JP2002212066A

JP2002212066A - 新規光化学療法剤

Info

Publication number: JP2002212066A
Application number: JP2001015334A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Kitagawa; 正行北川; Masaharu Hiratsuka; 正治平塚
Original assignee: Senko Medical Instrument Manufacturing Co Ltd; Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Senko Medical Instrument Manufacturing Co Ltd; Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2002-07-31

Abstract

(57)【要約】【課題】水溶性に優れ且つ組織親和性の高い光化学療法
剤の提供【解決手段】一般式（１）（環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良く、Ｒ１から
Ｒ８の少なくとも１つは一般式（２）（Ｅは置換基を有していても良い２価の炭化水素鎖であ
り、Ｄは置換基を有していても良いアミノ基又は置換基
を有していても良いアルコキシル基であり、Ｘはカルボ
ニル基又はスルホニル基である。）で示される置換基で
あり、残りは水素原子又は置換されていても良い炭化水
素基であり、ｍは１又は２の整数である。）で示される
テトラキスアミノフェニルフェニレンジアミン骨格若し
くはテトラキスアミノフェニルジフェニレンジアミン骨
格を有する化合物、又はその許容しうる塩を有効成分と
する光化学療法剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はテトラキスアミノフ
ェニル（ジ）フェニレンジアミン骨格を有する化合物を
有効成分とする新規光化学療法剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、癌等の腫瘍に対する治療法の一つ
として光化学療法がある。光化学療法に関しては比較的
早くから研究が行われており、既に、１９７６年には臨
床での応用が為されている。又、文献、特許も数多く出
されており、例えば、ＭｉｃｈａｅｌＪ．Ｍａｎｙａ
らの総説（Ｊ．Ｃ１ｉｎ．Ｏｎｃｏ１ｏｇｙ，６，３８
０，（１９８８））がある。これらの文献や特許によれ
ば、これまで光化学療法剤として研究され、又、臨床応
用されてきたのはポルフィリン系化合物がほとんどで、
現在日本では、日本レダリーがジヘマトポルフィリンを
商品名フォトフリンで販売している。

【０００３】これらポルフィリン系化合物を用いた光化
学療法について説明する。癌患者（外科的手法を伴わな
い場合、原理的に皮膚癌等、体表面近傍の癌に限られ
る）に薬剤を投与し、数日経ると正常細胞においては薬
剤は大部分代謝されるのに対して、癌細胞に取り込まれ
た薬剤はそのまま癌細胞内に残留したままとなる。この
際、残留量の差は数倍から数十倍である。次に、６００
〜７００ｎｍの光を癌細胞に照射すると、薬剤が残留し
ている癌細胞だけが特異的に死滅し、正常細胞は影響を
受けない。これらの薬剤が癌細胞にのみ残留する理由は
十分に明らかではないが、癌細胞と正常細胞との血流状
態の差、あるいは、リンパ細胞等の免疫系の活性の差に
よるものと考えられている。又、光照射によって薬剤が
残留している癌細胞が死滅する理由についても十分に明
らかではないが、光照射によって活性化された薬剤から
のエネルギー移動により周辺の酸素が細胞毒性の強い一
重項酸素に変化する為と考えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
たポルフィリン系化合物を用いた光化学療法はいくつか
の問題点を有する。問題点の一つとして、化合物自身の
吸収波長と治療に用いる光の波長との関係である。即
ち、治療に用いる光の波長としては、生体内の物質によ
る散乱・吸収を示さないこと、赤血球のヘモグロビンに
影響を及ぼさないこと等から、６００ｎｍ以上の波長が
望ましいが、上記従来技術にあげた、例えば、フォトフ
リンの６００ｎｍ以上の波長領域における光の吸収量
は、該化合物の最大吸収波長３６３ｎｍにおける光の吸
収量のわずか２〜３％にすぎない。従って、現実には非
常に効率の悪い光化学療法を行う事になり、その分薬剤
の投与量を増やしたり、光の照射量を増やす必要が生
じ、結果として副作用が増加したり、装置のコストが上
がったりすることになる。

【０００５】又、問題点の二つ目として、ポルフィリン
系化合物の皮膚等における光毒性が上げられ、投与され
た患者はおよそ６〜８週間は日光等の光を避ける生活が
必要である。更に、問題点の三つ目として、６３０ｎｍ
付近の波長の組織侵達度が僅か数ｍｍしかなく、治療範
囲の狭いことが挙げられ、これが臨床応用への壁となっ
ている。本発明者らは、これら従来技術の持つ課題を解
決するため、テトラキスアミノフェニル（ジ）フェニレ
ンジアミン骨格を有する化合物に注目し、疎水性化合物
を利用した発明（国際公開ＷＯ２０００／１６８０６
号）、この目的に適合した水溶性の高い新規化合物及び
これを利用した光化学治療剤の発明（特願平１１−３７
２０５９号及び特願平１１−３７２１３９号）を先に完
成させている。本発明の目的はこれら従来技術の持つ課
題を解決するため、赤外線領域の光を効率よく利用で
き、水溶性に優れ且つ組織親和性の高い光化学療法剤を
提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は前記したよ
うな課題を解決すべく鋭意努力した結果、本発明を完成
した。即ち本発明は、

【０００７】１）一般式（１）

【化３】（環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良く、Ｒ１から
Ｒ８の少なくとも１つは一般式（２）

【化４】（Ｅは置換基を有していても良い２価の炭化水素鎖であ
り、Ｄは置換基を有していても良いアミノ基又は置換基
を有していても良いアルコキシル基であり、Ｘはカルボ
ニル基又はスルホニル基である。）で示される置換基で
あり、残りは水素原子又は置換基を有していても良い炭
化水素基であり、ｍは１又は２の整数である。）で示さ
れるテトラキスアミノフェニルフェニレンジアミン骨格
若しくはテトラキスアミノフェニルジフェニレンジアミ
ン骨格を有する化合物、又はその許容しうる塩を有効成
分とする光化学療法剤。

