JP2004529171A - 金属置換非中心対称性フタロシアニン類似体、それらの調製、及び光線力学療法ならびに生体内診断における使用 - Google Patents

金属置換非中心対称性フタロシアニン類似体、それらの調製、及び光線力学療法ならびに生体内診断における使用 Download PDF

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Abstract

増強された光線力学特性、赤色移動吸収特性、光線力学療法に有用な全てを示すフタロシアニン担体複合物として担体分子及びフタロシアニン類似体にフタロシアニンを結合することが可能な活性基を有するフタロシアニン類似体が記載されている。
光増感剤そのもの又は光増感剤担体複合物は、種々の感染性疾患、微生物の生体内根絶のほか、細胞過剰増殖、特に腫瘍性乾癬、光線性角化症、アテローム、動脈内肥厚、前立腺肥大を特徴とする疾患の治療に有用な化合物である。
上記の化合物は、血液及び血液誘導体の滅菌、及び生体内／試験管内診断にも有用でありうる。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、共有結合、十分な溶解性、及び増強された光線力学特性により生物担体にそれらを結合することが可能な部位特異的反応性基を有する非中心対称性Ｍｅ−フタロシアニン類似体に関する。
【０００２】
本発明は、上記の金属−フタロシアニン類似体、及びアミノ酸類、ポリペプチド類、タンパク質類、抗体類、多糖類、ならびにアプタマー類からなる複合物にも関する。
【０００３】
更に、本発明は、上記前記生成物を調製するための方法、及びそれらを含有する生体内／生体外治療処置ならびに試験管内／生体内診断目的に有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
光照射の結果として一重項酸素を生成することが可能な有機分子は光増強型殺生物活性を有しうることが知られている。実質的に全ての生物体と共に発生するかかる分子の殺生物特性は、これらの分子を治療用途のために極めて興味深いものにしている。
【０００５】
光増感剤の実際の用途は、その生成物がアレルゲンであり、ある場合にはヒトの皮膚において保持され、又は疾患組織内に特異的に局在するかのいずれかであり、光曝露後に光毒性を引き起こすことにより一般に限定されている。
【０００６】
１９７０年代の初期の研究は、１９８０年代の研究によって引き継がれ、増感剤がウイルス、真菌類、細菌、及び真核生物の細胞に対して使用できることを示した。
【０００７】
ドハーティー（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ）ら（非特許文献１）は、長い波長の放射線と組合わせた光活性型染料による腫瘍治療用のＰＤＴの分野を開拓した。
【０００８】
この分野における相当の進歩が行われているとはいえ、感染性疾患及び腫瘍状態のＰＤＴ療法において用いられる新しい化合物が依然、必要とされている。
【０００９】
自然発生出発原料に基づく初期薬剤の欠陥は、より容易に別の化学的構造の改変を起こし易い合成の化学的に純粋な光活性可能生成物を用いることによって克服することができる。
【００１０】
新しい種々の光増感剤のうち、更に開発の価値がある、いわゆる「第２世代の光増感剤」、フタロシアニンは、テトラベンゾテトラーザポルフィリン（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｏｔｅｔｒａａｚａ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ）の短縮名であり、治療用途のための最も重要な光増感剤の１つと思われる。
【００１１】
光線力学療法（ＰＤＴ）及び診断における用途を有するＺｎ（ＩＩ）−フタロシアニンが、同じ出願人の名義で特許文献１に記載されている。
【００１２】
その中に記載された生成物は極めて興味深い特性を示し、それどころか容易に調製することができ、低い内因性毒性（暗毒性（ｄａｒｋ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）を有するが、それらは一重項酸素の産生又は遊離基の光増感剤として活性であり、増殖性細胞内に選択的に取り込まれ、迅速に分解し、投与後に非標的組織から排出し、最後に化学的に純粋かつ安定な化合物として利用可能であり、最終的により選択的であるために別の合成的改変を起こし易くなる。
【００１３】
これらの光増感剤の治療的可能性を更に改善するために、それらはそれ自体で生物標的を特異的に認識することが可能な担体に容易に結合されるために特異的にデザインされ、根絶される生物体に達するが、周囲の健常な細胞に影響を及ぼすことがない方法を提供する。
【００１４】
特に、生物学的に関連性のある高分子担体への化学結合を可能にするために、複合物の全体にわたる親水性における変動を導入しない目的で、フタロシアニンは高分子の唯一の官能基及び親水基に対して特異的な反応性官能基を有するべきである。更に、適切な置換基の存在は、フタロシアニンの光線力学特性に干渉してはならない。
【００１５】
以前に記載されたフタロシアニンは、特異的反応性基を欠き、特別に発明された架橋結合試薬が用いられない限り反応が起こらず、又は１個以上の反応性基を有し、従ってそれらの結合法における使用の結果、コントロールされないタンパク質重合及び架橋結合が生じ、次いで結合調製物の精製及び分析を困難にするため、生物学的に関連性のある担体への結合には適していない。
【００１６】
１個の反応性基を有する有機溶媒溶解性の疎水性フタロシアニンが以前に記載されている（非特許文献２）が、しかしこれらフタロシアニンの全体的な疎水特性は高分子親水性均衡の改変を引き起こし、複合物の安定性に対する悪影響を示し、不可逆的な凝集問題を引き起こし、担体の変性につながりうる。
【特許文献１】
欧州特許第ＥＰ９０６７５８号
【非特許文献１】
ドハーティー（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ）ら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９７８年、３８巻、２６２頁
【非特許文献２】
Ｈ．クリーシュ（Ｋｌｉｅｓｈ）ら著、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．、１９９５年、１２６９〜１２７３頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
上記の点から見て、物理化学的及び光線力学的に増強された特性を有し、より広範囲の病態に対するそれらの使用を可能にすると同時に、望ましくない副作用を低下させることを可能にする新しい製品を提供することが重要であるが、これらは両方とも本発明において記載された製品によって達成された。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化６】
