DE2164851A1

DE2164851A1 - Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen

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Publication number: DE2164851A1
Application number: DE2164851A
Authority: DE
Inventors: Christian Dipl Chem Gloxhuber; Hinrich Dipl Chem Dr Moeller; Harald Dipl Che Schnegelberger
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1971-12-27
Filing date: 1971-12-27
Publication date: 1973-07-05
Also published as: JPS4872340A; FR2165996A1; GB1405776A; US3895022A; FR2165996B1; BE793341A; ES410018A1; ES410019A1; NL7216060A; ES410017A1; BR7209119D0

Description

Entzündungshemmer für kosmetische Pr.äparationen

Gegenstand der Erfindung sind Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen, insbesondere für Sonnenschutz- und Sonnenbrandbekämpfungsmittel·, auf Basis von in 2-Stellung durch eine Cyan-, Thiocarbonsäureester-, Carbxmidsäureester-, Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe substituierten Benzoxazolderivaten.

Es wurde gefunden, daß Benzoxazolderivate der allgemeinen Formel

C-X

in der X eine Gruppe der Formel -C=N oder - CuT₀^ sein kann, wobei Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen = NH-Rest darstellen kann, R einen aliphatischen, aromatischen, aliphaoLsch-aromatischen oder aroiimtisch-aliphatischen Kohlenwasserstoff rest und für den Fall, dal3 Y ein Sauerstoffatom darstellt, auch Wasserstoff, ein Alkalimetall, ein AmmonLurnion oder eine organische Stickstoffbaoe bedeuten kann, und die Reste Ri-Hj, gegebenenfalls für Wasserstoff-, Halogen, eine kurzketbige Alkyl-,

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kurzkettige Alkoxy-, Nitro-, Carbonsäure-, Carbonsäureesteroder Carbonsäureamidgruppe stehen können,in hervorragendem Maße als Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen geeignet sind.

Ganz besondere Bedeutung kommt den Produkten als entzündungshemmende Mittel in Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmitteln zu, da sie neben einer ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkung auch eine gute Absorptionswirkung gegenüber Ultraviolettstrahlung besitzen.

Wird in der vorgenannten allgemeinen Formel für X die. Cyan-"gruppe eingesetzt, so gelangt man zu den erfindungsgemäß einzusetzenden 2-Cyan-benzoxazolen. Als erfindungsgemäße 2--Cyanbenzoxazole sind demnach z.B. 2-Cyan-benzoxazol, 2-Cyan-5-. methyl-benzoxazol, 2-Cyan-5-äthyl-benzoxazol, 2-Cyan-5-.iso-' propyl-benzoxazol, 2-Cyan-5-chlor-benzoxazol, 2-Cyan-5-nitrobenzpxazol, 2-Cyan-4,-5i 7-trichlor-benzoxazol, ^-Cyan-S-carboxybenzoxazol, 2-Cyan-5-methoxy-benzoxazol, 2-Cyan-5-äthoxy-benzqxazol, ferner in 5-Stellung durch eine Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppe substituiertes 2-Cyan-benzoxazol zu nennen,

Die Herstellung von 2-Cyan~benzoxazol wurde von D.S. Jones und Mitarbeitern in der Zeitschrift "Journal of the Chemical Society", London (1965), Seite 4^93 beschrieben. Danach wurde die Substanz durch Umsetzung von 2-Chlor-benzoxazol mit Natriumcyanid in
erhalten.

cyanid in Dimethylsulfoxid bei 90 - loo° C in 2^5 /^iger Ausbeute

Durch eine Modifizierung des literaturbeschrLebenen Verfahrens/ die in einer Erniedrigung der-Reaktionstemperatur und Lojungsmittelzusatz zum Dimethylsulfoxid bestand, konnte die Ausbeute

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an 2-Cyan-benzoxäzol auf über 50 /o gesteigert werden."

Auch die meisten kernsubstituierten 2-Cyan-benzoxazole, die zum Teil bisher noch nicht hergestellt und in der Literatur beschrieben worden sind, konnten nach diesem modifizierten Verfahren in guter Ausbeute hergestellt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen wird 1 Mol 2-Chlor-benzoxazol bzw. das entsprechende 2-Chlorbenzoxazolderivat unverdünnt oder in Dimethylsulfoxid gelöst mit einer Suspension von 1 bis 1,5 Mol Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid, das 1 bis 2o Jo eines Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, Benzol, Pyridin, Äthanol, Isopropanol, Triäthylamin oder eines Gemisches aus mehreren dieser Lösungsmittel enthält, bei einer Temperatur zwischen Io und 5o° C unter Kühlung umge-" setzt. Als Lösungsmittelzusätze werden vorzugsweise Pyridin, Isopropanol und Dimethylformamid verwendet. Die günstigste Reaktionstemperatur liegt in der Regel bei l8 - 2o° C. Das Reaktionsgemisch wird hernach mit Wasser versetzt und mit Benzol oder Chloroform extrahiert. Der aus der Lösungsmittelphase gewonnene Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie oder Sublimation gereinigt.

Das 2-Chlor-benzoxazol sowie die 2-Chlor-benzoxazolderivate können in bekannter Weise aus den entsprechenden 2-Mercaptobenzoxazolen durch Reaktion mit Chlor oder mit Thionylchlorid bzw. Dischwefeldichlorid hergestellt werden.

Wird in der vorgenannten allgemeinen Formel für X die Gruppe " ^CMDR ^einS^esetzt' ^{in der Y} einen = NH-Rest und R einen' Kohlenwasserstoffrest darstellt, so gelangt man zu den erfindungsgemäß einzusetzenden Benzoxazol-2-carbimidsäureestern. Als er-

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findungsgemäße Benzoxazol-2-carbimidsäureester sind demnach z.B. Benzoxazol-2-carbimidsäure-methylester, -äthylester,■ -isopropylester, -octylester, -dodecylester, -oleylester, 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Nitro-, 4,5,7-Trichlor-, 5-Methoxy-, 5-A"thoxy-, 5-Carboxy-benzoxazol-2-carbimidsäure-methy!ester, 5-Chlor-benzoxazol-2-carbimidsäure-äthylester, 5-Methylbenzoxazol-2-carbimidsäure-isopropylester, Berizoxazol-2-carbimidsäure-phenylester, 5-Methyl-benzoxazol-2-carbimidsäure-benzylester, ferner in 5-Stellung durch eine Carbonsäizreester- oder Carbonsäureamidgruppe substituierten Benzoxazol-2-carbimidsäure-methylester zu nennen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benz oxazol-2-carbimidsäureester wird 2-Cyanbenzoxazöl bzw. das entsprechende 2-Cyaribenzoxazolderivat in der 5 - loo-fachen Gewichtsmenge des umzusetzenden aliphatischen Alkohols bzw. aliphatischaromatischen Alkohols, gegebenenfalls unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln wie z.B. Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen, Äthern oder Ketonen bei Raumtemperatur suspendiert oder gelöst, mit o, 1 bis Io Gew.-^, bezogen auf das 2-Cyan-benzoxazol eines basischen Katalysators versetzt, und bei einer Temperatur zwischen 2o - loo° C gerührt. Nach einer Reaktionszeit von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0° C oder darunter wird der Imidsäureester abfiltriert. Durch Einengen der Mutterlauge läßt sich ein weiteres Reaktionsprodukt gewinnen. Die Imidsäureester fallen rein an oder werden aus Alkohol-Wasser-Gemischen umkristallisiert.