【０００８】２）一般式（１）の環Ａ及び環Ｂが置換基
を有しない環である上記１）記載の光化学療法剤。３）一般式（２）のＥが炭素数１乃至１０の（ポリ）メ
チレンである上記１）又は２）に記載の光化学療法剤。４）一般式（２）のＤが置換基を有していても良い鎖状
若しくは環状アルキルアミノ基、置換基を有していても
良い環式アミノ基、又は置換基を有していても良い鎖状
若しくは環状アルコキシル基である上記１）乃至３）の
いずれか１項に記載の光化学療法剤。５）一般式（２）のＤがモルホリノ基、アルコキシカル
ボニル（水酸基を有する）アルキルアミノ基、水酸基を
有するアルキルアミノ基、水酸基を有していても良いピ
ペリジノ基、水酸基を有していても良いアルコキシアル
キルアミノ基、スルホン酸基を有するアルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基を有するアルキルアミノ基、フ
ェニル基及び水酸基を有するアルキルアミノ基、水酸基
を有するアルキルアミノカルボニル（フェニル基及び水
酸基を有する）アルキルアミノ基、（水酸基及びアルコ
キシカルボニル基を有する）アルキルアミノカルボニル
（フェニル基及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、
グルコサミノ基、（アルコキシカルボニル基、フェニル
基及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、アルキル基
を有していても良いピペラジノ基、アミノ基又は水酸基
を有する抗生物質残基、アルコキシル基、アルコキシポ
リアルキレングリコールアミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基である上記１）乃至３）のいずれか
１項に記載の光化学療法剤。

【０００９】６）一般式（２）のＸがカルボニル基であ
る上記１）乃至５）のいずれか１項に記載の光化学療法
剤。７）一般式（２）のＥが、炭素数１乃至６の（ポリ）メ
チレンであり，Ｘがカルボニル基であり，一般式（１）
のｍが１である上記１）乃至６）のいずれか１項に記載
の光化学療法剤。８）一般式（２）のＤがモルホリノ基である上記７）記
載の光化学療法剤。９）一般式（１）の化合物がN,N,N'N'-テトラキス{p-ジ
(モルフォリノカルボキシアルキル)アミノフェニル}-p-
フェニレンジアミンである上記１）記載の光化学療法
剤。１０）一般式（１）の化合物がN,N,N'N'-テトラキス{p-
ジ(モルフォリノカルボキシプロピル)アミノフェニル}-
p-フェニレンジアミンである上記１）記載の光化学療法
剤。１１）一般式（１）の化合物がテトラキス{p-ジ（カル
ボキシアルキル）アミノフェニル}-p-フェニレンジアミ
ンと、置換基を有していても良いアミン化合物又は置換
基を有していても良いアルコール化合物とを脱水縮合反
応させることによって生成する化合物である上記１）記
載の光化学療法剤。

【００１０】１２）上記１）乃至１１）のいずれか１項
に記載の化合物がモノ又はジカチオン化合物である光化
学療法剤。１３）モノ又はジカチオン化合物が８００〜１２００ｎ
ｍに吸収極大波長を有する化合物である上記１２）に記
載の光化学療法剤。１４）上記１）乃至１３）のいずれか１項に記載の化合
物の溶解液からなる光化学療法剤。１５）上記１）乃至１３）のいずれか１項に記載の化合
物の水溶液からなる光化学療法剤。に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の光化学療法剤に用いられ
る化合物は、上記式（１）で示され、ｍが１であるテト
ラキスアミノフェニルフェニレンジアミン骨格若しく
は、ｍが２であるテトラキスアミノフェニルジフェニレ
ンジアミン骨格を有し、環Ａ及び環Ｂは該置換基以外の
置換基を有していても良く、且つＲ１からＲ８の少なく
とも１つは上記式（２）で表される置換基である化合
物、又はその許容し得る塩である。上記式（１）で示さ
れる化合物にはモノカチオン化合物、ジカチオン化合物
も含まれる。モノカチオン化合物は、模式的に下記式
（３）

【００１２】

【化５】

【００１３】（環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良
く、Ｒ１からＲ８の置換基は上記式（１）と同じ意味を
表し、ｍは１又は２の整数である。）で示され、又、ジ
カチオン化合物は、模式的に下記式（４）

【００１４】

【化６】

【００１５】（環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良
く、Ｒ１からＲ８の置換基は上記式（１）と同じ意味を
表し、ｍは１又は２の整数である。）で示される。

【００１６】環Ａ及び環Ｂの該置換基以外の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキ
シル基、シアノ基、低級アルキル基が挙げられる。ハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルコキシル基とし
ては、例えばメトキシ基、エトキシ基等のＣ1〜Ｃ4のア
ルコキシル基が挙げられ、低級アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙げ
られる。環Ａが無置換か、ハロゲン原子（特に塩素原子
又は臭素原子）、メチル基又はシアノ基で置換されてい
て、環Ｂが無置換が好ましく、環Ａ、環Ｂ共に無置換が
特に好ましい。又、ｍは１又は２の整数を表し、ｍ＝１
が特に好ましい。

【００１７】上記式（２）のＥにおける置換基とは、例
えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、
シアノ基、低級アルキル基等が挙げられ、具体的には上
記環Ａ及び環Ｂの置換基が例示される。上記式（２）の
Ｅにおける置換基を有していても良い２価の炭化水素鎖
は、好ましくは、前記の置換基を有していても良いC1〜
C10の（ポリ）メチレンであり、更に好ましくは無置換
のC1〜C6の（ポリ）メチレン、例えば、メチレン基、ジ
メチレン基、トリメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙
げられ、更に特に好ましくは、トリメチレン基が挙げら
れる。