Figure 2004529171
（式中、
ｎは１、２又は４であり；
ＭはＺｎ、Ｓｉ（ＯＲ７）２及びＡｌＯＲ７からなる群から選択され、Ｒ７はＨ、Ｃ１−１５アルキル及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群において選択され；
Ｒは、適切なリンカーによってフタロシアニン核に結合されうる、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＳＯ２Ｃｌ、マレイミド、ヒドラジド、フェノール、イミデート（ｉｍｉｄａｔｅ）、ビオチンからなる群において選択され、
Ｒ１はＨであり、又はｎ＝２であり、２個の基Ｒ１が９位、１０位、１６位、１７位、２３位、２４位にあるとき、前記２個の基Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される２個以下のヘテロ原子を含有しうる、置換されていてもよい飽和又は不飽和へテロ環を形成することができ；又はＲ１は基（Ｘ）ｐＲ２によって表され、
ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ５及びＣＨ２−からなる群において選択され、Ｒ２は
【００２０】
【化７】
Figure 2004529171
であり、
式中、
Ｙは、置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル及びフェニルからなる群において選択され、又はそれが結合されるＺ基と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される２個以下のヘテロ原子を含有しうる、置換されていてもよい飽和又は不飽和へテロ環を形成し；
Ｚは−Ｎ、−ＣＨ２Ｎ及びＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群において選択され；
Ｒ３及びＲ４は、同等又は互いに異なり、Ｃ１−１５アルキル及びフェニルからなる群において選択され、又はそれらが結合されるＺ基と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される２個以下のヘテロ原子を含有しうる、置換されていてもよい飽和又は不飽和へテロ環を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、同等又は互いに異なり、Ｈ及びＣ１−１５アルキルからなる群において選択され；
ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔ及びｕは、互いに独立して、０又は１であり；
ｖは１〜３からなる整数であり；
ただし、
Ｒは、１又は２位にある。
Ｒ１は、ｎ＝１のとき、８（１１）位、１５（１８）位、２２（２５）位、又は９（１０）位、１６（１７）位、２３（２４）位である。
Ｒ１は、ｎ＝２のとき、８位、１１位、１５位、１８位、２２位、２５位、又は９位、１０位、１６位、１７位、２３位、２４位である。）のＭｅ−フタロシアニン類似体に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の結果、上記前記問題を克服することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明によれば、Ｒが前に規定したとおりであり、Ｒ１が前に規定した基（Ｘ）ｐＲ２によって表される、Ｚｎ（ＩＩ）−フタロシアニン類が調製される。
【００２３】
本発明によれば、「適切なリンカー」という定義には、タンパク質及び核酸の改変の分野におけるこの定義に一般的に与えられた意味（Ｓ．Ｓ．ワング（Ｗａｎｇ）、タンパク質結合及び架橋結合の化学ＣＲＣプレス株式会社、１９９３年、Ｇ．Ｔ．ハーマンソン（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ）生物結合法アカデミックプレス、１９６６）、すなわち、所望の立体及び／又は構造的要件を満たすために、フタロシアニン核と生物高分子との間のスペーサーとして作用する脂肪族又は芳香族成分が意図されている。
【００２４】
上記の一般式において規定された、置換されていてもよい飽和又は不飽和へテロ環によって、以下、すなわち、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、アニリン、及びユロリジン（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ、５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン）が意味されることが好ましい。
【００２５】
本発明によれば、好ましい生成物は、基（Ｘ）ｐＲ２が三級又は四級窒素を有する置換基を含有するものである。特に、前記基（Ｘ）ｐＲ２は次式：
【００２６】
【化８】
Figure 2004529171
【００２７】
【化９】
Figure 2004529171
【００２８】
【化１０】
Figure 2004529171
によって表されることが好ましい。
【００２９】
本発明における化合物は、有機化学における（及び上記引例特許にも記載された）周知の合成により、またサブ−フタロシアニン経路を用いることによって、同質及び異質相において調製することができる。
【００３０】
式（Ｉ）の陽イオン性フタロシアニン類は、前述の対応する中性化合物を、有機溶媒の存在又は非存在下に、室温ないし還流からなる温度で１時間〜２００時間の時間、過剰なヨウ化アルキルと反応させることによって調製することができる。
【００３１】
塩基性置換基を有する本発明のフタロシアニン化合物の薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ等の添加によって得られる従来の酸付加塩を含む。
【００３２】
また、フタロシアニン環内のカルボン官能基又は酸基から反応によって得られる塩は本発明の範囲内である。かかる塩としては、例えば、アミン誘導体、塩基性アミノ酸類、及び無機塩基類と共にカルボン酸及びスルホン酸の塩が挙げられる。
【００３３】
本発明による化合物は、ＰＤＴ薬剤そのものとしての価値を有すると共に、疾患に関与する生物標的を認識することが可能な担体構造物へのそれらの結合も可能にし、標的特異的誘導体の調製も可能にする。式（Ｉ）を有する化合物は、ウイルス、真菌、及び細菌起源の感染性疾患治療用、癌治療における使用、及び皮膚疾患用のＰＤＴ染料としての有用性を有し、更に病的に冒された部位の局在における診断補助としての用途を有しうる。
【００３４】
