KR970011392B1 - 포르피린과 암치료 - Google Patents

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Abstract

요약없음

Description

포르피린과 암치료
본 발명은 포르피린(porphyrins)과 그 포르피린의 암치료의 사용에 관한 것이다.
어느 특정 조성물에 헤마토 포르피린 유도체(Haematoporphyrin derivatves)(HpD)는 암치료에 사용되었고, 혈류(bloodstream)에 주입후 종양(tumours)과 조직에 위치되도록하여, 광조사(light irradiation)로 새포를 감작(感作 : sensitise)됨을 확인하였다(혈내운반은 주로 혈청 알부민과 관련 되어 있는 것으로 확인되었음).
예로서, 광섬유를 사용하여 직접 간접으로 레이저 또는 다른 소오스로 조사할 수 있다.
조사세포는 깊게 착색되지 않으면 광침투에 좌우되는 깊이에서 신속하게 사멸된다.
광선요법시에 세포사멸(cell killing)의 메카니즘은 단선산소(singlet oxygen)를 주로 생성하는 것으로 확인되었다.
이 산소는 광에 의해 여기된 포프피린분자에서 산소분자로 에너지의 이동에 의해 생성된다.
이 단선 산소는 반응성이 높다.
세포막을 산화시킴으로써, 손상을 주어 세포의 내부작용을 조절할 수 있는 기능을 할 수 없는 것으로 확인되었다.
이와 같은 세포막의 산화에 의해 세포사(cell death)가 신속하게 이루어진다.
종양을 비롯하여 여러 가지 조직의 손상에 대한 선택도는 선택적이용, 선택적이손성(vnlnerability) 및 선택적 회복 손상력을 포함하는 여러 가지 요소에 의해 좌우된다.(Alvert A. A. "Selective Toxicith", fifth edition, Chapman & Hall, London 1973 참조)
종양에 있어서, 하나의 추가요인으로는 정상조직의 혈액공급과 비교할 때 종양의 혈액공급의 불확실한 특성과 광역학손상에 대한 특정의 이손성이 있다.
위에 말한 모든 요인들은 한조직에서 다른 조직으로 한 화합물에서 다른 화합물로 변화되어 종양과 정상적인 조직의 패턴(pattern)은 그 변화를 예측할 수 있다.
유럽특허 EP-A-0,186,962에서는 본 발명출원인이 특성이 현저하고 더 정확하게 조절할 수 있는 화합물을 발견함으로써 HpD에 대한 개량을 제안한 바 있다.
본 발명의 다른 목적은 파장이 더긴 방사침투를 더 깊게 촉진시켜 뇌(brain)등 다수의 해부학적부위에서와 같이 일반적으로 효과를 증가 시키도록 HpD를 활성화시킨 화합물을 얻는데 있으며, HpD는 암세포와 정상세포를 과도하게 감작(感作) 시킨다는 것을 확인하였다.
감광화합물을 활성화시키는 파장을 그 생체내에서 효과의한 요소가 된다.
기타 다른 것은 동일하며, 가시범우니에서 활성 파장이 피면 길수록 광선의 조직침투가 더 커진다.
따라서, 손상깊이가 더 크다.
이와같이, 650-660nm에서 활성화된 화합물은 625-630nm에서 활성화한 HpD보다 더큰 깊이의 손상을 발생하는 것으로 예측된다. 인접한 정상조직에 허용할 수 없는 심한 종양손상을 발생할 수 있는 능력에 따라 광선 요법이 성공을 거둘수 있다.
상기 유럽특허 EP-A-0,186,962에 의해 사용된 화합물은 히드록시, 아미노 또는 술피드릴을 가진, 방향족기에 의해 치환된 포르피린테트라-메소-(-meso-)이며, 화합물로서 일부 새로운 것이 있으며, 다른 것은 종래의 것이다.
