発見は、上述の先行技術及びノウハウの観点からは期待し得ないものであって、一つのホウ素クラスター置換基（アンデカ−クロソ−ドデカボロメルカプトカルボニルフェノキシ）のみを有するフタロシアニン誘導体に関して、良好な取込と局在化特性と共に最適な光動態的特性とを見出した。
本発明の主題は、従って、以下の一般式（Ｉ）に示す化合物と薬学的に許容可能な塩とからなる化合物である：
ここで、Ｍｅは、Ｚｎ、ＡｌＯＲ４及びＳｉ（ＯＲ４）からなる群から選択されるものであって、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜１５のアルキル基からなる群から選択されるものであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに同一又は異なって、水素、及び（Ｇ）ｓ−（Ｘ）ｔ−（Ｙ−Ｚ）ｕから選択され、Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ２及びＮからなる群から選択され；Ｘは、フェニル、直鎖又は分岐のＣ１〜１０のアルキル、Ｃ１〜１０のアルケニル及びＣ１〜１０のアルキニルからなる群から選択され；Ｙは、Ｓ、（ＣＨ２）ｎ、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＳ、及び３−メルカプト−ピロリジン−２，５−ジオンからなる群から選択され；Ｚは、１１Ｂ−（ｏ，ｍ，ｐ−カルボラン）、１１Ｂ−ウンデカヒドロドデカボロメルカプチル、１１Ｂ−ウンデカヒドロドデカボレート、１０Ｂ−（ｏ，ｍ，ｐ−カルボラン）、１０Ｂ−ウンデカヒドロドデカボロメルカプチル、及び１０Ｂ−ウンデカヒドロドデカボレートからなる群から選択され；ｎは、１〜１０の整数であり；ｓは、０又は１であり；ｔは、０又は１であり；ｕは、１〜３の整数であり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つが水素とは異なり且つＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つが水素である場合、ｕは１とは異なる。
本発明のさらなる主題は、以下の一般式（ＩＩ）に示す中間体、上述の式（Ｉ）の化合物の調製方法、これらを有する薬学的組成物及びＰＤＴ及び／又はＢＮＣＴ治療へのこれらの使用である。
本発明の特徴及び利点を、以下の記述にて詳細に示す。
本発明は、上述の一般式（Ｉ）に示す化合物により上述の要件を満たすことを可能とする。
この化合物の分子構造から期待される事項とは逆で、ｉｎ ｖｉｖｏでの安定性と、光動態的特性と、腫瘍での局在化の特性とを減弱させることにより、側鎖の数及び／又は嵩高さが上述のフタロシアニンの多環構造の最適な挙動に影響し得る点を考慮すると、本願出願人が驚くべきことに発見したのは、本発明の上述の主体が、光感受性特性、特には波長、蛍光強度、一重項酸素の産生量、及び分子の減衰係数にリンクされた物理化学的特性を保持することである。上述の製品は、また、全身投与後に腫瘍に効果的に局在可能であり、且つＰＤＴ及びＢＮＣＴの両者に対して、処置の難しい、色素性メラノーマなどの腫瘍を効果的に感受的とし得る。
上述の多環構造の末端位置において少なくとも２つ以上の１１Ｂ又は１０Ｂ同位体クラスターを含む少なくとも１つの置換基の存在により、最適な特性を提供しつつ、モデル細胞で算定された細胞局在化に影響を及ぼさず、且つ光分解工程にも影響を及ぼさない。
上述の製品により、共同作用効果に関し、健常な細胞へ影響を与えることなく、治療標的における特異的な毒性を実質的に向上させることが可能となる。従って、細胞は、上述のフタロシアニンに関連した光動態的機構を介して不活性化されてもよく、且つフタロシアニンキャリアにおける実質的に多数のホウ素原子数の存在と同様に、実験的な腫瘍モデルに関して上述のホウ素化されたフタロシアニンの十分に高い親和性とに起因して、ＢＮＣＴにより腫瘍細胞を不活性化可能ともなる。
ＰＤＴ／ＢＮＣＴとを組み合わせた作用の結果として細胞の変異及び／又はトランスフォーメーションに関連した耐性は、期待されない：事実、光動態的工程に起因した細胞の不活性化は、核物質の関与によることなく細胞膜障害の結果である；さらに、ＢＮＣＴで惹起される上述の不活性化は、放射性に耐性を有する細胞クローンの選択を誘導するには、エネルギーが高すぎる。
本発明による好適な化合物は、上述の一般式（Ｉ）においてＭｅがＺｎである化合物である。
本発明の一般式（Ｉ）に示す化合物は、フタロシアニン分子のα又はβ位に１１Ｂ又は１０Ｂ同位体を含む１〜８の置換基を有していてもよく、好ましくは、１（４）位、８（１１）位、１５（１８）位、２２（２５）位、２（３）位、９（１０）位、１６（１７）位、２３（２４）位である。
好適な一般式（Ｉ）は、Ｒ１＝Ｒ２＝水素であり、Ｒ＝Ｒ３は、水素ではない化合物である。好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｇは、酸素であり、Ｘは、フェニルであり、Ｙは、ＣＨ２である。
本発明の化合物は、例えば、以下の一般的な方法の一つを用いて、有機化学において知られた反応スキームに従って調製されてもよい：
ａ）一般式（ＩＩ）の機能化されたフタロニトリルの４置換化を有する工程
であって、Ｔは、（Ｇ）ｓ−（Ｘ）ｔ−（Ｙ−Ｚ）ｕであり、ここで、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｓ、ｔ及びｕは、上述した通りであり、ｒは、１又は２であり、単独又はジシアノベンゼン存在下、可能であれば、フタロシアニン核に金属を導入するのに適した反応剤の存在下で行い、これにより、一般式（Ｉ）の化合物を得る。以下のスキーム１において、単独又はジシアノベンゼンを用いた、Ｚｎ（ＯＡｃ）２存在下での一般式（ＩＩ）の４置換化を示す。
スキーム１
ｂ）本技術分野で知られたカップリング反応により、１〜８の機能性置換基を含む上述の機能化された金属フタロシアニンに、上述のホウ素化された側鎖を導入する工程を有する方法。
上述の一般式（ＩＩ）のフタロニトリルは、以下のスキーム２により市販で利用可能な材料から出発して調製されてもよい。
スキーム２
ここで、Ｔ及びｒは、上述の通りであり、Ｗは、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及び（Ｇ）ｓ−（Ｘ）ｔ−（Ｐ）ｕからなる群から選択され、ここで、Ｇ、Ｘ、ｓ、ｔ及びｕは、上述の通りであり、Ｐは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、メタンスルフォニルオキシ、トシルオキシ及びＹからなる群から選択され、ここでＹは、上述の通りである。
ＷがＮＯ２、ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨからなる群から選択された一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市販で利用可能であるが、残りの一般式（ＩＩＩ）は、本技術分野において知られた方法により市販の製品から出発して調製されてもよい。
以下のスキームは、本発明による一般式（Ｉ）の複数のホウ素化されたフタロシアニン（スキーム４、６、７及び９）及びこれらに対応する中間体（スキーム３、５及び８）の調製に関する合成経路を示す。これらのスキームは、示すために述べるが、上記に定義したように、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を得るのに適した合成方法の例であって、限定されるものではない。
スキーム３
スキーム４
スキーム５
スキーム６
スキーム７
スキーム８
スキーム９
以下の実施例は、本発明を限定しない例示として示す。
（例１）
３−［４−（メタンスルフォニルメチル）フェノキシフタロニトリルの合成
上述の文献に従って合成した３−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］フタロニトリル（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）とを有し、攪拌下、不活性雰囲気下で０℃で保持した無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、塩化メチルスフォニルを添加した（０．３３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）。この混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１％のＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、溶媒を留去した。表題の化合物の１．１ｇ（９３％）を、載置して結晶化された粘性を有する流動体として、得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．４Ｈｚ），７．５３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１１（３Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６０．４６，１５４．９８，１３４．９０，１３１．６５，１３１．４３，１２７．８４，１２１．３５，１２０．７９，１１７．６４，１１５．２８，１１２．８０，１０６．８９，７０．４８，３８．５２δ
ＥＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ３２８［（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ）］＋，２５０［（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ）−ＣＨ３ＳＯ２］＋，２３３［（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ）−ＣＨ３ＳＯ３］＋
（例２）
４−［４−（メタンスルフォニルメチル）フェノキシ］フタロニトリルの合成
上述の文献に従って合成した４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］フタロニトリル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）とを有し、攪拌下、不活性雰囲気下で０℃で保持した無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、塩化メチルスフォニルを添加した（０．３３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）。この混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１％のＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、溶媒を留去した。表題の化合物の１．２ｇ（９２％）を、載置して結晶化された粘性を有する流動体として、得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１２ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６１．５０，１５４．６６，１３５．８２，１３１．８１，１３１．５２，１２２．０４，１２１．９５，１２１．１７，１１７．９３，１１５．５９，１１５．１６，１０９．６４，７０．２２，３８．４６δ
ＥＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２５０［（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ）−ＣＨ３ＳＯ２］＋，２３３［（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ）−ＣＨ３ＳＯ３］＋
（例３）
３−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリルの合成
上述の例２に従って合成した３−［４−（メタンスルフォニルメチル）フェノキシ］フタロニトリル（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を有し、不活性雰囲気下で保持した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒを添加した（０．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）。この溶液を１時間還流し、その間に白色の沈殿物が形成され、その後、室温で冷却した。白色の沈殿物を濾別し、溶媒を留去した。この粗混合物から、シリカゲル（溶媒：クロロホルム）上でフィルタリングすることにより、所望の製品を単離した（９００ｍｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．４Ｈｚ），７．４９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．０６（３Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６０．６７，１５４．０５，１３６．０７，１３４．９３，１３１．５７，１２７．６８，１２１．２０，１２０．８０，１１７．５０，１１５．３６，１１２．９１，１０６．５２，３２．５９δ
ＥＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ３１３［Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒ］＋，２３３［（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒ）−Ｂｒ］＋
融点：１３０−１３２℃
Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒの分析結果（％）：Ｃ（５７．５３），Ｈ（２．９０），Ｎ （８．９５）；検出（％）：Ｃ（５７．４０），Ｈ（２．９２），Ｎ（８．９６）
（例４）
４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリルの合成
上述の例２に従って合成した４−［４−（メタンスルフォニルメチル）フェノキシ］フタロニトリル（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を有し、不活性雰囲気下で保持した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒを添加した（０．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）。この溶液を１時間還流し、その間に白色の沈殿物が形成され、その後、室温で冷却した。白色の沈殿物を濾別し、溶媒を留去した。この粗混合物から、シリカゲル（溶媒：クロロホルム）上でフィルタリングすることにより、所望の製品を単離した（１．０ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０５ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．５２（２Ｈ，ｓ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６１．６３，１５３．８０，１３６．２０，１３５．７３，１３１．６８，１２１．９７，１２１．８８，１２１．０８，１１７．９７，１１５．５４，１１５．１１，１０９．４４，３２．３９δ
ＥＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２３３［（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒ）−Ｂｒ］＋
融点：１００．８−１０２．２°Ｃ
Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒの分析結果（％）：Ｃ（５７．５３），Ｈ（２．９０），Ｎ （８．９５）；検出（％）：Ｃ（５７．８６），Ｈ（２．７９），Ｎ（８．６５）
ｐ．ｆ．：１００．８−１０２．２℃
（例５）
３−｛４−［（１１Ｂ−Ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリルの合成
ｎ−ブチルリチウム（１．４０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ｃｌｏｓｏ−カルボラン（３６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を有し、−７８℃にて不活性雰囲気下で保持した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、滴下して加えた。この溶液を１０分間、−７８℃で攪拌し、室温で４０分間保持し、再度−７８℃に冷却し、例３に従って３−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を調製した。この混合物を、室温に加温しながら、１時間攪拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した後、溶媒を留去した。この粗製品を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題の化合物を３３３ｍｇ（５５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（３Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｂｓ），２．９４−１．２５（１０Ｈ，ｂｍ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６０．３９，１５４．４０，１３４．８１，１３２．５３，１３２．２４，１２７．８４，１２１．３４，１２０．８２，１１７．７７，１１５．２０，１１２．６７，７４．２６，５９．９４，４３．１０δ（選択データ）。
ＥＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６［Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＢ１０］＋，２３３［（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＢ１０）−Ｃ２Ｂ１０Ｈ１１］＋
融点：１８２−１８４℃
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＢ１０の分析結果（％）：Ｃ（５４．２４），Ｈ（５．３６），Ｎ （７．４４）；検出（％）：Ｃ（５４．１０），Ｈ（５．３０），Ｎ（７．１８）
（例６）
４−｛４−［（１１Ｂ−Ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリルの合成
ｎ−ブチルリチウム（１．４０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ｃｌｏｓｏ−カルボラン（３６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を有し、−７８℃にて不活性雰囲気下で保持した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、滴下して加えた。この溶液を１０分間、−７８℃で攪拌し、室温で４０分間保持し、再度−７８℃に冷却し、例４に従って３−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を調製した。この混合物を、室温に加温しながら、１．５時間攪拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した後、溶媒を留去した。この粗製品を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題の化合物を２８７ｍｇ（４８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｂｓ），２．９５−１．３９（１０Ｈ，ｂｍ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６１．３６，１５４．０５，１３５．８０，１３２．６９，１３２．４０，１２２．１３，１２１．９９，１２１．１６，１１８．０４，１１５．４９，１１５．０８，１０９．６７，７４．２２，５９．９２，４３．１０δ
ＥＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６［］＋，２３３［（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＢ１０）−Ｃ２Ｂ１０Ｈ１１］＋
融点：１８３．０−１８５．０°Ｃ
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＢ１０の分析結果（％）：Ｃ（５４．２４），Ｈ（５．３６），Ｎ （７．４４）；検出（％）：Ｃ（５４．５０），Ｈ（５．０８），Ｎ（７．７０）
（例７）
３−｛４−［（１０Ｂ−Ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリルの合成
１，２−ｃｌｏｓｏ−カルボラン（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と例３の通り調製した３−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とから開始し、例５に示した方法に従って、所望の化合物３００ｍｇ（収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（３Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｂｓ），２．５０−１．８２（１０Ｈ，ｂｍ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６０．３８，１５４．３７，１３４．８４，１３２．５４，１３２．２４，１２７．８４，１２１．３３，１２０．８４，１１７．７５，１１５．２２，１１２．７１，１０６．９２，７４．３２，５９．９８，４３．１１δ
ＥＳＩ−−ＭＳ：ｍ／ｚ３６７［Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＢ１０］−
ｐ．ｆ．：１７９−１８１℃
（例８）
３−［３，５−ビス−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリルの合成
Ｎ−ブロモサクシニミド（７９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解し、この混合物を、上述の文献に記載の方法に従って調製した３−［３，５−ビス−（メチル）フェノキシ］フタロニトリル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を還流するように加熱し、触媒量の過酸化ベンゾイルを添加し、この混合物を、１．５時間再還流した。室温に冷却した後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液と水とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去した後、粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題の化合物３５０ｍｇ（４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８ Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｓ），４．４５（４Ｈ，ｓ）δ
（例９）
４−［３，５−ビス−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリルの合成
Ｎ−ブロモサクシニミド（３９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解した。この混合物を、上述の文献に記載の方法に従って調製した４−［３，５−ビス−（メチル）フェノキシ］フタロニトリル（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を還流するように加熱し、触媒量の過酸化ベンゾイルを添加し、この混合物を、１時間再還流した。室温に冷却した後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液と水とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去した後、粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題の化合物１５０ｍｇ（３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７６（１Ｈ，ｄ Ｊ＝８ Ｈｚ），７．３５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｓ），４．４５（４Ｈ，ｓ）δ
（例１０）
３−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−Ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリルの合成
ｎ−ブチルリチウム（０．９７ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１．５４ｍｍｏｌ）を、１，２−ｃｌｏｓｏ−カルボラン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を有し、−７８℃にて不活性雰囲気下で保持した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、滴下して加えた。この溶液を１０分間、−７８℃で攪拌し、室温で４０分間保持し、再度−７８℃に冷却し、例８に従って３−［３，５−ビス−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル（２２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を調製した。この混合物を、室温に加温しながら、１時間攪拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した後、溶媒を留去した。この粗製品を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製し、表題の化合物を５８ｍｇ（１９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８ Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８８−６．８６（３Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｂｓ），３．００−１．００（１０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ５３２［Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２ＯＢ２０］＋
