JP2785033B2 - ポルフィリンおよびガンの治療 - Google Patents

ポルフィリンおよびガンの治療

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JP2785033B2
JP2785033B2 JP1055272A JP5527289A JP2785033B2 JP 2785033 B2 JP2785033 B2 JP 2785033B2 JP 1055272 A JP1055272 A JP 1055272A JP 5527289 A JP5527289 A JP 5527289A JP 2785033 B2 JP2785033 B2 JP 2785033B2
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、いくつかのポルフィリン類およびガン治療
におけるこれらの使用に関する。
背 景 未確定の特殊な組成物であるヘマトポルフィリン誘導
体（以下、HpDと略記する）はガンの治療に用いられて
おり、血流中に注入後に腫瘍および他の組織中に位置
し、光照射に対して細胞を鋭敏にすることが見出されて
いる（血液による輸送は血清アルブミンに主として関連
すると信じられている）。
レーザーまたは他の光源による照射は、たとえばファ
イバー・オプティックスを用いて直接的または間接的に
行なわれる。
光に照射された細胞は、強く着色された場合を除い
て、光が透過する深さまで急速に壊死する。
光線療法による細胞壊死のメカニズムは主として一重
項酸素の生成によると信じられている。この酸素は、光
で励起されたポルフィリン分子から酸素分子へのエネル
ギーの移動によって形成される。一重項酸素は極めて活
性である。この酸素が細胞膜を酸化し、この結果、細胞
膜は破壊され、細胞の内部の働きを制御する機能を働か
せることが不可能になると信じられる。この結果、急速
に細胞は壊死に至るのである。
腫瘍を含めて、種々の組織の選択的壊死は、選択的摂
取、選択的破損性および破壊組織の選択的回復能力〔ア
ルバート・エ．エ．（Albert A.A.）、“選択毒性（Sel
ective Toxicity）",第５版、チァップマン＆ホール（C
hapman＆Hall）、ロンドン、1973参照〕を含む種々の要
因によって制御される。
腫瘍の場合には、正常組織への十分な、そして良く確
立された血液供給に比較して、ガンへの血液供給の不安
定性および光照射による破壊に著しく弱いことが更に追
加される要因となる。
これらの上記要因の全ては、組織ごとに、また化合物
に異なる。従って、腫瘍および正常組織の壊死のパター
ンは変化すると予想される。
EP特許出願公開第0,186,962号において、本出願人は
十分に特徴づけられ、従ってより正確に制御可能な化合
物を見出すことによってHpDを改良する提案をした。
この提案の他の目的は、HpDを活性化するのに用いら
れた光よりも、より長波長の光によって活性化される化
合物を見出すことによって長波長の光照射のより深い浸
透を可能にすること、および多くの解剖学的立場では、
脳におけるように、HpDはガン細胞と同様に正常細胞を
不当に鋭敏することが見出されているので、一般的に効
果を増大させることにある。
光に鋭敏な化合物が活性化される波長は生体内効果の
一つの要因である。他の全てが等しい場合、可視範囲内
で活性化波長が長い程、光の組織浸透は大きくなり、従
って細胞壊死の深さはより大きくなる。
すなわち、650〜660nmで活性化される化合物は、625
〜630nmで活性化されるHpDよりも、より深いところまで
細胞壊死を生ずると考えられる。
好結果の光線治療法は、隣接した正常細胞に受け入れ
られ難い破壊をもたらすことなしにガンを著しく壊死さ
せることができる。
EP特許出願公開第0,186,962号において用いられた化
合物は、ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基
を有する芳香族基によってテトラーメソが置換されたポ
ルフィリンであり、いくつかは新規化合物であり、他の
既知化合物である。
本発明も、また、適切な化合物が投与されたとき腫瘍
中に位置し、次いで、この化合物によって吸収される波
長の光によって腫瘍が照射されたきに容易に壊死する腫
瘍の治療のための薬物に関する。しかしながら、この化
合物は新規であり、従って本発明は主としてこれら化合
物に関する。
これら化合物は、下記式Ｉのジヒドロポルフィリン
（クロリン）、および式IIおよびIIIで示される対応す
るテトラヒドロポルフィリンである。