Als basische Katalysatoren können z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcyanid, Natriumalkoholat, Kalium- bzw. Natriumacetat, Trimethylamin, Triäthylamin, Triisopropylamin verwendet werden. Unter diesen haben

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sich Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcyanid und Triethylamin am besten bewährt. .

Wird in der vorgenannten allgemeinen Formel für X die Gruppe - Q^_0R eingesetzt, in der Y ein Sauerstoffatom und R einen Kohlenwasserstoffrest bzw. Wasserstoff oder ein Kation darstellen, so gelangt man zu den erfindungsgemäß einzusetzenden Benzoxazol-2-carbonsäureestern bzw. zur freien Benzoxazol-2-carbonsäure oder deren Salzen. Als erfindungsgemäße Benzoxazql-2-carbonsäureester sind demnach z.B. Benzoxazol-2-carbonsäuremethylester, -äthylester, -isopropylester, -octylester, -dodecylester, -oleylester, 5-Methyl--, 5-Chlor-, 5-Nitro-, 4,5,7-Trichlor-, 5-Methoxy-, 5-Ä'thoxy-, 5-Carboxy-benzoxazol-2-carbonsäuremethylester, 5-Chlor-benzoxazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Methyl-benzoxazol-2-carbonsäure-isopropylester, Benzoxazol-2-carbonsäure-phenylester, 5-Methyl-benzoxazol-2-carbonsäure- · benzylester, ferner die in 5-Stellung durch eine Carbonsäureester- oder Carbonamidgruppe substituierten Banzoxazol-2-carbonsäure-methy!ester zu nennen.

Als erfindungsgemäi3e unsubstituierte oder substituierte Benz^ oxazol-2-carbonsäuren nebst Derivaten sind demnach z.B. 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Nitro-, 4,5,7-Trichlor-, 5-Methoxy-, · 5-A'thoxy-, 5-Carboxy-benzoxazol-2-carbonsäure sowie deren Kalium-, Natrium-, Ammonium-, Monoäthanolamin-, Diäthanolamin- und Triäthanolaminsalze, ferner die in'5-Stellung durch eine Carbonsäureesteroder Carbonamidgruppe substituierte Benzoxazol-2-carbonsäure sowie deren Salze zu nennen. '

Zur Herstellung der Berizoxazol-2-carborisäureester werden die entsprechenden Benzoxazol-2-carbLmLdsäureester in verdünnte, z.B. 2-riormale SaLzsäure eingetragen. DLe ausgefallenen Horiz-jXcizfiL-S-earboriErLureestor v/et-dfin abfLltriort, getrocknet

und goi-jObononCalLs gern; LriLrct.' '''

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Zur Herstellung der Salze der Benzoxazol-2-carbonsäure werden die entsprechenden Benzoxazol-2-carbonsäureester mit der geeigneten Base verseift. Man trägt z.B. den substituierten oder unsubstituierten Benzoxazol-2-carbonsäureester in 1-normale Natronlauge ein und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Durch Aufarbeitung des Reaktiansgemisches erhält man das Natriumsalz des gewünschten Benzoxazol-2-carbonsäurederivates bzw. der Benzoxazol-2-cä*rbonsäure. Säuert man dagegen das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 an, so fällt die entsprechende substituierte freie Benzoxazol-P 2-carbonsäure aus, die in üblicher Weise aufgearbeitet werden kann..

V/ird in der vorgenannten allgemeinen Formel für X die Gruppe -G^_0R eingesetzt, in der Y ein Schwefelatom darstellt, so gelangt man zu den erfindungsgemäß einzusetzenden Benzoxazol-2-thion-carbonsäureestern. Als erfindungsgemäi3e Benzoxazol-2-thion-carbonsäureester sind demnach z.B. Benzoxazol-2-thioncarbohsäure-methylester, -äthylester, -isopropy!ester, -octylester, -dodecylester, -oleylester, 5-Methyl-, 5-Chlor-, 5-Nitro-, 4,5,7-Trichlor-, 5-Methoxy-, 5-Ä'thoxy-, 5-Carboxy-benzoxazol-2-thion-carbonsäure-methylester, 5-Chlor-benzoxazol-2-thionfc carbonsäure-äthylester, S-Methyl-benzoxazol^-thion-carbonsäure-isopropylester, Benzoxazol-2-thion-carbonsäure-phenyl-ester, 5-Methyl-benzoxazol-2-thion-carbonsäure-benzylester, ferner die in 5-Stellung durch eine Carbonsäureester- oder Carbonamidgruppe substituierten Benzoxazol-2-thion-carbonsäuremethylester zu nennen.

Zur Herstellung der Benzoxazol-2-thion-carbonsäureester werden die entsprechenden Benzoxazol-2-carbimLdsaureester in inerten Lösungsmitteln wLe z.B. Äther oder Benzol mit gasförmigem

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Chlorwasserstoff bei Temperaturen um 0 /- Io C behandelt. Dabei bilden sich deren Hydrochloride, die. ausfallen und abgesaugt werden. Die erhaltenen Hydrochloride werden in fester Form in eine Pyridinlösung eingetragen, die die für die Umsetzung berechnete Menge Schwefelwasserstoff enthält. Es kann mit einem Überschuß an Schwefelwasserstoff bis zu 2o % über die berechnete Menge hinaus gearbeitet werden. Nach kurzer Verweilzeit von einigen Minuten wird das Gemisch in eisgekühlte Salzsäure gegossen, die eine auf Pyridin berechnete Menge an Chlorwasserstoff enthält. Die abgeschiedenen Benzoxazol-2-thion-carbonsäureester werden abflitriert und in üblicher Weise umkristallisiert.

Zur Gewinnung einiger erfindungsgemäßer Benzoxazolderivate ist es zweckmäßig, die Herstellung nicht nach einem der vorstehend aufgeführten Verfahren, sondern nach dem von K. Dickore, K. Sasse und K.-D-. Bode in Liebigs Ann. Chem. (I97o) auf Seite 7o - 87 beschriebenen Verfahren vorzunehmen.