【００１８】上記式（２）におけるＤは、置換基を有し
ていても良いアミノ基又は置換基を有していても良いア
ルコキシル基であり、好ましくは置換基を有していても
良い鎖状若しくは環状アルキルアミノ基、置換基を有し
ていても良い環式アミノ基、又は置換基を有していても
良い鎖状若しくは環状アルコキシル基であり、更に好ま
しくはモルホリノ基、アルコキシカルボニル（水酸基を
有する）アルキルアミノ基、水酸基を有するアルキルア
ミノ基、水酸基を有していても良いピペリジノ基、水酸
基を有していても良いアルコキシアルキルアミノ基、ス
ルホン酸基を有するアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基を有するアルキルアミノ基、フェニル基及び水酸基
を有するアルキルアミノ基、水酸基を有するアルキルア
ミノカルボニル（フェニル基及び水酸基を有する）アル
キルアミノ基、（水酸基及びアルコキシカルボニル基を
有する）アルキルアミノカルボニル（フェニル基及び水
酸基を有する）アルキルアミノ基、グルコサミノ基、
（アルコキシカルボニル基、フェニル基及び水酸基を有
する）アルキルアミノ基、アルキル基を有していても良
いピペラジノ基、アミノ基又は水酸基を有する抗生物質
残基、アルコキシル基、アルコキシポリアルキレングリ
コールアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基である。又、アルコキシカルボニルアルキルアミノ
基、カルボン酸基を有するアルキルアミノ基、リン酸基
を有するアルキルアミノ基、スルホン酸基を有するアル
コキシル基、リン酸基を有するアルコキシル基、糖類残
基、アミノ糖残基等も本発明に使用される化合物の上記
式（２）におけるＤに含まれる。

【００１９】アルコキシカルボニル（水酸基を有する）
アルキルアミノ基としては、例えば（C1-C4）アルコキ
シカルボニル（水酸基を有する）（C1-C4）アルキルア
ミノ基が挙げられ、具体的には例えば２−ヒドロキシ−
１−メトキシカルボニルエチルアミノ基、１−エトキシ
カルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒド
ロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピルアミノ基等
が挙げられる。水酸基を有するアルキルアミノ基として
は、例えば水酸基を有する（C1-C6）アルキルアミノ基
が挙げられ、具体的には例えば、２−ヒドロキシエチル
アミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒド
ロキシブチルアミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミノ
基、１−イソブチル−２−ヒドロキシエチルアミノ基、
１−エチル−２−ヒドロキシエチルアミノ基、２，３−
ジヒドロキシエチルアミノ基等が挙げられる。水酸基を
有していても良いピペリジノ基としては例えば、ピペリ
ジノ基、３−ヒドロキシピペリジノ基、４−ヒドロキシ
ピペリジノ基等が挙げられる。

【００２０】水酸基を有していても良いアルコキシアル
キルアミノ基としては、例えば水酸基を有していても良
い（C1-C4）アルコキシ（C1-C4）アルキルアミノ基が挙
げられ、具体的には例えば２−メトキシエチルアミノ
基、２−エトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピ
ルアミノ基、３−プロポキシプロピルアミノ基、２−
（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ基、３−（３
−ヒドロキシプロポキシ）プロピルアミノ基等が挙げら
れる。スルホン酸基を有するアルキルアミノ基として
は、例えばスルホン酸基を有する（C1-C4）アルキルア
ミノ基が挙げられ、具体的には例えばスルホメチルアミ
ノ基、スルホエチルアミノ基等が挙げられる。ジアルキ
ルアミノ基を有するアルキルアミノ基としては、例えば
ジ（C1-C4）アルキルアミノ基を有する（C1-C4）アルキ
ルアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、２−ジメチ
ルアミノエチルアミノ基、２−ジエチルアミノエチルア
ミノ基、３−ジメチルアミノプロピルアミノ基、３−ジ
エチルアミノプロピルアミノ基等が挙げられる。

【００２１】フェニル基及び水酸基を有するアルキルア
ミノ基としては、例えばフェニル基及び水酸基を有する
（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、具体的には例
えば１−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピルアミ
ノ基等が挙げられる。水酸基を有するアルキルアミノカ
ルボニル（フェニル基及び水酸基を有する）アルキルア
ミノ基としては、水酸基を有する（C1-C4）アルキルア
ミノカルボニル（フェニル基及び水酸基を有する）（C1
-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、具体的には例えば
１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルア
ミノカルボニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基等が
挙げられる。（水酸基及びアルコキシカルボニル基を有
する）アルキルアミノカルボニル（フェニル基及び水酸
基を有する）アルキルアミノ基としては、例えば（水酸
基及び（C1-C4）アルコキシカルボニル基を有する）（C
1-C4）アルキルアミノカルボニル（フェニル基及び水酸
基を有する）（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、
具体的には例えば１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−
（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル）エチルア
ミノ基等が挙げられる。

【００２２】（アルコキシカルボニル基、フェニル基及
び水酸基を有する）アルキルアミノ基としては、例えば
（（C1-C4）アルコキシカルボニル基、フェニル基及び
水酸基を有する）（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げら
れ、具体的には例えば１―ベンジル−２−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニルエチルアミノ基等が挙げられ
る。アルキル基を有していても良いピペラジノ基として
は、例えば（C1-C4）アルキル基を有していても良いピ
ペラジノ基が挙げられ、具体的には例えば、ピペラジノ
基、２−メチルピペラジノ基、２−エチルピペラジノ
基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ
基、４−プロピルピペラジノ基、４−ブチルピペラジノ
基等が挙げられる。アミノ基又は水酸基を有する抗生物
質残基としては、例えば抗菌抗生物質残基、制癌抗生物
質残基等が挙げられるが，制癌抗生物質残基が好まし
く、具体的には例えば，アドリアマイシン残基、ブレオ
マイシン残基、マイトマイシン残基等が挙げられる。

【００２３】置換基を有していても良いアルコキシル基
としては、例えばC1〜C6のアルコキシル基や（C1-C4）
アルコキシ（C1-C4）アルコキシル基が挙げられ，具体
的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキ
シ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ
基、メトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキ
シエトキシ基、プロポキシプロポキシ基、ブトキシエト
キシ基、ブトキシブトキシ基等が挙げられる。又、スル
ホン酸基を有する（C1-C4）アルコキシル基、リン酸基
を有する（C1-C4）アルコキシル基も挙げられ、具体的
にはスルホエトキシ基、スルホブトキシ基、ホスホノエ
トキシ基、ホスホノブトキシ基等が挙げられる。更に、
糖類残基も本発明に用い得る化合物として挙げられ、具
体的にはグルコース残基、ガラクトース残基、マンノー
ス残基、マンニトール残基、グルシトール残基等が挙げ
られる。