従来の化学によって、モノ−カルボキシフタロシアニン類は、１個以上のアルキル基又は芳香族基に置換基を有する広範囲の脂肪族及び芳香族のエステル類又はアミド類に変換可能である。誘導体としては、エステル類、アミド類、アミノ酸類、ペプチド類、タンパク質類（特に抗体類）、糖類、アプタマー類、スルホン酸エステル類等が挙げられる。単糖類又は多糖類を含有するグリコシド化合物等のフタロシアニンポリヒドロキシル化誘導体は、結果として生じる誘導体がかかる置換基を欠く、より疎水性のフタロシアニン類と対照的に親水性であるため、ＰＤＴ薬剤として有用性が大きい。疎水性及び親水性フタロシアニン類は細胞環境内の異なる部位で選択的に濃縮するため、それらは有用な用途を有しうる。
【００３５】
従来の化学によって、アミノフタロシアニン類はアルキル、脂環式、アリルアルキル、又は芳香族の二級及び三級アミン類、又はアミド類に変換される。一級アミノ置換基もジアゾニウム塩に変換されうると共に、その後の置換反応によって、ハロ及び関連性誘導体が得られる。モノアミノ置換フタロシアニンのアミノ基は、上記の付随的な輸送及び結合の利点によりフタロシアニン環のペプチド類及びタンパク質類への容易な結合を促進もする。
【００３６】
特に興味深いのは、アミノ基が担体による結合に関与していないフタロシアニン誘導体は、これらの化合物についてグラム−／＋又は酵母菌微生物に対する選択的活性が明らかにされているため、種々のアルキル化剤により四級アンモニウム塩に更に変換されることである。
【００３７】
固相有機合成法を用いることによって、固相に付着した予め構築された側鎖保護ポリペプチド又はポリヌクレオチドにフタロシアニン成分を結合することが可能であり、その構造に対する障害なしにペプチド又はヌクレオチドのＮ末端へのフタロシアニンの特異的結合を可能にし、標的の全体的な認識を改善する。
【００３８】
式（Ｉ）から確認できるように、本発明のフタロシアニン誘導体は、改善された吸収及び一重項酸素光増感特性を示す芳香族化合物である。これらの化合物は、それらの光増感特性を改善し、かつ／又はそれらの光吸収において赤色移動を引き起こすと同時に、光線力学特性を保持することが可能な置換基を含有する。これらの化合物は、生物構造における特異的標的を認識しうるタンパク質又は他の担体への付着のハンドルとして役立つ所定の官能基への付着能を有する側鎖を有する。
【００３９】
導入された置換基又はタンパク質とのフタロシアニン類の結合のいずれかが、光との相互作用によってフタロシアニン成分の代謝を促進し、ＰＤＴ後光毒性を引き起こすことが不可能な光化学的に無害である非光活性可能な代謝物を生成するために、生体内で光吸収発色団を破壊する。
【００４０】
例えば、親水性置換基の存在及び結合は、生体内標的に達していない分子の除去を促進することが可能である。吸収発色団は生体内で除去され、遅延型皮膚又は全身毒性の反乱を回避し、非光活性可能、非毒性の光分解産物を生成することが可能である。
【００４１】
陽イオン性及び陰イオン性の染料は細胞の異なる部位で濃縮しうるため、四級アンモニウム塩又はスルホン酸塩等の誘導体も重要である。ペプチド類又はタンパク質類へのペプチド結合によるフタロシアニン共有結合により、貴重な特異的輸送特性及び選択的結合特性を有するＰＤＴ薬剤が得られる。
【００４２】
従って、本発明の化合物は、投与後の体からの迅速なクリアランスに関して、単純な誘導型フタロシアニンよりも優れている。それらは、疾患部位における特異的局在により投与量が少ないため、結合の毒性に関しても特異的担体よりも優れている。
【００４３】
本発明の分子物体の主な改善は、それらが有する赤色移動型吸収である。６７０ｎｍよりも高い波長の赤色光は種々の疾患の安全な治療に極めて適している。６５０ｎｍよりも低い波長の光はヒト組織への透過後にそのエネルギーの大部分を失うため、表面局在していない腫瘍や感染性疾患等の用途において、短透過性の低い波長よりも高い波長が染料活性化にはより適している。
【００４４】
高分子への結合は、最大限の波長吸光度を更に増大する方法を提供する。
【００４５】
本発明によるフタロシアニン類との結合のために用いることができる化合物は、例えば、アミノ酸類、ペプチド類、タンパク質類、抗体類、グリコシド類、アプタマー類であり；例えば、アビジン、コンカナバリンＡ、スクシニルコンカバナリンＡ、モノクローナル及び組換えＡ抗体、又はそれらの断片等である。
【００４６】
更に、細胞受容体への輸送、移動性、結合は、化学構造、及び、特に染料の親水性又は疎水性に関連した問題であるため、広範な化学構造の操作に供することができる利用可能な主要な化学構造を有することが明らかに有利である。
【００４７】
化合物が結合アミノ酸、ペプチド、又はタンパク質を含有すると、それらは一般にアミド、チオエーテル、ジスルフィド、又はエステル結合によって化合物に結合される。例えば、アミノ酸は、そのアミノ酸に存在するαアミノ又は他のアミノ基によってフタロシアニンのカルボキシル基により結合され、アミノ結合を形成し、又はフタロシアニン上のアミノ基はアミノ酸に存在するカルボキシル基に結合しうる。
【００４８】
適切なアミノ酸としては、Ｒ型及びＳ型の２０個の自然発生アミノ酸、及び非自然発生合成アミノ酸が挙げられる。
【００４９】
ペプチド類は同様にフタロシアニンの環構造に結合しうると共に、一般に２〜２０個のアミノ酸を含有するが、完全タンパク質（特に標的に特異性を示すタンパク質）を担体として用いることができる。
【００５０】
上記のカルボキシル基又はアミノ基によって、又はチオール類、マレイミド誘導体、α臭化エステル類及びアミド類、ジアゾニウム塩、及びアジド誘導体等他の特異的官能基を用いることによって、フタロシアニンをタンパク質類に結合することができる。
【００５１】
フタロシアニングリコシド誘導体において、開放又は環状のいずれかの単糖、オリゴ糖、又は多糖からなりうる糖成分は、従来のグリコシド結合によってフタロシアニン環系に付着することができる。一般的な単糖類の糖及びそれらのオリゴ糖類のいずれかを用いて、本発明のフタロシアニングリコシド類を調製することができる。
【００５２】
密接に関連した従来の化学を用いることによって、記載したフタロシアニン誘導体によって構成された複合物及びアプタマー類を調製することができる。
【００５３】
多くの可能な誘導体の全ては完全な大環状のフタロシアニン発色団を包含し、全てが適切な照射条件下に一重項酸素又は遊離基を生成する能力があり、従って、それぞれがＰＤＴにおいて使用するための有望な光活性可能染料の構成要素となる。
【００５４】
上記の方法を用いることによって、以下の製品を得たが、特に実施例１〜１５ではアミノ反応性化合物（すなわち、Ｒがアミノ基と反応可能である基である）を記載し、実施例１６におけるＲはチロシン（Ｔｙｒ）及びヒスチジン（Ｈｉｓ）と反応可能な基であり、実施例１７〜１９ではビオチン官能性誘導体を記載し、実施例２０〜２１におけるＲはチオール基と反応可能な基であり、実施例２３におけるＲは炭水化物と反応可能な基である。実施例２３におけるＲは、カルボキシル基とのエステル結合を形成することが可能な基である。