ここで各Arは、同一かまたは異なり、一つまたはそれ
以上のヒドロキシル（−OH）置換基を有する芳香族基で
ある。たとえば、環の番号付けを示すならば、ジヒドロ
ポルフィリン（および対応するテトラヒドロポルフィリ
ンも）は下記式IVのようになる。
ここで各Ｒはオルソ、メタまたはパラに位置するヒド
ロキシル置換基であり（各環において一つまたはそれ以
上、ｎ＝１〜３）、詳細にはポリヒドロキシフエニル化
合物を与える。
これら置換基は、各々の芳香族基の同一位置または異
なる位置に位置することができる。
これら置換基のいずれかは、未置換か、または例えば
アルキルまたはアシル基、好ましくはC1〜C4のこれら基
で置換されても良く、ポルフィリン化合物がかかる形状
のときも本発明クレームの範囲内である。
ポリフィリン骨核または置換基環は更に置換されても
良く、薬理学的耐久性、著しい水溶性（この結果、薬物
な静脈内投与され、腫瘍への急速な分布が可能にな
る）、スペクトルの赤色末端光の吸収、およびガン性細
胞への取り入れが保持され、ポルフィリン化合物がかか
る形状のときも本発明クレームの範囲内であると理解さ
れるべきである。
更にポルフィリン化合物は、酸性または塩基性中心に
おいて塩、金属錯体（たとえばZn、Ga）、または水和
物、または特に低級、たとえばC1〜C4脂肪族アルコール
との溶媒和物のような誘導体形状であっても良く、かか
る誘導体も本発明の範囲に属する。
好ましくは、一つまたはそれ以上の上記置換基が生理
学的pHにおいてイオン化可能な種類および形状であるべ
きことであり、組織を最も効果的に透過することができ
る部分であるスペクトルの赤色光部分の吸収を増大する
ことができる。それ自体、著しく可溶性でない化合物
は、スルホネート基のような適切な基の存在によって可
溶化することもできる。
本発明は更に薬物、その製造および治療方法自体にも
及ぶ。
本発明に属する種々の特定の化合物を下記第１表に示
す。
本発明を下記実施例において説明する。本発明の化合
物は相当するポルフィリンを保護することなしに還元す
ることによって得られる。還元の一般的方法は新規では
ないが（Whitlock et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1969,91,7
485）、生成物は新規である。
かかる生成物が、特に酸化工程が製造の途中で要求さ
れる場合に、フエノール性ヒドロキシル官能基を予め保
護することなしで得られることは予期しないことであっ
た。
要求される場合には、クロルアニル脱水素化工程が形
成されたテトラヒドロポルフィリンを酸化してデヒドロ
型にもどす場合に含まれる。
実施例１ 2,3−ジヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）ポルフィリン（“ジヒドロHK7"）の製造。
5,10,15,20−テトラ（ｐ−ヒドロキシフエニル）ポル
フィリン（163mg、0.24ミリモル）、ｐ−トルエンスル
ホンヒドラジド（90mg、0.48ミリモル）、無水炭酸カリ
ウム（300mg）および無水ピリジン（11.25ml）を窒素気
流下に20分攪拌した。
混合物を窒素雰囲気で6.5時間加熱（100〜105℃）
し、更に２時間後および４時間後にｐ−トルエンスルホ
ンヒドラジド（無水ピリジン0.3ml中に97mg、夫々の場
合に）を加えた。反応混合物をエチルアセテート（75m
l）および蒸留水（37.5ml）で処理し、蒸気浴上に１時
間、温浸した。有機層を分離し、塩酸（2M、75ml）、蒸
留水（75ml）および飽和酸性炭酸ソーダ溶液（75ml）で
順次洗浄した。
ｏ−クロルアニル（合計166mg、0.675ミリモル）を、
735nmにおける吸収ピークが消失するまで室温下に有機
溶液に攪拌下に分割して加えた。
反応混合物を、酸亜硫酸ソーダ水溶液（５％、２×75
ml）、蒸留水（75ml）、水酸化ナトリウム（0.01M、100
ml）および飽和重炭酸ナトリウム（80ml）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を蒸発乾固し、残渣
をメタノール−蒸留水から再結晶し、2,3−ジヒドロ−
5,10,15,20−テトラ（ｐ−ヒドロキシフエニル）ポルフ
ィリンの77mg（中央部分、47％）を紫色固体として得
た。
質量スペクトル（FAB）の結果、（Ｍ＋Ｈ）＋は681.2
53であった。
C44H32N4O4によればＭ＋１＝681.250である。
NMRの結果は、この構造に一致した。
