PL165249B1 - Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165249B1
PL165249B1 PL91292220A PL29222091A PL165249B1 PL 165249 B1 PL165249 B1 PL 165249B1 PL 91292220 A PL91292220 A PL 91292220A PL 29222091 A PL29222091 A PL 29222091A PL 165249 B1 PL165249 B1 PL 165249B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxy
group
mixture
formula
ethylamine
Prior art date
Application number
PL91292220A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292220A1 (en
Inventor
Alfreda Padzik-Graczyk
Jerzy Konarski
Original Assignee
Wojskowa Akad Tech
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wojskowa Akad Tech filed Critical Wojskowa Akad Tech
Priority to PL91292220A priority Critical patent/PL165249B1/pl
Priority to FI924856A priority patent/FI100243B/fi
Priority to DK92118447.9T priority patent/DK0539960T3/da
Priority to RU92004314/04A priority patent/RU2122003C1/ru
Priority to DE69217819T priority patent/DE69217819T2/de
Priority to BG97030A priority patent/BG61648B1/bg
Priority to EP92118447A priority patent/EP0539960B1/en
Priority to CA002081605A priority patent/CA2081605C/en
Priority to NO924151A priority patent/NO300499B1/no
Priority to SI9200286A priority patent/SI9200286B/sl
Priority to US07/968,434 priority patent/US5451599A/en
Priority to CN92112561A priority patent/CN1040328C/zh
Priority to CS923252A priority patent/CZ281694B6/cs
Priority to YU94592A priority patent/YU48961B/sh
Priority to JP4291322A priority patent/JP3020759B2/ja
Priority to HRP-945A priority patent/HRP921337B1/xx
Priority to UA93002921A priority patent/UA40568C2/uk
Publication of PL292220A1 publication Critical patent/PL292220A1/xx
Publication of PL165249B1 publication Critical patent/PL165249B1/pl
Priority to LVP-97-110A priority patent/LV11952B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0036—Porphyrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Sposób otrzymywania soli kompleksowych hema- t oporfiryny i jej pochodnych o ogólnym wzorze 1 lub mieszanin soli o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe -CH = C H 2 , grupe -C H /O H /-C H 3, grupe - C H / O R 3/ C H 3, gdzie R3 ozna- cza grupe tworzaca oligomer zawierajacy wiazania ete- rowe i/lub esterowe, zlozona z 1 do 5 takich samych lub róznych jednostek pochodzacych od monomeru o wzo- rze 3, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i ozna- czaja grupe - C H = C H 2 lub grupe - C H / O H / C H 3 albo R1 i R2 sa takie same i oznaczaja grupe - C H / R 4 / - C H 3 , gdzie R4 oznacza grupe karboksy-metyloaminowa, 1-karboksy- etyloaminowa, 1-karboksy-2-metylo-propyloaminowa, 1-karboksy-3-m etylo-butyloam inow a, 1-karboksy-2- metylo-butyloaminowa, 1-karboksy-butyloaminowa, 1- karboksy-pentyloaminowa, 1-karboksy-2-hydroksy-etylo- am inowa, 1-karboksy-2-hydroksy-propyloam inow a, 1-karboksy-2-merkapto-etyloaminowa, 1-karboksy-3- m etylotio-propyloam inow a, 1,2-dikarboksy-etylo- aminowa, 1-karboksy-2-karbamoilo-etyloaminowa, 1,3- dikarboksy-propyloaminowa, 1-karboksy-3-karbamoilo- propyloaminowa, 1-karboksy-2-fenylo-etyloaminowa, 1 -karboksy-2-/4-hydroksyfenylo/-etyloaminowa, 1 -kar- boksy-2-indolilo-etyloam inow a, 2-karboksy-pirolidy- nowa, 2-karboksy-4-hydroksy-pirolidynowa, 1-karboksy- 5-amino-pentyloaminowa, 1-karboksy-4-guanidylo-bu- tyloaminowa, 1-karboksy-4-hydroksy-5-amino-pentylo- aminowa lub grupe 1-karboksy-2-/1H-im idazolo/-etylo- aminowa, A oznacza aminokwas zasadowy, m wynosi 2 - 6, n wynosi 1 - 5, znamienny tym, ze hem atoporfirynowa pochodna o ogólnym wzorze 4 lub . . . . w zó r. 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych (HpD).