본 발명은 또 적당한 화합물을 투여시켜 종양에 위치하도록 한 다음 그 화합뭘에 의해 흡수된 파장의 광선으로 그 종양을 조명할 때 괴사(necrosis)에 민감한 종양의 치료용 약물에 관한 것이나 이 화합물은 새로운 것이다. 따라서, 본 발명은 주로 이들 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물에는 다음식의 디 히드로 포르피린(클로린)(Ⅰ) 및 그 대응되는 테트라-히드로포르피린(Ⅱ) 및 (Ⅲ)이 있다.
Figure kpo00001
여기서, 각각의 Ar은 같거나 다르며, 하나 또는 그 이상의 히드록시(-OH)치환기를 가진 방향족기이다.
예로서, 링넘버링(ring numbering)을 나타낸바와 같이 디 히드로포르피린(및 그 대응되는 테트라-히드로 포르피린)을 다음식(Ⅳ)으로 나타내며, 특히 폴리히드록시페닐 화합물을 나타낸다.
Figure kpo00002
위식에서 각각의 R(각링에서 하나 또는 그 이상 n은 1∼3임)은 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있는 히드록시 치환기이다.
위 치환기는 각각의 방향족기에서 같거나 다른 위치에 위치할 수 이다.
상기치환기는 유리시킬 수 있고, 또 그 자체 치환할 수 있다.
예로서, 알킬 또는 아실기, 바람직하게는 C1∼C4의기와 청구범위내에서 청구되는 화합물에 의해 치환할 수 있다.
약리적내성(pharmacological tolerability), 수중에서의 상당한 용해도(종양에 신속하게 분산시키는데 보장받을 수 있도록 약품을 정맥내 투여하는 것이 필요함).
스펙트럼의 적색단(red end)에서의 광선흡착과 암조직내의 흡수가 유지될 때 핵 또는 치환링을 치환시킬 수 있고, 상기 화합물은 청구범위내에서와 같이 구성된다.
또, 그 화합물 중 어느 하나는 산 또는 염기센터(centre)에 있는 염, 금속착염(즉, Zn, Ga) 또는 히드레이트(hydrates) 특히 저급, 즉 C1∼C4의 지방족 알코올을 가진 용매 화합물 등의 유도체 형태로 구성될 수 있고, 또, 상기 유도체는 청구범위내에서 구성되어 있다.
하나 또는 그 이상의 상기 치환기는 생리적 pH에서 이온화 할 수 있는 형태로되어 스펙트럼의 적색부분에서의 흡수를 증가시키고, 가장 효과적으로 조직을 침투시키는 부분으로 되는 것이 바람직하다.
화합물 자체가 극히 용이하게 용해할 수 없는 화합물은 술포네이트기등 적당한기의 존재에 의해 용해할 수 있다.
본 발명은 또 약물, 그 약물의 제조 및 그 치료방법에 관한 것이다.
청구범위내에 있는 여러 가지의 특정 화합물은 다음 <표 1>에서와 같다.
[표 1]
Figure kpo00003
본 발명은 다음 실시예에 따라 설명하며, 이들의 실시예에서 화합물은 그 대응되는 포르피린의 환원에 의해 그 환원을 보호함이 없이 제조된다.
그 환원의 일반적인 방법은 새로운 것은 아니나(Whitlock 등, J, Amer. Chem, Soc., 1969, 91. 7485) 그 생성물은 새로운 것이다.
이들의 새로운 생성물은 페놀성 히드록시 기능의 사전 보호없이 특히, 산화공정이 그 작용에서 필요로할 때 얻을 수 있다는 것은 기대 이상의 비 예측적이다.
필요로 할 때 클로라닐 탈 수소화작용(chloranil dehydrogenation) 공정이 구성되어 생성된 테트라-히드로 포르피린을 산화시켜 폼(form)으로 되돌아간다.
실시예 1
2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(p-히드록시-페닐)포르피린("디히드로HK7")의 합성 5,10,15,20-테트라(p-히드록시페닐)포르피린(163mg, 0.24mmoles), p-톨루엔술픈히드라지드(90mg, 0.48mmoles), 무수포타슘카르보네트(300mg)과 무수 피리딘(11.25ml)를 20분간 질소로 세척하면서 교반시켰다.