Die erfindungsgemäß einzusetzenden, in 2-Stellung durch eine Cyan-, Thioncarbonsäureester-, Carbimidsäureester-, Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe substituierten Benzoxazolderivate zeigen bei guter physiologischer Verträglichkeit eine gute entzündungshemmende Wirkung. Besondere Bedeutung kommt, dabei den Derivaten zu, die am aromatischen Ringsystem durch eine Carbonsäureester-, Carbonsäure- oder Carbonamidgruppe substituiert sind. Die durch eine Carbonsäureestergruppe substituierten Benzoxazolderivate zeichnen sich bei guter entzündungshemmender Wirksamkeit.durch eine besonders geringe Toxizität aus, die einen Einsatz in den entzündungshemmenden Mitteln in besonders hohen Konzentrationen ermöglicht. Die durch eine Carbonsäuregruppe substituierten Benzoxazolderivate besitzen eine gute

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Wasserlöslichkeit, die sie für den Einsatz in wäßrigen Sonnenbrandbekämpfungsmitteln oder Sonnenschutzmitteln bzw. solchen auf Emulsionsbasis besonders geeignet macht. Die durch eine Carbonsäureamidgruppe substituierten Benzoxazolderivate zeigen von allen Derivaten die höchste entzündungshemmende Wirksamkeit, die es erlaubt, mit geringeren Konzentrationen in den entzündungshemmenden, kosmetischen Präparationen auszukommen.

Beim Einsatz als entzündungshemmende Substanzen können die erfindungsgemäßen Benzoxazolderivate in flüssige, pastöse oder feste kosmetische Zubereitungen eingearbeitet werden wie z.B. wäßrige Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln, ölen, Salben, Cremes, Stifte oder Puder. Die Präparationen können den verschiedensten Zwecken dienen, wie allgemeine Hautwasser mit entzündungshemmender Wirkung, Rasierwasser, Wasser, Stifte oder Lotionen gegen Insektenstiche, Rasierpuder, Babypuder, -eremes oder -lotionen, insbesondere aber als-wäßrige, emulsionsartige, ölige oder pastöse Sonnenschutz- bzw, Sonnenbrandbekämpfungsmittel.

Bei diesem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen werden die erfindungsgemäßen Benzoxazolderivate in Mengen von o,öl bis Io Gew.-^, vorzugsweise o,l bis 5 Gew.-/δ, bezogen auf den gesamten Ansatz des kosmetischen Mitteln verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.

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Henkel & Cie GmbH s.u. 9 ^Iur Ροΐβ»ΐαππι·Μιηι_β d 4427 Beispiele

1.) 2-Cyan-5-methoxy-benzoxazol

Zu einer gerührten Suspension von l6 g (0,327 Mol) Natriumcyanid in 428 ml Dimethylsulfoxid, 14^3 ml Dimethylformamid und loo ml Isopropanol wurde bei l8° C eine Lösung von 5o g (o,273 Mol) 2-Chlor-5-methoxy-<-benzoxazol in 280 ml Dimethylformamid zügig (in ca. 8 Minuten) getropft. Nach 1 1/4 stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in eine '- ¹^ Mischung aus 75° ml Benzol und 75ο ml Wasser gegosseny'fnlt verdünnter Salzsäure schwach angesäuert., die wäßrige Phase mit dem Benzol extrahiert und der Extrakt nach Waschen mit , '. Wasser und Trocknen über Calciumchlorid zur' Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit wenig Methanol durchfeuchtet und abgesaugt. Es wurden 35*7 S (75 % d.Th.)' an 2-Cyan-5-methoxy-benzoxazol vom Schmelzpunkt 97 - 99° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser schmilzt die farblose Substanz bei 98 - loo° C.

Das erforderliche 2-Chlor-5-methoxy-benzoxazol wurde wie ^: folgt hergestellt: 75 g (o,4l5 Mol) 2-Mercapto-5-methoxybenzoxazol wurden bei 0° G in j57o ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren mit 95 g (0,456 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 0° C, 4' l/2 Stunden bei 22 C nachgerührt, anschließend innerhalb einer halben Stunde zum Sieden erhitzt und I5 Minuten im Sj.eden erhalten. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wurde der Rückstand

mit Cyclohexan verrieben und abgesaugt. Durch'Vereinigen

mit dem aus den Mutterlaugen durch Einengen und Umkristallisieren aus Petroläther erhaltenen Produkt wurden 55*9 B (74 ^c/^} d.Th.)

- Io ~

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an 2-Chlor-5-rnethoxy-benzoxazol vom Schmelzpunkt 67 - 7o° C gewonnen. Durch Umkristallisieren aus. Cyclohexan stieg der Schmelzpunkt auf 68 - 71° C.

In entsprechender Weise wurden die nachstehend aufgeführten 2-Cyan-benzoxazolderivate und das 2-Cyan-benzoxazol hergestellt, wie dies auch in der deutschen Patentanmeldung P 2o 21 679-9 beschrieben ist:

2-Cyan-benzoxazο1 Schmp. 75 - 77° C

2-Cyan-5-chlor-benzoxazol · " 94 - 96⁰ C

2-Cyan-5-nitro-benzoxazol · " 84 - 86° C

2-Cyan-4_J5,7-trichlor-benzoxazol " 83 - 85⁰ C

2.) 2-Cyan-5-earboxy-benzoxazol

In diesem Fall wurde die Herstellung der Verbindung nach dem von K. Dickore, K. Sasse und K.-D. Bode in Liebigs Ann. Chem. (I97o) beschriebenen Verfahren über das 5-Carboxy-benzoxazol-2-aldoxim vorgenommen.

a) 5-Carboxy-benzoxazol-2-aldoxim

loo g (0,65 Mol) 3-Amino-4-hydroxy-benzoesäure wurden in 1 000 ml Wasser und 21o ml konzentrierter Salzsäure heiß gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert, mit konzentrierter Natronlauge auf pH 3 eingestellt und bei 6o° C unter Rühren gleichzeitig mit der Lösung von 8^,2 g (1,2 Mol) Hydroxylarninhydrochlorid in 2oo ml Wasser und der Lösung von 198,6 g (1,2 Mol) Chloralhydrat in ^oo ml Wasser versetzt. Durch portionsweise Zugabe von Natriumacetat wurde der pH-Wert auf 4 eingestellt und während des zweistündigen Rührens bei 6o° C auf dieser Höhe

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gehalten. Nach dem Abkühlen, Absaugen des Niederschlages, Waschen mit Wasser und Trocknen bei 8o° C im Vakuum wurden 124 g (92 -fo d.Th.) an S-Carboxy-benzoxazol-S-aldoxim vom Schmelzpunkt 268 - 269⁰ C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Dioxan betrug der Schmelzpunkt 269 - 27o° C.

b) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäurechlorid

Die Mischung.von 51*5 g (0,25 Mol) 5-Carboxy-benzoxazol-2-aldoxim und 238 g (2 Mol) Thionylchlorid wurde langsam zum Sieden erhitzt. Nach 3 1/2 stündigem Sieden wurde das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mehrmals mit siedendem Cyclohexan extrahiert. Aus den Cyclohexanextrakten wurden nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 4j5,7 g (85 $ d.Th.) an gelblichem 2-Cyanbenzoxazol-5-carbonsäurechlorid vom Schmelzpunkt 64 - 65⁰ C erhalten. Nach weiterer Reinigung stieg der Schmelzpunkt auf 68 - 69° C.

e) 2-Cyan-5-carboxy-benzoxazol

Die Lösung von lo,3 g_(o,o5 Mol) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäurechlorid in loo ml Dioxan wurde innerhalb von 15 Minuten in eine gerührte Lösung von 12,6 g (o,15 Mol) Natriumhydrogencarbonat eingetropft" und die resultierende Suspension 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung-mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das ausgeschiedene 2-Cyan-5-Garboxy-benzoxazol abfiltriert. Nach dem Trocknen wurden 6 g (64 % d.Th.) der farblosen Säure vom Schmelzpunkt 217 - 219° C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser stieg der Schmelzpunkt auf 22o - 221° C.