電子スペクトルλmax（MeOH）（ε）285（17000）、2
95（16900）、418（143000）、520（10000）、550（900
0）、595（5100）および651（18600）。
MeOH:CHCl4（1:4）で洗浄したメルク・シリカゲルのR
fは0.49であった。
実施例２ 2,3−ジヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｍ−ヒドロキ
シフエニル）ポルフィリン（“ジヒドロメタ−HK7"）の
製造。
下記反応剤を用い上記した方法に従った。
5,10,15,20−テトラ（ｍ−ヒドロキシフエニル）ポリ
フィリン（160mg、0.23ミリモル）、ｐ−トルエンスル
ホンヒドラジド（90mg、0.48ミリモル）、無水炭酸カリ
ウム（303mg）、無水ピリジン（11.25ml）、およびｏ−
クロルアニル（106mg、0.43ミリモル）。
メタノール−蒸留水からの再結晶物の中央部分は紫色
固体の2,3−ジヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｍ−ヒド
ロキシフエニル）ポリフィリン59mg（37％）を与えた。
質量スペクトル（FAB）（Ｍ＋Ｈ）+681。
C44H32N4O4としてM680であった。
電子スペクトルλmax（MeOH）（ε）284（16900）、3
06（15600）、415（146000）、516（11000）、543（730
0）、591（4400）、および650（22400）。
MeOH:CHCl3（1:4）で洗浄したメルク・シリカゲルに
よるRf0.52。
実施例３ 2,3−ジヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｏ−ヒドロキ
シフエニル）ポルフィリン（“ジヒドロオルソ−HK7"）
の製造。
下記反応剤から出発して上記した方法に従った。
5,10,15,20−テトラ（ｏ−ヒドロキシフエニル）ポル
フィリン（163mg、0.24ミリモル）、無水炭酸カリウム
（303mg）、無水ピリジン（11.25ml）、およびｏ−クロ
ルアニル（132mg、0.54ミリモル）。
メタノール−水から再結晶して105mg（64％）の2,3−
ジヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｏ−ヒドロキシフエニ
ル）ポルフィリンを濃紫色結晶固体として得た。
これはアトロプ異性体の混合物であった（CHCl3中１
％のMeOHで洗浄したシリカゲル上のRf0.23、0.29、0.38
および0.43） 質量スペクトル（FAB）（Ｍ＋Ｈ）+681。C44H32N4O4
としてのＭは680。電子スペクトルλmax（MeOH）（ε）
415（90700）、515（8400）、542（5600）、597（380
0）、および651（16000）。
実施例４ 7,8,17,18−テトラヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｍ
−ヒドロキシフエニル）ポルフィリンの製造。
5,10,15,20−テトラ（ｍ−ヒドロキシフエニル）ポル
フィリン（109mg、0.16ミリモル）、ｐ−トルエンスル
ホニルヒドラジド（60mg）、無水炭酸カルシウム（200m
g）および無水ピリジン（7.5ml）を窒素気流下に20分間
攪拌した。混合物を窒素雰囲気下に合計12時間加熱し
（100〜105℃）、更にｐ−トルエンスルホニルヒドラジ
ドを1.5時間ごとに加えた（各々の場合に、0.2mlピリジ
ン中60mg）。
反応混合物を酢酸エチル（100ml）および水（50ml）
で処理し、蒸気浴上で１時間、温浸した。有機層を分離
し、塩酸（2M、50ml）、次いでリン酸（56％、４×50m
l、クロリン（Chlorin）除去のため）で洗浄した。
有機層を蒸留水（50ml）、重炭酸ナトリウム（50m
l）、蒸留水（50ml）、塩酸（2M、50ml）および蒸留水
（50ml）で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。
濾過および溶媒除去の後に、残渣をメタノール−水か
ら再結晶して緑色固体状の表題化合物を得た（29mg、27
％）。MeOH−CHCl3（1:4）で洗浄したシリカゲル上のRf
は0.47。
λ（MeOH,nm）（ε）352（92,000）、361（114,00
0）、372（129,000）、516（50,000）および735（91,00
0）。
δ（d6−DMSO）（250MHz）：−9.69（s,3.8H,OH）;7.
