ES2244694T3 - Composiciones antibacterianas que comprenden analogos de metal ftalocianina. - Google Patents
Composiciones antibacterianas que comprenden analogos de metal ftalocianina.Info
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Abstract
Composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un análogo de metal ftalocianina de **fórmula**, donde: n es 0, 1 ó 2; M se escoge de entre el grupo que consiste en el Zn, el Si(OR3)2 y el AlOR3 donde R3 se escoge de entre el grupo que consiste en H y C1-15 alquilo; R se escoge de entre H y W, en el que W está representado por el grupo (X)pR4, donde: X se escoge de entre el grupo que consiste en O, S, -NR7 y -CH2-; y R4 es, donde: Y se escoge de entre el grupo que consiste en C1-10 alquilo y fenilo, posiblemente sustituido, o forma con el grupo Z, con el que se encuentra enlazado, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consisten en N, O y S; Z se escoge de entre el grupo que consiste en -N, -CH2N y -CONHCH2CH2N; R5 y R6, iguales o distintos entre sí, se escogen de entre el grupo que consiste en C1-15 alquilo y fenilo, o forman con el grupo Z, con el que se encuentran enlazados, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consiste en N, O y S; R7 y R8, iguales o distintos entre sí, se escogen de entre el grupo que consiste en H y C1- 15 alquilo.
Description
Composiciones antibacterianas que comprenden
análogos de metal ftalocianina.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden los análogos de metal ftalocianina de
fórmula (I) que se expone más adelante y a compuestos metálicos
quelantes, que presenta una buena biodisponibilidad y propiedades
fotodinámicas aumentadas, útiles para el tratamiento de enfermedades
infecciosas y para aplicaciones in vivo/ex vivo.
Se conoce que las ftalocianinas son moléculas
capaces de producir oxígeno singlete con un buen rendimiento como
resultado de una irradiación lumínica y que presentan por lo tanto
una actividad biocida fotoaumentada. Las propiedades biocidas de
dichas moléculas, una vez se han dirigido adecuadamente, hacen que
estas moléculas sean extremadamente interesantes para las
aplicaciones terapéuticas.
Las Zn(II)-ftalocianinas y
otras metal ftalocianinas, que presentan aplicaciones en la terapia
fotodinámica (PDT) y en el diagnóstico, se han descrito
recientemente en la patente EE. UU. nº 5.965.598, en las solicitudes
de patente europea nº 00112654.9, nº 01106411.0 y nº 01125770.6,
todas ellas a nombre del Solicitante, en las que también se
describen dichos tipos de compuestos, sus procesos de preparación y
sus propiedades. A pesar de la eficacia muy elevada que han
presentado las ftalocianinas anteriormente mencionadas, en concreto
las ftalocianinas catiónicas, frente a la mayoría de
microorganismos, las bacterias gramnegativas continúan presentando
más dificultades para ser inactivadas. Incluso con los compuestos
más activos descritos en las patentes y solicitudes de patente
citadas anteriormente, los índices de inactivación para las
bacterias gramnegativas se encuentran al menos un orden de magnitud
por debajo cuando se compara con la inactivación de bacterias
grampositivas y levaduras, utilizando el mismo fotosensibilizador y
las mismas condiciones experimentales.
Por otro lado, los compuestos no catiónicos, con
un núcleo de porfirina o de ftalocianina, no presentan eficacia
alguna contra las gramnegativas excepto si se administran en
presencia de sustancias adicionales capaces de alterar la
permeabilidad de la membrana externa; en este sentido se han
utilizado sales de Ca^{2+}, trometamol - ácido edético, etc.
Sin embargo, se ha de mencionar que las
publicaciones disponibles solamente presentan información poco útil
y contradictora al respecto.
De hecho, mientras G. Bertoloni et al. en
Photochem. Photobiol. (1984) 39, 811-816; Y.
Nitzan et at. Photochem. Photobiol. (1992) 55,
89-96, descubrieron que la E. coli pretratada
con 0,7 ó 5 \muM de ácido edético presenta una resistencia
retenida a la porfirina y a la luz, concluyendo de este modo que las
bacterias gramnegativas son fotorresistentes incluso después del
tratamiento con ácido edético, en otra publicación G. Bertoloni
et al. han obtenido unos resultados distintos utilizando
trometamol - ácido edético en combinación con una ftalocianina
neutra y una ftalocianina aniónica contra las bacterias
gramnegativas (G. Bertoloni et al., FEMS Microbiology
Letters, (1990) 71, 149-156).
En vista de lo dicho anteriormente, existe la
necesidad de proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas y/o
sistemas de administración, con propiedades fotodinámicas aumentadas
y una eficacia incrementada, especialmente contra las patologías
específicas causadas por las bacterias gramnegativas. De este modo,
pueden evitarse cualquiera de los efectos secundarios indeseables al
disminuir la dosificación del fotosensibilizador de ftalocianina,
mientras se mantiene una elevada eficacia en la fotoinactivación
bacteriana.
El Solicitante ha descubierto ahora
sorprendentemente que las ftalocianinas sustituidas periféricamente
en posiciones específicas con grupos catiónicos o con grupos
protonables a pH fisiológico, son particularmente eficaces en la
inducción de la fotoinactivación in vitro juntamente con
agentes metálicos quelantes, en particular agentes metálicos
quelantes con especificidad hacia los iones Ca^{2+} i Mg^{2+},
tal como el ácido
1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético
(CDTA), el ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) y el ácido
edético (ácido etilendiaminotetraacético o EDTA).