【実施例１】
【００５５】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−｛［９，１０］［１６，１７］［２３，２４］−トリベンゾ｝亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ５１Ｈ２６Ｎ８Ｏ３Ｚｎ；緑青色固体；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ７４６、７２５、３３９；ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ８６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００５６】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［２−（モルホリン−１−イル）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ５７Ｈ５３Ｎ１１Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ６７８、６１１、３５８、２７６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、δ９．５−９．３（ｍ、１Ｈ）、９．３−９．０（ｍ、４Ｈ）、９．０−８．８（ｍ、３Ｈ）、８．２−８．０（ｍ、２Ｈ）、７．８−７．６（ｍ、４Ｈ）、７．５−７．３（ｍ、２Ｈ）、４．８−４．５（ｍ、６Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ、１２Ｈ）、３．１−２．９（ｍ、６Ｈ）、２．８−２．６（ｍ、１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１１００．６［Ｍ＋Ｈ］＋、９８７．６［Ｍ＋Ｃ６Ｈ１３ＮＯ］＋。
【実施例３】
【００５７】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ６０Ｈ５９Ｎ１１Ｏ９Ｚｎ；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ、（ε、Ｍ−１ｃｍ−１）６７８（１．３０８ｘ１０５）、６１２、３５５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ９．５５−８．６０（ｍ、１０Ｈ）、８．００−７．５５（ｍ、６Ｈ）、４．９５−４．３５（ｍ、６Ｈ）、３．１０−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−２．３５（ｍ、１２Ｈ）、１．８５−１．３５（ｍ、１８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１０９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【００５８】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［２−（モルホリン−１−イル）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ５７Ｈ５３Ｎ１１Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ７６２、６９１、６２３、３４０、２６８、２５９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ９．５−８．６（ｍ、４Ｈ）、８．３−７．１（ｍ、１２Ｈ）、５．２−５．０（ｍ、２Ｈ）、５．０−４．７５（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．６５−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０−２２．８５（ｍ、８Ｈ）、２．８−２．７（ｍ、４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ１１０１［Ｍ＋Ｈ］＋、９８７［Ｍ＋Ｃ６Ｈ１３ＮＯ］＋。
【実施例５】
【００５９】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ６３Ｈ４７Ｎ１１Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ε、Ｍ−１ｃｍ−１）６７８（１．４６８０ｘ１０５）、６３２、６１１、３５５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ９．３５−８．９０（ｍ、４Ｈ）、８．８５−８．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９５−７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．５２−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９５−６．５５（ｍ、９Ｈ）、３．１０−２．８０（ｍ、１８Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ１１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【００６０】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ６３Ｈ４７Ｎ１１Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ε、Ｍ−１ｃｍ−１）６８９（１．５０６４ｘ１０５）、６２０、３３３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ９．５０−８．７０（ｍ、６Ｈ）、８．６８−７．７２（ｍ、６Ｈ）、７．５８−６．９５（ｍ、５Ｈ）、６．８５−６．４５（ｍ、９Ｈ）、６．４０−６．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．７９（ｍ、１８Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ１１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【００６１】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［３−（ジメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物。Ｃ６６Ｈ５６Ｉ３Ｎ１１Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体。
