AT273100B

AT273100B - Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2) und ihren Salzen

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Publication number: AT273100B
Application number: AT985567A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1966-10-31
Filing date: 1967-10-31
Publication date: 1969-07-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-l, 3-diazacycloalkenen- (2) und ihren Salzen
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 623305 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl- amino-1, S -diazacyc1oalkenen- (2) bekannt, das darin besteht, dass man Arylisothiuroniumsalze mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen von 100 bis 2000C erhitzt. Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Herstellung der als Heil-
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(2' 6'-disubstituierten-Phenyl)-amino-1, 3-diazacyclopentene-penten- (2).

Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen sowie weitere Stoffe, die nach dem in der belgischen Patentschrift angegebenen Verfahren nicht hergestellt werden können, nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung eines Alkylendiamins mit einem in gewünschter Weise substituierten Phenyliminokohlensaurederivat leicht und in guten Ausbeuten erhältlich sind.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2 -Arylamino -1, 3 -diazacyclo- alkenen- (2) der allgemeinen Formel
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worin Ar einen unsubstituierten oder einen ein-oder mehrfach vorzugsweise ein-bis dreifach, mit den gleichen oder mit voneinander verschiedenen Substituenten substituierten Phenylrest bedeutet, wobei als Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Trifluormethylgruppen oder eine Nitrilo-, Nitro- oder Aminogruppe, sowie vorzugsweise Halogenatome in Frage kommen, und n fur eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 steht, und ihren Salzen, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine Aminogruppe,

und Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, wobei für den Fall, dass X eine Aminogruppe ist, Y auch eine nie-

dere Alkoxygruppe, oder für den Fall, dass X eine niedere Alkylthiogruppe ist, Y auch eine niedere Alkylthiogruppe bedeuten kann, mit einem bifunktionellen Amin der allgemeinen Formel
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worin n die obige Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls eine am Phenylring befindliche Nitrogruppe in eine Aminogruppe umwandelt, und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Benzol oder Toluol, bis zur Beendigung des Ringschlusses durchgeführt. Die erforderlichen Temperaturen richten sich nach der Reaktivität des eingesetzten
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tionszeiten kürzer und die Reaktionstemperaturen niedriger sein können als bei dem Verfahren nach der belgischen Patentschrift Nr. 623305. Insbesondere bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, bei der man ein Arylisocyaniddichlorid mit einem Alkylendiamin umsetzt, findet bereits in der Kälte sofortige Reaktion statt. Dies führt gegenüber dem bekannten Verfahren zu einer bedeutenden Ersparnis an Energiekosten sowie apparativem und arbeitsmässigem Aufwand.

Zur Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die im Phenylring eine Aminogruppe enthalten, kann man die analoge Nitroverbindung nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrierung mittels Raney-Nickel, in die gewünschte Aminoverbindung überführen.

Die erhaltenen Endprodukte können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder 8 -Chlortheo- phyllin.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind zum Teil bereits aus der deutschen Patentschrift Nr. 1094 737, der brit. Patentschrift Nr. 888, 646, der franz. Patentschrift Nr. 1. 256. 873 oder der deutschen Patentschrift Nr. 1138039 bekannt ; solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die noch nicht in der Literatur beschrieben worden sind, können nach den in diesen Patentschriften angegebenen Methoden dargestellt werden.

Verbindungen der Formel (II), in denen mindestens einer der Reste X oder Y von Halogen verschieden ist, können beispielsweise vorteilhaft aus Verbindungen der Formel (II), in denen X und Y Halogen bedeuten, durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Alkoholen, Thiolen oder Ammoniak gewonnen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind zum Teil bereits aus den belgischen Patentschriften Nr. 623305 und Nr. 653933 bekannt ; das neue, erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht ihre sowie die Herstellung bisher unbekannter Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen, insbesondere blutdrucksenkenden, sedativen, vasokonstriktorischen oder sekretionshemmenden Eigenschaften.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 : 2- (2', 6'-Dichlorphenylamino)-1, 3-diazacyclopenten- (2). a) Eine Lösung von 100 g 2, 6-Dichloranilin in 200 g Ameisensäure wird analog der Vorschrift der
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gewaschen und im Exsikkator über P bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus etwa 300 ml Äthanol/Benzol (l ; l) erhält man 69 g Produkt vom Fp. 176 bis 176, 5 C, was einer Ausbeute von 64, fJ1/o der Theorie entspricht. b) 19 g (0, 1 Mol) des so erhaltenen 2, 6-Dichlorphenylformamids werden analog der Vorschrift der deutschen Patentschrift Nr. 1094 737 unterhalb 100C in eine Lösung von 13, 5 g Sulfurylchlorid in 30 ml Thionylchlorid eingetragen. Nach kurzer Zeit entsteht ein dicker Kristallbrei.

Man erwärmt hierauf die Reaktionsmischung 10 h lang bei 55 bis 60 C, wobei sich der Kristallbrei allmählich verflüssigt. Nach Vervollständigung der HC1-und SO-Abspaltung wird vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat zunächst im Wasserstrahl vakuum eingeengt. Hiebei wird überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Den Rück-

stand fraktioniert man im Hochvakuum. Man erhält hiebei 10, 2 g (= 42, 0% der Theorie) farbloses 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid vom Siedepunkt Kp = 65 bis 68oC. c) 7, 3 g 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid (0,03 Mol) werden in 20 ml Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5 bis 100C 1,8 g (0, 03 Mol) Äthylendiamin unter Eiskühlung langsam zugetropft.