Se ha observado el efecto sinergístico entre los
fotosensibilizadores de ftalocianina catiónica previamente descrito
por el Solicitante. De hecho, la eficacia de los
fotosensibilizadores de ftalocianina catiónica descrito en las
patentes y en las solicitudes de patente previas a nombre del
solicitante, cuando se utilizan en combinación con los agentes
metálicos quelantes, parece que aumenta ventajosamente no solamente
en comparación con varios fotosensibilizadores de prueba previamente
descritos, tales como el PCC (publicado por A. Minnock et al.
en J. Photochem. Photobiol. (1996) 32:
159-164) y T_{4}MPyP (publicado por M. Merchat
et al, en J. Photochem. Photobiol. (1996) 32:
153-157), sino también en comparación con las
propias ftalocianinas catiónicas, analizadas en las mismas
condiciones experimentales.
El tema de la presente invención son las
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un análogo
metálico de la ftalocianina de fórmula (I)
donde:
n es 0, 1 ó 2;
M se escoge de entre el grupo que consiste en el
Zn, el Si(OR_{3})_{2} y el AlOR_{3} donde
R_{3} se escoge de entre el grupo que consiste en H y
C_{1-15} alquilo;
R se escoge de entre H y W, en el que W está
representado por el grupo (X)_{p}R_{4},
donde:
X se escoge de entre el grupo que consiste en O,
S, -NR_{7} y -CH_{2}- y R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
Y se escoge de entre el grupo que consiste en
C_{1-10} alquilo y fenilo, posiblemente
sustituido, o forma con el grupo Z, con el que se encuentra
enlazado, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente
sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos que se
escogen de entre el grupo que consisten en N, O y S;
Z se escoge de entre el grupo que consiste en
-N, -CH_{2}N y -CONHCH_{2}CH_{2}N;
R_{5} y R_{6}, iguales o distintos entre sí,
se escogen de entre el grupo que consiste en
C_{1-15} alquilo y fenilo, o forman con el grupo
Z, con el que se encuentran enlazados, un heterociclo saturado o
insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos
heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consiste en N, O y
S;
R_{7} y R_{8}, iguales o distintos entre sí,
se escogen de entre el grupo que consiste en H y
C_{1-15} alquilo;
m, n, p, s, t y u, independientemente entre sí,
son 0 ó 1; y
v es un número entero comprendido entre 1 y
3;
R_{1} y R_{2}, iguales o distintos entre sí,
se escogen de entre H, W y K, en el que W es tal como se ha definido
anteriormente, y K se selecciona del grupo que consiste en
-COOH, -SH, -OH, -NH_{2}, -COCH_{2}Br, SO_{2}Cl, maleimida,
hidrazida, fenol, imidato y biotina, enlazados con núcleos de
ftalocianina, posiblemente mediante un agente de fijación
adecuado;
a condición de que:
cuando n = 0;
- a)
- R_{1} = R_{2} = W en la posición 1, 4 ó 2, 3; o
- b)
- R_{1} = H y R_{2} = W en la posición 1 ó 2; o
- c)
- R_{1} = H y R_{2} = K en la posición 1 ó 2; o
cuando n = 1;
- d)
- R_{1} = H y R = R_{2} = W; o
- c)
- R_{1} = H, R = W y R_{2} = K;
en ambos casos d) y e) R se encuentre en las
posiciones: 8(11), 15(18), 22(25), o
9(10), 16(17), 23(24) y R_{2} se encuentre en
la posición 1(4) o 2(3);
cuando n = 2;
- f)
- R = R_{1} = R_{2} = W; o
- g)
- R_{1} = H, R = W y R_{2} = K;
en ambos casos f) y g) R se encuentre en las
posiciones: 8, 11,15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24; y en el
caso f) R_{1} y R_{2} se encuentran en las posiciones 1, 4 ó 2,
3; mientras que en el caso g) R_{2} se encuentra en la posición
1(4) o 2(3);
en combinación con al menos un agente metálico
quelante.
Otro tema de la invención es el uso de
composiciones farmacéuticas actuales en la terapia fotodinámica.
Las características y las ventajas de las
presentes formulaciones se ilustraran en detalle en la siguiente
descripción.
En las Figuras descritas a continuación, los
datos obtenidos después de la irradiación de suspensiones celulares,
previamente incubadas con las presentes formulaciones, con 100
mW/cm^{2} de luz roja, se encuentran indicados en los histogramas
con los rectángulos blancos; los datos obtenidos en las mismas
condiciones, pero sin irradiación de luz, se indican con los
rectángulos oscuros.
La Figura 1 presenta la variación de CFU
(unidades formadoras de colonias) de E. coli ATCC 25922 (Log
CFU) en relación con la concentración (\muM) del compuesto
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]
zinc(II) ftalocianina} (al que nos referiremos de ahora en
adelante como "compuesto 1"), cuando una población de 6,6 x
10^{6} CFU en 100 \mul se incuba durante 5 minutos con el
compuesto mencionado anteriormente.