（例１１）
４−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−Ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリルの合成
ｎ−ブチルリチウム（０．９７ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１．５４ｍｍｏｌ）を、１，２−ｃｌｏｓｏ−カルボラン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を有し、−７８℃にて不活性雰囲気下で保持した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、滴下して加えた。この溶液を１０分間、−７８℃で攪拌し、室温で４０分間保持し、再度−７８℃に冷却し、例９に従って４−［３，５−ビス−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル（２２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を調製した。この混合物を、室温に加温しながら、１時間攪拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した後、溶媒を留去した。この粗製品を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒：軽油／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物を８２ｍｇ（２８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．８７（３Ｈ，ｓ），３．５２（４Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｂｓ），３．１０−１．００（１０Ｈ，ｂｍ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ５３２［Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２ＯＢ２０］＋
上記例１乃至１１に記載の交互の方法に従って、以下の化合物を得た：
（例１２）
３−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−Ｏ−カロボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８−６．８６（３Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｂｓ），２．７５０−１．２０（１０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６［Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２ＯＢ２０］＋
（例１３）
４−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−Ｏ−カロボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．８７（３Ｈ，ｓ），３．５２（４Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｂｓ），２．９７−１．１３（１０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６［Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２ＯＢ２０］＋
（例１４）
４−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．０５（３Ｈ，ｍ），３．６１，（４Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｂｓ），３．４０（１Ｈ，ｂｓ），２．８４−１．７６（３０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ６８８［Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２ＯＢ３０］＋
（例１５）
３−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６４，（４Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｂｓ），３．３８（１Ｈ，ｂｓ），２．８０−１．７７（３０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ６８８［Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２ＯＢ３０］＋
（例１６）
４−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．０５（３Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｂｓ），３．３６（１Ｈ，ｂｓ），２．７５−１．７９（３０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ６６４［Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２ＯＢ３０］＋
（例１７）
３−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６４，（４Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｂｓ），３．３８（１Ｈ，ｂｓ），２．８０−１．７７（３０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ６６４［Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２ＯＢ３０］＋
（例１８）
４，５−ビス−｛４−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６１（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．２４（８Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｂｓ），２．９１−１．０６（２０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ６２４［Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｂ２０］＋
（例１９）
４，５−ビス−｛４−［（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６１（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．２５（８Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｓ），３．３７（４Ｈ，ｂｓ），２．９８−１．００（２０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ６０８［Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｂ２０］＋
（例２０）
４−｛４−［（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｂｓ），２．９５−１．３９（１０Ｈ，ｂｍ）δ
ＥＳＩ−−ＭＳ：ｍ／ｚ３６７［Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＢ１０］−
（例２１）
１，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−フタロシアニン亜鉛（ＩＩ）の合成