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j5.) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester

Zu einer gerührten Lösung von 4 g (o,12 Mol) Methanol und 8 g (o,l Mol) Pyridin in J>o ml Benzol wurde unter Eis/Wasserkühlung eine Lösung von 2o,7 g (o,l Mol) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäurechlorid in 6o ml Benzol getropft. Danach wurde noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen vom gebildeten Pyridinhydrochlorld abfiltriert. Anschließend ,wurde die Benzolphase mit Wasser gewaschen, über Calcium-Chlorid getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 19 g (9¹I- % d.Th.) an 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsaure~ methylester vom Schmelzpunkt 98 - 99° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan schmolz der Ester bei 99 - lol° C. ·

4.) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäureamid

Zu einer Lösung von 2o,7 g (o,l Mol) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäurechlorid in 50 ml Dioxan wurde unter Rühren und Kühlen eine Lösung von Ιο,β g (o,22 Mol) Ammoniumcarbonat . in 50 ml Wasser so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 2o° C stieg. Nach beendeter COp-Entwicklung, Abfiltrieren des Niederschlages und Trocknen wurden I38 g (7^*8 >o d.Th.) 2-Cyan-benzoxazol-*5-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 199 2oo° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform lag der Schmelzpunkt der analysenreinen Substanz bei 2o2 - 2o3° C.

Entsprechend dem für 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäurechlorid beschriebenen Herstellungsverfahren wurde unter Einsatz entsprechender Ausgangsmaterialien 2-Cyan-7-chlor-5-nitro-benz-

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oxazol dargestellt. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 79 - 81° C. ·.

5.) 5-Methoxy-benzoxazol-2-carbimidsäure-methylester ·

15 g (Ojo86 Mol) 2-Cyan-5-methoxy-benzoxazol und 500 mg Kaliumcarbonat wurden in 125 ml Methanol 1 Stunde lang bei 2o° C gerührt. Danach wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit dem aus der Mutterlauge durch Eindampfen und Umkristallisieren aus' Cyclohexan gewonnenen Produkt vereinigt. Es wurden 14,7 g (85 ~fo d.Th.) 5-Methoxybenzoxazol-2-carbimidsäure-methylester vom Schmelzpunkt 99 - lol° C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Cyclohexan lag der Schmelzpunkt bei loo - Io3 C=.

In entsprechender V/eise wurden folgende weitere Benzoxazol-2-carbimidsäurederivate hergesteilt%

Benzoxazol-^-carbimidsäure-methy!ester vom Schmelzpunkt Io3 - Io4 C in 92 /oiger Ausbeute.

Benzoxazol-2-carbimidsäure-ri--propy!ester vom Schmelzpunkt 59 r- 61° C in 28 >äiger Ausbeute. '

Benzoxazol~2-carbimidsäure--isopropy!ester vom Schmelzpunkt 7o - 71° C in 19 /Siger Ausbeute.

5-Chlor-benzoxazol-2-carbimidsäure-me thy !ester vom Schmelz-= punkt 135 - 130 C in 58 ,ölger Ausbeute =

5-Meti:iyl-benzoxazol-2-carbirn Ldsäure -me thy !ester vom Schme Izimnict 90 - 93° C Ln ö4 /5iger Ausbeute.

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Das Kaliumsalz des S-Carboxy-benzoxazol-^-carbimidsäure-methyl esters vom Schmelzpunkt 3e>5 - ^2o C unter Zersetzung in 97 $iger Ausbeute.

S-Methoxycarbonyl-benzoxazol^-carbimidsäure-methylester vom Schmelzpunkt Ij58 - 1^9° C in 8ö /oiger Ausbeute.

Unter Einsatz von Natriumhydroxid anstelle von Kaliumcarbonat als Katalysator wurde in analoger Herstellungsweise der Benzoxazol-2-carbimidsäure-äthy!ester vom Schmelzpunkt 75 76 C in 41 $iger Ausbeute hergestellt.

Entsprechend dem Äthylester wurde der Benzoxazol-2-carbimidsäureocty!ester mit einer Ausbeute von 28 % und. einem Schmelzpunkt von 55 - 57° C hergestellt.

In analoger Herstellungsweise nur unter Ersatz des Kaliumcarbonates als Katalysator durch Natriumacetat und Verlängerung der Reaktionszeit auf l6 Stunden wurde der 5-Nitro-benzoxazol-2-carbimidsäure-methy!ester mit einem Schmelzpunkt von I78 l8l° C in einer Ausbeute von 9o,5 fo erhalten«,

6.) BenzoxasoI-2-carbimidsäure~phenylester-hydrochloric!

Eine Lösung von Io g (o,o695 Mol) 2-Cyan-benzoxazal und 6,5 g (0,0695 MoI) Phenol in 2oo ml Äthylather wurde bei 0° C -mit trockenem Chlorvjasserstoff gesättigt und bei dieser Temperatur 2o Stunden stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet. Es wurden 15*6 g (82 % d.Th.) Benzoxazol-2-oarbimidsäure-phenylester-hydroehlorid vom Schmelzpunkt 128° C erhalten.

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Z Id4oD i

7.) 5-Methoxy-benzoxazol72-carbonsäure-mefchylester

41 g (0,199 Mol). 5-Methoxy-benzoxazol-^-carbimidsäure-methylester wurden unter Rühren in 35o ml verdünnte Salzsäure bei Raumtemperatur eingetragen. Nach einstündigem Rühren wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Anschließend wurde *der Niederschlag in wenig warmem Methanol aufgeschlämmt, mit Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt, abgekühlt, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 34,5 g. (-85 % d.Th,) 5-Methoxy-benzoxazol-2-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt I07 -llo C erhalten. Nach Umkristallisieren. aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf llo - 112° C.

In entsprechender Weise wurden die anderen nachstehend aufgeführten Benzoxazol-2-carbpnsäureester hergestellt:

Benzoxazol-2-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 99 - loo° C in 92 zeiger Ausbeute.

5-Methyl-benzoxazol-2-carbonsäure-rnethylester vom Schmelzpunkt 97 - 99° C in 85 ^iger Ausbeute.

5-Chlor-benzoxazol-2^carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 12o - 122° C in 86 j^iger Ausbeute. , ■

5-Nitro-benzoxazol-2-'Carbonsäüre-methylester vom Schmelzpunkt 156 - 158⁰ C in 03 ^iger Ausbeute.

8.) Benzoxazol-2-carbonsäure-phenylester

In Anlehnung an die von K. Dickore, K. Sasse und K.-D. Bode

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Henkel & CIe GrnbH s.;t. 26 zur PatMianmeMiine d 4427 21648 5 T

in Liebigs Ann. Chem. 733* 70 (1970) beschriebene Darstellungsweise wurde unter Austausch von Natriumhydrogencarbonat durch' Pyridin der Ester in guter Ausbeute erhalten.