La Figura 2 presenta la variación de CFU de E.
coli ATCC 25922 (Log CFU) en relación con la concentración
(\muM) de la formulación según la invención que comprende el
compuesto 1 en combinación con 0,5 mM de ácido edético, cuando una
población de 1,0 x 10^{7} CFU en 100 \mul se incuba durante 5
minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 2a presenta la variación de CFU de
E. coli ATCC 25922 (Log CFU) en relación con la concentración
(\muM) de la formulación según la invención que comprende el
compuesto 1 en combinación con 0,5 \muM de CDTA, cuando una
población de 6,6 x 10^{6} CFU en 100 \mul se incuba durante 5
minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 2b presenta la variación de CFU de
E. coli ATCC 25922 (Log CFU) en relación con la concentración
(\muM) de la formulación según la invención que comprende el
compuesto 1 en combinación con 0,5 mM de DTPA, cuando una población
de 3,3 x 10^{6} CFU en 100 \mul se incuba durante 5 minutos con
la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 3 presenta la variación de CFU de
Pseudomonas aeruginosa PAO-1 (Log CFU) en
relación con la concentración (\muM) del presente compuesto 1,
cuando una población de 1,3 x 10^{7} CFU en 100 \mul se incuba
durante 5 minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 3a presenta la variación de CFU de
P. aeruginosa PAO-1 (Log CFU) en relación con
la concentración (\muM) de la presente formulación que comprende
el compuesto 1 en combinación con 0,5 mM de ácido edético, cuando
una población de 6,6 x 10^{6} CFU en 100 \mul se incuba durante
5 minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 3b presenta la variación de CFU de
P. aeruginosa PAO-1 (Log CFU) en relación con
la concentración (\muM) de la presente formulación que comprende
el compuesto 1 en combinación con 0,5 mM de CDTA, cuando una
población de 6,6 x 10^{6} CFU en 100 \mul se incuba durante 5
minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 3c presenta la variación de CFU de
P. aeruginosa PAO-1 (Log CFU) en relación con
la concentración (\muM) de la presente formulación que comprende
el compuesto 1 en combinación con 0,5 mM de DTPA, cuando una
población de 6,6 x 10^{6} CFU en 100 \mul se incuba durante 5
minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 4 presenta la variación de CFU de P.
aeruginosa PAO-1 (Log CFU) en relación con la
concentración (\muM) de la presente formulación que comprende el
compuesto 1 en combinación con 0,5 mM de ácido edético, en
diferentes tiempos de irradiación con 50 mW/cm^{2} de luz roja,
cuando una población de 1,0 x 10^{7} CFU en 100 \mul se incuba
durante 5 minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La Figura 5 presenta la variación de CFU de E.
coli ATCC 25922 (Log CFU) en relación con la concentración
(\muM) de la presente formulación que comprende el compuesto
octayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[1,3-bis-(trimetilamonio)propil-2-oxi]
zinc(II) ftalocianina} (al que nos referiremos de ahora en
adelante como "compuesto 2") en combinación con 0,5 mM de ácido
edético, cuando una población de 6,6 x 10^{6} CFU en 100 \mul se
incuba durante 5 minutos con el compuesto mencionado
anteriormente.
La Figura 5a presenta la variación de CFU de
E. coli ATCC 25922 (Log CFU) en relación con la concentración
(\muM) de la presente formulación que comprende el compuesto 2,
cuando una población de 1,0 x 10^{7} CFU en 100 \mul se incuba
durante 5 minutos con el compuesto mencionado anteriormente.
La Figura 6 presenta la variación de CFU de P.
aeruginosa PAO-1 (Log CFU) en relación con la
concentración (\muM) de la presente formulación que comprende el
compuesto 1 en combinación con 50 mM de sulfato de polimixina B, en
diferentes tiempos de irradiación con 50 mW/cm^{2} de luz roja,
cuando una población de 1,0 x 10^{7} CFU en 100 \mul se incuba
durante 5 minutos con la formulación mencionada anteriormente.
La presente invención permite proporcionar
composiciones farmacéuticas nuevas dirigidas a la inactivación de
bacterias gramnegativas con propiedades
físico-químicas y fotodinámicas aumentadas gracias a
la combinación de análogos de metal ftalocianina de fórmula (I) tal
como se han definido anteriormente con al menos un agente metálico
quelante.
Según la presente invención las ftalocianinas de
Zn(II) y de Si(IV) son las preferidas.
Según la invención, el concepto de "agente de
fijación adecuado" se comprende en el sentido comúnmente dado a
dicha definición en el campo de la modificación de proteínas y de
ácidos nucleicos (S. S. Wang, Chemistry of Protein Conjugation
and Cross-Linking ["Química de la conjugación
de proteínas y entrecruzamiento"] CRC Press, Inc. 1993, G.
T. Hermanson Bioconjugate Techniques Academic Press, 1996),
es decir, una parte alifática o aromática que actúa como espaciador
entre los núcleos de ftalocianina y las macromoléculas biológicas, a
fin de satisfacer los requisitos deseados estéricos y/o
estructurales.
Por heterociclos saturados o insaturados
posiblemente sustituidos, tal como se ha definido en la fórmula
general de la presente invención, se entiende preferentemente los
siguientes compuestos: morfolina, piperidina, piridina, pirimidina,
piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y julolidina
(2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolina).
