DE1670443A1

DE1670443A1 - Phthalimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670443A1
Application number: DE19671670443
Authority: DE
Inventors: Frankus Dipl-Chem Dr Ernst; Mueckter Dipl-Chem Dr Heinrich; Graudums Dipl-Chem Dr Ivars
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1967-07-01
Filing date: 1967-07-01
Publication date: 1971-02-11
Also published as: AT280266B; GB1185273A; SE329162B; CH500212A; FR1594561A

Description

EM 12 Patentanmeldung der Firma Chemie Grünenthal GmbH. , Storberg im Rheinland.

Phthalimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf Phthalimidinderivate mit wertvollen "biologischen Eigenschaften und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen können daher als Arzneimittel aber auch · als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Die neuen Produkte, die sich¹ vorwiegend durch sedative und immunosuppressive Wirkungen auszeichnen, entsprechen der folgenden allgemeinen lOrmel

• R -

worin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Aralkylr-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht, und m und η die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die Summe von m und η ΐ oder 2 beträgt.

Bedeutet R einen Alkylrest, der- durch eine Aminogruppe substituiert ist, so kann es sich dabei um eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder auch um eine Aminogruppe handeln,deren Stickstoffatom BestandteiL eines 5- oder 6-gliedrigen'Restes ist,wie z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-*·, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe. R kann also beispielsweise für eine Aminoäthylgruppe,eine Methylaminoäthylgruppe,eine Diäthylaminoäthylgruppe oder z.B. für eine Morpholino-

dM 2 -

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äthylgruppe stehen. Bevorzugt werden solche Verbindungen.,.-,., der allgemeinen Formel I hergestellt, in denen die Summe„von m und η 2 ist und in denen R für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder durch nichtreaktive Gruppe substituierter Kohlenwasserstoffrest aus den oben genannten Gruppen steht.

Zur Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel I geht man von bisher unbekannten Säuren der allgemeinen Formel

) - GOOH II (GH_?)_m - GOOH

worin m und η die vorgenannte Bedeutung haben

bzw. von deren funktioneilen Derivaten aus. Als funktionelle Derivate der Säuren der allgemeinen Formel II kommen inpbescn dere deren Anhydride oder deren sich von einem Amin der allgemeinen Formel

H_pN - R III ^; worin R die genannte Bedeutung hat

ableitenden Mono- oder Diamide sowie Ester der Säuren der allgemeinen Formel II mit niederen aliphatischen öder aromatischen Alkoholen bzw. Phenolen in Betracht.

Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man beispielsweise in einer Säure der allgemeinen Formel

" ^G00H

worin m und η die vorgenannte Bedeutung haben _ ^ 0098&77 193S _{ΟΛΛ Λ} "

eine der Carboxylgruppen des Phthalimidrestes zu einer CHp-Grtrope reduziert. Man kann auch z. B. -von einem Ester einer Säure der formel IV ausgehen. Wird in einem solchen l?p~n die Reduktion mit Hilfe der Clemmensen-Methode durchgeführt, so kann unter den Reduktionsbedingungen gleichzeitig eine Verseifung des Esters erfolgen, so daß man als Produkt der Reduktion die Säure der Formel II erhält.

Zur Reduktion kann man nicht nur das Verfahren nach Clemmensen verwenden, sondern auch elektrolytisch oder unter Verwendung von z. B. Kobalt- oder Nickelkatalysatoren mit elementarem Wasserstoff reduzieren. Die oc-Phthalimidinoglutarsäure ist "beispielsweise folgendermaßen erhältlich:

1^ g oc-Phthal imido-glut ar säure werden unter Erwärmen in 1,2 1 Essigsäure gelöst. Bei einer Temperatur von 60 C setzt man porti-onsweise 168 g Zinkstaub hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4- Stunden auf Rückflußtemperatur. Man filtriert in der Wärme, wäscht den Rückstand mit Essigsäure und erhält aus den vereinigten Filtraten "beim Abkühlen die cc-Phthalimidino-glutarsäure in einer Ausbeute von 70 % der Theorie in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 236 ?37 C, nach Timkristallisation aus Wasser.

Analog erhält man unter Verwendung von ß-Phthalimidogjutarsäure die ß-Phthalimidino-gliit ar säure vom Schmelzpunkt ⁰C in einer Ausbeute von 91 % der Theorie.·

Aus Phthalimide—b ernste in säiire als Ausgangsprodukt entsteht unter den genannten Bedingungen die Phthalimid! nobernsteinsäure vom Schmelzpunkt 229 - 235 G unter Zersetzung.