95（s,4.0H,β−ピロールＨ）,7.47（t,5.2H,ArH）;7.2
1（d,4.2H,ArH）;7.18（s,4.2H,ArH）;7.04（d,4.0H,Ar
H）;3.95（s,7.5H,CH2）；および−1.54（s,2.0H,N
H）。
この化合物の活性度を下記第２表に示した試験におい
て明らかにした。ジヒドロ化合物をクロリン（chlori
n）として表示し、テトラヒドロ化合物をバクテリオク
ロリン（bacteriochlorin）と表示した。
試験方法は以下のとおりである。すなわち、チェスタ
ー・ビィティ・リサーチ・インスティチュート（Cheste
r Beatty Research Institute）からはじめに得たPC6血
漿細胞腫瘍の0.3〜0.6×106の細胞をメスのBALB/cハツ
カネズミに皮下に植付けて増殖させた。約２週間の後
に、最長径12〜13mm、および深さ６〜7mmになったとき
に使用した。
ジメチルスルホキシド中の増感剤を腹腔内に注射し
（2.5μg-1）、24時間後に腫瘍上の皮膚を脱毛し、ハ
ツカネズミを麻酔して腫瘍を10Jcm-2の光にさらした。
照射光の波長は、増感剤の仔牛胎児血清溶液において赤
色に最長波長吸収ピークを示し、実施例１〜３の化合物
では652〜653nmであり、実施例４の化合物では741nmで
あった。
光源は、D2 10K染色レーザ（Oxford Lasers Ltd）を
供給する銅蒸気レーザで出力は10〜12ワット〔Cu 10レ
ーザ、オックスホード・レーザ社（Oxford Lasers Lt
d）〕であった。
染料は652〜653nmの照射のためのローダミン（rhodam
ine）640〔アプライド・ホートフィジックス社（Applie
d Photophysics Ltd）および741nmの照射のためのLDS−
722であった。腫瘍表面における光度を0.3Wcm-2以下に
保ち、熱の影響は検出されなかった。
652〜653nmにおける照射および741nmにおけるLDS−72
2の照射の24時間後に、シラン中１％のエバンス・ブル
ー（Evans blue）（シグマ）0.2mlを静脈内に与え、１
時間後に腫瘍を取り出し、ホルモル−塩水中に固定し
た。
固定した腫瘍を表面および接眼鏡計数線をそなえた解
剖用顕微鏡で測定した壊死の深さに直角にスライスし
た。
予備試験では、新規化合物はEP特許出願公開第0,186,
962号に開示された化合物と皮膚鋭敏度に関して類似し
た結果を示した。更に特にパラおよびメタジヒドロキシ
化合物は、その他の点に関して本発明の全ての化合物に
期待される改善された性質を示した。多くの実験の結果
を下記第３表および第４表に示す。
結 論 第３表および第４表は、特定された筋肉破壊の水準で
は実施例１および２の化合物はEP特許出願公開第0,186,
962号の対応する化合物よりもより腫瘍壊死をもたら
し、かつ特定された腫瘍壊死の水準ではEP特許出願公開
第0,186,962号の対応する化合物よりも著しく少ない筋
肉破壊を生ずることを示している。
このタイプの選択性は、筋肉が腫瘍な構成要素であ
る、解剖学的観点からの腫瘍、たとえば頭部および頚部
のガン、および腹壁および骨盤を含むこともありうる大
腸および直腸のガンの光治療法において特に重要であ
る。
既知の腫瘍増感剤のような化合物の投与では、静脈内
に血液適合性製剤として与えられる。
水溶液の使用が便利であるが、もしも水溶性が制限さ
れるならば、エタノールのような有機、非毒性極性溶媒
またはかかる溶媒の混合物の溶液をたとえば製造するこ
とができる。
血液流の水性環境における輸送の意味で水溶性を高め
る他のルートは水性媒体に投与されうるリポソーム（li
posome）製剤である。
本発明による治療法は正常組織に受諾しがたい被害を
与えることなしに腫瘍壊死をもたらす投与量で特定化合