例５に従って調製した３−｛４−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＯＡｃ）２（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との混合物を微細に研磨し、不活性雰囲気下、５．５時間２００℃に加熱した。暗い固形物をその後室温に冷却させ、酢酸エチルで採取した。その懸濁物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。この粗混合物から、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／ＴＨＦ＝３／１〜１／１）により、表題の化合物を単離した。表題の化合物５４ｍｇを得た（収率４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．９０−８．７９（ｍ），８．６８−８．５６（ｍ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１１−７．７７（ｍ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．４０（ｍ），７．４３−７．１０（ｍ），５．２１−５．１７（ｍ），４．８９（ｂｓ），３．６８−３．５９（ｍ），３．４８（ｂｓ），２．７１−１．１８（ｂｍ）ｄ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５９．８０，１５９．５３，１５９．４０，１５７．５０，１５７．４３，１５７．１３，１５６．９７，１５４．６６，１５４．４８，１５４．１１，１５３．９７，１５３．５５，１５３．３６，１５３．０５，１５２．８２，１５２．６３，１５１．７５，１５１．６０，１５１．４２，１５１．２５，１５０．４２，１５０．２６，１４１．４７，１４１．４１，１４１．３４，１４１．１０，１４０．９３，１３２．９５，１３２．２４，１３２．１３，１３２．０７，１３２．００，１３１．６５，１３１．４７，１３１．２５，１２９．９３，１２９．８４，１２９．７６，１２９．１０，１２９．０２，１２８．７９，１２７．６４，１２７．５３，１２７．３３，１２３．７９，１２３．４３，１２３．２１，１２１．０３，１２０．６７，１２０．５２，１２０．２１，１１９．８８，１１９．６６，１１９．３７，１１９．１１，１１８．６７，１１８．０９，１１６．７７，１１６．６９，１１６．５５，７７．４５，７７．３３，６３．５９，６３．０８，４２．１８，４１．９４δ（選択データ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１５７１［Ｃ６８Ｈ８０Ｎ８Ｏ４Ｂ４０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ．（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６９０（１００），６２２（１６），３２９（１８）ｅ６９０＝２３００００Ｍ−１ｃｍ−１
（例２２）
２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−フタロシアニン亜鉛（ＩＩ）の合成
例６に従って調製した４−｛４−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物を微細に研磨し、不活性雰囲気下、５時間２００℃に加熱した。暗い固形物をその後室温に冷却させ、酢酸エチルで採取した。その懸濁物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。この粗混合物から、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／ＴＨＦ＝３／１〜１／１）により、表題の化合物を単離した。表題の化合物３０ｍｇを得た（収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．９８−８．９１（２Ｈ，ｍ），８．６８−８．６９（２Ｈ，ｍ），８．４５−８．４１（２Ｈ，ｍ），８．２７−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．４０（２Ｈ，ｍ），５．３１及び５．１８（４Ｈ，２ｂｓ），３．７６及び３．６８（８Ｈ，２ｂｓ），２．９０−１．１８（４０Ｈ，ｂｍ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１５９．７０，１５８．７１，１５８．５７，１５７．３４，１５６．５３，１５６．４１，１５１．８０，１４０．０３，１３９．９２，１３２．９９，１３２．９０，１３２．６８，１３２．１１，１２４．４０，１２１．１７，１１９．９８，１１１．７３，７７．４５，７７．２６，６３．７６，６３．５１，４２．１５δ（選択データ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１５７１［Ｃ６８Ｈ８０Ｎ８Ｏ４Ｂ４０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ．（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７７（１００），６０９（１７），３５７（３４）ｅ６７７＝２４００００Ｍ−１ｃｍ−１
（例２３）
１，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−フタロシアニン亜鉛（ＩＩ）の合成
例７に従って調製した３−｛４−［（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との混合物を微細に研磨し、不活性雰囲気下、４．５時間２１０℃に加熱した。暗い固形物をその後室温に冷却させ、酢酸エチルで採取した。その懸濁物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。この粗混合物から、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／ＴＨＦ＝３／１〜１／１）により、表題の化合物を単離した。表題の化合物８３ｍｇを得た（収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．０１−８．９８（ｍ），８．６８−８．５６（ｍ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６５（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝７．２Ｈｚ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１５−７．８２（ｍ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７−７．２２（ｍ），５．２４−５．１８（ｍ），４．９２（ｂｓ），３．６８−３．６４（ｍ），３．５０（ｂｓ），２．７１−１．１８（ｂｍ）δ
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５９．８１，１５９．５１，１５９．３９，１５７．４６，１５７．３９，１５７．０８，１５４．４６，１５４．０９，１５３．９４，１５３．５５，１５３．０７，１５２．８１，１５０．３８，１４１．４６，１４１．３９，１３６．８６，１３２．９５，１３２．２９，１３２．０６，１３１．８６，１３１．６７，１３１．４９，１２９．９５，１２９．１１，１２８．７８，１２７．６２，１２７．５０，１２７．２７，１２１．０７，１２０．６８，１２０．５２，１２０．１９，１１６．６５，１１６．５０，７７．５０，７７．３８，６３．６５，６３．１４，４２．１７，４１．９３δ（選択データ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１５４０［Ｃ６８Ｈ８０Ｎ８Ｏ４Ｂ４０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ．（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６９０（１００），６２２（１６），３２６（１７）ｅ６９０＝２５００００Ｍ−１ｃｍ−１
（例２４）
２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−フタロシアニン亜鉛（ＩＩ）の合成
例１１に従って調製した４−｛３，５−ビス−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）との混合物を微細に研磨し、不活性雰囲気下、４時間２６０℃に加熱した。暗い固形物をその後室温に冷却させ、酢酸エチルで採取した。その懸濁物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。この粗混合物から、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／ＴＨＦ＝１／１）により、表題の化合物を単離した。表題の化合物５４ｍｇを得た（収率４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．１１−９．０２（４Ｈ，ｍ），８．５５−８．４８（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．０６（１２Ｈ，ｍ），５．１８及び５．１２（８Ｈ，２ｂｓ），３．７３及び３．６８（１６Ｈ，２ｂｓ），２．９０−１．００（８０Ｈ，ｂｍ）δ
ＵＶ−ｖｉｓ．（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７７（１００），６１０（１８），３５５（３０）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２１９７［Ｃ８０Ｈ１２９Ｎ８Ｏ４Ｂ８０Ｚｎ］＋