Geht TTi^n zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen T von einem Anhydrid einer Säure der Formel II und

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BAD

- ■■■-■■' ■ ■ - ■■ — i\- — - - -

einem Amin der Formel III aus, so ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der. Reaktion zu erhitzen oder die Reaktion in Anwesenheit eines die Ringschlußreaktion fördernden Mittels durchzuführen. Man kann insbesondere auch das "bei der Reaktion entstehende Wasser abdestillieren bzw. durch azeotrope Destillation entfernen.

Es ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutungslos, ob das Amin der Formel III als solches eingesetzt wird, oder ob eine Verbindung benutzt wird, die unter 'den Reaktionsbedingungen ein Amin der Formel III liefert. Solche Verbindungen sind beispielsweise Salze, wie Carbonate usw. des Amins, der Formel III. Weiterhin können als ein Amin der Formel III liefernde Verbindungen von. einem solchen Amin abgeleitete Harnstoffe, ThiOharnstoffe, Carbonsäureamide usw. eingesetzt werden.

G-pht man von einem Mono- oder Diamid einer Säure' der Forme] II mit einem Amin der Formel III aus, so kann die Ringschlußreaktion durch Erhitzen bewirkt werden. Vorzugsweise ver- . wendet man auch in diesem Fall den Ringschluß fördernde Kondensationsmittel wie z. B. ERsigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Acetylchlorid und ähnliche saure, wasserabspaltend wirkende Mittel.

009887/1935 ; 8AÖ original

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurde nicht auf Erzielung maximaler Ausbeuten hingearbeitet.

Beispiel 1 ' , . ·

108 g a-Phthalimidino-glut ar säure werden mit einer Mischung von 833 ml Essigsäureanhydrid und 29,7 ml Thionylchlorid bis zur Beendigung der Salzsäureentwicklung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das α—Phthalimidino-glutarsäureanhydrid in einer Ausbeute von 90 % der Theorie, Schmelzpunkt 254 - 257°G unter Zersetzung,

2,45 g der vorstehenden Verbindung werden mit 0,3g Harnstoff vermischt und 1,5 Stunden-auf 180 C erhitzt. Nach Abkühlen und Umkristallisation aus Essigsäure erhält man das 3-Phthalimidino-piperidindion-2_r6 vom Schmelzpunkt 240 -'24-2,5⁰C

Beispiel 2 "

187 g a-Phthalimidino-glutarsäureanhydrid werden in 1870 ml absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet, zunächst bei.Raumtemperatur, später bei 80 G, trockenes Ammoniakgas ein. Der Niederschlag wird abgetrennt,. mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. 208 g des so erhaltenen Ammoniumsalzes werden in 420 ml Wasser gelöst. Zu der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung läßt man unter Rühren 63 ml konzentrierter Salzsäure zutropfen. Nach einiger Zeit scheiden sich 19? g des Monoamides der a-Phthalimidino-glutarsäure ab. Die Substanz schmilzt nach TJmkr ist all isation aus Äthanol bei 191 - 192°C

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T670443

132 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 518 ml Essigsäureanhydrid und 57,8 ml Thionylchlorid langsam auf 90 - 95°C erwärmt und bis zum Abklingen der Salzsäureentwicklung bei dieser Temperatur gehalten. Durch Abkühlen, gegebenenfalls nach Einengen, , erhält man das 3-Phthalimidino-piperidindion-2,6 in einer Ausbeute von 76 % der Theorie, identisch mil; dem nach . Beispiel 1 erhältlichen Produkt.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 erhält man aus oc-Phthalimidino-glutar— säureanhydrid und Methylamingas das 1.-Methyl-3-phthalimidino-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 139 - 141⁰C nach Umkr ist allis'ation aus Äthanol. ~

Beispiel 4 -

40 g a-Phthalimidino—glutarsäureanhydid werden in 400 ml absolutem Dioxan suspendiert. Unter Rühren läßt man bei Raumtemperatur 18,5 g Äthylamin zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden auf 80 - 85 C. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und löst den Rückstand in 80 ml Wasser. Durch Zugabe von 13>5 ml konzentrierter Salzsäure erhält man das a-Phthalimidino-glutarsäure-N-äthyl-amid in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 141 - 144 C nach Umkristallisation aus Aceton. '

23,5 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 97 ml Essigsäureanhydrid und 9,8 ml Thionylchlorid versetzt und bis zum Nächlassen der Salzsäureentwicklung auf 90 - 95°C erwärmt.