【００２４】アルコキシポリアルキレングリコールアミ
ノ基としては、例えば片末端（C1-C4）アルコキシ片末
端アミノポリアルキレングリコール等が挙げられ、平均
分子量１０００〜５００００が好ましく、具体的には例
えば平均分子量５０００のメトキシポリエチレングリコ
ールアミノ基が挙げられる。アルキルアミノ基として
は、例えば（C1-C6）アルキルアミノ基が挙げられ、具
体的には例えば，メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ
−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチ
ルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ
基、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ
基、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。ジアルキ
ルアミノ基としては、例えばジ（C1-C4）アルキルアミ
ノ基が挙げられ、具体的には例えば，ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、
ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、
ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔ−ブチル）アミノ基等が
挙げられる。アルコキシカルボニルアルキルアミノ基と
しては、例えば（C1-C4）アルコキシカルボニル（C1-C
4）アルキルアミノ基が挙げられ、具体的には例えばメ
トキシカルボニルメチルアミノ基、メトキシカルボニル
エチルアミノ基、メトキシカルボニルブチルアミノ基、
エトキシカルボニルメチルアミノ基、エトキシカルボニ
ルプロピルアミノ基、エトキシカルボニルブチルアミノ
基等が挙げられる。カルボン酸基を有するアルキルアミ
ノ基としては、例えばカルボキシ（C1-C4）アルキルア
ミノ基が挙げられ、具体的には例えばカルボキシメチル
アミノ基、カルボキシエチルアミノ基、カルボキシブチ
ルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基、カルボキシプ
ロピルアミノ基、カルボキシブチルアミノ基等が挙げら
れる。

【００２５】リン酸基を有するアルキルアミノ基として
は、例えばホスホノ（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げ
られ、具体的には例えばホスホノメチルアミノ基、ホス
ホノエチルアミノ基、ホスホノブチルアミノ基、ホスホ
ノメチルアミノ基、ホスホノプロピルアミノ基、ホスホ
ノブチルアミノ基等が挙げられる。アミノ糖残基等とし
ては、例えばグルコサミノ基、ガラクトサミノ基、マン
ノサミノ基等が挙げられる。上記式（２）のＸは、カル
ボニル基又はスルホニル基であり、カルボニル基が好ま
しい。

【００２６】上記式（２）のＥ、Ｘ、Ｄの好ましい組み
合わせとしては、例えばＥがC1〜C10の（ポリ）メチレ
ンであり、Ｘがカルボニル基であり、Ｄがモルホリノ
基、（C1-C4）アルコキシカルボニル（水酸基を有す
る）（C1-C4）アルキルアミノ基、水酸基を有する（C1-
C4）アルキルアミノ基、水酸基を有していても良いピペ
リジノ基、水酸基を有していても良い（C1-C4）アルコ
キシ（C1-C4）アルキルアミノ基、スルホン酸基を有す
る（C1-C4）アルキルアミノ基、ジ（C1-C4）アルキルア
ミノ基を有する（C1-C4）アルキルアミノ基等が挙げら
れる。上記式（２）のＥ、Ｘ、Ｄのより好ましい組み合
わせとしては、例えばＥがC1〜C6の（ポリ）メチレンで
あり、Ｘがカルボニル基であり、Ｄがモルホリノ基、
（C1-C4）アルコキシカルボニル（水酸基を有する）（C
1-C4）アルキルアミノ基、水酸基を有していても良いピ
ペリジノ基、水酸基を有していても良い（C1-C4）アル
コキシ（C1-C4）アルキルアミノ基、スルホン酸基を有
する（C1-C4）アルキルアミノ基等が挙げられる。上記
式（２）のＥ、Ｘ、Ｄの更に好ましい組み合わせとして
は、例えばＥが炭素数３の（ポリ）メチレンであり、Ｘ
がカルボニル基であり、Ｄがモルホリノ基である。

【００２７】Ｒ１からＲ８の残りとしては、水素原子又
は置換基を有していても良い炭化水素が挙げられ、好ま
しくは（C1-C6）アルキル基、カルボキシ置換（C1-C4）
アルキル基、スルホ置換（C1-C4）アルキル基やシアノ
置換（C1-C4）アルキル基が挙げられる。具体的には例
えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、カルボキシメチル
基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル
基、２−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル
基、３−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル
基、スルホメチル基、３−スルホプロピル基、２−スル
ホプロピル基、３−スルホブチル基、２−スルホブチル
基、シアノメチル基、３−シアノプロピル基、２−シア
ノプロピル基、３−シアノブチル基、２−シアノブチル
基等が挙げられる。

【００２８】本発明の光化学療法剤の許容しうる塩と
は、分子内の電荷を中和するのに必要なアニオン又はカ
チオンとの塩である。カチオンの例には、アルカリ金属
イオン（例、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチ
ウムイオン）、無機又は有機アンモニウムイオン（例、
トリエチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニ
ウムイオン）、及びピリジニウムイオン等が挙げられ
る。又、アルキルアミン(例、メチルアミン)、アミノア
ルコール(例、エタノールアミン)及びアミノ酸類(例、
グリシンメチルエステル、セリンエチルエステル)等の
アミン類のアンモニウムイオンも挙げることができる。
アニオンの場合、アニオンは１価、２価どちらでも良
い。１価のアニオンとしては、例えば有機酸１価アニオ
ン、無機１価アニオン等が挙げられる。有機酸１価アニ
オンとしては、例えば酢酸イオン、乳酸イオン、トリフ
ルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、安息香酸イオ
ン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、ステアリン酸イ
オン等の有機カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオ
ン、トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンモノスルホ
ン酸イオン、クロロベンゼンスルホン酸イオン、ニトロ
ベンゼンスルホン酸イオン、ドデシルベンゼンスルホン
酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、エタンスルホン
酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン等の有
機スルホン酸イオン、テトラフェニルホウ酸イオン、ブ
チルトリフェニルホウ酸イオン等の有機ホウ酸イオン等
が挙げられる。無機１価アニオンとしては、例えば水酸
化物イオン、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、
ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、チオシアン酸イオ
ン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオン、過ヨウ素酸イ
オン、硝酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキ
サフルオロリン酸イオン、モリブデン酸イオン、タング
ステン酸イオン、チタン酸イオン、バナジン酸イオン、
リン酸イオン、ホウ酸イオン等が挙げられる。