이 혼합물을 질소하에서 6.5시간 가열하였다.
(100-105℃) : 또 p-톨루엔술폰히드라지드(각각의 경우 무수피리딘 0.3ml중에 97mg)를 2시간과 4시간후에 첨가하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75ml)와 증류수(37.5ml)로 처리시켜 1시간 스팀욕조에서 온침(digested)시켰다.
유기층을 분리시켜 차례로 염산(2M, 75ml), 증류수(75ml) 및 포화소듐 비카르보네이트용액(75ml)으로 세척하였다.
0-클로라닐(총 166mg, 0.675mmoles) 일부를 735nm에서 흡수 피이크(peak)가 소실될때까지 실온에서 교반시킨 유기용액에 첨가하였다.
이 혼합액을 소듐비술 피트수용액(5%, 2×71ml), 증류수(75ml), 소듐히드록시드용액(0.04M, 100ml) 포화소듐비카르보네이트 용액(80ml)로 세척시킨 다음 무수 소듐술페이트 상에서 건조시켰다.
여액을 증발 건조하고 잔류물을 메타놀-증류수로 결정화시켜 자색고체로서 2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(p-히드록시페닐)포르피린 77mg[중간커트(cut)분, 47%]을 얻었다.
질량분석(FAB) 실측치(M+H)+681.253C44H32N4O4는 M+1=681.250을 필요로 하였다.
NMR스펙트럼은 구조와 일치하였다.
전자 스펙트럼 λmax(MeOH) (ε)285(17000), 295(16900), 418(143000), 520(10000), 550(9000), 597(5100), 651(18600).
MeOH : CHCl3(1 : 4)로 조사한 메크로(Merck) 실리카겔상에서 Rf는 0.49임.
실시예 2
2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(m-히드록시페닐) 포르피린("디히드로메타-KH7")의 합성
본 방법은 아래의 시약을 사용하여 위에서와 같이 처리하였다.
5,10,15,20-테트라(m-히드록시페닐)포르피린(160mg, 0.23mmoles), P-톨로엔술폰히드라지드(90mg, 0.48mmoles)무수포타슘카르보네이트(303mg), 무수피리딘(11,25ml), 0-클로라닐(106mg, 0.43mmoles)
메타놀-증류수에서 결정화에 의해 얻어진 중간 커트분은 자색고체로서 2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(m-히드록시페닐) 포르피린 59mg(37%)을 얻었다. 질량 스펙트럼(FAB)(M+H)+618.C44H32N4O4는 M680을 필요로 하였다.
전자 스펙트럼 λmax(MeOH) (ε)284(16900), 306(15600), 415(146000), 516(11000), 543(7300), 591(4400), 650(22400), MeOH : CHCl3(1 : 4)로 조사한 메크르실리카겔상에서 Rf는 0.52임.
실시예 3
2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(0-히드록시페닐) 포르피린("디히드로오르토-KH7")의 합성
이 방법은 다음 시약을 사용하여 위와같이 처리하였다.
5,10,15,20-테트라(0-히드록시페닐)포르피린(163mg, 0.24mmoles), 무수포타슘카르보네이트(303mg), 무수피리딘(11.25ml), 0-클로라닐(132mg, 0.54mmoles)
메타놀-증류수에서 결정화에 의해 암자색의 결정질고체로서 2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(0-히드록시페닐)포르피린 105mg(65%)을 얻었다.
이것은 아트로피소머(atropisomers)의 혼합물이었다(CHCl3중에서 1% MeOH로 조사한 실리카겔상에서 Rf0.23, 0.29, 0.38 및 0.43이었음)
질량스펙트럽(FAB)(M+H)+618.C44H32N4O4는 M680을 필요로 하였다.