（例２５）
１，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−フタロシアニン亜鉛（ＩＩ）の合成
例１０に従って調製した３−｛３，５−ビス−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）との混合物を微細に研磨し、不活性雰囲気下、４時間２６０℃に加熱した。暗い固形物をその後室温に冷却させ、酢酸エチルで採取した。その懸濁物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。この粗混合物から、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／ＴＨＦ＝１／１）により、表題の化合物を単離した。表題の化合物５４ｍｇを得た（収率４３％）。
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６９０（１００），６２４（１５），３３２（２７）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９７［Ｃ８０Ｈ１２９Ｎ８Ｏ４Ｂ８０Ｚｎ］＋
例２１乃至２５に示した方法により、以下の化合物を得た：
（例２６）
１，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２１３６［Ｃ８０Ｈ１２９Ｎ８Ｏ４Ｂ８０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６９１（１００），６２３（１７），３３２（２１）
（例２７）
２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２１３６［Ｃ８０Ｈ１２９Ｎ８Ｏ４Ｂ８０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ （ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６８５（１００），６１１（１６），３５４（４０）
（例２８）
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２５６４［Ｃ１０４Ｈ１４４Ｎ８Ｏ８Ｂ８０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６８０（１００），６１３（１６），３６１（３３）
（例２９）
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２５０３［Ｃ１０４Ｈ１４４Ｎ８Ｏ８Ｂ８０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６８０（１００），６１５（１５），３６０（３４）
（例３０）
２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１５４０［Ｃ６８Ｈ８０Ｎ８Ｏ４Ｂ４０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ．（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７７（１００），６０９（２０），３５７（３３）
（例３１）
２−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）の合成
例１１に従って調製した４−｛３，５−ビス−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、ジシアノベンゼン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とを微細に研磨し、不活性雰囲気下、５時間２００℃に加熱した。暗い固形物をその後室温に冷却させ、ＴＨＦで採取した。その懸濁物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。この粗混合物から、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒：軽油／ＴＨＦ＝５／１〜１／１）により、表題の化合物を単離した。表題の化合物１５ｍｇを得た（収率７．６％）。
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９８３［Ｃ４４Ｈ４５Ｎ８ＯＢ２０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７２（１００），６０９（１６），３４４（２４）
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６８０（１００），６１３（１６），３６１（３３）
例３１に従って以下の化合物を得た。
（例３２）
２−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９６８［Ｃ４４Ｈ４５Ｎ８ＯＢ２０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７２（１００），６０６（１６），３４４（２５）
（例３３）
１−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９８３［Ｃ４４Ｈ４５Ｎ８ＯＢ２０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７７（１００），３３５（２１），６０９（１５）
（例３４）
１−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９６８［Ｃ４４Ｈ４５Ｎ８ＯＢ２０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７８（１００），６１０（１６），３３６（２３）
（例３５）
２，３−ビス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１０７４［Ｃ５０Ｈ４８Ｎ８Ｏ２Ｂ２０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７２（１００），６０６（１５），３４２（２３）
（例３６）
２，３−ビス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１０５９［Ｃ５０Ｈ４８Ｎ８Ｏ２Ｂ２０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７１（１００），６０８（１３），３４４（２３）
（例３７）
２−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１４０［Ｃ４７Ｈ５７Ｎ８ＯＢ３０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７２（１００），６０６（１６），３４４（２４）
（例３８）
２−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１１７［Ｃ４７Ｈ５７Ｎ８ＯＢ３０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７２（１００），６０６（１６．０），３４４（２５．１）
（例３９）
１−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１１７［Ｃ４７Ｈ５７Ｎ８ＯＢ３０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７７（１００），３３６（２３），６１１（１５）
（例４０）
１−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアネート（ＩＩ）
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１１７［Ｃ４７Ｈ５７Ｎ８ＯＢ３０Ｚｎ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）：ｎｍ（％）６７７（１００），６０８（１４），３３５（２２）
（光動態的有効性の検討）
励起した三重項状態のフタロシアニンから分子状酸素への電子エネルギー移行を介して一重項酸素が産生される。高い反応性及び（減衰の前に比較的大きい距離内で連続的に拡散する可能性のあるμ秒単位での）比較的長い半減期のため、一重項酸素は、光感受性工程における主要な光毒性中間体を代表する。従って、一重項酸素の産生の効率を測定することによる上述の化合物の光動態的有効性を定義することは、特に有用である。一重項酸素の測定は、９，１０−ジメチルアントラセン（ＤＭＡ）の光酸化動態に続いて行った；図１に示すように、例２１に述べたホウ素化されたフタロシアニンによる一重項酸素の産生は、未置換のフタロシアニンと同様である。この結果により結論づけられるのは、ホウ素化置換体の存在により、本発明の主要な製品におけるフタロシアニンの光動態的有効性は影響されない、ということである。
（光安定性の検討）