Znane są sposoby otrzymywania hematoporfiryny i jej pochodnych. W sposobach tych nie otrzymuje się soli kompleksowych. Otrzymana hematoporfiryna i jej pochodne charakteryzują się małą rozpuszczalnością w wodzie co bardzo utrudnia sporządzanie roztworów wykorzystywanych w lecznictwie.
Celem wynalazku jest znalezienie soli hematoporfiryny i jej pochodnych dobrze rozpuszczalnych w wodzie.
165 249
Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych o ogólnym wzorze 1 lub mieszanin soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R 2 są takie same lub różne i oznaczają grupę -CH = CH2, grupę -CH/OH/-CH3, grupę -CH/OR3-CH3, gdzie R3 oznacza grupę tworzącą oligomer zawierający wiązania eterowe i/lub estrowe, złożoną z 1 do 5 takich samych lub różnych jednostek pochodzących od monomeru o wzorze 3, w którym R5 i Re są takie same lub różne i oznaczają grupę -CH = CH2 lub grupę -CH/OH/CH3 albo R1 i R2 są takie same i oznaczają grupę -CH/R4/-CH3, gdzie R4 oznacza grupę karboksymetyloaminową, 1-karboksyetyloaminową, 1-karboksy-2-metylopropyloaminową, 1-karboksy-3-metylo-butyloaminową, 1karboksy-2-metylo-butyloaminową, 1 -karboksy-butyloaminową, 1 -karboksy-pentyloaminową, 1 -karboksy-2-hydroksy-etyloaminową, 1 -karboksy-2-hydroksy-propyloaminową, 1 -karboksy-2 merkapto-etyloaminową, 1-karboksy-3-metylotio-propyloaminową, 1,2-dikarboksy-etyloaminową, 1-karboksy-2-karbamoilo-etyloaminową, 1,3-dikarboksypropyloaminową, 1-karboksy-3-karbamoilo-propyloaminową, 1-karboksy-2-fenylo-etyloaminową, 1-karboksy-2-/4-hydroksyfenylo/-etyloaminową, 1-karboksy-2-indolilo-etyloaminową, 2-karboksy-pirolidynową, 2-karboksy-4-hydroksy-pirolidynową, 1-karboksy-5-amino-pentyloaminową, 1-karboksy-4-guanidylo-butyloaminową, 1-karboksy-4-hydroksy-5-amino-pentyloaminową lub grupę 1-karboksy-2-/1H-imidazolo/-etyloaminową, A oznacza aminokwas zasadowy, m wynosi 2 - 6, n wynosi 1 - 5, polega według wynalazku na tym, że hematoporfirynową pochodną o wzorze ogólnym 4 lub mieszaninę co najmniej dwu pochodnych o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, z tym, że R1 i R2 oznaczają grupę -CH/R4/-CH3 to grupy karboksylowe podstawnika R4 mogą być wolne lub zabezpieczone, poddaje się reakcji z aminokwasami zasadowymi, z wolnymi lub zabezpieczonymi grupami karboksylowymi albo z jego monochlorowodorkiem, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, mieszaninie rozpuszczalników organicznych lub w środowisku zawierającym rozpuszczalnik organiczny i wodę lub mieszaninę rozpuszczalników organicznych i wodę, ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające grupy karboksylowe i wyodrębnia produkt stanowiący sól o wzorze 1 lub mieszaninę soli o wzorze 1, ewentualnie zawierający agregaty soli o wzorze 1.
W procesie według wynalazku reakcje grup aminowych aminokwasów z grupami karboksylowymi pochodnych hematoporfiryny tworzą układy jonowe, zgodne z równaniem —COOH + H 2N-R- - COO + + H3N-R
Jako aminokwas zasadowy stosuje się aminokwas o punkcie izoelektiycznym >7, zwłaszcza argininę, lizynę, histadynę lub hydroksylizynę.
Do zabezpieczania grup karboksylowych w związkach wyjściowych można stosować różne grupy blokujące, np. opisane w Protectivie Groups in Organie Synthesis, T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Przykładami takich grup są grupy tworzące estry alkilowe, benzylowe, sililowe i inne grupy stosowane do zabezpieczania funkcji karboksylowych.
Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie temperatur, korzystnie w zakresie od temperatury pokojowej do 100oC, zwłaszcza w temperaturze 50 - 70°C. Czas reakcji wynosi zwykle od kilku minut do kilkunastu godzin.