전자 스펙트럼 λmax(MeOH) (ε)415(90700), 515(8400), 542(5600), 597(3800), 651(16000)
실시예 4
7,8,17,18-테트라히드로-5,10,15,20-테트라m(-히드록시페닐) 포르피린의 합성
5,10,15,20-테트라(m-히드록시페닐) 포리피린(109mg, 0.16mmoles), p-톨루엔술포닐히드라지드(60mg), 무수포타슘카르보네이트(200mg) 및 무수피리딘(7.5ml)를 20분간 질소로 세척하면서 교반하였다.
얻어진 이 혼합물으 질소하에 총 12시간 가열하였다. (100-105℃). 또, p-톨루엔술포닐히드라지드를 1.5시간마다 첨가하였다.(각각의 경우 0.2ml의 퍼리딘에서 60mg).
반응혼합액을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50ml)로 처리하고 1시간스팀욕조에서 온침하였다.
유기층을 분리시켜 염산(2M, 50ml)으로 세척시킨 다음 인산(56%, 4×50ml, 클로린제거)으로 세척하였다.
그 유기층은 증류수(50ml), 소듐비카르보네이트(50ml)증류수(50ml), 염산(2M, 50ml), 증류수(50ml)를 차례로 세척시킨 다음 무수포타슘 카르보네이트상에서 건조시켰다.
여과 및 용매제거후 잔류물을 메타놀-물로 결정화시켜 녹색고체(29mg, 27%) 목적화합물을 얻었다.
MeOH-CHCl3(1 : 4)로 조사한 실리카겔상에서 Rf는 0.47이었음.
λ(MeOH, nm) (ε)352(92,000) 361(114,000), 372(129,000),. 516(50,000), 735(91,000)
δ(d6-DMSO)(250MHz) : -9.69(s, 3.8H, OH) ; 7.95(s, 4.0H, β-피롤 H), 7.47(t, 5.2H, ArH) ; 7.21(d, 4.2H, ArH) ; 7.18(s, 4.2H, ArH : 7.04(d, 4.0H, ArH) ; 3.95(s, 7.5h CH2) : 및 -1.54(s, 2.0H, NH)
본 화합물의 활성도는 다음 <표 2>에 나타낸 시허엣 입증되었다.
디히드로 화합물은 클로린이며, 테트라-히드로 화합물은 박테리오 클로린(bacteriochlorins)이다.
[표 2]
메소-테트라(히드록시페닐)(THP)개의 박테리오클로린 (BC)과 클로린(C)으로 처리한 종양광산-괴사
Figure kpo00004
*투여된 전체에너지는 10Jcm-2이었음.
**괄호 내에는 종양수임.
테스트 방법은 체스터 비티 연구소(Chester Beatty Research Institute)에서 처음으로 얻은 pc6형질 세포종양은 BALB/c 생쥐에서 0.3-0.6×106의 세포를 피하 접종시켜 생육시켰다.
이것은 깊이 6-7mm, 최대직경 12-12mm일 때 약 2주후에 사용하였다.
감작체(sensitiser)를 복강내에서 디메틸 술폭시드에 주사하였다.(2.5ulg-1) 24시간후 그 종양의 피부에는 탈모가 되었고 생쥐는 마취되였으며 종양은 10Jcm-2광선에 노출시켰다.
조면파장은 송아지태아 혈정에서 감작체 용액중 적색에서 최대파장의 흡수피이크 이었으며, 실시예 1에서 3의 화합물에 있을 때 652-653nm이었고 실시예 4의 화합물에 있을 때 741nm이었다.
광원은 D2 10k 다이 레이저(dye laser)(oxford lasers Ltd)에서 공급하여 10-12와트를 출력하는 동증기 레이저(cpooer vapour laser)(Cu 10레이저, oxford Lasers Ltd.)이었다.
그 염료는 652-653nm에서 조사용의 로다인 640(Applied photophysics Ltd)과 741nm에서 조사하는 LDS-722이었다.
종앙표면의 강도는 0.3Wcm-2이하로 유지하였을 때 여기서 열효과는 검출할 수 없었다.