【００２９】２価のアニオンとしては、例えばナフタレ
ン−１、５−ジスルホン酸、Ｒ酸、Ｇ酸、Ｈ酸、ベンゾ
イルＨ酸、ｐ−クロルベンゾイルＨ酸、ｐ−トルエンス
ルホニルＨ酸、カルボニルＪ酸、４，４'−ジアミノス
チルベン−２，２'−ジスルホン酸、ジＪ酸、ナフタル
酸、ナフタリン−２，３−ジカルボン酸、ジフェン酸、
スチルベン−４，４'−ジカルボン酸、６−スルホ−２
−オキシ−３−ナフトエ酸、アントラキノン−１，８−
ジスルホン酸、１，６−ジアミノアントラキノン−２，
７−ジスルホン酸等の２価の有機酸のイオンが挙げられ
る。

【００３０】これらのカチオンあるいはアニオンとの塩
のうち好ましいものとしては、薬学的に許容しうるカチ
オンあるいはアニオンとの塩であって、例えば塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩等の塩や、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、メチルアミ
ン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩及びグリシン
メチルエステル、セリンエチルエステル等のアミノ酸類
との塩が挙げられる。

【００３１】次に、本発明の光化学療法剤の具体例を、
表１に示す。これらの化合物は、フリーの中性分子とし
て記載している。表１中環Ａ、環Ｂは該置換基以外は無
置換であり、ｍは１であり、「Ph」はフェニル基、「NH
Glc」はグルコサミノ基、「Morpho.」はモルフォリノ
基、「Pipera−Me」はＮ−メチルピペラジノ基、「Pipe
ri−OH」は４−ヒドロキシピペリジノ基、「NH−ADR」
はアドリアマイシン残基、「PEG―M」は平均分子量5000
のモノメトキシポリエチレングリコールを表す。又、例
えばＲ１〜Ｒ８が全て３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイル］プロピル基である場合には「８(n-C
3H6CONHCH2CH2OH)」と表し、Ｒ１〜Ｒ８のうち、例えば
一つが３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイ
ル］プロピル基で残りが３−カルボキシルプロピル基で
ある場合には「７（n-C3H6CO2H）(n-C3H6CONHCH2CH2O
H)」等と略して表記する。

【００３２】表１ NO. R1〜R8 1 8(n-C3H6CO−Morpho.) 2 8(n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 3 8(n-C3H6CONHCH2CH2OH) 4 8(n-C3H6CONHCH2CH(OH)CH2OH) 5 8(n-C3H6CO−Piperi.−OH) 6 8(n-C3H6CONHCH2CH2CH2CH2OH) 7 8(n-C3H6CONHCH2CH2OCH2CH2OH) 8 8(n-C3H6CONHCH2SO3H) 9 8(n-C3H6CONHCH2CH2N(C2H5)2) 10 8(n-C3H6CONHCH2CH(OH)CH3) 11 8(n-C3H6CONHCH(C2H5)CH2OH) 12 8(n-C3H6CONHCH(OH)CH(CH2Ph)Ph) 13 8(n-C3H6CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH2CH(OH)CH2OH) 14 8(n-C3H6CONHCH(CH2CH(CH3)2)CH2OH) 15 8(n-C3H6CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH(CH2OH)COOCH3) 16 8(n-C3H6CONHGlc) 17 8(n-C3H6CONHCH(CH2Ph)CH(OH)COOCH3) 18 8(n-C3H6CO−Pipera.―Me)

【００３３】 19 8(n-C3H6CONH−ADR) 20 8(CH2CO−Morpho.) 21 8(C2H4CO−Morpho.) 22 8(n-C4H8CO−Morpho.) 23 8(n-C6H12CO−Morpho.) 24 8(CH2CONHCH(CH2OH)COOCH3) 25 8(C2H4CONHCH(CH2OH)COOCH3) 26 8(n-C4H8CONHCH(CH2OH)COOCH3) 27 8(n-C6H12CONHCH(CH2OH)COOCH3) 28 8(CH2CONHCH2CH2CH2CH2OH) 29 8(n-C6H12CONHCH2CH2CH2CH2OH) 30 8(C2H4CONHCH2CH2OCH2CH2OH) 31 8(n-C4H8CONHCH2CH2OCH2CH2OH) 32 8(CH2CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH2CH(OH)CH2OH) 33 8(n-C4H8CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH2CH(OH)CH2OH) 34 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CO−Morpho.) 35 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CO−Morpho.) 36 4(n-C3H6CO2H) 4(n-C3H6CO−Morpho.)

【００３４】 37 7(CH2CO2H) (CH2CO−Morpho.) 38 4(n-C4H8CO2H) 4(n-C4H8CO−Morpho.) 39 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 40 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 41 4(n-C3H6CO2H) 4(n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 42 7(CH2CO2H) (CH2CO NHCH(CH2OH)COOCH3) 43 4(n-C4H8CO2H) 4(n-C4H8CONHCH(CH2OH)COOCH3) 44 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CO2C2H5) 45 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CO2C2H5) 46 4(n-C3H6CO2H) 4(n-C3H6CO2C2H5) 47 7(CH2CO2H) (CH2CO2C2H5) 48 4(n-C4H8CO2H) 4(n-C4H8CO2C2H5) 49 8(CH2CONHCH2CH2CH2CH2OH) 50 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CONH−PEG−M) 51 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CONH−PEG−M) 52 8(C2H5SO2NHC2H5) 53 8(n-C3H6SO2N(C2H5)2) 54 8(C2H5SO3C2H5) 55 4(C2H5SO3H) 4(C2H5SO2NHC2H5) 56 4(C2H5SO3H) 4(C2H5SO3C2H5)