物の、一般的毒性および壊死の効果の水準によって決定
される量が適切な形状において投与され、腫瘍位置に取
り入れられ、腫瘍に達し、その化合物を活性化する波長
の光を照射する方法である。
これらの全てはそれ自体知られた方法であり、最適化
について詳細な議論を必要としないであろう。
フロントページの続き (72)発明者 モーリス・サイリル・ベレンバウム 英国、イングランド、ロンドン ダブリ ュ．２ １ピー．ジイ、セント・メリイ ズ・ホスピタル・メディカル・スクール 内 (56)参考文献 ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ，15（１）（1981) Ｐ．１−６ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/40 A61K 41/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬理学的に許容される下記式Ｉのジヒドロ
    または式IIまたはIIIのテトラヒドロポルフィリン化合
    物からなり、投与されて該化合物が腫瘍に位置し、次い
    で該化合物によって吸収される波長の光によって該腫瘍
    を照射したときに該腫瘍の壊死がもたらされる腫瘍治療
    用薬剤。 ここで各Arは同一か異なり、一つまたはそれ以上のヒド
    ロキシル（−OH）置換基を有する芳香族基である。
  2. 【請求項２】前記化合物が下記式IVで示される、または
    対応するテトラヒドロポルフィリンである特許請求の範
    囲第１項記載の腫瘍治療用薬剤。 ここでｎ＝１〜３であり、各置換基Ｒは同一かまたは異
    なり、各々の置換基フエニル環の同一または異なる位置
    に位置し、ヒドロキシル基である。
  3. 【請求項３】各置換基 がｏ−ヒドロキシフエニル、ｍ−ヒドロキシフエニルま
    たはｐ−ヒドロキシフエニルである特許請求の範囲第２
    項記載の腫瘍治療用薬剤。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項、第２項、又は第３
    項記載の腫瘍治療用薬剤におけるジヒドロまたはテトラ
    ヒドロポルフィリン化合物のヒドロキシル基のＨがアル
    キル基又はアシル基で置換された腫瘍治療用薬剤。
  5. 【請求項５】前記アルキル基又はアシル基がC1〜C4のア
    ルキル基又はアシル基である特許請求の範囲第４項に記
    載の腫瘍治療用薬剤。
  6. 【請求項６】前記化合物が2,3−ジヒドロ−5,10,15,20
    −テトラ（ｐ−ヒドロキシフエニル）ポルフィリン、2,
    3−ジヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｍ−ヒドロキシフ
    エニル）ポルフィリン、2,3−ジヒドロ−5,10,15,20−
    テトラ（ｏ−ヒドロキシフエニル）ポルフィリン、又は
    7,8,17,18−テトラヒドロ−5,10,15,20−テトラ（ｍ−
    ヒドロキシフエニル）ポルフィリンである特許請求の範
    囲第１項、第２項、第３項、第４項、又は第５項記載の
    腫瘍治療用薬剤。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれ
    か１項に記載のポルフィリン化合物に薬学的希釈剤又は
    担体を配合する腫瘍治療用薬剤の製造方法。
JP1055272A 1988-03-11 1989-03-09 ポルフィリンおよびガンの治療 Expired - Lifetime JP2785033B2 (ja)

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