【実施例８】
【００６２】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（ジメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物。Ｃ６６Ｈ５６Ｉ３Ｎ１１Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ６８９、６２０、３３３；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋３Ｉ］３＋。
【実施例９】
【００６３】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ３９Ｈ２１Ｎ８Ｏ３Ｚｎ；緑青色固体；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ６６９、６０６、３４３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２−９．１４（ｍ、７Ｈ）、８．７７（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．１８（ｍ、８Ｈ）、７．９６−７．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．６７Ｈｚ、Ｊ２＝１．７３Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ）。
【実施例１０】
【００６４】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ８７Ｈ７４Ｎ１４Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ１５２４［Ｍ＋］。
【実施例１１】
【００６５】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（ジメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンエサヨウ化物。Ｃ９３Ｈ９２Ｉ６Ｎ１４Ｏ９Ｚｎ；緑青色固体。
【実施例１２】
【００６６】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ８６Ｈ７４Ｎ１４Ｏ１０ＳＺｎ；緑青色固体；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １５６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１３】
【００６７】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンエサヨウ化物。Ｃ９２Ｈ９２Ｉ６Ｎ１４Ｏ１０ＳＺｎ；緑青色固体。
【実施例１４】
【００６８】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ７５Ｈ９８Ｎ１４Ｏ３Ｓ６Ｚｎ；緑青色固体。
【実施例１５】
【００６９】
２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンエサヨウ化物。Ｃ８１Ｈ１１６Ｉ６Ｎ１４Ｏ３Ｓ６Ｚｎ；緑青色固体。
【実施例１６】
【００７０】
２−［（４−アミノベンズアミジル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；λｍａｘ ６６８、６０７、３４５、青色結晶。
【実施例１７】
【００７１】
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−２−（４−オキシベンゾイル）−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンＮ’−ビオチニル−１，２−ジアミノエタントリヨウ化物；λｍａｘ ６６９、６０５、３４４、藍色結晶。
【実施例１８】
【００７２】
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−２−（４−オキシベンゾイル）亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンＮ’−ビオチニル−１，２−ジアミノエタン。緑青色固体。
【実施例１９】
【００７３】
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−２−（４−オキシベンゾイル）−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンＮ’−ビオチニル−１，２−ジアミノエタンエサヨウ化物。緑青色固体。
【実施例２０】
【００７４】
２−［（４−臭化メチルカルボニル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物。
【実施例２１】
【００７５】
２−［（４−マレイミドメチル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物。
【実施例２２】
【００７６】
２−［（４−ヒドラジドメチル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；λｍａｘ ６６９、６０５、３４４、青色結晶。
【実施例２３】
【００７７】
２−［（２−ヒドロキシ）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン。Ｃ３４Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｚｎ、緑青色固体。
【００７８】
（複合物）
【実施例２４】
【００７９】
（実施例９の化合物−ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））
実施例９に記載の化合物のスクシンイミジルエステル（対応する非対称性無水物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることによって予め調製）の１２．５及び２５当量をＤＭＳＯ溶液として、ＰＢＳ（ｐＨ＝８．５）中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の５ｍｇ／ｍｌ溶液２００μｌにゆっくりと添加し、得られる懸濁液を静かに攪拌しながら室温下に９０分間維持する。
【００８０】
緑青色結合生成物をゲルろ過（セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ２５）によって溶液から精製し、ＰＢＳ（ｐＨ＝７．２）で溶出し、約１ｍｌの量を有する画分を収集する。標識化比は、ＢＳＡの１モル当たりの実施例９の化合物のタンパク質濃度及びモル数を測定する分光測定で判定されている。実際の実験条件における標識化比は結果として４．２〜５．０であった。