Según la invención, los productos preferidos son
aquellos en los que el grupo (X)_{p}R_{2} contiene
sustituyentes que presentan un nitrógeno terciario o cuaternario. En
particular, dicho grupo (X)_{p}R_{4} se representa
preferentemente por:
Más preferentemente, los análogos de metal
ftalocianina a usar en combinación con los agentes metálicos
quelantes en las composiciones farmacéuticas de la invención se
definen mediante las siguientes fórmulas:
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 1);
octayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[1,3-bis-(trimetilamonio)propil-2-oxi]
zinc(II) ftalocianina} (compuesto 2);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 3);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 4);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[3-(N,N,N-dietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (com-
puesto 5);
puesto 5);
tetrayoduro de
{1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[3(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 6);
tetrayoduro de
{1(4)18(11),15(18),22(25)-tetra[3-(N,N,N-dietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (com-
puesto 7);
puesto 7);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-dietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 8);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[4-(1-metilpiperidinil)oxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 9);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[4-(1-metilpiperidinil)oxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 10);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(piperidin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 11);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(morfolin-4-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 12);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(piperidin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 13);
1,4,8,11,15,18,22,25-octa[2-(morfolin-4-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 14);
1,4,8,11,15,18,22,25-octa[3-(piperidin-1-il)propoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 15);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(morfolin-4-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 16);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra-[metilpiperidin-2-iI)metoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 17);
tetra(trifluoroacetato) de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[N-(2-aminoetil)benzamidoil-4-oxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 18);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(4-metilmorfolin-4-io)etoxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto
19);
19);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(1-metilpiperidin-1-io)etoxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto
20);
20);
tetrayoduro de
{1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(1-metilpiperidin-1-io)etoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto
21);
21);
tetrayoduro de
{1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(4-metilmorfolin-4-io)etoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto
22);
22);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[4-(1-dimetilpiperidin-1-io)oxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 23);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[3-(N,N,N-trietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (com-
puesto 24);
puesto 24);
yoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[(N-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolina-8-il)oxi)]
ftalocianina}zinc(II) (compuesto 25);
ftalocianina}zinc(II) (compuesto 25);
2,3,9,10,16,17,23,24-tetra[(N,N'-dimetil)piperazo]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 26);
2,3,9,10,16,17,23,24-octa[2-(N,N-dietilamino)etiltio]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 27);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]-dihidroxi
Si(IV) ftalocianina} (compuesto 28);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-tetra[(N,N,N',N'-tetrametil)piperazindiio]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 29);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)feniltio]zinc(II)
ftalocianina] (compuesto 30);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(1-metilpiridin-io)oxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 31);
2,3,9,10,16,17,23,24-octa[2-(N,N-dimetilamino)etiltio]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 32);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[2-(N,N,N-trimetilamonio)etiltio]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 33).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de ftalocianina de la presente invención, que presentan
sustituyentes básicos, comprenden sales de adición ácidas
convencionales, obtenidas mediante la adición de HCl,
H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HBr, etc.
Adicionalmente, las sales obtenidas a partir la
reacción entre de los grupos funcionales carboxílico o ácido del
anillo de la ftalocianina caen en el ámbito de la presente
invención. Dichas sales comprenden, por ejemplo, las sales de los
ácidos carboxílico y sulfónico con derivados de las aminas,
aminoácidos básicos y bases inorgánicas.
Los compuestos de ftalocianina de la presente
invención puede prepararse según los esquemas de reacciones
conocidos en química orgánica.
Los presentes compuestos de fórmula (I)
comprendidos en los casos d) y f) pueden prepararse tal como se
describe en la patente US nº 5.965.598; mientras que los compuestos
de fórmula (I) comprendidos en los casos c), e) y g) pueden
prepararse tal como se describe en la solicitud de patente
internacional nº PCT/EP02/03108; los presentes compuestos de fórmula
(I) de los casos a) y b) pueden prepararse tal como se describe en
la solicitud de patente europea nº EP 00112654.9.
Los compuestos de ftalocianina indicados
anteriormente como compuestos 1 a 24 han sido ya dados a conocer en
las solicitudes de patente anteriormente mencionadas, mientras que
los compuestos indicados anteriormente como compuestos 25 a 33 han
sido recién preparados tal como se describen en los siguientes
ejemplos.
Las presentes composiciones comprenden al menos
un agente metálico quelante, preferentemente seleccionado de entre
los agentes metálicos quelantes con especificidad hacia los iones
Ca^{2+} y Mg^{2+}, tal como el ácido
1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético
(CDTA), el ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) y el ácido
etilendiamino-N,N,N',N'-tetraacético
(ácido edético o EDTA), y sales de los mismos.
Las composiciones más preferidas según la
invención son aquellas que comprenden el ácido edético.
La terapia fotodinámica empleando los compuestos
de ftalocianina formulados con el compuesto descrito en la presente
invención presenta varias ventajas. Los compuestos de ftalocianina
por sí mismos son mínimamente tóxicos en el estado sin excitar. Cada
molécula de ftalocianina puede fotoactivarse repetidamente y conduce
a efectos letales para la célula, es decir la generación de oxígeno
molecular singlete o radicales. La vida media del oxígeno singlete
es tal que la célula diana se ve afectada sin tener la oportunidad
de escaparse del oxígeno singlete letal hacia las células de los
tejidos sanos cercanos. Las moléculas de oxígeno singlete se dirigen
a la pared celular del microorganismo diana, o destruyen estructuras
intracelulares, ocasionando la destrucción de la célula diana sin
afectar a los enlaces químicos del ADN celular, al menos en las
dosis que proporcionan una fotoinactivación completa. La destrucción
del tejido celular diana empieza inmediatamente con la irradiación
de los compuestos de ftalocianina y cesa repentinamente cuando se
para la irradiación. La terapia fotodinámica utilizando los
compuestos de la presente invención es por lo tanto selectiva y
mínimamente tóxica para los tejidos sanos. El oxígeno singlete
producido que no reacciona rápidamente con las moléculas cercanas se
descompone rápidamente.