多くのフタロシアニンが可視光照射下で多かれ少なかれ光分解を行うことは知られている。従って、この工程の速度定数が大きすぎる場合、この活性本体が細胞又はその他の基質の光感受性を負に影響を与える可能性のある高い率で光分解されるように定義することは重要である。例２１に従って調製された４置換のホウ素化フタロシアニンの光安定性を分光光度的に検討し、図２Ｂに示す結果を得た。参考として、未置換のフタロシアニンで得た結果を図２Ａに示す。図２Ａと図２Ｂとに示すプロットに比較から、以下のことが結論付けられる。
１−本発明に従って調製したホウ素置換分子は、未置換体と比較して赤色の可視光を吸収し得る有用な光感受性剤である。
２−上述のフタロシアニン構造がホウ素置換基の導入により改変される際、その光分解動態は、限定された変化のみ起こす。事実、上述のホウ素化化合物に関して見出された、より程度の高い光分解性は、過剰な薬物のより速い消失を誘導する利点を有し、これにより、ホウ素化されていない化合物により示されたコントロールと比較すると、遅延された光感受性の開始を阻止する。
（生物学的物質における活性の検討）
例２１に従って調製した４置換のホウ素化フタロシアニンは、マウス色素性メラノーマであるＢ１６−Ｆ１に由来するメラノサイトの光感受性に使用された。ＤＰＣＣ又はＤＯＰＣリポソームフタロシアニン調製物（７μＭ）で、メラノサイトをインキュベートした（２４時間）。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで洗浄し、赤色の可視光（６００〜７５０ｎｍ、５０ｍＷ／ｃｍ２）で照射した。光処理後（１８〜２４時間）、トリパンブルー排除試験により、生存率を同定した。これらのフタロシアニンに関する結果を図３Ａ（ＤＰＰＣリポソーム）及び図３Ｂ（ＤＯＰＣリポソーム）にまとめた。１０分という短時間で、ほぼ完全に細胞が死滅した。
マウスを支持するＢ１６−Ｆ１色素性メラノーマにおける薬物動態実験により、例２１に述べた化合物を用いて、組織親和性、種々の組織における取込動態、身体からのクリアランス及び腫瘍組織における選択性等の複数の検討を行った。この目的に関して、ひとたび腫瘍が０．８〜１ｃｍ２の容積に達した後、ＤＰＰＣリポソーム調製物（０．７５ｍｇ／ｋｇ）又はＤＯＰＣリポソーム調製物（３ｍｇ／ｋｇ）としてのホウ素化フタロシアニンを全身に投与した。動物を屠殺し（３、２４、４８時間後）、フタロシアニンの濃度を血清及び選択した臓器において分光光度的に同定した。これらの結果を図４（ＤＰＰＣリポソーム）及び図５（ＤＯＰＣリポソーム）に示す。この結果が示すのは、血清からのこれらの化合物のクリアランスは速く、投与後２４時間後において化合物の残存物は見出されなかった。肝臓や脾臓などの網内系の成分からのフタロシアニンの大量の回収は、リポソームを介して送達された化合物に関して期待される。
さらに、図６に示すように、ホウ素化フタロシアニンは、皮下に移植された色素性メラノーマを有するマウスが赤色光に曝露される際、腫瘍の成長率の有意な遅延を誘導し得る。この腫瘍の反応性は、上述の照射が、光感受性剤の注入後３時間において行われた際、もっとも顕著である。
また、ＤＯＰＣリポソームに導入された例２３に示したホウ素化フタロシアニンを静脈内に注入した後２４時間において、熱中性子で照射したマウスにおいても、腫瘍成長における有意な遅延が観察された。このことが示すのは、本願に開示の実験条件下で、腫瘍に蓄積するフタロシアニンの量が、ＢＮＣＴ効果を達成するのに十分である、ということである。その結果、広範な腫瘍のネクローシスが起こる。
本発明のホウ素で置換したフタロシアニンは、相当濃度で、メラノーマに局在化可能であって、光活性化の結果として腫瘍の減弱が達成される。
例２１に示した４置換のフタロシアニンは、大量に、肝臓及び脾臓の両者に蓄積され、少なくともＤＯＰＣリポソームを介して調製されたフタロシアニンは、注入後、１週間後で、肝臓及び脾臓からほぼ除去される。このことが示すのは、上述のフタロシアニンの投与後、１週間を越えて、永続的に光感受性が期待され得ないことである。非常に限定されたフタロシアニンは、腎臓から回収され、これが示唆するのは、光感受性剤は、胆汁−胃腸経路を介してほぼ排他的に臓器から除去される点である。
腫瘍における上述の４置換のフタロシアニン（例２１）の局在化に係る選択性は、全体的に許容可能である。なぜなら、上述の動物モデルにおいて、少量の光感受性剤が、腫瘍組織周辺に示す皮膚において見出されるためである。この環境は、本願の実験結果で示したように、腫瘍組織の広範な障害が周囲の健常な組織のレベルにおいて最小限の障害で達成され得るため、ＰＤＴ又はＢＮＣＴのいずれかの適用処置を明確に好む。
本発明に述べた一般式（Ｉ）の化合物は、従って、ＰＤＴとＢＮＣＴ手法とを組み合わせて、腫瘍、前癌状態及び過形成状態の処置に有用であって、さらに、蛍光放射特性に由来して、治療的処置の前及びその間で病態領域の同定が可能となる。
本発明の製品は、本技術分野において公知の薬学的処方を用い且つ局在化が達成された後にＢＮＣＴ／ＰＤＴで処置することにより、非経口的に投与されてもよい。
ＤＭＦにおいて例２１の通りに調製した、フタロシアニンをホウ素で四置換した９，１０−ジメチルアントラセン（ＤＭＡ）の、１００ｍＷ／ｃｍ２、６００〜７００ｎｍ光で照射後の、光酸化動態を示すグラフである。 図１で述べた実験条件に従って照射した、分解された未置換亜鉛フタロシアニンの吸収スペクトル及び同定を示すグラフである。 例２１の通り調製し、図１で述べた実験条件で照射した、分解されたホウ素化フタロシアニンの吸収スペクトル及び同定を示すグラフである。 例２１に従って調製したホウ素化フタロシアニンを２４時間インキュベートした後の放射時間に対するトランスフォームしたＢ１６Ｆ１マウスメラノサイトの生存率を示すグラフであって、ＤＬα−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）リポソーム調製したものである。 例２１に従って調製したホウ素化フタロシアニンを２４時間インキュベートした後の放射時間に対するトランスフォームしたＢ１６Ｆ１マウスメラノサイトの生存率を示すグラフであって、ＤＯＰＣリポソーム調製したものである。 ＤＰＰＣリポソーム調製した例２１によるホウ素化フタロシアニンを０．７５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した後の、Ｃ５７／ＢＬ６マウスの有するＢ１６−Ｆ１色素性メラノーマの選択された組織及びプラズマからのホウ素化フタロシアニン（Ｂ４Ｐｃ）の回収に係る時間依存性である。 ＤＰＰＣリポソーム調製した例２１によるホウ素化フタロシアニンを０．７５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した後の、腫瘍及び皮膚からのホウ素化フタロシアニン（Ｂ４Ｐｃ）の回収に係る時間依存性である。 ＤＯＰＣリポソーム調製した例２１によるホウ素化フタロシアニンを３．０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した後の、Ｃ５７／ＢＬ６マウスの有するＢ１６−Ｆ１色素性メラノーマの選択された組織及びプラズマからのホウ素化フタロシアニン（Ｂ４Ｐｃ）の回収に係る時間依存性である。 ＤＯＰＣリポソーム調製した例２１によるホウ素化フタロシアニンを３．０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した後の、腫瘍及び皮膚からのホウ素化フタロシアニン（Ｂ４Ｐｃ）の回収に係る時間依存性である。 ＤＯＰＣリポソーム調製した例２１によるホウ素化フタロシアニンを６．０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与し全光照射量２５０Ｊ／ｃｍ２、２００ｍＷ／ｃｍ２の蛍光率で、赤色の可視光（ダイオードレーザー由来の６７０ｎｍ）で照射したＢ１６Ｆ１を移植した色素性メラノーマを有するＣ５７／ＢＬ６マウスにおける照射時間に対する腫瘍の成長率を示すグラフである。 ＤＯＰＣリポソーム調製した例２３によるホウ素化フタロシアニンを６．０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与し投与後２４時間で２０〜３０分間熱中性子で照射した照射したＢ１６Ｆ１を移植した色素性メラノーマを有するＣ５７／ＢＬ６マウスにおける照射時間に対する腫瘍の成長率を示すグラフである。放射線感受性色素性メラノーマの成長特性を未処理のコントロールマウスと比較した。

Claims (15)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物において、
    式（Ｉ）中、Ｍｅは、Ｚｎ、ＡｌＯＲ４、及びＳｉ（ＯＲ４）からなる群から選択され、Ｒ４は、水素、及びＣ１〜１５のアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素、及び置換基（Ｇ）ｓ−（Ｘ）ｔ−（Ｙ−Ｚ）ｕからなる群から選択され：ここで
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ２、及びＮからなる群から選択され；
    Ｘは、フェニル、直鎖又は分岐のＣ１〜１０のアルキル、Ｃ１〜１０のアルケニル、及びＣ１〜１０のアルキニルからなる群から選択され；