Io g (O₃ 055 Mol) 3-Chlor-2-oxo-l,4-benzpxazin wurden mit 5*7 S (0,061 Mol) Phenol und 4,35 g (0,055 Mol) Pyridin in 2oo ml Benzol l6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Filtrieren (Pyridinhydrochlorid) und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurden 9*3 g (71 % d.Th.) Benzoxazol-2-carbonsäure-phenylester vom Schmelzpunkt 153 - 157° C erhalten.

9·) Weiterhin wurden aus dem Benzoxazol-2-carbonsäure-methylester durch Umesterung der Benzoxazol-2-carbonsäure-oley!ester und der Benzoxazol-2-carbonsäure-octy!ester hergestellt. Der Benzoxazol-2-carbonsäure-oleylester stellt ein hellgelbes Öl dar mit einem Brechungsindex n^ = 1,4992. Der Benzoxazol-2-carbonsäure-octylester ist gleichfalls ein hellgelbes Öl, dessen Brechungsindex n_D = 1,4863 beträgt.

lo.) Benzoxazol-2-carbonsäure

%, 8g (o,o45 Mol) Benzoxazol-2-carbonsäure-methylester wurden bei Raumtemperatur in 87 ml Wasser, das 3*6 g (0,09 Mol) Natriumhydroxid enthielt, eingerührt. Nach einstündigem Rühren bei 2o° C wurde von wenig Ungelöstem abfiltiert und mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert. Der ausgefallene Nieder■* schlag wurde abfiltiert, mit wenig Wasser und Benzol nachgewaschen und über Kaliumhydroxid im Exsikkator getrocknet. Es wurden 6,2 g (9I ^ d.Th.) Benzoxasol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 83° C erhalten.

309827/1164

- 17 -

Henkel & CIe GmbH s.it. I7 z«r pattntanm.!dun₈ d 4427 __ir ._ßr1

Z I o4o5 i

In analoger·Weise wurden unter Einsatz entsprechender Ausgangsester die nachfolgenden Benzoxazol-2-carbonsäurederivate· hergestellt. .

5-Chlor-benzoxazol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt loo - Ioj5° C in 95 >oiger Ausbeute.

5-Methyl-benzoxazol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt loo - Ioj5 C in 85 >öiger Ausbeute.

5-Hitro-benzoxazol-2-carbonsäure, die beim Erhitzen auf 24o C · zersetzt in 60 >&iger Ausbeute.

5-Methoxy-benzoxazol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt ,95 - 97 C in 88 /oiger Ausbeute.

II.) Diäthanoiammoniumsalz der 5-Methoxy-benzoxäzol-2-carbon-"säure

7^8 g 5-Methoxy-benzoxazol-2-carbonsäure wurden in loo ml Methanol mit 5,ο g Diäthanolamin bei Raumtemperatur verrührt. Von der entstandenen Lösung wurde das Methanol abdestilliert, der ölige Rückstand in wenig Aceton aufgenommen, auf ο - 5° C abgekühlt und das auskristallisierte Monaäthanolammoniumsalz abfiltiert. Es wurden 9*7 g (8o,5 '/j d.Th.) des Salzes vom Schmelzpunlct 95 - 99° C erhalten.

In analoger Weise wurden unter Einsatz entsprechender Ausgangsverbindungen die nachstehend aufgeführten Salze 4er Benzoxazol-2-carbonsäure und ihrer Derivate hergestellt.

309827/11BU

- Io -

Henkel & CIe GmbH S.lt. iß zur Pat.ntonm.ldung D 4427 7164851

C - COÖ Me⁺

H	NH₂	NH₄
H	NH	(C₂H₄OH)₂
H	NH₂ NH	(C₂H₄OH)₃
Cl . Cl	NH,	(C₂H₄OH)₂ (C₂H₄OH)₂ (C₂H₄OH)₃
NO₂	C₂H₄OH

Me Schmelzpunkt

224 - 226° C II8 - 12o° C

.Öl
122 - 124° C

95 - 99° G ' Io4 - Io6° C 95 - loo° C

12.) Benzoxazol-2-thiocarbonsäure-O-methylester

Eine Lösung von 75 S (o,426 Mol) Benzoxazol-2-carbimidsäuremethylester in 4oo ml Benzol wurde bei 0 C mit Chlorwasserstoff gesättigt, der gebildete Niederschlag abfiltiert und unter Rühren in 4oo ml Pyridin, das bei 2o° C mit Schwefelwasserstoff gesättigt worden war, eingetragen. Nach weiterem ^ 5 Minuten langem Rühren bei 2o° C wurde die Reaktionsmischung unter Rühren in ein Gemisch aus 1 1 halbkonzentrierter Salzsäure und 7oo g Eis eingetragen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltiert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 7o g (85 % d.Th.) Benzoxazol-2-thiocarbonsäuremethylester von gelber Farbe und einem Schmelzpunkt von 114 II5⁰ C erhalten. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser stieg der Schmelzpunkt auf II8 - 119° C an.

309827/1 164

Henkel & Cie GmbH s.u. 19 iur Pai.manm.i<j_ung d 4427 " 2164851

Entsprechend dem vorstehend genannten Herstellungsverfahren wurde aus 5-Methyl-benzoxazol-2-carbimidsäure-methylester der 5-Methyl-benzoxazol-2-thiocarbonsäure-0-methylester mit 82 jaiger Ausbeute hergestellt. Die Verbindung ist von gelber Farbe und hat nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol/ Wasser einen Schmelzpunkt von 111 - 11.4 C.

Ij5.) S-Chlor-benzoxazol^-thiocarbonsäure-O-methylester

Eine Lösung von 2o g (o,o95 Mol) 5-Chlor-benzoxazol-2-carbimidsäure-methylester in 500 ml absolutem Äther wurde bei -5 C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlages wurde die Lösung unter Rühren bei 18 C in eine Lösung von 3*5 g (o,I06 Mol) Schwefelwasserstoff in loo ml Pyridin eingetragen. Es wurde noch 15 Minuten bei dieser Temperatur nachgekühlt und anschließend unter Rühren in eine Mischung von 2oo g Eis und I50 ml Wasser gegossen. Danach wurde mit halbkonzentrierter -Salzsäure neutralisiert und der ausgefallene gelbe Niederschlag abgesaugte Es ■ wurden 16,8 g (78 >o d.Th.) 5-Chlor-benzoxazol-2-thiocarbonsäure■ O-methylester vom Schmelzpunkt 117 - 12o C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan stieg der Schmelzpunkt.auf 12o - 123° C an.

Analog dem vorgenannten Herstellungsverfahren wurden unter Einsatz entsprechender Benzoxazol-2-carbimidsäureester nachfolgende Benzoxazol-2-thiocarbonsäureester hergestellt.