【００８１】
（実施例７の化合物−アビジン）
ＤＭＳＯ中の実施例７の化合物のスクシンイミジルエステルの１．５４ｍｇ／ｍｌ溶液１００μｌをアビジン（１００ｍＭ ＰＢＳ（ｐＨ＝８．５）中４ｍｇ／ｍｌ）２ｍｇに添加する。得られる懸濁液を１２時間４℃下に静かに攪拌し、次いで遠心分離する。精製ステップはゲルろ過（セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ２５）によって行い、ＰＢＳ（ｐＨ＝８．４）で溶出し、着色画分を収集し、そこから結合産物を回収する。前記実施例１６において報告した通りに判定された標識化比は７であった。
【００８２】
同様に、以下の複合物を調製した：
（実施例８の化合物−コンカナバリンＡ）
実施例８の化合物のスクシンイミジルエステル、ＤＭＳＯ中１．５ｍｇ／ｍｌ溶液１００μｌを、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ：８）０．２５ｍｌ中に溶解したコンカナバリンＡ（シグマ）２ｍｇにゆっくりと添加する。得られる懸濁液を一夜、４℃下の暗所で静かに攪拌する。遠心分離後、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ２５でゲルろ過によって精製し、特徴的な蛍光を示す画分を収集する。複合物は、タンパク質の１モル当たりのフタロシアニンのモルの点から特徴づけられており、値は３〜７の範囲であることがわかった。
【００８３】
（実施例８の化合物−スクシニルコンカバナリンＡ）
この方法はコンカナバリンＡについて報告した通りである。比は３〜５の範囲であることがわかった。
【００８４】
（実施例４の化合物−抗体）
ヒトテネイシン（ＴＮ）（バルザ（Ｂａｌｚａ）ら、ＦＥＢＳ、３３２，３９、１９９３）のＩＩＩ型ＦＮ様の反復Ｄに特異的なモノクローナル抗体α−Ｄが実施例４の化合物を用いることによって標識化されている。
【００８５】
標識化法は、セファロース４ｂ固定化抗原に結合されたモノクローナルで行われ、ＩＩＩ型ＦＮ様の反復Ｂ、Ｃ、Ｄを含有する組換えＴＮから説明されている。実施例４の標識化比Ｍａｂ／化合物は１：５であることがわかった。
【００８６】
標識化後、標識化抗体の結合特異性をヒト線維芽細胞（ＧＭ６１１４）における免疫組織化学によって測定し、標識化されていないものと同じであることがわかった。実施例４の化合物及び使用した標識化法は、凝集又は上記の免疫組織化学によって示されたタンパク質の変性を引き起こすことはなく、従って、光活性免疫複合物を得るために用いることができる。
【００８７】
（実施例７の化合物の固相でのペプチド標識化）
ＦＭＯＣ化学及びこの種の合成に適した種々の樹脂を用いてペプチドを構築した。実施例７の化合物を、最初にそのカルボキシル基をＤＭＦ中ジシクロエキシルカルボジイミドの０．５モル当量で一夜、室温下に活性化し、あるいは混合無水物又はスクシンイミジルエステルの形成後に、ペプチド、分岐ペプチド、又はロリゴマー（ｌｏｌｉｇｏｍｅｒ）のＮ末端に結合した。活性化化合物（Ｎ末端アミノ基に対して５倍の過剰モル）を暗所でペプチド樹脂に添加し、引き続き２４時間、室温下に放置した。実施例７のペプチド化合物を樹脂から切断し、固相合成の標準方法を用いることによって集成し、必要に応じてＧ１０又はＧ２５、及びＰＢＳ（ｐＨ：７．２）を用いることによって脱塩した。質量分析又はそれらのアミノ酸組成のいずれかによって複合物を分析し、予想図と一致することがわかった。
【００８８】
（実施例１２の化合物の溶液中でのペプチド標識化）
実施例１２の化合物（チオール方向性フタロシアニン誘導体）をＤＭＦ中で溶解し、直接、暗所で延長したシステインの溶液、すなわち、脱気した窒素流ＰＢＳ（ｐＨ８．１）中のペプチド、分岐ペプチド、及びロリゴマー溶液に添加した。反応を２４時間、室温下に維持し、次いで実施例１２の化合物のペプチドを必要に応じてＧ１０又はＧ２５、及びＰＢＳ（ｐＨ：７．２）を用いることによって脱塩した。質量分析又はそれらのアミノ酸組成のいずれかによって複合物を分析し、予想図と一致することがわかった。
【００８９】
（殺生物活性）
非特異的毒性の欠如は、６日間培養したヒト線維芽細胞を用いることによって確認された。種々の濃度での実施例４に記載の化合物の一定分量をＤＭＥＭ１０％ＦＣＳ中の細胞に添加した。処置後、細胞を１０分間、赤色光（フィルタＢＰ７００／１００を備えたイントラルックス４０００（クロマ・テクノロジー（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）社）で照射した。平行実験では、細胞を同じ量の実施例４の化合物で処置したが、光は与えなかった。実施例４の化合物濃度４μＭ以下の非処置細胞と非照射細胞の比較では、死亡率又は形態における差は検出されなかった。
【００９０】
第２の実験では、依然としてＤＭＥＭ１０％ＦＣＳ中の無関係の細胞を、濃度４０μＭ以下の実施例４の同等の化合物で結合した実施例４のｍＡｂ化合物のいくつかの一定分量で処置した。インキュベーション後、細胞を最後に１０分間、赤色光（フィルタＢＰ７００／１００を備えたイントラルックス４０００（クロマ・テクノロジー（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）社）に曝露し、生存度及び形態を処置したが照射していない細胞、及び処置も照射もしていない細胞と比較した。差は確認されなかった。
【００９１】
同実験は、実施例４の化合物はそれ自体で、又は結合されたｍＡｂとして、線維芽細胞、又は無関係の細胞に対して毒性ではなく、ＰＤＴを用いることによって生物体を不活性化するために用いられる標準の濃度を十分に超えることを示している。
【００９２】
本発明の化合物の有用性は更に種々の微生物に対するそれらの活性により示されている。以下の例は、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する活性を指す。
【００９３】
図１は、実施例７及び８に記載の化合物（ＭＰＬＰ０９０及びＭＲＬＰ０９１でそれぞれ図示）によるカンジダ・アルビカンスの光活性化を示す。
【００９４】
（治療製剤）
前述の化合物は、表在性疾患の局所治療又は非経口投与後のいずれかに用いることができる。
【００９５】
本発明の化合物を含有する治療組成物は、リポソーム又は微小胞製剤、分散剤、軟膏剤、非経口注射用溶液等を含むと共に、局所用皮膚製剤を含む。
【００９６】
（非経口溶液）