Do korzystnych rozpuszczalników organicznych należą amidy, jak formamid, dimetyloformamid, dietyloformamid, nitryle, jak acetonitryl, propionitryl, izobutylonitryl, estry, np. octan etylu, ketony, jak aceton, sulfotlenki np. dimetylosulfotlenek, alkohole oraz węglan etylu lub ich mieszaniny. Na ogół reakcję prowadzi się w środowisku wodno-organicznym.
Grupy blokujące, jeżeli są obecne, usuwa się znanymi sposobami, np. przez hydrolizę lub hydrogenolizę.
Sól lub odpowiednią mieszaninę soli o wzorze 1 można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej różnymi metodami. Szczególnie korzystna metoda polega na tym, że do mieszaniny reakcyjnej dodaje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników niskopolarnych, takich jednak, które z rozpuszczalnikiem użytym do reakcji tworzą roztwór homogeniczny, w stosunku od 1:1 do 1:5. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. eter etylowy, aceton. Otrzymaną mieszaninę pozostawia się na kilka do kilkunastu godzin celem powolnego wytrącania produktu. Osad po odsączeniu i przemyciu suszy się w próżni nad środkiem suszącym, korzystnie P2O3. Jest on trwały i nie rozpływa się na powietrzu. Otrzymane związki należy chronić przed światłem. Etap wyodrębniania obejmuje ewentualne rozdzielenie mieszaniny. Związki wyjściowe o wzorze 4 są znane. Można je
165 249 otrzymywać z heminy. Od kilkunastu lat hematoporfirynę i jej pochodne (HpD) stosuje się jako fotosensybilizatory służące do wykrywania i niszczenia nowotworów w organizmach ludzi i zwierząt. Związki te podawane są w iniekcji dożylnej i przenoszone transportem aktywnym do różnych organów ciała. W tkankach zdrowych przebywają one stosunkowo krótko, gdyż są metabolizowane i wydalane, natomiast w tkance nowotworowej ulegają retencjonowaniu i na prawie niezmienionym poziomie przebywają przez kilka dób. Zostało to wykorzystane w fotodynamicznej metodzie diagnozy i selektywnego niszczenia tkanki nowotworowej. Ponieważ wszystkie pochodne hematoporfiryny są trudno rozpuszczalne w wodzie, sposób przygotowania ich wodnych roztworów był dotychczas bardzo uciążliwy.
Przykład I. HpD jest mieszaniną pochodnych hematoporfiryny, takich jak hematoporfiryna, protoporfiryna, winydenuteroporfiryna, eter dihematoporfiryny oraz ich agregaty. 1 g HpD o średnim ciężarze cząsteczkowym 600 (1,67 mmola) rozpuszczono w 30 ml dimetyloformamidu (DMF) i dodano 581,8 mg argininy (3,34 mmola) rozpuszczonej w 2 ml wody. Mieszaninę ogrzewano 15 - 20 minut w 60°C na łaźni wodnej, intensywnie mieszając. Następnie dodano 100 ml acetonu i jeszcze mieszano około 3-5 minut. Roztwór pozostawiono na 5 - 15 godzin. W tym czasie wypadał osad mieszaniny soli oznaczonej HpD (Arg)2. Osad sączono, przemywano eterem i suszono w próżni. Po wysuszeniu w próżni osad jest trwały na powietrzu i należy go chronić przed światłem, ze względu na zawartość w nim pochodnych porfirynowych. Reakcja przebiega z wydajnością ok. 75%.
Przykład II. 1g HpD rozpuszczono w 20 ml formamidu i dodano 581,8 mg argininy rozpuszczonej w 2 ml H 2O. Mieszaninę ogrzewano 15-20 minut w łaźni wodnej, intensywnie mieszając. Następnie po ostudzeniu dodano 100 ml eteru etylowego. Roztwór wymieszano i odstawiono na kilka godzin. Po odsączeniu i przemyciu eterem suszono w próżni. Otrzymano 1264,8 g osadu mieszaniny soli HpD (Arg)2, co odpowiada 86% wydajności.
Przykład III. 1230mg dilizyloprotoporfiryny PPLiz2 (1,4 mmola), rozpuszczono w 40 ml formamidu i zmieszano z 490 mg 1-argininy (2,8 mmola) rozpuszczonej w 1,5 ml wody. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C na łaźni wodnej około 20 minut. Po ostudzeniu dodano 100 ml eteru etylowego, wymieszano i odstawiono na parę godzin. Osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono w próżni. Otrzymano 1630 mg osadu, co stanowi 90% wydajności. Dane otrzymanego związku podano w przykładzie XXI w tabeli 1.
