DE68906301T2 - Porphyrine und Arzneimittel zur Krebsbehandlung. - Google Patents

Porphyrine und Arzneimittel zur Krebsbehandlung.

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte Porphyrine und ihre Verwendung bei der Krebsbehandlung.
    • HINTERGRUND
  • Hämatoporphyrinderivate von unbestimmter spezifischer Zusammensetzung (HpD) wurden bei der Krebsbehandlung eingesetzt, nachdem festgestellt wurde, daß sie nach Injektion in den Blutstrom Tumore und sonstige Gewebe lokalisieren und Zellen für die Bestrahlung mit Licht sensibilisieren (es wird angenommen, daß der Transport im Blut weitgehend zusammen mit dem Serum Albumin erfolgt). Die Bestrahlung mit einem Laser oder einer anderen Lichtquelle kann direkt oder indirekt erfolgen, z.B. unter Verwendung von Faseroptik. Bestrahlte Zellen werden, wenn sie nicht tief pigmentiert sind, abhängig vom Eindringen des Lichts schnell abgetötet. Es wird angenommen, daß der Mechanismus des Abtötens von Zellen in der Lichtbehandlung weitgehend durch Erzeugung von Singulettsauerstoff erfolgt. Dieser wird durch Energieübertragung von dem durch das Licht erregten Porphyrinmolekül in ein Sauerstoffmolekül erzeugt. Singulettsauerstoff ist hoch reaktiv. Es wird angenommen, daß er Zellmembranen oxidiert, so daß sie beschädigt und unfähig werden, ihre Funktion zur Steuerung der internen Funktion der Zelle auszuüben. Dies hat das schnelle Absterben der Zelle zur Folge.
  • Die Selektivität der Schädigung verschiedener Gewebe, einschließlich Tumore, ist von einer Reihe von Faktoren abhängig, zu denen selektive Aufnahme, selektive Empfindlichkeit und selektive Fähigkeit zur Behebung von Schäden gehören (cf. Albert A.A. "Selective Toxicity", fünfte Auflage, Chapman & Hall, London 1973). Ein zusätzlicher Faktor bei Tumoren ist die prekäre Natur der Blutversorgung des Tumors und seine besondere Empfindlichkeit für photodynamische Schädigung im Vergleich zur robusten und gesicherten Blutversorgung der normalen Gewebe. Da alle oben genannten Faktoren je nach Gewebe und Verbindung unterschiedlich sind, ist zu erwarten, daß das Muster der Schädigung von Tumor und normalem Gewebe unterschiedlich ist.
  • In EP-A-0,186,962 machten die derzeitigen Anmelder den Vorschlag zur Verbesserung der HpD durch Feststellung von gut charakterisierten und somit genauer zu kontrollierenden Verbindungen. Andere Ziele waren die Feststellung von Verbindungen, die durch Licht mit längeren Wellenlängen als zur Aktivierung von HpD verwendet werden, aktiviert werden, um das tiefere Eindringen der Strahlung der längeren Wellenlängen zu nutzen und allgemein die Wirksamkeit zu erhöhen, da an vielen anatomischen Orten, wie z.B. dem Gehirn, festgestellt wurde, daß HpD normale Zellen unangemessen sensibilisiert und karzinomatöse Zellen sensibilisiert. Die Wellenlänge, bei der eine photosensibilisierende Verbindung aktiviert wird, ist einer der Faktoren ihrer Wirkung in vivo. Andere Dinge sind gleich, je länger die aktivierende Wellenlänge innerhalb des sichtbaren Bereiches ist, je größer ist das Eindringen von Licht in das Gewebe und je größer daher die Tiefe der Schädigung. Es wäre somit zu erwarten, daß mit 650-660 nm aktivierte Verbindungen größere Tiefen der Schädigung hervorrufen als HpD, das bei 625-630 nm aktiviert wird. Die erfolgreiche Lichtbehandlung hängt von der Fähigkeit zur Erzeugung von schweren Tumorschäden ohne inakzeptable Schädigung der benachbarten normalen Gewebe ab. Die gemäß EP-A-0,186,962 verwendeten Verbindungen sind Porphyrine, die durch aromatische Gruppen, die Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppen tragen, von denen einige als Verbindungen neu, andere alt sind, tetramesosubstituiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Medikamente zur Behandlung von Tumoren, die nekroseanfällig sind, wenn eine geeignete Verbindung zur Lokalisierung des Tumors angewendet wird, worauf sich die Beleuchtung des Tumors mit Licht einer Wellenlänge anschließt, die von der Verbindung absorbiert wird, doch sind die Verbindungen neu und die Erfindung besteht in erster Linie aus ihnen. Es handelt sich um Dihydroporphyrine (Chlore) I und die entsprechenden Tetrahydroporphyrine II und III mit den Formeln:
  • wobei jedes gleiche oder unterschiedliche Ar eine aromatische Gruppe mit einer oder mehr Hydroxy- (OH-) Substituentengruppen ist. Zum Beispiel können, mit Angabe der Ringnumerierung, die Dihydroporphyrine (und entsprechend die Tetrahydroporphyrine) sein:
  • wobei jedes R (eins oder mehr in jedem Ring n = 1 bis 3) eine ortho-, meta- oder parapositionierte Hydroxysubstituentengruppe ist, insbesondere, um Polyhydroxyphenylverbindungen zu ergeben. Die besagten Substituentengruppen können auf ihren jeweiligen aromatischen Gruppen die gleiche oder unterschiedliche Positionen einnehmen. Jede der besagten Substituentengruppen kann ungebunden oder selbst durch Alkyl oder Azylgruppen, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub4; substituiert sein und die Verbindungen sind, wenn sie eine solche Form aufweisen, in den Ansprüchen dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Jede der Verbindungen kann weiter die Form von Derivaten aufweisen, wie z.B. Salze an acidischen oder basischen Zentren, Metallkomplexe (z.B. Zn, Ga) oder Hydrate oder sonstige Solvate, insbesondere mit niedrigeren, z.B. C&sub1; - C&sub4;, aliphatischen Alkoholen und solche Derivate sind wiederum in den Ansprüche eingeschlossen.
  • Vorzugsweise sollte eine oder mehrere der besagten Substituentengruppen der Art und Form sein, daß sie in der Lage ist, am physiologischen pH-Wert zu ionisieren, die Absorption im roten Teil des Spektrums, das heißt in dem Teil, der Gewebe am wirksamsten durchdringt, zu verstärken. Verbindungen, die selbst nicht sehr löslich sind, können durch Vorhandensein von geeigneten Gruppen, wie z.B. Sulfonatgruppen, solubilisiert werden.
  • Die Erfindung bezieht sich weiter auf die Medikamente, ihre Herstellung und das Therapieverfahren selbst.
  • Verschiedene spezifische Verbindungen, die in den Ansprüche eingeschlossen sind, sind in Tabelle 1 angegeben: TABELLE 1 NUMMER NATUR VON "Ar" IN DER FORMEL I oder II CODE (DIHYDRO oder TETRAHYDROFORM VON) Azetyl HK7 Ortho-HK7 Ortho-HK7 Methyläther Meta-HK7 Azetyl-Meta-HK7
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht, in welchen die Verbindungen durch Reduzierung der entsprechenden Porphyrine ohne Schutz der letzteren erzeugt werden. Das allgemeine Verfahren zur Reduzierung ist nicht neu (Whitlock et al., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 7485), doch sind die Produkte neu. Es wird nicht erwartet, daß sie ohne vorherigen Schutz der Phenolhydrofunktionen erhalten werden können, insbesondere wenn ein oxidativer Schritt bei der Aufarbeitung erforderlich ist. Falls erforderlich, wird ein Schritt der Chloranildehydrierung eingeschlossen, um die in Dihydroform zurückgebildeten Tetrahydroporphyrine zu oxidieren.
    • BEISPIEL 1 Synthese von 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(p-hydroxyphenyl)porphyrin ("Dihydro HK7")
  • 5,10,15,20-Tetra(p-hydroxyphenyl)porphyrin (163mg, 0,24 m Mol), p-Toluolsulfonhydrazid (90mg, 0,48 m Mol), wasserfreies Kaliumkarbonat (300 mg) und wasserfreies Pyridin (11,25 ml) wurden 20 Minuten mit Stickstoff- Flushing gerührt. Die Mischung wurde 6,5 Stunden unter Stickstoff erwärmt (100-105ºC): weitere Mengen von p-Toluolsulfonhydrazid (jedesmal 97mg in 0,3 ml wasserfreiem Pyridin) wurden nach 2 Stunden und 4 Stunden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylazetat (75 ml) und destilliertem Wasser (37,5 ml) behandelt sowie 1 Stunde im Wasserbad digeriert. Die organische Schicht wurde getrennt und abwechselnd mit Salzsäure (2M, 75 ml), destilliertem Wasser (75 ml) und einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung (75 ml) gewaschen.
  • o-Chloranil (insgesamt 166mg, 0.675 im Mol) wurde portionsweise bei Raumtemperatur der gerührten organischen Lösung hinzugefügt, bis die Absorptionsspitze bei 735 nm verschwand.