Nach Abkühlen, gegebenenfalls nach Einengen, erhält man durch Zugabe von 200 ml Äther das i-Äthyl-3-phthalimidinopiperidindion-2,6 in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt - 180^oC nach Umkristallisation aus Äthanol.

009887/1935 . /

;λ* BAD ORfGfNAL

Beispiel 5

AnaloK Beispiel 4- erhält man durch. Variation der AninkoFmonente, gegebenenfalls ohne Isolierung der Zwischenprodukte, folgende Verbindungen:

a) - i-n-Propyl-3-phthalimidino-piperidindion—2,6, ptmltt 97 - 9°
/Petrol äther.

br-hmelzpunkt 97 - 99,5 C" nach Umkristallisation aus

"b) i-n-Hexyl-^-phthalimidinö-piperidindion^^ Schmelzpunkt 95 - 99°0 nach Umkristaliisation aus Äthanol.

c) 1-Allyl-3-phthaliraidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 15-? - 157,^R°C nach Umkrista^isation aus Äthanol,

d) i-Phenyl-3-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 198 - 200°C nach Umkristallisation aus Äthyl-

e) 1-Benzyl-3-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 158 - 161⁰C nach Umkristallisation aus Ethanol

Beispiel 6.

2 ρ· ß-Phthalimidino-glut ar säure werden mit einer Mi- -chuncc von 1.725 ml Sssigsäureanhydrid und 84,5 ml Thio nylchlorid his zur Beendigung der Gasentwicklung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das B-Phthalimidino-glutarsäureanhydrid in einer Ausbeute von 86,5 % der Theorie, Schmelzpunkt 230 - 235°C.

f? der vorstehenden Verbindung werden in 2,5 1 absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet, zunächst bei Raumtemperatur, später bei 80 - 85°C, solange trockenes Ammoniakgas ein,/bis sich eine Probe des Niederschlages in Wasser klar löst. Der Niederschlag wird abgetrennt und in 582 ml Wasser gelöst. Zu der gegebenenfalls nach

009887/193 5 . .

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Filtration klaren Lösung läßt man unter Rüiiren 87 ml konzentrierter Salzsäure zutropfen. Beim Abkühlen scheiden sich 270 g des Monoamides der ß-Phthalimidino-glutarsäure ab. Schmelzpunkt 228 - 230°C.

270 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer -Mi-" schung von 1.14-0 ml Essigsäureanhydrid und 118 ml Thionylchlorid langsam auf 90 - 95 C erwärmt und bis zum Abklingen der Salzsäureentxiricklung bei dieser Temperatur gehalten. Beim Abkühlen erhält man das 4—Phthalimidino-piperidindion-2,6 in einer Ausbeute von 74- °/° der Theorie, Schmelzpunkt 24-4- - 24-9°C nach Umkri st alii sation- aus Essigsäure. ■

Beispiel 7 - ™

54-, 5 g Phthalimidinö-bernsteinsäure werden mit einer Mischung von 150 ml Essigsäureanhydrid und 10,1 ml Thionylchlorid bis zum Abklingen der Salzsäureentwick— lung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen -erhält, man das Phthalimidino-bernsteinsäureanhydrid in einer Ausbeute von.".90 % der Theorie, Schmelzpunkt 192 - 196°C.

28,7 g der vorstehenden Verbindung werden mit 3y7? g Harnstoff vermischt und etwa 15 Minuten auf 180 - 185°C erhitzt. Nach Abkühlen und Ümkristallisation .aus Essigsäure erhält man das J-Ph^haTimidino-pyrrolidindion-2,5 in einer Ausbeute von 72 °/° der Theorie, Schmelzpunkt 266 - 270⁰G.

Beispiel 8 .