Przykład IV. 1199,6mg (1,4 mmola) diglutamyloprotoporfiryny rozpuszczono w 60ml formamidu i dodano 409,3 mg 1 -lizyny rozpuszczonej w 1,5 ml wody. Mieszaninę ogrzewano przez 30 minut w temperaturze 60°C, następnie dodano 120 ml mieszaniny acetonowo-eterowej w stosunku 1:3 (30 ml acetonu, 90 ml eteru etylowego), mieszano jeszcze 10 minut, a następnie pozostawiono na parę godzin. Następnie przesączono pod próżnią, przemyto eterem etylowym i wysuszono pod próżnią nad P2O5. Otrzymano 1575 mg produktu, co stanowi 97,8% wydajności teoretycznej.
Przykład V. 1081,8 mg (1,4 mmola) disteryloprotoporfiryny rozpuszczono w 50 ml formamidu i dodano 490 mg 1-argininy (2,8 mmola) rozpuszczonej w 1,5 ml H2O. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 30 minut, a następnie dodano 120 ml mieszaniny acetonowo-eterowej w stosunku 1:3 (30 ml acetonu i 90 ml eteru etylowego), całość mieszano jeszcze 50 minut. Roztwór pozostawiono do krystalizacji na kilka godzin. Następnie wytrącony osad odsączono pod próżnią i wysuszono w próżni nad P2O5. Uzyskano 1500 mg osadu, co stanowi 95,5%.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie V otrzymano wszystkie sole podane w tabeli 1.
PP(Ser)2(Arg)2 - di(N-serylo)protoporfirynian argininy
PP(Gli)2(Arg)2 - di(N-glicyIo)protoporfirynian argininy
PP(Ala)2(Arg)2 - di(N-alanylo)protoporfirynian argininy
PP(Wal)2(Arg)2 - di(N-walinylo)protoporfirynian argininy
PP(Leu)2(Arg)2 - di(N-leucylo)protoporfirynian argininy
PP(ILeu)2(Arg)2 - di(N-izoleucyIo)protopoΓfiryman argininy
PP(Fen)2(Arg)2 - di(N-fenyloalanyIo)protopoΓfiΓynian argininy
PP(Tyr)2(Arg)2 - di(N-tyrozylo)protoporfirynian argininy
PP(Pro)2(Arg)2 - di(N-prolilo)protoporfirynian argininy
165 249
PP(ProOH)2(Arg)2 - di(N-dihydroksyprolilo)protoporfirynian argininy
PP(Trp)2(Arg)2 - di(N-tryptofanylo)protoporfirynian argininy
PP(Cys)2(Arg^2 - di(N-cesteilo)protoporfirynian argininy
PP(Met)2(Arg)2 - di(N-metionylo)protoporfirynian argininy
PP(Asp)2(Arg)2 - di(N-aspartylo)protoporfirynian argininy
PP(Glu)2(Arg)2 - di(N-glutamylo)protoporfirynian argininy
PP(Arg)2(Arg^2 - di(N-arginylo)protoporfirynian argininy
PP(Liz)2(Arg)2 - di(N-lizylo)protoporfirynian argininy
PP(LizOH)2(Arg)2 - di(N-hydroksylizolo)protoporfirynian argininy
PP(His)2(Arg)2 - di(N-histydylo)protoporfirynian argininy
PP(Asn)2(Arg)2 - di(N-asparginyIo)protoporfirynian argininy
PP(Gln)2(Arg)2 - di(N-glutaminylo)protoporfirynian argininy
Związki o wzorze 1, w którym R1 i R 2 oznaczają grupy -CH(OH)CHfo przedstawia wzór 2. Przykładem związków o wzorze 1, gdzie R3 oznacza grupę tworzącą oligomer zawierający wiązania eterowe i/lub estrowe, złożoną z 1 do 5 takich samych lub różnych jednostek pochodzących od mononeru o wzorze 3 jest związek o wzorze 5.