光活性可能なフタロシアニン類は一般に追加の溶剤及び補助剤と共に用いられ、静脈内注射に適した溶液を調製する。水及び適切な界面活性剤と混和性である多くの溶剤又は共溶剤を用いて非経口使用のための溶液を得ることができる。このグループにおける最も重要な溶剤類は、エタノール、液体系のポリエチレングリコール類、及びプロピレングリコールである。より包括的なリストとしては、ジメチルスルホキシド、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール３００及び４００、プロピレングリコール、ソルビトール、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン化植物油、モノパルミチン酸ソルビタン、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン及びテトラヒドロフルフリルアルコールが挙げられる。
【００９７】
化学的安定性及び生理学的適合性を増強し、又は維持するには他の添加剤が必要な場合もある。例は、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガス、緩衝剤及び等張化剤である。
【００９８】
（局所用製剤）
本発明のフタロシアニン化合物は、ＰＤＴに有効である十分な量のフタロシアニン化合物を含有する透過溶剤又はローション剤、クリーム剤、軟膏剤、又はゲル剤の形で局所適用に調製することができる。
【００９９】
適切な透過溶剤は、フタロシアニン化合物の経皮透過を促進するものである。この特性を有する溶剤としては、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、アゾン及びプロピレングリコールが挙げられる。０〜５０重量％の水を含有するＤＭＳＯ溶液が特に望ましい。
【０１００】
（リポソーム又は微小胞製剤）
リポソームは脂質又はポリマー膜内に液体をカプセル化する微小胞であり、局所用製剤及び非経口（注射用）製剤用のリポソームを調製する方法は当業界で周知である。親油性を有する本発明のフタロシアニン化合物は、リポソーム微小胞に組み入れ、この形態で局所用及び非経口用に用いることができる。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明のフタロシアニン化合物を用いた光線力学療法は多くの利点を有する。フタロシアニン化合物そのものは非励起状態で毒性が最小限である。各フタロシアニン分子は繰り返し光活性化が可能であり、常に細胞致死性イベントを引き起こし、これは一重項分子酸素又は遊離基の生成である。一重項酸素の半減期は、致死性一重項細胞の隣接する健常組織の細胞への移動の可能性なしに標的細胞が影響されることである。一重項酸素分子は、細胞ＤＮＡ、標的細胞壁における化学結合を破断し、又はミトコンドリア等の細胞内構造物を破壊し、その結果、標的細胞が破壊される。標的細胞組織の破壊はフタロシアニン化合物を照射すると即座に開始し、照射を停止すると急激に止む。従って、本発明の化合物を用いた光線力学療法は選択的であり、健常組織に対する毒性が最小限となる。隣接する分子と迅速に反応することがなく生成される一重項酸素分子は迅速に壊変する。
【０１０２】
種々の光療法及び照射法が当業者には周知であり、本発明の新規なフタロシアニン化合物と共に用いることができる。治療及び照射処置の反復の時間と持続時間は、周知の光線力学療法基準に従い医師がこれを選択することができる。フタロシアニン化合物の投与量は、破壊すべき標的組織の大きさや位置、及び投与方法に応じて変動しうる。一般に、投与量の範囲は体重１ｋｇ当たりフタロシアニン化合物０．１〜２０ｍｇであり、０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇであることがより好ましい。
【０１０３】
癌治療及び感染性疾患の治療のために、照射は一般にフタロシアニン化合物の投与後、１時間以上、及び４日以下で行われる。通常、光療法は光線力学療法剤の投与後約１０時間〜２４時間に開始される。乾癬のような皮膚科用途だけではなく、感染性疾患又は癌治療のためにも、放射線療法はフタロシアニンの局所適用直後に、又は１２時間後までに開始することができる。皮膚科疾患の治療のための全身適用の後、通常、ＰＤＴ薬剤の全身投与後１５〜２４時間に照射が行われる。非治療光源への曝露は、光療法直後には回避し、光毒性を最小限に抑えるべきである。患者の適切なカバーを用いて、光療法によって影響される部位を制限することができる。
【０１０４】
ＰＤＴにおいて使用するための適切な光源は当業界で周知であり、適切なフィルタと結合した白色光源から適切な波長に固定したレーザーまで変動しうる。上記のとおり、好ましい波長は６００〜９５０ｎｍであり、約６５０〜約７５０ｎｍであることが好ましい。患部に適用される光の総量は、使用される治療方法及び病変の位置によって変動する。一般に、光の量は約５０〜１０００Ｊｃｍ−２であり、１００〜３５０Ｊｃｍ−２であることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】ＭＲＬＰ ０９０及びＭＲＬＰ ０９１の図でそれぞれ示された、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）のコロニー形成単位（ＣＦＵ）ｖｓ．実施例７及び８に記載の化合物の濃度（μＭ）の変動を示す図である。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2004529171
    （式中、
    ｎは１、２又は４であり；
    ＭはＺｎ、Ｓｉ（ＯＲ７）２及びＡｌＯＲ７からなる群から選択され、Ｒ７はＨ、Ｃ１−１５アルキル及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群において選択され；
    Ｒは、適切なリンカーによってフタロシアニン核に結合されうる、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＳＯ２Ｃｌ、マレイミド、ヒドラジド、フェノール、イミデート（ｉｍｉｄａｔｅ）、ビオチンからなる群において選択され、
    Ｒ１はＨであり、又はｎ＝２であり、２個の基Ｒ１が９位、１０位、１６位、１７位、２３位、２４位にあるとき、前記２個の基Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される２個以下のヘテロ原子を含有しうる、置換されていてもよい飽和又は不飽和へテロ環を形成することができ；又はＲ１は基（Ｘ）ｐＲ２によって表され、
    ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ５及びＣＨ２−からなる群において選択され、Ｒ２は
    Figure 2004529171
    であり、
    式中、
    Ｙは、置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル及びフェニルからなる群において選択され、又はそれが結合されるＺ基と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される２個以下のヘテロ原子を含有しうる、置換されていてもよい飽和又は不飽和へテロ環を形成し；
