DE2003608A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
EM 32 N ~
Patentanmeldung der Firma Chemie Grünenthal. GmbH. Stolberg/Rheinland. 2003608
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische
Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften als Arzneimittel und als Zwischenprodukte fur die Herstellung
von Arzneimitteln sowie auf ein Verfahren zu ihrer
Herstellung. Diese neuen Produkte, die sich insbesondere durch sedative und immunosuppressive Wirkungen auszeichnen, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
worin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls
durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder
Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für" Aralkyl-,
Cycloalkyl-"oder Arylreste steht.
Bedeutet R einen Alkylrest, der durch eine Aminogruppe
substituiert ist, so kann es sich dabei um eine primäre, sekundäre oder tertiäre : Aminogruppe oder auch um eine
Aminogruppe handeln, deren Stickstoffatom Bestandteil
eines 5- oder 6-gliedrigen Restes ist, wie z. B. eine
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder U-Methylpiperazinogruppe.
R kann also beispielsweise für eine Aminoäthylgruppe, eine Methylaminoäthylgruppe, eine
Diäthylaminoäthylgruppe oder z.B. für eine Morpholinoäthyl·
gruppe stehen. Bevorzugt werden solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in denen E für Wasserstoff
oder einen unsubstituierten oder durch nichtreaktive
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Gruppen substituierten Kohlenwasserstoffrest aus den
oben genannten Gruppen steht.
Zur Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen der Formel I geht man von der bisher unbekannten Säure der
Formel
- COOH
N-CH II
- COOH
bzw. von deren funktioneilen Derivaten aus. Als funktionell e Derivate der Säure der Formel II kommen insbesondere
deren Anhydride oder deren sich von einem Amin der Formel
- ß III
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat
ableitende Mono- oder Diamide sowie Ester der Säure der allgemeinen Formel II mit niederen aliphatisehen oder
aromatischen Alkoholen bzw. Phenolen in Betracht.
Die Verbindung der Formel II, für deren Herstellung kein Schutz beansprucht wird, wird erhalten, indem man
beispielsweise eine Säure der Formel
- COOH
Hal - CH IV
- COOH
worin Hai für ein Halogenatom steht,
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oder einen Ester dieser Säure mit einer Metallverbindung
des Saccharins umsetzt* Weiterhin kann man die Säure der
Formel II dadurch erhalten, daß man ß-Aminoglutarsäure
oder ein funktioneiles Derivat dieser Säure mit o-Sulfobenzoesäuredichlorid
umsetzt. Beispielsweise läßt sich die ß-£o-Sulf©benzoesäure)-imido-glutarsäure auf folgende
Weise erhalten:
33»3 g ß-Amino-glutarsäurediäthylester werden in 150
abs. Äther gelöst und mit 30 ml Triäthylamin versetzt. Unter Eiskühlung und starkem Rühren läßt man die so hergestellte
Losung zu einer Lösung von 39»2 g o-Sulfobenzoe
säuredichlorid in 150 ml abs. Äther zutropfen. Man fügt λ
16 ml Triäthylamin hinzu, läßt einige Zeit unter Eiskühlung,
anschließend bei Raumtemperatur und schließlich mehrere
Stunden bei Rückflußtemperatur nachreagieren· Nach Abfiltration des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorids
erhält man durch Entfernung des Lösungsmittels den
ß-(o-Sulfobenz oesäure)-imido-glut arsäurediäthyle ster.
Der rohe Ester wird mit JOO ml konzentrierter Salzsäure
versetzt und unter Rühren 2 bis 3 Stunden auf 80°C erwärmt.
Die klare Lösung wird, gegebenenfalls nach Behandlung
mit Aktivkohle, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt.
Beim Stehen unter Kühlung erhält man die ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäure
vom Schmelzpunkt 192° bis 201°G nach Umkristallisation aus Wasser. ^j
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Säure der
Formel II besteht darin, daß man Saccharin an Glutaconsäure
oderan em funktionelles Derivat davon anlagert.
Diese Additionsreaktion wird vorzugsweise mit Estern
in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie z. B.
Natriumäthylat, Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, in
Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt,
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"4" 2003603
Geht man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I von einem Anhydrid einer Säure der Formel II und
einem Amin der Formel III aus, so ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion zu
erhitzen oder die Reaktion in Anwesenheit eines die Ringschlußreaktion fördernden Mittels durchzuführen. Man kann
insbesondere auch das bei der Reaktion entstehende Wasser abdestillieren bzw. durch azeotrope Destillation entfernen.
Es ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutungslos, ob das Amin der Formel III als solches
eingesetzt wird, oder ob eine Verbindung benutzt wird, die unter den Reaktionsbedingungen ein Amin der Formel III
liefert. Solche Verbindungen sind beispielsweise Salze, wie Carbonate usw. des Amins der Formel III. Weiterhin
können als ein Amin der Formel III liefernde Verbindungen von einem solchen Amin abgeleitete Harnstoffe, Thioharnstoffe,
Carbonsäureamide usw. eingesetzt werden.
Geht man von einem Mono- oder Diamid einer Säure der Formel II mit einem Amin der Formel III aus, so kann die
Rxngschlußreaktion durch Erhitzen bewirkt werden. Vorzugsweise verwendet man auch in diesem Fall den Ring-Schluß
fördernde Kondensationsmxttel wie z. B. Essigsäureanhydrid,
Thionylchlorid, Acetylchlorid und ähnliche saure, wasserabspaltend wirkende Mittel.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert.