【００３５】又、上記式（２）のＸがカルボニル基であ
る一般式（１）の化合物を有効成分とする光化学療法剤
は、テトラキス｛p-ジ（カルボキシアルキル）アミノフ
ェニル｝-ｐ-フェニレンジアミンと、置換基を有してい
ても良いアミン化合物又は置換基を有していても良いア
ルコール化合物とを脱水縮合反応させることによって生
成する化合物であるが、具体的には例えば特願平１１−
３７２１３９号に記載の方法、即ちテトラキス｛p-ジ
（シアノアルキル）アミノフェニル｝-ｐ-フェニレンジ
アミンを酸又は塩基にて加水分解すること、により調製
されるテトラキス｛p-ジ（カルボキシアルキル）アミノ
フェニル｝-ｐ-フェニレンジアミン類と、アミノ基や水
酸基等を有する化合物を有機溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリ
ドン（ＮＭＰ）等の水溶性極性溶媒中、０〜１８０℃、
好ましくは５〜５０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩ
ＰＣ）、１―エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等の脱水縮合剤
と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、
N−ヒドロキシスクシニルイミド（ＨＯＳｕ）、4−ジメ
チルアミノピリジン等の反応助剤を用いて縮合する事に
よって得ることができる。なお、原料のテトラキス｛p-
ジ（シアノアルキル）アミノフェニル｝-ｐ-フェニレン
ジアミンは特開２０００−８００７１号公報に記載の方
法により得ることができる。

【００３６】又、上記式（２）のＸがスルホニル基であ
る一般式（１）の化合物は、同じく上記特許出願に記載
の方法にて調整されたテトラキス｛p-ジ（スルホアルキ
ル）アミノフェニル｝-ｐ-フェニレンジアミン類をＤＭ
Ｆ等の溶媒中チオニルクロリド、五塩化リン等を用いて
塩素化した後、アミノ基や水酸基を有する化合物と反応
させることによって合成が可能である。本発明に使用さ
れる塩は、例えば水等の溶媒に溶かし、前記記載の所望
のアニオンの酸もしくは塩を添加するか、所望のカチオ
ンのアルカリを添加して塩交換を行い、続いて凍結乾燥
することにより得られる。

【００３７】本発明で使用される化合物は全量又はその
一部分量を、合成、精製過程あるいは適切な酸化剤によ
る酸化工程に供することにより一般式（３）のモノカチ
オン化合物又は一般式（４）のジカチオン化合物へと導
くことができる。生成するカチオン化合物の全体量に占
める割合は１〜100％であり、好ましくは30〜100％であ
り、又、赤外線領域、特に７００〜１６００ｎｍに吸収
極大波長を有する。これらのカチオン化合物は、分子内
で電荷を中和して塩を作っても良く、更に対アニオン又
は対カチオンを取って塩を作っても良く、それらの対ア
ニオン又は対カチオンは、上記の本発明に使用される化
合物の許容しうる塩におけるアニオン又はカチオンとし
て記載の例示されているイオンが挙げられ、特に好まし
くは水酸化物イオンが挙げられる。このカチオン化合物
は、合成段階あるいはその後の精製段階において単一体
あるいは混合物として得ることができる。又、置換基の
種類によっては上記方法のみではカチオン体の存在比率
が低い誘導体も存在する。その場合、銀塩、塩化第二
銅、二酸化マンガン等の酸化剤で酸化した後に、塩を得
ることもできる。又、例えば特公昭４３−２５３３５号
公報記載の方法でも合成することが可能である。本発明
に使用される溶解液は、上記の化合物を溶媒に溶解した
ものである。溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−
ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げ
られ、水が好ましい。本発明の溶解液における本発明の
化合物の濃度は、０．０１ｍｇ／ｍｌ〜１ｇ／ｍｌ程度
が好ましい。この溶解液は、時間の経過とともに着色し
てくる。これは、本発明に使用される化合物が、溶媒中
の酸素の影響により、酸化されてその一部又は全部がカ
チオン化されるためと思われる。

【００３８】本発明の光化学療法剤は、例えば７００〜
１６００ｎｍに吸収極大波長を持ち、好ましくは８００
〜１２００ｎｍに吸収極大波長を持ち、光化学療法の際
に次の特徴を有する。（ａ）吸収極大波長が７５０ｎｍ以上にある為、生体組
織のより深部までの治療にも対応できる。（ｂ）光を照射した場合に優れた活性を示し、例えば固
型癌を消滅させることができる。（ｃ）標的細胞例えば癌細胞に親和性を有するため、極
めて効率的な治療が可能である。（ｄ）光にさらされない状態では生体に対しほとんど不
活性であるため、副作用が軽減される。（ｅ）水にも有機溶媒にも溶解可能であるため、注射剤
等に製剤化が可能である。

【００３９】本発明の光化学療法剤の作用機序は十分に
解明されていないが、化合物の熱発散による温熱効果が
考えられ、又、分子内に含まれる遊離基（ラジカル）又
は類似の分子種を生成することによって、腫瘍血管に作
用して腫瘍壊死作用を引き起こし、治療効果を発揮する
とも考えられる。

【００４０】本発明の光化学療法剤は血栓症、動脈硬
化、循環器系疾患等に対して治療効果を示すが、癌等の
腫瘍の治療剤として特に有用であり、深部の腫瘍に対し
ても光化学療法を使用できる。本発明の光化学療法剤
は、注射剤、錠剤、散剤など通常使用されている剤型に
製剤化することにより使用され得る。製剤化に当って
は、通常使用されている薬学的に許容される担体、例え
ば結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、
分散剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色
素、香料等が使用できる。注射剤の場合は、通常溶剤を
使用する。溶剤としては、例えば水、生理食塩水、５％
ブドウ糖又はマンニトール液、水溶性有機溶媒、例えば
グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ
−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモ
フォア等及びそれらの混合液、並びに水と該水溶性有機
溶媒の混合液等が挙げられる。

【００４１】本発明の光化学療法剤の投与量は年齢、体
重、病態、治療効果、投与方法、投与時期、投与日数、
投与期間により異なるが、通常１回１０〜１０００ｍｇ
を２ないし４週間毎に、３〜６回、好ましくは、１００
〜５００ｍｇを４週間毎に５回投与する。本発明の光化
学療法剤を光化学療法に使用する場合、本発明の光化学
療法剤の各投与後に、７００〜１６００ｎｍの波長を有
する光線を照射することを特徴とする。照射方法として
は、体外から照射する方法、体内から照射する方法、腫
瘍内から照射する方法等が用い得る。腫瘍としては、固
形腫瘍が挙げられ、例えば良性腫瘍と悪性腫瘍に分類さ
れる。良性腫瘍としては、例えば乳頭腫、線腫（ポリー
プ）、脂肪腫、血管腫、リンパ管腫、繊維腫、黒子等が
挙げられる。悪性腫瘍としては、癌腫例えば、皮膚癌、
胃癌、大腸癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、肺癌等、及び
肉腫等が挙げられる。