    Ｚは−Ｎ、−ＣＨ２Ｎ及びＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群において選択され；
    Ｒ３及びＲ４は、同等又は互いに異なり、Ｃ１−１５アルキル及びフェニルからなる群において選択され、又はそれらが結合されるＺ基と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される２個以下のヘテロ原子を含有しうる、置換されていてもよい飽和又は不飽和へテロ環を形成し；
    Ｒ５及びＲ６は、同等又は互いに異なり、Ｈ及びＣ１−１５アルキルからなる群において選択され；
    ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔ及びｕは、互いに独立して、０又は１であり；
    ｖは１〜３からなる整数であり；
    ただし、
    Ｒは、１又は２位にある。
    Ｒ１は、ｎ＝１のとき、８（１１）位、１５（１８）位、２２（２５）位、又は９（１０）位、１６（１７）位、２３（２４）位である。
    Ｒ１は、ｎ＝２のとき、８位、１１位、１５位、１８位、２２位、２５位、又は９位、１０位、１６位、１７位、２３位、２４位である。）の金属置換非中心対称性フタロシアニン。
  2. ＭがＺｎである、請求項１に記載の金属フタロシアニン。
  3. 基（Ｘ）ｐＲ２が式：
    Figure 2004529171
    Figure 2004529171
    Figure 2004529171
    からなる群において選択される、請求項１に記載の金属フタロシアニン。
  4. ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−｛［９，１０］［１６，１７］［２３，２４］−トリベンゾ｝亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［２−（モルホリン−１−イル）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［２−（モルホリン−１−イル）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９（１０），１６（１７），２３（２４）−トリ［３−（ジメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（ジメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−アミノベンズアミジル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；
    Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−２−（４−オキシベンゾイル）−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンＮ’−ビオチニル−１，２−ジアミノエタントリヨウ化物；
    ２−［（４−臭化メチルカルボニル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；
    ２−［（４−マレイミドメチル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；
    ２−［（４−ヒドラジドメチル）−フェノキシ］−８（１１），１５（１８），２２（２５）−トリ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニントリヨウ化物；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（ジメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンエサヨウ化物；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンエサヨウ化物；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン；
    ２−［（４−ヒドロキシカルボニル）フェノキシ］−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンエサヨウ化物；
    Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−２−（４−オキシベンゾイル）亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンＮ’−ビオチニル−１，２−ジアミノエタン；
    Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−２−（４−オキシベンゾイル）−９，１０，１６，１７，２３，２４−エサ［３−（トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンＮ’−ビオチニル−１，２−ジアミノエタンエサヨウ化物；
    ２−［（２−ヒドロキシ）エトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン
    によって表される請求項１に記載の金属フタロシアニン。
  5. 請求項１〜４に記載の化合物及びアミノ酸類、ペプチド類、タンパク質類、抗体類、グリコシド類及びアプタマー類から選択される化合物からなる複合物。
  6. 請求項５に記載の複合物であって、
    実施例９の化合物−ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
    実施例７の化合物−アビジン
    実施例８の化合物−コンカナバリンＡ
    実施例８の化合物−スクシニルコンカバナリンＡ
    実施例４の化合物−モノクローナル抗体α−Ｄ
    によって表される複合物。
  7. 光線力学療法用の医薬組成物の調製のための請求項１〜６に記載の金属フタロシアニン類及びそれらの複合物の使用。
  8. 医薬組成物が局所投与に有用な形態である請求項７に記載の使用。
  9. 医薬組成物が非経口投与に有用な形態である請求項７に記載の使用。
  10. 血液及び血液誘導体の滅菌に有用な請求項１〜６に記載の金属フタロシアニン類及びそれらの複合物の使用。
  11. 生体内／試験内診断としての請求項１〜６に記載の金属フタロシアニン類及びそれらの複合物の使用。
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