Tabela
Przykład Symbol związku Wzór sumaryczny Ciężar molowy obl. % C ozn. % obl. % H ozn. % N obl. % ozn. %
1 2 3 4 5 6 7 β 9 10
V PPCSerHArgh ΟϊβΗγβΝ 14O12 1121,2 55,65 55,69 6,78 6,81 17,48 17,52
VI PP(Gli)2(Arg)2 C90H 72N14012 1061,2 56,53 56,42 6,78 6,71 18,45 18,22
VII PP(Ala)2(Arg)2 C32H7eNuOl2 1089,2 55,09 55,14 6,97 7,02 17,99 18,03
VIII PP(Wal)>(Arg)2 CseHe4NnOi2 1145,3 58,67 58,58 7,33 7,24 17,11 17,00
IX PP(Leu)a{Arg)2 CseH 75N14012 1173,3 59,32 59,24 6,39 6,27 16,71 16,64
X PP(Leu)2(Arg)2 CseH7aNnOi2 1173,3 59,32 59,34 6,39 6,41 16,71 16,68
XI PP(Fen)2(Arg)i Ce4HenNl4Ol2 1241,4 61,86 61,91 6,78 6,72 15,78 15,74
XII PP(Tyr)2(Arg)2 C4H e<N nO 14 1273,4 60,31 60,39 6,44 6,46 15,39 15,45
XIII PP(Pro)2(Arg)2 CeeH8oNl4Ol2 1141,3 58,88 58,93 7,01 7,07 17,17 17,21
XIV PP(ProOH)2(Arg)2 C»^^e^Nl40l4 1175,3 57,18 57,09 6,80 6,72 16,67 16,59
XV PP(Trp)2(Arg)2 Ce«H8eNieOi2 1319,4 61,84 61,72 6,52 6,46 16,98 16,79
XVI PP^ys^Argh Cs2^7eN 14012S 1153,3 54,01 54,11 6,59 6,64 16,99 17,04
XVII PP^et^Arg^ CsaH 84N14012S 1209,4 55,56 55,61 6,94 7,01 16,20 16,27
XVIII PP(Asp)2(Arg)2 C54H 7SN14016 1177,2 55,05 55,11 6,46 6,52 16,65 16,74
XIX PP(Glu)2(Arg)2 CaeH8oN14O1e 1205,3 55,75 55,64 6,64 6,53 16,26 16,18
XX PP(Arg)XArg)2 C58H eoN 20012 1339,4 51,96 51,82 6,72 6,64 20,90 20,97
XXI PP^iz^Arg^ C38H90N16O12 1203,4 57,84 57,89 7,48 7,53 18,61 18,58
XXII PP^izOHMArgfc C53H90N16O14 1235,4 56,34 56,23 7,28 7,19 18,13 18,04
XXIII PP^isWArgfe CseHa2N1sO12 1221,3 56,99 56,89 6,71 6,67 20.63 20,52
XXIV PP(Asn)2(Arg)2 Cs4H7eN 16014 1175 55,14 55,19 6,64 6,68 19,06 18,98
XXV PP(Gln)2(Arg)2 CS6HI84N16O14 1203,3 55,85 55,77 6,98 6,81 18,62 18,71
165 249
Wzór. 1
Wzór. 2
165 249
Wzór. 3
Wzór. 4
Wzór. 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych o ogólnym wzorze 1 lub mieszanin soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę -CH = CH 2, grupę -CH/OH/-CH3, grupę -CH/OR3/CH3, gdzie R3 oznacza grupę tworzącą oligomer zawierający wiązania eterowe i/lub esterowe, złożoną z 1 do 5 takich samych lub różnych jednostek pochodzących od monomeru o wzorze 3, w którym R 5 i Re są takie same lub różne i oznaczają grupę -CH = CH 2 lub grupę -CH/OH/CH3 albo R1 i R2 są takie same i oznaczają grupę -CH/R4/-CH3, gdzie R4 oznacza grupę karboksy-metyloaminową, 1-karboksyetyloaminową, 1-karboksy-2-metylo-propyloaminową, 1-karboksy-3-metylo-butyloaminową, 1-karboksy-2-metylo-butyloaminową, 1-karboksy-butyloaminową, 1-karboksy-pentyloaminową, 1-karboksy-2-hydroksy-etyloaminową, 1-karboksy-2-hydroksy-propyloaminową, 1-karboksy-2merkapto-etyloaminową, 1-karboksy-3-metylotio-propyloaminową, 1,2-dikarboksy-etyloaminową, 1-karboksy-2-karbamoilo-etyloaminową, 1,3-dikarboksy-propyloaminową, 1-karboksy-3-karbamoilo-propyloaminową, 1-karboksy-2-fenylo-etyloaminową, 1-karboksy-2-/4-hydroksyfenylo/-etyloaminową, 1-karbc^k^s^j^-2-indolilo-etyloaminową, 2-karboksy-pirolidynową, 2-karboksy-4-hydroksy-pirolidynową, 1-karboksy-5-amino-pentyloaminową, ł-karbolsy-^-guanidylo-butyloaminową, 1-karboksy-4-hydroksy-5-amino-pentyloaminową lub grupę 1-karboksy-2-/1H-imidazolo/-etyloaminową, A oznacza aminokwas zasadowy, m wynosi 2 - 6, n wynosi 1 - 5, znamienny tym, że hematoporfirynową pochodną o ogólnym wzorze 4 lub mieszaninę co najmniej dwu pochodnych o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R 2 mają wyżej podane znaczenie, z tym, że jeżeli R1 i R 2 oznaczają grupę -CH/R4/-CH3, to grupy karboksylowe podstawnika R4 mogą być wolne lub zabezpieczone, poddaje się reakcji z aminokwasem zasadowym z wolnymi lub zabezpieczonymi grupami karboksylowymi albo z jego monochlorowodorkiem, ewentualnie usuwa się zabezpieczenia grup karboksylowych i wyodrębnia produkt stanowiący sól o wzorze 1 lub mieszaninę soli o wzorze 1, ewentualnie zawierający agregaty soli o wzorze 1.