741nm에서 조사용을 쓰이는 LDS 722와 652-653nm에서 조사 24시간후, 식염수에서 0.2ml의 1% 이반스청(Evans blue)(sigma)을 정맥내에 주입하고 종양을 1시간후 제거하고 포르몰 식염수(formal-sa-line)중에서 고정하였다.
그 고정종양을 표면에 대하여 직각으로 얇게 썰어 괴사깊이를 접안렌즈 계수판을 장치한 해부용 현미경으로 측정하였다.
예비실험에서, 새로운 화합물은 유럽특허 EP-A-0,186,962에 나타낸 화합물의 피부 감응성에 대하여 유사한 결과를 나타내었다.
더욱이, 파라와 메타 디히드록시 화합물은 모든 화합물에서 예측될 수 있는 다른 면에서 특히 개량 특성을 나타낸다.
여러 가지 시험결과를 <표 3>과 <표 4>에 나타낸다.
[표 3]
동일한 근육손상레벨에서 얻은 종양 괴사정도
Figure kpo00005
[표 4]
종양괴사의 특정길이에 대한 근육손상 코스트
Figure kpo00006
<표 3>과 <표 4>에서 근육손상의 특정레벨에 대하여 실시예 1 및 2의 화합물이 유럽특허 EP-A-0186962의 대응화합물보다 더 많이 종양괴사를 발생하며, 종양괴사의 특정레벨에 대하여 유럽특허 EP-A-0186962의 대응화합물보다 상당히 적게 근육손상을 입는 다은 것을 나타내었다. 이 타입의 선택도는 근육이 하나의 주요한 구성요소인 해부부위에서 종양의 광선치료 즉 머리와 목의 암에 있어서, 그리고 복벽(abdominal wall) 또는 골반(pelvis)을 가능한 포함하여 대장과 직장의 암에 있어서 특히 중요하다. 투여에 있어서, 공지된 종양 감작체(tumour sensitisers)의 사용에 있어서 같이 상기 화합물은 정맥내에서 피에 적합한 제제로 주입된다.
수용액이 간편하게 되나 용해도나 한정되어 있을 경우 에타놀 또는 상기 용매의 화합물등 유기질의 비독성 극성용매에 용해한 용액을 예로서 조제할 수 있다. 혈류(blood stream)의 수용성 환경에서 이동감각(sense of transport)이 있는 물의 용해도에 대한 다른 경로(route)에는 수용성용매에 투여되는 종양 위치를 발생하도록 하여 일반조직에 허용될 수 없게 손상을 줌이 없이 종양괴사에 영향을 주는 양으로 그 혼합물을 여기시켜 그 종양에 도달되는 파장광선으로 조사하였다. 이것은 모두 그 자체가 공지방법으로 구체적은 설명은 약하며, 필요로 하지 않는다.

Claims (6)

  1. 식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ의 디히드로-또는 테트라히드로-포르피린 화합물 :
    Figure kpo00007
    다만, 같거나 다른 각 Ar은, 하나 이상의 히드록시(-OH) 치환기를 가진 방향족기.
  2. 제1항에 있어서, 식 Ⅳ :
    Figure kpo00008
    또는 그에 상응하는 테트라히드로-포르피린 화합물, 다만, n=1∼3이고, 같거나 다르며 그의 각각의 치환 페닐고리에 있어서 같거나 다른 위치에 있는 각 치환기 R은 히드록시기.
  3. 각 치환기
    Figure kpo00009
    가 o-히드록세페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐 기인 화합물.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 각 히드록시기가 치환형에서 보다 더 유리된, 화합물.
  5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(p-히드록시페닐) 포르피린, 2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(m-히드록시페닐) 포르피린, 2,3-디히드로-5,10,15,20-테트라(o-히드록시페닐) 포르피린 및 7,8,17,18-테트라히드로-5,10,15,20-테트라(m-히드록시페닐)포르피린, 의 화합물.
  6. 방사선으로 사멸가능한 종양의 치료에 사용하기 위한 희석제나 담체와 관련하여 제 1 항에서 제 5 항의 어느 한항에서 설명하는 화합물로 구성된 조성물.
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