Diversas metodologías de fototerapia e
irradiación resultan conocidas para los especialistas en la técnica
y pueden utilizarse con los derivados metálicos quelantes de la
ftalocianina de la presente invención. El tiempo y duración de la
terapia y la repetición de los tratamientos de irradiación pueden
ser seleccionados por el médico de acuerdo con los criterios
conocidos sobre la terapia fotodinámica. La dosificación de la
ftalocianina y del compuesto metálico quelante de las presentes
composiciones puede variarse de acuerdo con el tamaño y ubicación de
los tejidos diana que se han de destruir así como el método de
administración. Generalmente, en el caso de una administración
sistémica (por ejemplo, intravenosa) del fotosensibilizador, la
dosificación se encontrará comprendida entre 0,1 y 20 mg del
compuesto de ftalocianina por kilogramo de peso corporal al día, más
preferentemente entre 0,1 y 5,0 mg/kg.
En el caso de la aplicación tópica del
fotosensibilizador, la dosificación de ftalocianina ha de
encontrarse entre 0,1 y 100 \mug de compuesto por cm^{2} de
tejido, más preferentemente entre 1 y 10 \mug/cm^{2}.
Los compuestos metálicos quelantes de la presente
invención pueden administrarse en una cantidad comprendida entre
0,01 y 100 mg de compuesto quelante por kilogramo de peso corporal
al día, y preferentemente en una cantidad comprendida entre 0,1 y 10
mg/kg al día, en el caso de administración sistémica, mientras que
una dosis comprendida entre 0,1 y 100 \mu/cm^{2} al día,
preferentemente en una cantidad comprendida entre 1 y 20
\mug/cm^{2}, se utilizará en el caso de una aplicación
tópica.
En el tratamiento de las enfermedades
infecciosas, la irradiación generalmente tiene lugar no más tarde de
cuatro semanas después de la administración sistémica del compuesto
de ftalocianina. Normalmente, se empieza la fototerapia
aproximadamente entre las 10 y las 24 horas después de la
administración sistemática del agente de terapia fotodinámica. En
las enfermedades infecciosas dérmicas, puede empezarse la
radioterapia inmediatamente después de la aplicación tópica de la
ftalocianina o en el momento deseado hasta 24 horas más tarde. La
aplicación sistémica para el tratamiento de enfermedades dérmicas se
continúa con la radiación que se realiza normalmente entre 15 y 24
horas después de la administración sistémica del agente de PDT. Debe
evitarse la exposición a fuentes de luz no terapéuticas
inmediatamente a continuación de la fototerapia a fin de minimizar
la toxicidad causada por la luz. Se puede cubrir adecuadamente el
paciente para limitar el área afectada por la fototerapia.
Las fuentes lumínicas aptas para utilizar en la
PDT resultan bien conocidas en la técnica y pueden variar desde
fuentes de luz blanca asociadas a filtros aptos para láseres
ajustados a la longitud de onda correcta. Tal como se ha mencionado
anteriormente, las longitudes de onda preferidas se encuentran entre
los 600 y los 950 nm, preferentemente entre los 650 y los 750 nm. La
cantidad total de luz que se aplica en el área afectada variará en
función del método de tratamiento utilizado y de la ubicación de la
lesión. Generalmente, la cantidad de luz se encuentra entre los 50 y
los 1000 Jcm^{-2}, preferentemente entre los 100 y los 350
Jcm^{-2}.
Las presentes composiciones farmacéuticas
presentan unas características fotodinámicas valiosas que además
resultan superiores a las de los agentes fotosensibilizadores
previamente descritos; dichas propiedades hacen que sean útiles en
la terapia fotodinámica (PDT) contra las enfermedades infecciosas de
origen vírico, fúngico, y bacteriano, en particular contra las
bacterias gramnegativas; así como para la esterilización de sangre y
derivados sanguíneos, tales como plaquetas y eritrocitos. En este
caso la presente composición puede añadirse directamente a la sangre
y derivados sanguíneos, o previamente unidos a una matriz apta,
según las técnicas conocidas y, a continuación, irradiados.
Polvo verde azulado; fórmula
C_{84}H_{80}I_{4}N_{12}O_{4}Zn; UV-Vis
(DMF) \lambda_{máx} (nm) 678 (\varepsilon = 174000 M^{-1}
cm^{-1}), 610, 357; ^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 9,50 – 9,38 (m, 4H), 9,20 - 8,95 (m,
4H), 7,95 – 7,82 (m, 4H), 7,46 - 7,42 (m, 8H), 4,10 - 3,91 (m,
16H), 3,55 (s, 12H), 3,30 - 3,20 (m, 16H), 2,72 - 2,60 (m, 8H), 2,40
- 2,30 (m, 8H); ^{13}C-NMR (75 MHz,
DMSOd_{6}) \delta 159,05, 158,94, 153,61, 153,48,
140,56, 134,25, 134,09, 130,06, 126,82, 126,76, 125,33, 123,35,
122,42, 120.87, 111,97, 111,75, 63,14, 62,71, 51,60, 23,84, 19,53,
16,07, 15,49; ESI-MS m/z 346 [(M
-41)^{4+}], 457 [(M -41 - CH_{3})^{3+}], 678 [(M
-4I - 2CH_{3})^{2+}], 1342 [(M -4I
-3CH_{3})^{+}].
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{48}H_{48}N_{16}Zn; UV-Vis (DMF)
\lambda_{máx} (nm) 722; ^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 8,37 (s, 8H), 3,69 (s, 16H), 3,43
(s, 24H); FAB-MS m/z 912 [M^{+}].