  • Die Mischung wurde mit wässerigem Natriumbisulfit (5%, 2 x 75 ml), destilliertem Wasser (75 ml), Natriumhydroxid (0,01M, 100 ml) und gesättigtem Natriumbikarbonat (80 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die gefilterte Lösung wurde bis zur Trockenheit verdampft und der Rest wurde aus methanoldestilliertem Wasser kristallisiert, um 77 mg (Mittelschnitt, 47%) 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(p-hydroxyphenyl)porphyrin als purpurfarbigen Feststoff zu ergeben. Im Massensprektrum (FAB) festgestellt (M+H)&spplus; 681.253 C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; erfordert M + 1 = 681.250. Nmr-Spektrum in Übereinstimmung mit Struktur. Elektronikspektrum λ max (MeOH) (ε) 285 (17000), 295 (16900), 418 (143000), 520 (10000), 550 (9000), 597 (5100) und 651 (18600). Rf 0,49 auf Merck Silikagel, mit MeOH:CHCl&sub3; (1:4) bewässert.
    • BEISPIEL 2 Synthese von 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(m-hydroxyphenyl)porphyrin ("Dihydro-meta-HK7")
  • Das Verfahren war wie oben beschrieben und beginnt mit den folgenden Reagenzen: 5,10,15,20-Tetra(m-hydroxyphenyl)porphyrin (160mg, 0,23 m Mol), p-Toluolsulfonhydrazid (90mg, 0,48 m Mol), wasserfreies Kaliumkarbonat (303 mg), wasserfreies Pyridin (11,25 ml) und o-Chloranil (106mg, 0,43 m Mol).
  • Der Mittelschnitt aus der Kristallisierung von methanoldestilliertem Wasser ergab 59mg (37%) 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(m-hydroxyphenyl)porphyrin als purpurfarbigen Feststoff. Massensprektrum (FAB) (M+H)&spplus; 681. C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; erfordert M 680. Elektronikspektrum λ max (MeOH) (ε) 284 (16900), 306 (15600), 415 (146000), 516 (11000), 543 (7300), 591 (4400) und 650 (22400). Rf 0,52 auf Merck Silikagel, mit MeOH:CHCl&sub3; (1:4) bewässert.
    • BEISPIEL 3 Synthese von 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(o-hydroxyphenyl)porphyrin ("Dihydro-ortho-HK7").
  • Das Verfahren war wie oben beschrieben und beginnt mit den folgenden Reagenzen: 5,10,15,20-Tetra(o-hydroxyphenyl)porphyrin (163 mg, 0,24 m Mol), wasserfreies Kaliumkarbonat (303 mg), wasserfreies Pyridin (11,25 ml) und o-Chloranil (132 mg, 0,54 m Mol).
  • Die Kristallisierung aus methanoldestilliertem Wasser ergab 105mg (64%) 2,3-Dihydro-5,10,15,20- tetra(o-hydroxyphenyl)porphyrin als dunkel purpurfarbigen kristalliner Feststoff. Es war eine Mischung aus Atropisomeren (Rf 0,23, 0,29, 0,38 und 0,43 auf Silikagel, bewässert mit 1 % MeOH in CHCl&sub3;. Massensprektrum (FAB) (M+H)&spplus; 681. C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; erfordert M 680. Elektronikspektrum λ max (MeOH) (ε) 415 (90700), 515 (8400), 542 (5600), 597 (3800) und 651 (16000).
    • BEISPIEL 4 Synthese von 7,8,17,18-Tetrahydro-5,10,15,20-tetra(m-hydroxyphenyl)porphyrin
  • 5,10,15,20-Tetra(m-hydroxyphenyl)porphyrin (109mg, 0,16 m Mol), p-Toluolsulfonhydrazid (60mg), wasserfreies Kaliumkarbonat (200 mg) und wasserfreies Pyridin (7,5 ml) wurden 20 Minuten mit Stickstoff-Flushing gerührt. Die Mischung wurde insgesamt 12 Stunden unter Stickstoff erwärmt (100-105ºC); weitere Mengen von p-Toluolsulfonhydrazid wurden alle 1,5 Stunden hinzugefügt (jedesmal 60mg in 0,2 ml wasserfreiem Pyridin). Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylazetat (100 ml) und Wasser (50 ml) behandelt und 1 Stunde im Wasserbad digeriert. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Salzsäure (2M, 50 ml), dann mit Phosphorsäure (56%, 4 x 50 ml, um Chlor zu entziehen) gewaschen. Die organische Schicht wurde abwechselnd mit destilliertem Wasser (50 ml), Natriumbikarbonat (50 ml), destilliertem Wasser (50 ml), Salzsäure (2M, 50 ml) und destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Filtern und Entzug des Lösungsmittels wurde der Rest aus Methanolwasser kristallisiert, um die im Titel genannte Verbindung als grüne Trockensubstanz (29 mg, 27%) zu ergeben. Rf 0,47 auf Silikagel, mit MeOH:CHCl&sub3; (1:4) bewässert.