【００４２】投与は、経口、非経口のいずれでも良い
が、好ましくは非経口的に投与する。注射による投与
は、静脈、動脈、皮下、患部（腫瘍部）等に行うことが
できる。又、軟膏等の塗布製剤として腫瘍表面に塗布す
るか、又は注射剤としては直接腫瘍内に注入することが
より好ましい。

【００４３】光化学療法に用いる光は、治療剤に含まれ
る化合物の吸収極大波長とほぼ同じ波長のもの、又は該
化合物の吸収波長を含む波長帯のものであればいずれも
使用でき、通常７００〜１６００ｎｍ、更に好ましくは
７５０〜１３００ｎｍの波長を有する光線が使用され、
好ましくはレーザー光が用いられる。光の照射量は、治
療標的の種類、状態、患者の状態、年齢、性別、体重、
体質及び用いた化合物の種類等により異なるが、通常１
０〜５００Ｊ／ｃｍ^２、好ましくは１００〜３００Ｊ／
ｃｍ^２の範囲で用いられる。又、照射光は、単一の波長
又は波長帯のもの１種のみ用いてもよいが、異なる波長
又は異なる波長帯の２種以上を用いてもよい。

【００４４】

【実施例】以下、まず本発明の光化学療法剤の製造例を
示すが、本発明の光化学療法剤が、これらの例に限定さ
れるものではない。Ｍｓ（ＥＳＩ）はエレクトロスプレ
イイオン化法による質量分析値を表す。

【００４５】参考例１ No.１の化合物の合成ＤＭＦ（30ｍｌ）に溶解したN,N,N'N'-テトラキス｛ｐ
−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フ
ェニレンジアミン（1.00ｇ）にモルフォリン（0.78ｍ
ｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.20ｇ）及
びジイソプロピルカルボジイミド（1.4ｍｌ）を加え、
室温にて24時間反応する。反応液に酢酸エチル（30ｍ
ｌ）及びジイソプロピルエーテル（120ｍｌ）を加え、
室温にて30分攪拌した後、傾斜法にて上清を除去し沈澱
を残渣として得る。残渣を水（50ｍｌ）と水で飽和した
１−ブタノール（250ｍｌ）にて抽出する。ブタノール
層を分液し，水（25ｍｌ）で洗浄後、水（100ｍｌ）と
ヘキサン（250ｍｌ）を加え再度分液操作を行う。得ら
れた水層をＤＥＡＥ−ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（5ｍｌ）に
通塔し、溶出画分を凍結乾燥することによって、表１中
のNo.１の化合物（860ｍｇ）を得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ
/ｚ；1714［Ｍ+Ｈ］⁺，858［Ｍ+2Ｈ］²⁺）。このNo.１
の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌに溶解し、水溶液を得
た。λｍａｘ；984ｎｍ（水）

【００４６】参考例２ No.２の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えてセリンメチル
エステルを用い、表１中のNo.２の化合物を得た（Ｍｓ
（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1714［Ｍ+Ｈ］⁺，858［Ｍ+2
Ｈ］²⁺）。

【００４７】参考例３ No.３の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えて２−アミノエ
タノールを用い、表１中のNo.３の化合物を得た（Ｍｓ
（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1506［Ｍ+Ｈ］⁺）。このNo.３の化合
物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌに溶解し、水溶液を得た。λ
ｍａｘ；966ｎｍ（水）

【００４８】参考例４ No.４の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えて３−アミノ−
１，２−プロパンジオールを用い、表１中のNo.４の化
合物を得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1746［Ｍ+
Ｈ］⁺）。このNo.４の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌに
溶解し、水溶液を得た。λｍａｘ；976ｎｍ（水）

【００４９】参考例例５ No.５の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えて４−ヒドロキ
シピペリジンを用い、表１中のNo.５の化合物を得た
（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1826［Ｍ+Ｈ］⁺, 913［Ｍ+2
Ｈ］²⁺）。

【００５０】参考例６ No.６の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えて４−アミノ−
１−ブタノールを用い、表１中のNo.６の化合物を得た
（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1730［Ｍ+Ｈ］⁺，866［Ｍ+2
Ｈ］²⁺）。

【００５１】参考例７ No.７の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えてジグリコール
アミンを用い、表１中のNo.７の化合物を得た（Ｍｓ
（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1858［Ｍ+Ｈ］⁺，930［Ｍ+2
Ｈ］²⁺）。

【００５２】参考例８ No.８の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えてアミノメチル
スルホン酸を用い、表１中のNo.８の化合物を得た（Ｍ
ｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；951［Ｍ−2Ｈ］^2-，634［Ｍ−3
Ｈ］^3-，475［Ｍ−4Ｈ］^4-）。

【００５３】参考例９ No.９の化合物の合成参考例１の方法に従って、N,N,N'N'-テトラキス｛ｐ−
ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェ
ニレンジアミンと、モルフォリンに替えてN,N-ジエチル
アミノエチルアミンを用い、表１中のNo.９の化合物を
得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；974［Ｍ+2Ｈ］²⁺，650
［Ｍ+3Ｈ］³⁺，488［Ｍ+4Ｈ］⁴⁺）。

【００５４】次に、癌の光化学療法における本発明の光
化学療法剤の実施例を示すが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