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{88}H_{120}N_{16}S_{8}Zn
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{104}H_{114}I_{8}N_{16}O_{10}Si; UV-Vis
(DMF) \lambda_{máx} (nm) 677, 609, 364; H-NMR (200
Mhz, DMSO-d_{6}) \delta = 9,44 (s, 8H), 8,03 (bs, 8H),
7,85 – 7,65 (m, 16H), 7,50 - 7,40 (m, 8H), 3,68 (s, 72H);
ESI-MS m/z 223 [(M -8I)^{8+}], 429
[(M -8I - 4CH_{3})^{4+}], 567 [(M -8I -
5CH_{3})^{3+}], 843 [(M -8I -6CH_{3})^{2+}],
1671 [(M -8I -7CH_{3})^{+}].
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{56}H_{72}I_{8}N_{16}Zn; UV-Vis (DMF)
\lambda_{máx} (nm) 722, 650, 372.
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{104}H_{112}I_{8}N_{16}S_{8}Zn; UV-Vis
(DMF) \lambda_{máx} (nm) 707 (\varepsilon = 146000 M^{-1}
cm^{-1}), 385, 635; ^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 9,46 (s, 8H), 8,31 (bs, 8H), 8,02 -
7,98 (m, 8H), 7,70 (dd, 8H, J = 8,0 Hz), 7,57 - 7,54 (m, 8H), 3,71
(s, 72H).
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{80}H_{64}I_{8}N_{16}O_{8}Zn; UV-Vis
(DMF) \lambda_{máx} (nm) 675; ^{1}H-NMR (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 9,56 (s, 8H), 9,33 (s, 8H),
8,93 - 8,91 (m, 8H), 8,67 - 8,64 (m, 8H), 8,27 - 8,22 (m, 8H), 4,40
(s, 24H); ^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-d_{6},
datos seleccionados) \delta = 156,66, 153,35, 147,58, 142,06,
137,34, 136,80, 133,93, 129,74, 49,17.
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{72}H_{88}N_{16}S_{8}Zn.
Polvo verde azulado; fórmula:
C_{80}H_{112}I_{8}N_{16}S_{8}Zn; UV-Vis
(DMF) \lambda_{máx} (nm) 703, 631, 386;
^{1}H-NMR (300 Mhz, DMSO-d_{6}) \delta
= 9,50 (s, 8H), 4,15 - 4,00 (m, 16H), 3,90 - 3,80 (m, 16H), 3,40 (s,
72H); ^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-d_{6},
datos seleccionados) \delta = 153,7, 137,8, 137,1, 123,7, 64,1,
53,3, 26,9.
La utilidad de las composiciones farmacéuticas de
la presente invención se han analizado estudiando su actividad
contra los organismos gramnegativos Pseudomonas aeruginosa
PAO-1 y E. coli ATCC 25922. Dichos
microorganismos se utilizaron en experimentos en una fase de
crecimiento estacionaria.
El protocolo experimental fue el siguiente:
Las suspensiones celulares se diluyeron en un
medio apropiado. Se realizó la adición de una alícuota de la
disolución de reserva de la composición a analizar a la suspensión
celular hasta conseguir las concentraciones finales que se
pretendían. Se incubó en la oscuridad a 37 ºC durante 5 minutos. Se
irradió (650 \leq \lambda \leq 850 nm; 50 \div 20
mW/cm^{2}; 1 \div 10 minutos) de suspensión celular para cada
dilución de la composición fotosensibilizadora
La figura 1 presenta la fotoinactivación de la
E. coli en función de la concentración del compuesto
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 1). El compuesto 1 permite una reducción de un factor
logarítmico de 4 de la población inicial, pero no puede obtenerse
una esterilización completa de la suspensión celular.
Se ha observado la fotoinactivación de la E.
coli provocada por el compuesto 1 en combinación con 0,5 mM de
ácido edético; tal como puede verse en la Figura 2, el compuesto 1
en presencia del ácido edético es capaz de esterilizar completamente
la suspensión celular a concentraciones tan bajas como 1 \muM.
Unos resultados similares también se obtienen
utilizando 0,5 mM de CDTA o de DTPA (véanse Figuras 2a y 2b).
Pueden obtenerse unos resultados aún más
espectaculares en la inactivación de Pseudomonas aeruginosa,
un microorganismo que es más resistente y difícil de inactivar.
En este caso, el compuesto 1 no es activo hasta
una concentración de 40 \muM (véase Figura 3), mientras que
empleando ácido edético, una concentración de 1 \muM reduce la
población en un factor logarítmico de 5 y una concentración de 5
\muM es capaz de esterilizar la suspensión celular (Figura 3a).
También en este caso, pueden obtenerse resultados similares con CDTA
o DTPA (véanse Figuras 3b y 3c).
No sirve de nada que la inactivación pueda
realizarse empleando valores inferiores de fluencia de luz (50
mW/cm^{2}) y solamente 1 minuto de irradiación (0,3 Jcm^{-2})
con una concentración de 5 \muM es capaz de reducir la población
inicial en un factor logarítmico de 4,5 (ver Figura 4).
Otro ejemplo se obtiene con la utilización del
compuesto octayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[1,3-bis-(trimetilamonio)propil-2-oxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 2) contra la E. coli y sin ácido edético (véanse
las Figuras 5 y 5a). Se ilustra claramente cómo la presencia de
ácido edético permite la reducción de la concentración del
fotosensibilizador necesaria para esterilizar la suspensión celular
desde 20 \mu hasta 1 \muM.
El efecto sinergístico de las presentes
composiciones se hace evidente en la Figura 6, en la que se
presentan los resultados de un experimento de comparación; en dicho
experimento una ftalocianina de fórmula (I) se usa en combinación
con un potenciador utilizado habitualmente, el sulfato de polimixina
B, obteniendo de este modo una escasa fotoinactivación de los
microorganismos incluso a una concentración de 5 \muM.