  • λ (MeOH, nm) (ε) 352 (92.000), 361 (114.000), 372 (129,000), 516 (50.000) und 735 (91.000).
  • δ (d&sub6; -DMSO) (250 MHz):- 9,69 (s, 3,8H, OH); 7,95 (s, 4,0H, β-Pyrrol H), 7,47 (t, 5,2H, ArH); 7,21 (d, 4,2H, ArH); 7,18 (s, 4,2H, ArH; 7,04 (d, 4,0H, ArH); 3,95 (s, 7,5H, Ch&sub2;); und -1,54 (s, 2,0H, NH).
  • Die Aktivität der Verbindungen wurde in den in Tabelle 2 unten angegebenen Versuchen nachgewiesen, wobei die Dihydroverbindungen Chlore, die Tetrahydroverbindungen Bakteriochlore genannt werden. TABELLE 2 Photonekrose von Tumoren mit Chloren (C) und einem Bakteriochlor (BC) der Meso-Tetra(Hydroxyphenyl) (THP) Reihe. Photosensibilisator Dosis um/kg Wellenlänge* (nm) Tiefe der Tumor-Nekrose mm ± SE* p-THPC m-THPC o-THPC m-THPBC * Die angewendete Gesamtenergie betrug durchgängig 10 J cm&supmin;². ** Zahl der Tumore in Klammern.
  • Das Versuchsverfahren besteht darin, daß der PC6 Plasmazelltumor, der ursprünglich vom Chester Beatty Research Institute erhalten wurde, durch Inokulation von 0,3 - 0,6 x 10&sup6; Zellen subkutan in weiblichen BALB/c Mäusen erhalten wurde. Er wurde etwa zwei Wochen später verwendet, als er an seinem längsten Durchmesser 12 - 13 mm betrug und 6 - 7 mm tief war. Sensibilisatoren wurden intraperitoneal (2,5 ul g&supmin;¹) in Dimethylsulfoxid injiziert und vierundzwanzig Stunden später wurde die Haut über den Tumoren abgeschält, die Mäuse anästhesiert und die Tumore mit 10 J cm&supmin;² belichtet. Die Wellenlängen für die Beleuchtung hatten die längsten Wellenlängenabsorptionsspitzen im roten Bereich in Sensibilisatorlösungen in Kalbsfetusserum und waren 652 - 653 nm für die Verbindungen aus Beispiel 1 bis 3 und 741 nm für die Verbindung aus Beispiel 4. Die Lichtquelle war ein Kupferdampflaser mit einer Leistung von 10 bis 12 Watt (Cu 10 Laser, Oxford Lasers Ltd), der einen D2 10K Farbstofflaser (Oxford Lasers Ltd) pumpte. Der Farbstoff war Rhodamin 640 (Applied Photophysics Ltd) zur Beleuchtung bei 652 - 653 nm und LDS-722 zur Beleuchtung bei 741 nm. Die Lichtstärke an der Tumoroberfläche wurde unter 0,3 W cm&supmin;² gehalten, wobei keine Wärmewirkung feststellbar war.
  • Vierundzwanzig Stunden nach der Beleuchtung bei 652 - 653 nm und LDS 722 zur Beleuchtung bei 741 nm wurde 0,2 ml 1% Evans-Blau (Sigma) in Salzlösung intravenös verabreicht und die Tumore wurde eine Stunde später entfernt und in Formol-Salzlösung fixiert. Die fixierten Tumore wurden im rechten Winkel zur Oberfläche in Scheiben geschnitten und die Tiefe der Nekrose wurde mit einem Präpariermikroskop, das mit einem Fadenkreuzokular ausgerüstet war, gemessen.