30 g ß-Phthalimidino-glutarsäureanhydrid werden in 300 ml absolutem Dioxan suspendiert. Unter Rühren tropft man 14-, 5 g Äthylamin zu und erwärmt auf 8O⁰C. Nach Abkühlen

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BAD ORIGINAL

wird der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 150 ml Wasser gelöst. Zu der filtrierten Losung gibt man 10 ml konz. Salzsäure. Man läßt stehen, saugt dann das ausgefallene ß-Phthalimidino-glutarsäure-N-äthylamid at» und wäscht mit Wasser. Ausbeute 31 g, Schmelzpunkt 215°C - 217°C· Die getrocknete Amidsäure wird nun 7 Stunden mit einer Mischung aus I30 ml Essigsäureanhydrid und I30 ml Acetylchiprid unter Rückfluß gekocht. Durch Abkühlen, gegebenenfalls nach Einengen und Versetzen mit Zither erhält man das 1-Äthyl-4-phthalimidino-piperidindion-2,6 in einer Ausbeute von 24- g, Schmelzpunkt 191 - 195°C nach Umkristallisation aus n-Butanol.

Beispiel 9 '

Analog Beispiel 8 erhält man durch Variation der Aminokomponente folgende Verbindungen:

a) 1-Methyl-4-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 190 - 193°C nac
glykolmonoäthyläther.

punkt 190 - 193°C nach Umkristallisation aus Äthylen-

b) 1^n-Propyl-4-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 180 - 182⁰C nach Umkristallisation aus n-Butanol.

c) 1-n-Hexyl-M— phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 119 - 121⁰G nach Umkristallisation aus Äthanol,

d) 1-Phen77-l-4-phthalimidino-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 236 - 241°C nach Umkristallisation aus Äthylenglykolmonoäthyläther. -"

Patentansprüche 7

• 0 09##7/193 5 BAD

Claims

- ίο -

Patentansprüche

1) Phthalimidinderivate der allgemeinen Formel

GO

dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoff atom., für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- -oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl—" oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder fir Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht, und m und η die Zahlen 0,Ί oder 2 bedeuten, wobei die Summe von m und η Λ oder 2 beträgt.

2) Phthalimidinderivate der allgemeinen Formel

N-

dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Uxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht.

Neue Unterlagen (Art./SlAU^Nr.VSaUadeeÄndeiunflaflea.v.^ fl.lJu:^ -

009887/1935 BAD ORIGINAL

- 11 ³S^ Phthalimid-inderiVB-fre der allgemeinen Formel

- CO^

-CH - MT-R

- CO'

dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasser ptoff atom, ί ί'Λν fef^ehen^nfalls durch freie, veresterte oder ver-Ht>i^rte Qry- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, O^T-hoy^¹. pfm-npen oder Halogenatone substituierte A]Ic^0-I-nd^uTi A"¹ ken^'"¹ reste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen oder ffi-" Aral kyl -, Cycloalkyl- oder Arylreste steht.

Pht>a"i imid^nderivate der allgemeinen Pormel

N - GH - GH„

h/ I I ²

·- OG GO

"R

dadurch gekennzeichnet, daß R für ein ¥asserstoffatom, ^ür p-e^eh^p^nfall. r durch freie '. vpres.tre"°te oder ver— ^■"^rt⁰ Chr⁵*- oder Nercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome su*bsi7ituierte Alkyi-₀^o-n Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen O-3""" für Aralkyl—, Cycloalkyl- oder Ar7^rlreste steht.

¹^) ^;5-Phthali^T"iidino--DiT>eridindion-2.6. · fi) ^- Pht^a"! im'^; dino-piperidindion-? .f·. 7) ^-Phtahliin''dino-D^T-poiidindion—2. 5.

009887/1935

8) Verfahren zur Herstellung von Phthalimidinderivaten der allgemeinen Formel .

-CO.

N-CH-CH₀

CO

OC

worin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für .Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht, und m und η die Zahlen 0, Ί oder 2 bedeuten, wobei die Summe von m und η 1 oder 2 beträgt,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Säure der allgemeinen Formel

N-CH - (CH₂)

- COOH

IT

-COOH

m und η die vorgenannte Bedeutung haben

oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel -■'■■■ ₌

- H₂N-R III

worin R die vorgenannte Bedeutung hat

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BAD ORIGINAL

1070443

oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktions-"bedingungen ein 1min der Formel III liefert,, .umsetzt, oder

"b) ein voo einem Amin der Formel III abgeleitetes Mono- oder BiaBiid einer Säure der Formel II zu einer .Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch Erhitzen,, cyclisiert·

O09887/19.3S