5-Nitro-benzoxazol-2-thiocarbonsäure-O-methylester, ein gelbes

Produkt vom Schmelzpunkt 159 - l62° C. Die Ausbeute betrug 51 fo d.Th, und nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol/

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Henkel & CIe GmbH s.»«2o xurPot«n»anm«iaun_S d 4427 nir / OC 1

2 I D A O O I

Wasser stieg der Schmelzpunkt auf l62 - l65° C.

5-Methoxy-benzoxazol-2-thioearbonsäure-0-^IIethylester wurde als gelbes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 C in 56 ^iger Ausbeute erhalten.

S-Carboxy-benzoxazol^-thiocarbonsäure-O-methylester wurde in einer Ausbeute von 17 7° d.Th. erhalten. Die gelbe Verbindung schmilzt unter Zersetzung bei 268 - 269° C

S-Methoxy-carbonyl^-thiocarbonsäure-Q-methylester, ein gelbes Produkt mit
77 #Iger Ausbeute.

gelbes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 152 - 15J5 C in

Eine große Anzahl der vorstehend aufgeführten Benzoxazolderivate ist bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Auch einige der beschriebenen Herstellungsverfahren, wie die Herstellung der meisten Benzoxazol-2-earbonsäureester, Benzoxazol-2-earbonsäuren (derivate) und Benzoxazol-2-thiocarbonsäureester sind nicht literaturbekannt.

Die nachfolgenden Ausführungen sollen die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen sowie ihre Eignung für kosmetische Präparationen, insbesondere Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel, aufzeigen.

309827/1164' - 21 -

Henkel & CIe GmbH s.w. 21 zur p_ot._nt_anm.id_Un_a ο 4427 2164851

Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurden die erfindungsgemäß zu verwendenden Benzoxazolderivate auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften, insbesondere beim UV-Erythem, geprüft. Zuvor wurde eine orientierende Untersuchung ihrer Toxiz,ität durchgeführt, um für die weiteren Untersuchungen die Test-Dosierungen festlegen zu können.

Als erste Prüfung zur Beurteilung der Verbindungen auf ihre Eignung zur Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen Entzündungen wurde der Rattenpfötchen-Test verwendet, wie er von P. Kemper in der Zeitschrift "Arzneimittelforschung" Io (Ι9βο), S. 777 beschrieben ist. Zur Erzeugung des Oedems wurde den Versuchstieren o, 1 ml 6 ,£ige Dextranlösung in die rechte Hinterpfote ca. 5 mm tief zwischen der zweiten und dritten Zehe' injiziert. Während den Kontrolltieren nur die Dextranlösung verabfolgt wurde, erhielten die Versuchstiere j5o Minuten vor deren Injektion die verschiedenen Prüfsubstanzen in der in der Tabelle angegebenen Menge injiziert. Das Volumen der Pfoten wurde mit dem von F. Kemper und G. Ameln in der "Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin" Ij51 (1959), Seite 4o7 naher beschriebenen elektrischen Volumen-Meßgerät bestimmt. Die Messungen erfolgten Jo Minuten vor Injektion der Dextranlösung, d.h. zur Zeit der Injektion der Prüfsubstanzen bei den Versuchstieren und 3o Minuten nach der Injektion der Dextranlösung. Zum Vergleich wurde stets die linke unbehandelte Pfote -zu den genannten Zeiten mitgemessen. Aus den Werten für die Schwellung bei Tieren, die mit der Prüfsubstanz behandelt worden waren und unbehandelten Tieren 'j>o Minuten nach der Dextraninjektion errechnet sich der Grad der Hemmung des Ödems in Prozent derjenigen Schwellung, die bei Tieren auftrat, die keine Prüfsubstanz erhalten hatten.

309R2 7/1 164

- 22 -

Henkel & de GmbH

S.it. 22 *^ur Po».nlanm.lduna D 4427 - λ C I O C

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Als weitere Prüfung zur Beurteilung der Substanz auf ihre Brauchbarkeit als Sonnenbrandbekämpfungsmittel diente der Meer schweinchen-UV -Erythem-Test. Er wurde in Anlehnung an' die von Wilhelmi in der "Schweizerischen Medizinischen Wochenschrift" 79 (194-9), Seite 577 angegebene Prüfungsmethode durchgeführt. Die enthaarten Meerschweinchen wurden 8 Minuten mit UV-Licht bestrahlt. Danach wurde den Versuchstieren die Prüfsubstanz in gleicher Dosierung wie beim Rattenpfötchen-Test verabfolgt. Die Bewertung des Rötungsgrades erfolgte nach einem Punktschema, wobei ein volles Erythem mit 2 Punkten, eine angedeutete Rötung mit einem Punkt angegeben wurde. Kontrollversuch und'Testversuch wurden am gleichen Tier an verschiedenen Stellen des Rückens an zwei aufeinander folgenden Tagen ausgeführt. Gemessen wurden die verschiedenen Rötungsgrade zu. verschiedenen Zeitpunkten im Abstand von Jo' Minuten, wobei die linke Zahl in der Tabelle den Grad der Rötung bei Behandlung mit der Versuchs.substanz, -die rechte Zahl den Grad der Rötung ohne entsprechende Injektion angibt.

Ferner wurde ein UV-Test an haarlosen Mäusen durchgeführt, der gleichfalls eine Aussage über die Brauchbarkeit der Substanzen als Sonnenbrandbekämpfungsmittel gestattet. Die haarlosen Mäuse wurden am Rücken mit einer UV-Lampe aus 6o cm Entfernung J5o Minuten lang bestrahlt, wodurch eine Hautentzündung ausgelöst wurde. Bei den Versuchstieren erfolgte die Verabreichung der Prüfsubstanzen durch interperitoneale Injektion im Anschluß an die Bestrahlung, während die Kontrolltiere keine Nachbehandlung erhielten. Die Dosierung der Prüfsubstanzen war die gleiche wie im Rattenpfötchen-Test. Der Grad der Ödembildung wurde durch Messung der Hautfaltendicke nach J5o Stunden bestimmt. Aus dem Vergleich der Veränderung

-.309827/1164- - 23 -

Henkel & CIe GmbH s.n· 25 lur.Pauniannnidone d 442*7

O "ί R / PR

der Hautfaltendicke durch die Bestrahlung bei behandelten Versuchstieren mit der Veränderung der Hautfaltendicke bei Tieren, die zwar bestrahlt, aber nicht behandelt wurden., wurde der Grad der prozentualen Hemmung "des Erythems bestimmt, der in der nachfolgenden Tabelle angegeben ist.

Daneben sind in den nachfolgenden Tabellen die Absorptiönsmaxima der Prüfsubstanzen im Ultraviolettbereieh angegeben. Da bei einigen der Prüfsubstanzen die Absorptionsmaxima günstig in dem Erythem erzeugenden Ultraviolettbereich., der sich von 280 bis 520 m erstreckt, liegen, weisen sich diese-neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel gleichzeitig als brauchbare Sonnenschutzmittel aus.

Bei den - wie vorbeschrieben'- αμΓangeführten Untersuchungen wurden für die einzelnen Substanzen die in nachstehender Tabelle aufgeführten Werte ermittelt.

Mit Bo ist unter der Rubrik Prüfsubstanz das Benzoxazolring^ system

zu verstehen.