Las composiciones tal como se han descrito
previamente pueden administrarse por varias vías, entre ellas la
administración parenteral o tópica. En particular, las presentes
composiciones pueden utilizarse tanto en el tratamiento tópico de
enfermedades de la piel o de las mucosas, así como en los
tratamientos ex vivo, tales como la esterilización de sangre
o de derivados sanguíneos.
Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención comprenden disoluciones, preparaciones de liposomas o
microvesículas, dispersiones, ungüentos y otras preparaciones
dérmicas tópicas aptas, o preparaciones aptas para las aplicaciones
ex vivo.
Dichas composiciones pueden comprender diluyentes
o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las ftalocianinas fotoactivas generalmente se
utilizan con disolventes adicionales y coadyuvantes para preparar
disoluciones aptas para la administración in vivo o ex
vivo. Pueden utilizarse diversos disolventes y
co-disolventes, que sean miscibles con el agua y los
tensoactivos adecuados, para conseguir disoluciones para la
aplicación en vivo, asimiladas a disoluciones y formulaciones
parenterales . Los disolventes más importantes en dicho grupo son el
etanol, los polietilenglicoles de serie líquida y el propilenglicol.
Un listado más completo comprende el sulfóxido de dimetilo, el
etanol, la glicerina, el polietilenglicol 300 y 400, el
propilenglicol, el sorbitol, el polietilensorbitán, los ésteres del
ácido graso tal como el laurato, el palmitato, el estearato, y el
oleato, los aceites vegetales polioxietilados, el monopalmitato de
sorbitán, la 2-pirrolidona, la
N-metil-2-pirrolidina,
la
N-etil-2-pirrolidina
y el alcohol tetrahidrofurfurílico.
Pueden resultar necesarios otros aditivos para
aumentar o mantener la estabilidad química y la idoneidad
fisiológica. Los ejemplos son los antioxidantes, los agentes
quelantes, los gases inertes, las disoluciones amortiguadoras y los
isotonicidantes.
Los compuestos de ftalocianina y los
potenciadores de la presente invención pueden formularse para su
aplicación tópica en disolventes penetrantes o en forma de loción,
pomada, ungüento o gel que contenga una cantidad suficiente del
compuesto de ftalocianina como para ser efectiva para la PDT.
Los disolventes penetrantes aptos son aquellos
que aumentarán la penetración percutánea del compuesto de
ftalocianina. Los disolventes con dicha propiedad comprenden el
sulfóxido de dimetilo, la
1-metil-2-pirrolidona,
la Azona®, el Transcutol®, el ácido láurico y ésteres, aceites
esenciales, propilenglicol, etanol y PEG a diversos pesos
moleculares. Las disoluciones DMSO que contienen entre un 0% y un
50% de agua en peso resultan particularmente deseables.
Los liposomas son microvesículas que encierran un
líquido en membranas lipídicas o poliméticas; los métodos de
preparación de los liposomas tanto para preparaciones de uso tópico
como parenteral (inyectables) son conocidos en la técnica y pueden
utilizarse en los propósitos de la presente invención. Las presentes
composiciones que presenten características lipófilas globales
pueden incorporarse en microvesículas de liposomas y utilizarse de
este modo tanto para su aplicación tópica como en aplicaciones ex
vivo.
Claims (11)
1. Composiciones farmacéuticas que comprenden al
menos un análogo de metal ftalocianina de fórmula (I)
donde:
n es 0, 1 ó 2;
M se escoge de entre el grupo que consiste en el
Zn, el Si(OR_{3})_{2} y el AlOR_{3} donde
R_{3} se escoge de entre el grupo que consiste en H y
C_{1-15} alquilo;
R se escoge de entre H y W, en el que W está
representado por el grupo (X)_{p}R_{4},
donde:
X se escoge de entre el grupo que consiste en O,
S, -NR_{7} y -CH_{2}-;
y R_{4} es
donde:
Y se escoge de entre el grupo que consiste en
C_{1-10} alquilo y fenilo, posiblemente
sustituido, o forma con el grupo Z, con el que se encuentra
enlazado, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente
sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos que se
escogen de entre el grupo que consisten en N, O y S;
Z se escoge de entre el grupo que consiste en
-N, -CH_{2}N y -CONHCH_{2}CH_{2}N;
R_{5} y R_{6}, iguales o distintos entre sí,
se escogen de entre el grupo que consiste en
C_{1-15} alquilo y fenilo, o forman con el grupo
Z, con el que se encuentran enlazados, un heterociclo saturado o
insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos
heteroátomos que se escogen de entre el grupo que consiste en N, O y
S;
R_{7} y R_{8}, iguales o distintos entre sí,
se escogen de entre el grupo que consiste en H y
C_{1-15} alquilo;
m, n, p, s, t y u, independientemente entre sí,
son 0 ó 1; y
v es un número entero comprendido entre 1 y
3;
R_{1} y R_{2}, iguales o distintos entre sí,
se escogen de entre H, W y K, en el que W es tal como se ha definido
anteriormente, y K se selecciona del grupo que consiste en
-COOH, -SH, -OH, -NH_{2}, -COCH_{2}Br, SO_{2}Cl, maleimida,
hidrazida, fenol, imidato y biotina, enlazados con núcleos de
ftalocianina, posiblemente mediante un agente de fijación adecuado;
a condición de que:
cuando n = 0;
- a)
- R_{1} = R_{2} = W en la posición 1, 4 ó 2, 3; o
- b)
- R_{1} = H y R_{2} = W en la posición 1 ó 2; o
- c)
- R_{1} = H y R_{2} = K en la posición 1 ó 2; o
cuando n = 1;
- d)
- R_{1} = H y R = R_{2} = W; o
- c)
- R_{1} = H, R = W y R_{2} = K;
en ambos casos d) y e) R se encuentre en las
posiciones: 8(11), 15(18), 22(25), o
9(10), 16(17), 23(24) y R_{2} se encuentre en
la posición 1(4) o 2(3);
cuando n = 2;
- f)
- R = R_{1} = R_{2} = W; o
- g)
- R_{1} = H, R = W y R_{2} = K;
en ambos casos f) y g) R se encuentre en las
posiciones: 8, 11,15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24; y en el
caso f) R_{1} y R_{2} se encuentran en las posiciones 1, 4 ó 2,
3; mientras que en el caso g) R_{2} se encuentra en la posición
1(4) o 2(3);
en combinación con al menos un agente metálico
quelante.
2. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 1, en las que M es Zn o
Si(OR_{3})_{2}, donde R_{3} se define como
anteriormente en la reivindicación 1.
3. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 1, en las que el grupo (X)_{p}R_{4} se
escoge de entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho análogo de metal ftalocianina se
define por las siguientes fórmulas:
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 1);
octayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[1,3-bis-(trimetilamonio)propil-2-oxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 2);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi]zinc(II)
ftalocianina (compuesto 3);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 4);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[3-(N,N,N-dietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (com-
puesto 5);
puesto 5);
tetrayoduro de
{1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[3(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 6);
tetrayoduro de
{1(4)18(11),15(18),22(25)-tetra[3-(N,N,N-dietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (com-
puesto 7);
puesto 7);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-dietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 8);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[4-(1-metilpiperidinil)oxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 9);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[4-(1-metilpiperidinil)oxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 10);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(piperidin-1-il)etoxi]zinc(II)
ftalocianina (compuesto 11);
2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(morfolin-4-il)etoxi]zinc(II)
ftalocianina (compuesto 12);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(piperidin-1-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 13);
1,4,8,11,15,18,22,25-octa[2-(morfolin-4-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 14);
1,4,8,11,15,18,22,25-octa[3-(piperidin-1-il)propoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 15);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(morfolin-4-il)etoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 16);
1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra-[metilpiperidin-2-il)metoxi]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 17);
tetra(trifluoroacetato) de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[N-(2-aminoetil)benzamidoil-4-oxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 18);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(4-metilmorfolin-4-io)eto]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 19);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[2-(1-metilpiperidin-1-io)etoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto
20);
20);
tetrayoduro de
{1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(1-metilpiperidin-1-io)etoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto
21);
21);
tetrayoduro de
{1(4),8(11),15(18),22(25)-tetra[2-(4-metilmorfolin-4-io)etoxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto
22);
22);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[4-(1-dimetilpiperidin-1-io)oxi]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 23);
tetrayoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[3-(N,N,N-trietilmetilamonio)fenoxi]zinc(II)
ftalocianina} (com-
puesto 24);
puesto 24);
yoduro de
{2(3),9(10),16(17),23(24)-tetra[(N-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolina-8-il)oxi)]
ftalocianina}zinc(II) (compuesto 25);
ftalocianina}zinc(II) (compuesto 25);
2,3,9,10,16,17,23,24-tetra[(N,N'-dimetil)piperazo]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 26);
2,3,9,10,16,17,23,24-octa[2-(N,N-dietilamino)etiltio]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 27);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)fenoxi]-dihidroxi
Si(IV) ftalocianina} (compuesto 28);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-tetra[(N,N,N',N'-tetrametil)piperazindiio]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 29);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(N,N,N-trimetilamonio)feniltio]zinc(II)
ftalocianina] (compuesto 30);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[3-(1-metilpiridinio)oxi]zinc(II)ftalocianina}
(compuesto 31);
2,3,9,10,16,17,23,24-octa[2-(N,N-dimetilamino)etiltio]zinc(II)ftalocianina
(compuesto 32);
octayoduro de
{2,3,9,10,16,17,23,24-octa[2-(N,N,N-trimetilamonio)etiltio]zinc(II)
ftalocianina} (compuesto 33).
5. Las composiciones farmacéuticas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que dicho agente
metálico quelante se selecciona de entre los agentes metálicos
quelantes con especificidad hacia los iones Ca^{2+} i
Mg^{2+}.
6. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 5, en la que dicho agente quelante se selecciona de
entre el ácido
1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético
(CDTA), el ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) y el ácido
etilendiamino-N,N,N',N'-tetraacético
(ácido edético o EDTA).
7. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 6, en las que dicho agente metálico quelante es el
ácido edético.
8. Las composiciones farmacéuticas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en una formulación
seleccionada de entre disoluciones, preparaciones de liposomas o
microvesículas, dispersiones, ungüentos y otras preparaciones
dérmicas tópicas aptas, o preparaciones aptas para las aplicaciones
ex vivo.
9. Uso de al menos un análogo de metal
ftalocianina de fórmula (I) en combinación con al menos un agente
metálico quelante según las reivindicaciones 1 a 8, para la
preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia
fotodinámica.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que
dicha terapia fotodinámica consiste en el tratamiento tópico de
enfermedades de la piel o de las mucosas provocadas por bacterias
gramnegativas.
11. Uso de al menos un análogo de metal
ftalocianina de fórmula (I) en combinación con al menos un agente
metálico quelante según las reivindicaciones 1 a 8, para la
esterilización de sangre o derivados sanguíneos
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