    Ｙは、Ｓ、（ＣＨ２）ｎ、フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＳ、及び３−メルカプトピロリジン−２，５−ジオンからなる群から選択され；
    Ｚは、１１Ｂ−（ｏ，ｍ，ｐ−カルボラン）、１１Ｂ−ウンデカヒドロドデカルボロメルカプチル、１１Ｂ−ウンデカヒドロドデカボレート、１０Ｂ−（ｏ，ｍ，ｐ−カルボラン）、１０Ｂ−ウンデカヒドロドデカボロメルカプチル、及び１０Ｂ−ウンデカヒドロドデカボレートからなる群から選択され；
    ｎは、１〜１０の整数であり；
    ｓは、０又は１であり；
    ｔは、０又は１であり；
    ｕは、１〜３の整数であり；但し、
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが水素と異なり、またＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１つのみが水素と異なる場合、ｕは、１と異なる；
    ことを特徴とする、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記Ｒ１及びＲ２は、水素であり、
    前記Ｒ及びＲ３は、水素ではなく、且つ互いに異なることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｍｅは、Ｚｎであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ｇは、Ｏであり、
    前記Ｘは、フェニルであり、
    前記Ｙは、ＣＨ２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. １，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    １，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    １，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    １，８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［３，５−ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラキス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    １−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    １−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，３−ビス−｛［４−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２，３−ビス−｛［４−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    ２−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    １−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；及び
    １−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−亜鉛フタロシアニネート（ＩＩ）；
    から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 一般式（ＩＩ）
    の化合物であって、
    Ｔは、置換基（Ｇ）ｓ−（Ｘ）ｔ−（Ｙ−Ｚ）ｕであり、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｓ、ｔ及びｕは、請求項１に記載の通りであり、ｒは、１又は２であることを特徴とする化合物。
  7. ３−｛４−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ４−｛４−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ３−｛４−［（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ３−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ４−｛３，５−［ビス−（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ３−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ４−｛３，５−［ビス−（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ４−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ３−｛２，４，６−［トリス（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ４−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ３−｛２，４，６−［トリス（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ４，５−ビス−｛４−［（１１Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    ４，５−ビス−｛４−［（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；及び
    ４−｛４−［（１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フタロニトリル；
    から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  8. 一般式（ＩＩＩ）の化合物であって、
    式中、ｒは、請求項６に定義した通りであり、
    Ｗは、（メタンスルフォニルメチル）フェノキシ、（ブロモメチル）フェノキシ及びビス−（ブロモメチル）フェノキシからなる群から選択され、
    下記化合物：
    ３−［４−（メタンスルフォニルメチル）フェノキシ］フタロニトリル；
    ４−［４−（メタンスルフォニルメチル）フェノキシ］フタロニトリル；
    ３−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル；
    ４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル；
    ３−［３，５−ビス−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル；及び
    ４−［３，５−ビス−（ブロモメチル）フェノキシ］フタロニトリル；
    から選択されることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）の化合物。
  9. 腫瘍、前癌状態及び細胞の過剰増殖を特徴とする病態の処置用の薬学的組成物であって、
    活性本体として請求項１乃至５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも有し、或いは、その混合物であり、可能であれば、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤を有することを特徴とする薬学的組成物。
  10. 光動態的治療を行う薬学的組成物の調製のための、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. ホウ素中性子捕獲療法を行う薬学的組成物の調製のための、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 光動態的治療とホウ素中性子捕獲療法とを連続して行う薬学的組成物の調製のための、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 腫瘍、前癌状態及び細胞の過剰増殖を特徴とする病態の処置用の薬学的組成物の調製のための、請求項１０乃至１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 請求項１乃至５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を活性本体として有し、可能であれば、薬学的許容可能なキャリアと組み合わせたことを特徴とする診断剤。
  15. ｉｎ ｖｉｔｒｏでの診断用の、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
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