  • In Vorversuchen haben die neuen Verbindungen ähnliche Ergebnisse in bezug auf Hautsensibilität aufgewiesen, wie jene, die in EP-A-0,186,962 angegeben sind. Darüber hinaus haben die Para- und Meta-Dihydroxyverbindungen in anderen Beziehungen spezifisch verbesserte Eigenschaften gezeigt, die bei allen Verbindungen erwartet werden können. Die Ergebnisse einer Reihe von Experimenten sind in Tabelle 3 und 4 unten dargestellt. TABELLE 3 GRAD DER BEI EINEM ÄQUIVALENTEN NIVEAU DER MUSKELSCHÄ-DIGUNG ERREICHTEN TUMORNEKROSE Muskelödem Tumornekrose (mm) (% Zunahme des Muskelgewichts) Entsprechende Verbindungen aus EP-A-0186962 Verbindungen aus Beispiel 1 und 2 oben Para Meta TABELLE 4 KOSTEN AUSGEDRÜCKT ALS MUSKELSCHÄDIGUNG FÜR SPEZIFISCHE TIEFEN VON TUMORNEKROSE Tiefe der Tumornekrose (mm) Muskelödem (% Gewichtszunahme) Entsprechende Verbindungen aus EP-A-0186962 Vebindungen aus Beispiel 1 und 2 oben Para Meta
    • SCHLUSSFOLGERUNG
  • Tabelle 3 und 4 zeigen, daß die Verbindungen aus Beispiel 1 und 2 für spezifizierte Niveaus der Muskelschädigung mehr Tumornekrose erzeugen als die entsprechenden Verbindungen aus EP-A-0.186.962 und für spezifizierte Niveaus der Tumornekrose beträchtlich weniger Muskelschädigung hervorrufen als die entsprechenden Verbindungen aus EP-A-0.186.962.
  • Diese Art von Selektivität ist von besonderer Bedeutung für die Lichtbehandlung von Tumoren an anatomischen Orten, wo der Muskel ein Hauptbestandteil ist, z.B. bei Krebs des Kopfes und Nackens sowie Dickdarmkrebs und Krebs des Rektums mit möglicher Beteiligung von Magenwand oder Becken.
  • Bei der Anwendung werden die Verbindungen, wie bei bekannten Tumorsensibilisatoren, in einem blutkompatiblen Präparat intravenös verabreicht. Geeigneterweise wird eine wässerige Lösung verwendet, wenn die Wasserlöslichkeit jedoch begrenzt ist, kann beispielsweise eine Lösung in einem organischen, nicht toxischen Polarlösungsmittel wie z.B. Ethanol oder einer Mischung solcher Lösungsmittel präpariert werden. Ein weiterer Weg zur Wasserlöslichkeit im Sinne des Transportes in der wässerigen Umgebung des Blutstromes ist die Präparierung von Liposomen zur Verabreichung in wässerigen Medien. Die Therapie gemäß der Erfindung wird somit in geeigneter Form in einer durch die allgemeine Toxizität der bestimmten Verbindung und das Ausmaß ihrer nekrotischen Wirkung bestimmten Menge, welche die Lokalisierung des Tumors ermöglicht, sowie Beleuchtung mit Licht einer Wellenlänge, die den Tumor erreicht und die Verbindung aktiviert, mit einer Dosis, die Nektrose des Tumors bewirkt, ohne das normale Gewebe inakzeptabel zu schädigen, angewandt. All dies erfolgt auf eine per se bekannte Art und Weise und bedarf keiner detaillierten Diskussion über die Optimierung.

Claims (6)

1. Verbindungen, die pharmakologisch akzeptable Dihydro- oder Tetrahydroporphyrine zur Lokalisierung von Tumoren sind, mit den Formeln:
wobei jedes gleiche oder unterschiedliche Ar eine aromatische Gruppe mit einer oder mehr Hydroxy- (OH-) Substituentengruppen ist, von welchen jede selbst ungebunden oder mit einem Alkyl oder einer Azylgruppe und Salzen, Metallkomplexen oder Hydraten oder anderen Solvaten von diesen substituiert ist.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, der Formel:
oder die entsprechenden Tetrahydroporphyrine, wobei jede n = 1 bis 3 und jeder Substituent R, gleich oder unterschiedlich sein kann, an der gleichen oder unterschiedlichen Position in seinem jeweiligen Substituentenphenylring ist, eine Hydroxygruppe ist, die selbst ungebunden oder substituiert ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, wobei jeder Substituent
eine o-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenyl oder p-Hydroxyphenylgruppe ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei jede Hydroxygruppe ungebunden und nicht in substituierter Form ist.
5. Die Verbindung aus Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(p-hydroxyphenyl)porphyrin; 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(m-hydroxyphenyl)porphyrin; 2,3-Dihydro-5,10,15,20-tetra(o-hydroxyphenyl)porphyrin oder 7,8,17,18-Tetrahydro-5,10,15,20-tetra(m-hydroxyphenyl)porphyrin ist.
6. Die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutischen Verdünner oder Träger bei der Präparation eines Medikamentes zur Verwendung bei der Therapie von Tumoren durch Bestrahlung.
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