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych lub w środowisku zawierającym rozpuszczalnik organiczny i wodę lub mieszaninę rozpuszczalników organicznych i wodę.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aminokwas stosuje się argininę, lizynę, histydynę lub hydroksylizynę.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę zawierającą hematoporfirynę, protoporfirynę, winylodeuteroporfirynę oraz eter dihematoporfirynowy i ewentualnie ich agregaty poddaje się reakcji z argininą.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól lub mieszaninę soli wyodrębnia się przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej niskopolarnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników tworzących roztwór homogeniczny z rozpuszczalnikiem użytym do reakcji.
PL91292220A 1991-10-29 1991-10-29 Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL PL165249B1 (pl)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL91292220A PL165249B1 (pl) 1991-10-29 1991-10-29 Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL
FI924856A FI100243B (fi) 1991-10-29 1992-10-26 Menetelmä hematoporfyriinin ja sen johdannaisten kompleksisuolojen val mistamiseksi
DK92118447.9T DK0539960T3 (da) 1991-10-29 1992-10-28 Hermatoporphyrinderivatkomplekssalte og deres anvendelse ved detektering og behandling af neoplasmer
RU92004314/04A RU2122003C1 (ru) 1991-10-29 1992-10-28 Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция
DE69217819T DE69217819T2 (de) 1991-10-29 1992-10-28 Hematoporphyrinderivate Komplexsalze und deren Verwendung bei der Entdeckung und Behandlung von Neoplasmen
BG97030A BG61648B1 (bg) 1991-10-29 1992-10-28 Комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, метод за получаване и терапевтично средство
EP92118447A EP0539960B1 (en) 1991-10-29 1992-10-28 Hematoporphyrin derivatives complex salts and their use in the detection and treatment of neoplasms
CA002081605A CA2081605C (en) 1991-10-29 1992-10-28 Complex salts of hematoporphyrin and of its derivatives, their synthesis and therapeutic agent
NO924151A NO300499B1 (no) 1991-10-29 1992-10-28 Komplekse salter av hematoporfyrin og av derivater derav, blandinger av slike salter samt terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer
SI9200286A SI9200286B (en) 1991-10-29 1992-10-29 Complex salts of hematoporphyrin and its derivatives, their synthesis and therapeutic agent
US07/968,434 US5451599A (en) 1991-10-29 1992-10-29 Complex salts of hematoporphyrin and of its derivatives, their synthesis, and therapeutic agent
CN92112561A CN1040328C (zh) 1991-10-29 1992-10-29 血卟啉和其衍生物的复合盐的制备方法
CS923252A CZ281694B6 (cs) 1991-10-29 1992-10-29 Komplexní soli hematoporfyrinu a jejich deriváty způsob přípravy a léčebné prostředky
YU94592A YU48961B (sh) 1991-10-29 1992-10-29 Kompleksne soli hematoporfirina i njegovih derivata i njihova sinteza
JP4291322A JP3020759B2 (ja) 1991-10-29 1992-10-29 ヘマトポルフィリン及びその誘導体の錯塩、それらの合成及び治療剤
HRP-945A HRP921337B1 (en) 1991-10-29 1992-11-24 Complex salts of hematoporphyrin and of its derivatives, their synthesis and therapeutic agent
UA93002921A UA40568C2 (uk) 1991-10-29 1993-06-15 Комплексна сіль гематопорфірину і його похідних для виявлення і/або лікування новоутворень, спосіб її отримання і фармацевтична композиція, яка її містить
LVP-97-110A LV11952B (en) 1991-10-29 1997-06-05 HEMATOPORFIRINE COMPOUND SALTS, DERIVATIVES AND USE FOR DETERMINATION AND TREATMENT OF TAILS

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL91292220A PL165249B1 (pl) 1991-10-29 1991-10-29 Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292220A1 PL292220A1 (en) 1993-09-20
