DE1244793B

DE1244793B - Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrido [3, 4-b] indol-1-spiro-4'-piperidinen und von ihren Salzen

Info

Publication number: DE1244793B
Application number: DEU11404A
Authority: DE
Inventors: Jackson Boling Hester Jun
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1964-01-31
Filing date: 1965-01-27
Publication date: 1967-07-20
Also published as: FR1448006A; GB1074800A; US3293254A; NL6501051A; CH439310A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ-10/10

Nummer: 1244 793

Aktenzeichen: U 11404IV d/12 ρ

Anmeldetag: 27. Januar 1965

Auslegetag: 20. Juli 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxy-l^^^-tetrahydro-pyrido-[3,4-b]indol-l-spiro-4'-piperidinen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indol-1-spiro-4'-piperidinen und von ihren Salzen

R₂O

2N —H

in der Ri und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von ihren Salzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Anmelder:
ίο The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. jur. W. Beil, A. Hoeppener,
Dr. H. J. Wolff und Dr. H. Chr. Beil,
Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Jackson Boling Hester jun.,
Portage, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

II V. St. v. Amerika vom 31. Januar 1964

(341 756)

bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂O

NH₂

III

umsetzt, die erhaltene Schiffsche Base mit Phosphoroxychlorid erwärmt, das Reaktionsprodukt bei etwa 100⁰C mit Wasser behandelt, die so erhaltene Verbindung in Form der Base isoliert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt. ·

Geeignete starke Säuren für die erste Verfahrensstufe sind z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure und Oxalsäure.

Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 150⁰C. Bei niedrigeren Temperaturen verläuft die Umsetzung zu langsam. Zur Anwendung von Temperaturen über 15O⁰C besteht normalerweise keine Veranlassung. Außerdem kann bei höheren Temperaturen eine thermische Zersetzung der Reaktionsteilnehmer oder des Produktes eintreten.

Im allgemeinen ist für die erfindungsgemäße Umsetzung ein Verdünnungsmittel nicht notwendig, es kann jedoch von Vorteil sein. Bevorzugt sind Verdünnungsmittel mit einem Siedepunkt innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs, die mit Wasser nicht mischbar sind. Bei Verwendung solcher Verdünnungsmittel wird das bei der ersten Verfahrensstufe entstehende Reaktionswasser durch azeotrope Destillation entfernt. Die erste und die zweite Verfahrensstufe können in Gegenwart des gleichen Verdünnungsmittels durchgeführt werden; man kann jedoch in der zweiten Stufe auch ein Verdünnungsmittel einsetzen, das von dem der ersten Stufe verschieden ist. Beispiele für geeignete Verdünnungs-

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mittel sind Benzol, Toluol, Xylole, Äthylbenzol, Isopropylbenzol, Chlorbenzol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Menge an Verdünnungsmittel ist nicht wesentlich, jedoch sollte genügend vorliegen, daß bei der ausgewählten Reaktionstemperatur ein homogenes flüssiges Reaktionsgemisch entsteht.

Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer und des Verdünnungsmittels und der Menge der starken Säure bzw. des Phosphoroxychlorids ab. Bei einer Reaktionstemperatur von etwa 80 bis etwa 90⁰C benötigt die zweite Stufe gewöhnlich etwa 1 bis 5 Stunden.

Obgleich äquimolare Mengen des Piperidone, der allgemeinen Formel II und des Tryptamins der Formel III eingesetzt werden können, empfiehlt sich die Verwendung eines schwachen Überschusses an Piperidon, um das Tryptamin vollständig umzusetzen, überschüssiges Piperidon kann außerdem leichter vom Verfahrensprodukt abgetrennt werden als nicht umgesetztes Tryptamin. In der ersten Verfahrensstufe genügen im allgemeinen etwa 0,001 bis 1 Gewichtsteil Säure je 100 Teile der gesamten Reaktionsteilnehmer.

Bei der zweiten Verfahrensstufe setzt man im allgemeinen eine solche Gewichtsmenge an Phosphoroxychlorid ein, die mindestens gleich der gesamten Menge der Reaktionsteilnehmer ist. Vorzugsweise verwendet man etwa 100 bis 500 Gewichtsteile Phosphoroxychlorid je 100 Gewichtsteile der Ausgangsstoffe.

Nach Beendigung der Umsetzung wird gegebenenfalls das Verdünnungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das Reaktionsprodukt in der Wärme bei etwa 100⁰C mit Wasser behandelt, die erhaltene Lösung mit einer Base, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd neutralisiert und die erhaltene Base in üblicher Weise isoliert und gereinigt.