Bei der Durchführung der Beispiele wurde nicht auf Erzielung maximaler Ausbeuten hingearbeitet.
10 9 832/1770
- 5 - 2003603
6 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imidoglutarsäure werden in
einer Mischung von 44 ml Essigsäureanhydrid und.2,2 g
Thionylchlorid 1 bis 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man 4,5 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid
vom Schmelzpunkt 188 - 191°O unter Zersetzung.
2,95 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid werden unter Zusatz von 0,3 g Harnstoff eine Stunde auf
180 erhitzt. Nach Umkristaliisation der erkalteten
Schmelze aus Eisessig erhält man das ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid
in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt 194 - 1960C unter Zersetzung.
10 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid werden in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet,
zunächst bei Raumtemperatur, später bei 80 - 900C, solange
trockenes Ammoniakgas ein, bis eine Probe des ausgefallenen Niederschlages in Wasser klar löslich ist. Der
Niederschlag wird abgetrennt,' in Wasser aufgenommen und mit Salzsäure versetzt. Nach einigem Stehen erhält man
einen Niederschlag des Monoamides der ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imidoglutarsäure.
7 g des vorgenannten Monoamides werden in 28 ml Essigsäureanhydrid
gelöst und mehrere Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Beim Abkühlen erhält man das ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid,
identisch mit dem nach Beispiel 1 erhältlichen Produkt.
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~6~ 2003603
10 g ß-Co-Sulfobenzoesäure^imido-glutarsäureanhydrid
werden in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet, zunächst bei Raumtemperatur, später bei 80°C,
trockenes Methylamingas ein. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das
so erhaltene Methylammoniumsalz wird in Wasser gelöst. Zu der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung
läßt man unter Rühren 4- ml konzentrierter Salzsäure zutropfen. Es scheiden sich 9,5 g des Monomsbhyl amides
der ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäure ab.
9,5 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 35 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Acetylchlorid
versetzt und bis zum Nachlassen der Chlorwasserstoffentwicklung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen, Absaugen und Vaschen mit Äther erhält man 4,5 g des N-Methyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimides
in Form weißer Kristalle.
10 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid
werden in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert. Unter Rühren läßt man bei Raumtemperatur 3»8 g Äthylamin zutropfen
und erwärmt das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden auf 80 - 850C. Man entfernt das Lösungsmittel durch
Destillation im Vakuum und löst den Rückstand in Wasser. Durch Zugabe von 4· ml konzentrierter Salzsäure erhält
man 9,6 g des ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäuremonoäthylamides
in Form weißer Kristalle.
9,6g der vorstehenden Verbindung werden mit einer
Mischung von 35 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml
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-7 - 2003603
Acetylchlorid versetzt und "bis zum Nachlassen der
Chlorwasserstoffentwicklung zum Sieden erwärmt. Nach Abkühlen,
gegebenenfalls nach Einengen, erhält man durch Zugabe von 50 ml Äther, 4g des N-Äthyl-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimides
in Form weißer Kristalle.
Analog Beispiel 4 erhält man durch Variation der
Aminkomponente, gegebenenfalls ohne Isolierung der
Zwischenprodukte, folgende Verbindungen: ■ \ ·
a) N-n-Propyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
-
b) N-n-Hexyl-ß-Co-sulfobenzoesäure^imido-glutarsäureimid.
c) N~Allyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
d) N-Phenyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
e) N-Benzyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
/ .
■ ■ : ι
10 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutärsäureimid werden
in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert und bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Innerhalb 5 Hinuten läßt
man 20 ml N-Methylolmorpholin, gelöst in 40 ml absolutem
Dioxan zutropfen. Man kocht kurz auf, läßt abkühlen
und erhält nach Zusatz von 140 ml absolutem Äther
12 g des N-Morpholinomethyl-ß-(o-TSulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimides
in Form weißer Eristalle vom
Schmelzpunkt 1560C - 157°C. Schmelzpunkt nach Umkristalli
sation aus Dioxan/Äther 156 - 157°C.
P at ent an sprüche
7
-( 109832/1770
Claims (10)
- -8- 2003603Patentansprüche'Ό Neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel.CO /GH2 " G0·- CH ^N - R I- COdadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht.
- 2) ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
- 3) N-Methyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
- 4-) N-Äthyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
- 5) N-n-Propyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid,
- 6) N-n-Hexyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
- 7) N-Allyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
- 8) N-Phenyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
- 9) N-Benzyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
- 10) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen FormelCH2 - COCH0 - CO^N - Rworin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen- 9 —1 0 1J H S 11 I 7 7 0oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht,dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Säure der allgemeinen Formel- COOHII CH0 - COOHoder eines ihrer funktioneilen Derivate · mit einem Amin der allgemeinen FormelH2N - R IIIworin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat'oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktions bedingungen ein Amin der Formel III liefert, umsetztb) ein von einem Amin der Formel III abgeleitetes Mono- oder Diamid einer Säure der Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch Erhitzen, cyclisiert.109832/ 1770
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0026791A1 (de) * | 1979-10-08 | 1981-04-15 | Merck & Co. Inc. | 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinon-1,1-dioxide und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0026791A1 (de) * | 1979-10-08 | 1981-04-15 | Merck & Co. Inc. | 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinon-1,1-dioxide und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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