0 9827/116Λ

- 24 -

Prüfsubstanz	Orien tierende Toxizität g/kg	Dextranb'dem an der Rattenpfote Dosie- Hemmung rung mg/kg %	8'UV-Bestrahlg. enthaartes Meer schweinchen Rötung Zeit Einheit Min. . .0-2	3o'UV-Be strahlg. haarlose Maus Hemmung %	I 'UV-Spektrum ¹ \ Amax m/j> (log ί )
Bo - CN	o,3	75 ip. 41	6o o,6/o,8 24o 1,6/1,8	■45	27o (4,o4)
Bo - CN 5 -.Cl	o, 92	5o ip. 24	12o o,8/1,ο 24o 1,6/1,8	46	297 (3,78)
Bo - CN 5 No₂	o, o4	Io ip. 21		35	3o7 (3,65) 296 (3,76)
Bo - CN 4,5,7 -'Cl₃	o,l8	5o ip. .29	3o o,6/l,o l8o l,o/l,6 24o 1,4/2,ο	96	. 283 (4,o6) 274 (4,11)
Bo - CN 5 - CÖÖH	o,3	5o ip. 43	3o o,2/o,6 l8o l,o/l,4 24o 1,4/2,ο	78,3	291 (3,86) 264 (3,96)
Bo - CN 5 - COO CH^	1,75	75 ip. 18			3oo (3,68) 29o (3,83)
Bo - CN 5 - CO NH₂	o,2	5o ip. 72,4	3o o,o/o,2 12o l,o/l,6 l8o l,o/l,8	loo, ο	286 (3,21) .276 (3,29)
Bo - CN 5 - OCH₅	o,35	5o ip. 2o,5

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PrL	ifsubsranz	- ceg^Hu	^H3	■ 1 Dextranödem an der Rattenpfote Dosie- Hemmung rung mg/kg /0	41	8'UV-Bestrahlg. enthaartes Meer schweinchen Rötung Zeit Einheit Min. 0-2	0,0/0,4 l,2/2,o	30¹UV-Be- strahlg. haarlose Maus Hemmung fo	UV-Spektrum Amax mp, {log ί )	(4,o4)	■
Bo		- ^C ^"OCH(C		75 ip.	9,6	60 24o		61 '	275
Bo 5 -	^ ^ NH ~ ⁰^-OCH-, - Cl ^	" ⁰^OCH,	Orien tierende Toxizität L_D 5o gAg	'75 ip.	lo,6		1,4/1,8			(3,81)
Bc b ι	~ ^C—GCH,		o, 5	75 ip.	18	I80	0,6/0,8 1,2/1,8	22	3o3	(3,79)
^Bo - ^C-0CH, 5 COOH ->		0,69	₍75 ip.	36 ·	60 I80	1/6/1,8	52	298	(3,87)
5 COOCH, 3		0,6	75 ip.	24·	24o		46,5	298
Bo		o,4	loo ip.	38			34
Bo		1,75	loo ip.	37,3	12o I80		63
Bo 5 ·		o,75	150 ip.
	^0,9
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Henkel & CIe GmbH

S.!t« 26 zu, Patentanmeldung D 4427 2 1 6 4 ö Ö I

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98-27/1164

PrUfsubstanz

-

Bo -

Orientierende
Toxizität

L₀ 5o
g/kg

Diätha- ¹^75

- CH-, nolamin

^Bo - c;
^5 - ei

o,5

O)Ro r**^u

⁰^⁰ - ^c«^0 Triätha-
- Cl nolamin

--

OH

1,75

-* O Monoätha-
- NOp nolamin *

Bo -

o,5

Dextranödem an der Rattenpfote

Dosie- Hemmung

rung

mg/kg ' ■ /£ ■

75 ip. 56,4

250 ip

57,7

75 ip. 45,5

25ο ip

47,8

15ο ip

59,1

loo ip. 46,ο

75

δ¹UV-BeStranig, enthaartes Meerschweinchen

Rötung

Zeit Einheit Min. 0-2

6o
I8o.

o,2/o,6 o,6/l,2

I8o
24o

0,8/1,6 l,4/2,o

6o
12o

o,4/o,8 0,8/1,2

6o

24o

o,6/o,8 l,6/2,o

6o
I8o

o,o/l,ο o,6/2,ο

50¹UV-Be
strahlg.
haarlose
Maus

Hemmung

81

48,5

71,2

19,4

75

48

52

UV-Spektrum

Amax

ταμ (log O

285 (5,72) 247 (5,78)

290
257

5,85) 5,96)

290
247

(5,59) (5,-78)

288 (5,79) 251 (5,95)

285 (5,87) 244 (4,07)

288 (5,85) 242 (4,29)

517

Henkel

K) CD OO

Prüfsubstanz	Orien tierende Toxizität L₉ 5o S/kg	Dextranödem an der Rattenpfote Dosie- Hemmung rung mg/kg %	8^rUV-Bestrahlg. enthaartes Meer schweinchen Rötung Zeit Einheit Min. 0-2	•	3o'UV -Be strahlg. haarlose Maus Hemmung %	UV-Spektrum Amax mix (log £ )
Bo - <°_Η 5 - OCH₅	0,58	5o ip. 63,3	•
^Βθ " ^C ^OH Di- äthanolamin 5 - OCH₃	2,25 · ,	250 ip. 4o,8	60 o,2/o,6 12o l,o/l,4 24o l,6/2,o
^B° - ⁰^OCH₃ 5 - CH₃	o,35	75 ip. 16,1		18	335 (4,03) 316 (4,lo) 3o2 (4,12)
^Bo - ^C- OCH₃ 5 - COO CH, 3	o,3	75 ip. .29	37	315 (4,21)
^{Bo 0}^OCH₅ 5 - OCH₃	o,35	5o ip. 13,6

Claims

Patentansprüche

1.) Entzündungsheramer für kosmetische Präparationen auf Basis von Benzoxazolderivaten der allgemeinen Formel

C - X

in der X eine Gruppe der Formel - C = N oder -' C^. _R sein kann, wobei Υ ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen = NH-Rest darstellen können, R einen aliphatischen, aromatischen,■ aliphatlsch-aromatischen oder arornatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und für den Fall, dai3 Y ein Sauerstoffatom darstellt, auch Wasserstoff, ein Alkalimetall, ein Ammoniurnion oder eine organische Stickstoffbase bedeuten kann, und die Rest* R - R₂/ gegebenenfalls für Wasserstoff, Halogen, eine kurzkettige Alkyl-, kurzkettige Alkoxy-, Nitro-, Carbonsäure-, Carbonsäureester- oder Carbonamidgruppe stehen können.

2.) Entzündungshernmer gemäi3 Anspruch 1 für Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekäinpfungsmittel.