Die freie Base kann in an sich bekannter Weise mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Palmitinsäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Pikrinsäure und Milchsäure, in Mono- und Disalze übergeführt werden. Ist die Säure in Wasser löslich, so kann man die Base in Wasser lösen, das die äquivalente Menge Säure enthält, und anschließend das Wasser abdampfen. Ist die Säure in einem verhältnismäßig nichtpolaren Lösungsmittel löslich, z. B. in Diäthyläther oder Diisopropyläther, so können getrennte Lösungen der Säure und der Base in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das Säureanlagerungssalz gewöhnlich ausfällt. Man kann auch die freie Base in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität, z. B. eines niedrigen Alkanols oder Alkanons oder eines niedrigen Alkylesters einer niedrigen Alkancarbonsäure mit der äquivalenten Menge Säure mischen.

Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Die nachträgliche Zugabe eines Lösungsmittels von verhältnismäßig niedriger Polarität, wie Diäthyläther oder Hexan, führt gewöhnlich zur Ausfällung des Salzes. Die Salze können durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden.

Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen entzündungshemmende Wirkung, wie durch den Granulomtest an Ratten nachgewiesen wurde. Sie eignen sich zur örtlichen und systemischen Behandlung von Entzündungszuständen bei Menschen und Säugetieren, wie Vieh, Pferden, Hunden und Katzen, sowie Vögeln, z. B. Geflügel. Durch Tierversuche wurde ferner gezeigt, daß sie diuretische und appetitzügelnde Wirkung haben. Sie hemmen außerdem die Wirkung des die Newcastle-Krankheit verursachenden Virus in Embryozellen von Küken.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]indoll-spiro-4'-piperidin

Eine Mischung aus 10,0 g 5-Methoxytryptamin (0,053 Mol), 6,57 g l-Methyl-piperidon-(4) (0,058 Mol), 400 ml wasserfreiem Benzol und etwa 0,005 g p-Toluolsulfonsäure wurde in einen mit Rückflußkühler und Wasserfänger versehenen Kolben gebracht. Die Luft wurde mit einem Stickstoffstrom aus dem Kolben verdrängt, worauf man in der Vorrichtung einen schwachen Stickstoffdruck aufrechterhielt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zum Sieden gebracht und unter azeotropem Abdestillieren des Reaktionswassers (0,9 ml) etwa 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Anschließend wurde die Mischung auf etwa 25° C gekühlt und mit 40 ml (67 g) frisch destilliertem Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch ließ man 2 Stunden bei etwa 25 ⁰C stehen, dann wurde es im Verlauf einer Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Inständigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene halbkristalline Rückstand wurde mit etwa 50 ml Benzol verrührt, die Suspension filtriert und der feste Stoff mit Benzol gewaschen und getrocknet.

Der getrocknete feste Stoff wurde mit 400 ml Wasser so lange auf etwa 100⁰C erwärmt, bis er zum größten Teil gelöst war. Die Lösung wurde mit Kohle entfärbt, filtriert und auf etwa 0°C gekühlt. Dann wurde das Gemisch mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Man erhielt 6-Methoxy- l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]indol-1 -spiro-4'-piperidin in Form einer gelben gummiartigen Substanz.

Die freie Base wurde in absolutem Äthanol gelöst und in die Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das erhaltene feste Dihydrochlorid wurde aus mit Chlorwasserstoff gesättigtem, wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3,9 g des Dihydrochlorid-Monohydrats vom Schmelzpunkt 262 bis 265°C (Zersetzung). Nach weiterem dreimaligem Umkristallisieren aus mit Chlorwasserstoff gesättigtem, wasserfreiem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 264 bis 265°C (Zersetzung); Ausbeute 19,9%.

Analyse für Ci₇H₂₅Cl₂N₃O · H₂O:

Berechnet:

C 54,25, H 7,23, N 11,17, Cl 18,84, H₂O 4,78%; gefunden:
C 54,11, H 7,51, N 10,96, Cl 19,10, H₂O 5,94%. ⁵

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-1,2,3,4 - tetrahydro - pyrido[3,4-b]indol -1 - spiro- ίο 4'-piperidinen der allgemeinen Formel

R₂O

N-H

in der Ri und Ro Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von ihren Salzen, 25 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂O

NH₂

III

umsetzt, die erhaltene Schiffsche Base mit Phosphoroxychlorid erwärmt, das Reaktionsprodukt bei etwa 100°C mit Wasser behandelt, die so erhaltene Verbindung in Form der Base isoliert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.