【００５５】実施例ヒト大腸癌ＤＬＤ−１に対する抗
腫瘍効果ヒト大腸癌ＤＬＤ−１を２ｍｍ角の腫瘍片にし、ＢＡＬ
Ｂ／ｃ（雌性）ヌードマウスの背側部皮下に套管針にて
移植し、腫瘍体積が４０ｍｍ^３以上になった時点で治療
実験に用いた。表１中のNo.１、８、６、７、５の各化
合物（６ｍｇ）又はNo.２の化合物（１０ｍｇ）を５％
ブドウ糖液（１ｍｌ）に溶解し、麻酔下、腫瘍内局所に
１００μｌ（No.１、８、６、７、５の各化合物は３０
ｍｇ／ｋｇ、No.２の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ）投与
し、直後に波長９８０ｎｍの半導体レーザーを腫瘍部位
に２００Ｊ／ｃｍ^２照射して光化学療法を行った。５％
ブドウ糖液のみを投与し、レーザー光照射したマウスを
対照として比較した。

【００５６】結果表２表１中の化合物の腫瘍壊死作用

【００５７】この表及び観察によると、前記化合物No.
１、８、６、７、５又は２を用いて光線力学的療法を行
ったマウスにおいては、レーザー照射翌日より腫瘍部が
黒色を呈し痂皮を形成し、腫瘍の壊死が誘導され、腫瘍
の完全消失も認められた。しかしながら、５％ブドウ糖
液のみの場合には腫瘍の壊死が誘導されず、増殖が認め
られた。即ち、化合物No.１、８、６と７では、照射後
２８日ですべてのマウスで腫瘍縮小が認められ、特に化
合物No.１では９匹中５匹のマウスが完全治癒し、高い
有効性を示した。このような高い有効性から、本発明で
用いる化合物は組織滞留性、組織親和性が良好であるこ
とが予測される。

【００５８】

【発明の効果】本発明の光化学療法剤は、水又は水溶性
極性溶媒に溶解可能であり、生体への投与が容易となる
と共に、更に癌組織に滞留し効率良い光化学療法を可能
とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ // Ｃ０７Ｃ 237/08 Ｃ０７Ｃ 237/08 237/12 237/12 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 ＺＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA54 ZB26 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA31 KA01 MA01 MA04 ZA36 ZA42 ZA54 ZB26 ZC75 4H006 AA01 AA03 AB28 BJ50 BN10 BT12 BU46 BV53

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良く、Ｒ１から
Ｒ８の少なくとも１つは一般式（２）【化２】（Ｅは置換基を有していても良い２価の炭化水素鎖であ
り、Ｄは置換基を有していても良いアミノ基又は置換基
を有していても良いアルコキシル基であり、Ｘはカルボ
ニル基又はスルホニル基である。）で示される置換基で
あり、残りは水素原子又は置換基を有していても良い炭
化水素基であり、ｍは１又は２の整数である。）で示さ
れるテトラキスアミノフェニルフェニレンジアミン骨格
若しくはテトラキスアミノフェニルジフェニレンジアミ
ン骨格を有する化合物、又はその許容しうる塩を有効成
分とする光化学療法剤。
【請求項２】一般式（１）の環Ａ及び環Ｂが置換基を有
しない環である請求項１記載の光化学療法剤。
【請求項３】一般式（２）のＥが炭素数１乃至１０の
（ポリ）メチレンである請求項１又は２に記載の光化学
療法剤。
【請求項４】一般式（２）のＤが置換基を有していても
良い鎖状若しくは環状アルキルアミノ基、置換基を有し
ていても良い環式アミノ基、又は置換基を有していても
良い鎖状若しくは環状アルコキシル基である請求項１乃
至３のいずれか１項に記載の光化学療法剤。
【請求項５】一般式（２）のＤがモルホリノ基、アルコ
キシカルボニル（水酸基を有する）アルキルアミノ基、
水酸基を有するアルキルアミノ基、水酸基を有していて
も良いピペリジノ基、水酸基を有していても良いアルコ
キシアルキルアミノ基、スルホン酸基を有するアルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基を有するアルキルアミノ
基、フェニル基及び水酸基を有するアルキルアミノ基、
水酸基を有するアルキルアミノカルボニル（フェニル基
及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、（水酸基及び
アルコキシカルボニル基を有する）アルキルアミノカル
ボニル（フェニル基及び水酸基を有する）アルキルアミ
ノ基、グルコサミノ基、（アルコキシカルボニル基、フ
ェニル基及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、アル
キル基を有していても良いピペラジノ基、アミノ基又は
水酸基を有する抗生物質残基、アルコキシル基、アルコ
キシポリアルキレングリコールアミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基である請求項１乃至３のいず
れか１項に記載の光化学療法剤。
【請求項６】一般式（２）のＸがカルボニル基である請
求項１乃至５のいずれか１項に記載の光化学療法剤。
【請求項７】一般式（２）のＥが、炭素数１乃至６の
（ポリ）メチレンであり，Ｘがカルボニル基であり，一
般式（１）のｍが１である請求項１乃至６のいずれか１
項に記載の光化学療法剤。
【請求項８】一般式（２）のＤがモルホリノ基である請
求項７記載の光化学療法剤。
【請求項９】一般式（１）の化合物がN,N,N'N'-テトラ
キス{p-ジ(モルフォリノカルボキシアルキル)アミノフ
ェニル}-p-フェニレンジアミンである請求項１記載の光
化学療法剤。
【請求項１０】一般式（１）の化合物がN,N,N'N'-テト
ラキス{p-ジ(モルフォリノカルボキシプロピル)アミノ
フェニル}-p-フェニレンジアミンである請求項１記載の
光化学療法剤。
【請求項１１】一般式（１）の化合物がテトラキス{p-
ジ（カルボキシアルキル）アミノフェニル}-p-フェニレ
ンジアミンと、置換基を有していても良いアミン化合物
又は置換基を有していても良いアルコール化合物とを脱
水縮合反応させることによって生成する化合物である請
求項１記載の光化学療法剤。
【請求項１２】請求項１乃至１１のいずれか１項に記載
の化合物がモノ又はジカチオン化合物である光化学療法
剤。
【請求項１３】モノ又はジカチオン化合物が８００〜１
２００ｎｍに吸収極大波長を有する化合物である請求項
１２に記載の光化学療法剤。
【請求項１４】請求項１乃至１３のいずれか１項に記載
の化合物の溶解液からなる光化学療法剤。
【請求項１５】請求項１乃至１３のいずれか１項に記載
の化合物の水溶液からなる光化学療法剤。