PL165249B1 true PL165249B1 (pl) 1994-11-30

Family

ID=20055985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91292220A PL165249B1 (pl) 1991-10-29 1991-10-29 Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5451599A (pl)
EP (1) EP0539960B1 (pl)
JP (1) JP3020759B2 (pl)
CN (1) CN1040328C (pl)
BG (1) BG61648B1 (pl)
CA (1) CA2081605C (pl)
CZ (1) CZ281694B6 (pl)
DE (1) DE69217819T2 (pl)
DK (1) DK0539960T3 (pl)
FI (1) FI100243B (pl)
HR (1) HRP921337B1 (pl)
LV (1) LV11952B (pl)
NO (1) NO300499B1 (pl)
PL (1) PL165249B1 (pl)
RU (1) RU2122003C1 (pl)
SI (1) SI9200286B (pl)
UA (1) UA40568C2 (pl)
YU (1) YU48961B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO180167C (no) 1994-09-08 1997-02-26 Photocure As Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol
US5948771A (en) * 1996-01-31 1999-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles
GB9606293D0 (en) * 1996-03-26 1996-05-29 William Harvey Research Limite Treatment of cancers and other tumours
RU2164136C2 (ru) * 1998-09-09 2001-03-20 Государственный научный центр РФ "НИОПИК" Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
BRPI0115794B1 (pt) 2000-11-29 2015-09-15 Pci Biotech As método para introduzir uma molécula em uma célula, composição farmacêutica, e, uso de uma molécula de transferência associada com um veículo viral e um agente fotossensibilizante ou de uma célula
EP1346059B1 (en) 2000-11-29 2012-05-23 PCI Biotech AS Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol
RU2236411C2 (ru) * 2002-06-06 2004-09-20 Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Металлокомплексы карборанилпорфиринов, обладающие противоопухолевой активностью
RU2278119C1 (ru) * 2004-12-06 2006-06-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Тетраазахлорины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии
RU2282646C1 (ru) * 2005-05-31 2006-08-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии
RU2282647C1 (ru) * 2005-05-31 2006-08-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Фотосенсибилизаторы для антимикробной фотодинамической терапии
CN104130266A (zh) * 2013-05-02 2014-11-05 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种新型原卟啉衍生物及制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2912M (fr) * 1963-07-24 1964-11-09 Rech S Pharma E R P H A R Soc Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine.
US4649151A (en) * 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
JPS60152487A (ja) * 1984-01-18 1985-08-10 Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk デユウテロポルフイリン誘導体及びその塩
US4675338A (en) * 1984-07-18 1987-06-23 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
GB8429845D0 (en) * 1984-11-26 1985-01-03 Efamol Ltd Porphyrins & cancer treatment
US4977177A (en) * 1985-04-30 1990-12-11 Nippon Petrochemicals Company, Ltd. Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents
EP0210351B1 (en) * 1985-04-30 1993-07-21 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Use of porphyrin derivatives in the detection and treatment of tumours
AU603999B2 (en) * 1985-10-23 1990-12-06 Photochemical Co., Ltd. Porphyrin derivatives, and their production and use
US4882234A (en) * 1986-11-12 1989-11-21 Healux, Inc. Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture
US4861876A (en) * 1986-11-26 1989-08-29 Wayne State University Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification
JPH0786109B2 (ja) * 1987-12-21 1995-09-20 浜理薬品工業株式会社 フェオフォルバイド誘導体
GB8805849D0 (en) * 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
US4968715A (en) * 1988-07-06 1990-11-06 Health Research, Inc. Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy
US5190966A (en) * 1988-07-06 1993-03-02 Health Research, Inc. Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy
US4961920A (en) * 1988-12-08 1990-10-09 Luminis Pty, Ltd. Phototherapeutic monovinyl and divinyl ether-linked dimers
US5059619A (en) * 1989-06-14 1991-10-22 Quadra Logic Technologies, Inc. Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester
US4965054A (en) * 1989-08-01 1990-10-23 Henkel Corporation Process of extraction of gallium from aqueous solutions thereof
CN102565846B (zh) * 2011-12-30 2014-05-14 清华大学 蜂窝型热中子探测器

Also Published As

Publication number Publication date
DE69217819T2 (de) 1997-09-04
FI100243B (fi) 1997-10-31
US5451599A (en) 1995-09-19
NO300499B1 (no) 1997-06-09
LV11952B (en) 1998-06-20
SI9200286B (en) 2001-06-30
FI924856A0 (fi) 1992-10-26
JPH05262775A (ja) 1993-10-12
CN1071914A (zh) 1993-05-12
CA2081605A1 (en) 1993-04-30
BG61648B1 (bg) 1998-02-27
JP3020759B2 (ja) 2000-03-15
UA40568C2 (uk) 2001-08-15
CZ325292A3 (en) 1993-09-15
FI924856A7 (fi) 1993-04-30
NO924151L (no) 1993-04-30
NO924151D0 (no) 1992-10-28
RU2122003C1 (ru) 1998-11-20
CZ281694B6 (cs) 1996-12-11
EP0539960B1 (en) 1997-03-05
DE69217819D1 (de) 1997-04-10
HRP921337B1 (en) 2000-02-29
EP0539960A3 (en) 1993-06-16
CA2081605C (en) 2002-02-26
LV11952A (lv) 1998-01-20
PL292220A1 (en) 1993-09-20
HRP921337A2 (en) 1994-10-31
CN1040328C (zh) 1998-10-21
SI9200286A (en) 1993-06-30
EP0539960A2 (en) 1993-05-05
YU48961B (sh) 2003-01-31
BG97030A (bg) 1994-03-24
YU94592A (sh) 1995-12-04
DK0539960T3 (da) 1997-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1315780C (en) Porphyrin derivatives
PL165249B1 (pl) Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL
CA1074324A (en) Process for the preparation of new 2,3-dihydro-imidazo (2,1-b)-thiazole derivatives
EP0142732B1 (en) Pheophorbide derivatives and pharmaceutical preparations containing them
CN106083866B (zh) 一种精氨酸取代的酞菁衍生物及其合成方法和应用
CZ319892A3 (en) N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonamide derivatives and their use as a medicament with immunomodulating activity
DE1668930B2 (de) Neue alkylaminopropanole und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie therapeutische mittel
CA1337651C (en) Pheophorbide derivatives
EP1603930B1 (de) Proteinbindende derivate von platinkomplexen mit cyclobutan-1,1-dicarboxylatliganden
US4965365A (en) Imidazole derivatives and a process for the preparation thereof
EP0451760A1 (de) Nitratoalkancarbonsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2503713A1 (fr) 2,3-di-substitue-5,6-dihydro-imidazo-(2,1-b) thiazoles, procede pour leur preparation et agents anti-inflammatoires les contenant
CA2399217A1 (en) Porphyrins and related compounds
JPH01246286A (ja) ポルフィリン誘導体
US3726881A (en) N-aminoxy-acetyl-n&#39;-isonicotinoyl-hydrazine and the pharmaceutically acceptable salts thereof
RU2064475C1 (ru) Ацетилсалицилат[трис(гидроксметил)метил]аммония, обладающий противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и антиагрегантной активностью
DE2164851A1 (de) Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen
JPH01156990A (ja) 新規白金錯体及びその用途
US4221814A (en) Terephthalic acid monoamide derivatives, process for preparing the same, and an anti-allergic agent prepared from the same
US4024269A (en) Benzimidazole derivatives and fungicidal composition and method
PL174822B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo] acetoksyoctowego
SU694497A1 (ru) 1-Адамантиламмоний -хлорэтилоксоминат, про вл ющий адреноблокирующую активность
KR100267139B1 (ko) 간장질환 치료 및 예방에 유용한 화합물의 신규 유기염류 및 그 제조방법
Ukrainets et al. 4-Hydroxy-2-quinolones 6. Synthesis, chemical transformations, and biological properties of dialkylamino-, hydroxy-, and halodialkylamides of 4-hydroxy-2-quinolone-3-carboxylic acids
JPS6241229B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101029