3.) Entzündungshemmer auf Basis von Benzoxazolderivaten der In Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel, die am aromatischen Ringsystem durch eine Carbonamidgruppe substituiert sind, Anspruch 1 und 2. ·

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ÖAD ORIGINAL

Henkel & CIe GmbH s.it. ^o «r p_Oi.nwnm.id_Un_a ο 4427 9 1 6 A 8 5 1

4.) Entzündungshemmer auf Basis von Benzoxazolderivaten der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel, die am aromatischen Ringsystem durch eine Carbonsäuregruppe, gegebenenfalls in der Salzform, substituiert* sind gemäß Anspruch i und 2.

5·) Entzündungshemmer auf Basis von Benzoxazolderivaten der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel, die am aromatischen Ringsystem durch eine Carbonsäureestergruppe substituiert sind gemäß Anspruch 1 und"2.

_ 6.) Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen, insbesondere ™ Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel auf Basis von Benzoxazolderivaten nach Anspruch 1 - 5 in einer Menge von o, öl bis Io Gew.-^, vorzugsweise o,l bis 5 Gew. -fo.

•7·) 2-Cyan-5-methoxy-benzoxazol.
8.) 2-Cyan-5-carboxy-benzoxazol.·
9.) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäur·e-methylester.

lo.) 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäureamid. ψ 11.) 2-Cyan-7-chlor-5-nitro-benzoxazol.

12.) 5-i^vfcthoxy-benzoxazol-2-carbimidsäure-methylester ·

13.) Kaliumsalz des ^-Carboxy-benzoxazol^-carbimidsäure-methyl·- esters,

l4..) 5-Methoxycarbonyl-benzoxazol-2-carbimidsäure-methylei3ter.

309827/1164

Henkel & Cie GmbH Seit· Jl zur Pol.ntanmtldun₈ D 4427 λ λ ρ / ο Γ" λ

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15.) Benzoxazol-Ö-carbimidsäure-octylester.

16.) Benzoxazol^-carbimidsäure-phenylester-hydrochlorid.

17·) Benzoxazol-2-earbonsäure-octylester.

18.) Benzoxazol-2-carbonsäure-oleylester.

19·) 5-Methoxy-2-Garbonsäure-methylester. _c

2o.) S-Nitro^-carbonsäure.-methylester.

21.) 5-Chlor-benzoxazol-2-carbonsäure.

22.) 5-Methyl-benzoxazol-2-carbonsäure, 25.) 5-Nitro-benzoxazol-2-carbonsäure.

24.) 5-Methoxy-benzoxazol-2-carbΌnsäure.

25.) Diäthanoiammoniumsalz der Benzoxazol-2-carbonsäure.

26.) Triäthanolammoniumsalz der Benzoxazol-2-carbonsäure.

27.) Diäthanoiammoniumsalz, der 5-Methyl-benzbxazol-2-carbonsäure.

28.) Diäthanoiammoniumsalz der S-Methoxy-benzoxazol-^-carbönsäure.

29.) Diäthanoiammoniumsalz der 5-Chlor-benzoxazol-2-carbonsäure,.

3o.) Triäthanolammoniumsalz der 5-Chlor-benzoxazol-2~carbonsäure.

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Henkel & Cje GmbH S.it. J2 zur Patentanm.ldung P 2f427 2 1 6 A S 5

31·) Monoäthanolammoniumsalz der S-Nitro-benzoxazDl^-carbönsäure. ·

32.) Benzoxazol-2-thiöGarbonsäure-O-methylester. 33·) 5-Methyl-benzoxazol-2-thiocarbonsäure-O-methylester. 34.) 5-Chlor-benzoxazol-2-tniocarbonsäure-Q-methylester. 35·) 5-Nitro-benzoxazol-2-thiocarbonsäure-C-methylester. 36.) 5-Methoxy-benzoxazol-2-.thioGarbonsäure-0-methylesser. 37·) 5-Carboxy-benzoxazol-2-thiocarbonsäure-O-methylester.

38.) 5-Methoxycarbonyl-benzoxazol-2- thiocarbonsäure-O-methylester. ,

\39/) Verfahren zur Herstellung von 3enzoxazol-2-carbonsäur.eestern der allgemeinen Formel

R₄

R,

in der R einen aliphatischen, aromatischen, aliphatisch-apoma· tischen oder aromatisch-allphatischen Kohlenwasserstoffrest

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Henkel & de GmbH

S·»· 53 i«r Patentanmeldune O i|-427 Q "1 Q. I

bedeuten kann und die Reste R, -R^^- gegebenenfalls für Wasserstoff, Halogen, eine kurzkettige Alkyl-, kurzkettige Alkoxy-, Nitro-, Carbonsäure-, Carbonsäureester- oder Carbonamidgruppe stehen können, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzoxazol-2-carbimidsäureester der allgemeinen Formel. . .

R₁

NH

- C

OR

in der R μηά R. - Ru die vorgenannte Bedeutung haben, in verdünnte Salzsäure einträgt, den ausgefallenen Benzoxazol-2-carbonsäureester abfiltriert, trocknet und gegebenenfalls reinigt.

4o.) Verfahren zur Herstellung von Benzoxazol-2-carbonsäure bzY/. deren Derivaten der allgemeinen Formel

R-

R₁

; ο.

c-

OMe

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Henkel & CIe GmbH s.»« J>k _ZUt p_ot.ni_Onm.idun₉ d 4427 O 1 C / Q

in der Me für Wasserstoff, ein Alkalimetall, ein Ammoniumion oder eine organische Stickstoffbase stehen kann und die Reste R, - R^, gegebenenfalls Wasserstoff, Halogen, eine kurzkettige Alkyl-, kurzkettige Alkoxy-, Nitro-, Carbonsäure-, Carbonsäureester- oder Carbonamidgruppe bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzoxazol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel

in der R, - R^ die vorgenannte Bedeutung haben und R für einen aliphatischen, aromatischen, aliphatisch-aromatischen oder aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest stehen kann, mit einer geeigneten Base verseift, zur Herstellung der freien Benzoxazol-2-carbonsäure und ihrer Substitutionsprodukte gegebenenfalls das Reaktionsgemiseh ansäuert und das Reaktionsgemiseh der Verseifung als solches bzw. nach dem Ansäuern in üblicher Weise aufarbeitet.

41.) Verfahren zur Herstellung von Benzoxazol-2-thioncarbonsäureestern der allgemeinen Formel

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Henkel & CIe GmbH

Salt·

™^r Pottntonmildune P

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R-

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R₁

in der R einen aliphatischen, aromatischen, aliphatisch-aromatischen oder aroinatisch-aliphatischen Kohlgnwasserstoffre^t bedeuten kann und die Reste R. - Rh gegebenenfalls fur Wasserstoff, Halogen, eine -kurzkettige Alkyl-, kur-zkettige Alkoxy-, Nitro-, Carbonsäure-, Carbonsäureester- oder Garbonamidgrupp.^ stehen können, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzoxazpl-2-carbimidsäureester der allgenieinen Formel

R₁

NH

OR

B,

in der R und R. - Rj. die vorgenannte Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei ο - lo° C mit gasförmigen! Chlorwasserstoff behandelt, die erhaltenen Hydrochloride in Eyridinlösung mit Schwefelwasserstoff-umsetzt und das Reaktionsge^T misch in üblicher Weise aufarbeitet.

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