Es bildet sich sofort eine dünnflüssige Suspension, die nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur in einen dicken Kristallbrei übergeht. Nach dem Absaugen des Nebenproduktes (2, 15 g eines weissen amorphen Pulvers vom Fp. 317 bis 318 C) wird die Mutterlauge mit Petroläther (Siedebereich 40 bis 80 C) versetzt, worauf das 2- (2',6'-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. ausbeute: 2,5 g(=36,6% der Theorie) vom Fp. 136 bis 138 C.

Die Base wird in etwa 200 ml Äther gelöst, von wenig Unlöslichem abfiltriert und die ätherische Lösung mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hiebei entsteht das Hydrochlorid, welches abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wird.

Ausbeute : 2, 6 g, das entspricht 33, 20/0 der Theorie, berechnet auf das Isocyaniddichlorid.

Das so gewonnene Hydrochlorid erweist sich dünnschichtchromatographisch sowie im IR-Spektrum und in der Elementaranalyse als identisch mit einem nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 623305 gewonnenen 2- (2', 6'-Dichlorphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten- (2) ; auch derMischschmelzpunkt mit einem solchen Produkt zeigte keine Depression (316 bis 3180C).

Beispiel 2: 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten- (2) aus2, 6-Dichlorphenyl- iminochlorkohlensäuremethylester.
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gelöst und zu dieser Lösung bei 100C unter Rühren eine Lösung von 1. 15 g Natrium (0, 05 Mol) in 20 ml absolutem Methanol innerhalb einer 3/4 h eingetropft (Eiskühlung). Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird abgesaugt und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zurückbleibende 2,6-Dichlorphenyliminochlorkohlensäuremethylester wird im Hochvakuum fraktioniert.

Ausbeute : 9, 2 g vom Kp = 65 bis 68 C. b) 4, 0 g (0, 016 Mol) des so erhaltenen 2,6-Dichlorphenyliminochlorkohlensäuremethylesters werden in 40 mu absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 100C eine Lösung aus 1, 0 g Äthylendiamin (0, 016 Mol) in 20 ml absolutem Benzol zu. Es wird noch 1 h bei Zimmertemperatur nachge- rührt und anschliessend 5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die nach dieser Zeit abgeschiedene weisse Substanz (= Nebenprodukt) wird abgesaugt und das Filtrat mit 2n-Salzsäure extrahiert. Hiebei geht 2- (2, 6-Di-
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-1, 3-diazacyc1openten- (2)MgSO wird die Basenlösung mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt, worauf sich das Imidazolinhydrochlorid roh abscheidet.

Nach 2-bis 3maligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man es in reiner Form vom Fp. 316 bis 318 C. Das so gewonnene Hydrochlorid erweist sich ausser in seinem Schmelzpunkt auch dünnschichtchromatographisch in mehreren Fliessmittelsystemen als identisch mit dem nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 623305 gewonnenen 2- (2, 6-Dichlorphenyl- amino@-1,3-diazacyclopenten- (2).
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3 : 2chlorthiokohlensäureäthylester. a) Zu einer Lösung von 12, 15 g (0, 05 Mol) 2, 6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 30 ml absolutem Benzol werden bei 100C unter Rühren 4, 2 g (0, 05 Mol) Natriumäthylmercaptid, gelöst in 20 ml Methanol, langsam zugegeben (Eiskühlung).

Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird nach dem Stehen über Nacht abgesaugt und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zum Teil kristalline Rückstand wird mit Petroläther (400C) versetzt, vom Unlöslichen wird abgesaugt und das Filtrat wieder im Vakuum eingeengt. Es hinterbleiben im Rückstand 6, 0g 2, 6-Dichlorphenyliminochlor- thiokohlensäureäthylester. b) 5, 5g (0, 02 Mol) des so gewonnenen 2, 6-Dichlorphenyliminochlorthiokohlensäureäthylesters werden in 30 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 100C unter Rühren eine Lösung aus 1, 4 ml Äthylendiamin (0, 02 Mol) in 20 ml absolutem Benzol zu.

Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und kocht anschliessend noch 5 h am Rückfluss. Die bis dahin klare benzolische Reaktionslösung wird nach dem Erkalten mit In-Salzsäure extrahiert. Hiebei geht 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten- (2) als Hydrochlorid in die wässerige Phase.

Die weitere Reinigung geschieht durch fraktionierte Ätherextraktion bei verschiedenen p-Werten. Die

vereinigten Äterextrakte > PH 6,5 enthalten die Imidazolinbase. Nachdem Trocknen über wasserfreiem CaS04 wird das Imidazolinhydrochlorid hieraus durch Ansäuern mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol/Äther erhält man es in einer
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6-Dichlorphenylamino) -1, 3-diazacycIo-22, 5 g 2-Nitrophenylisocyaniddichlorid (hergestellt aus 2-Nitrophenylformamid analog dem Ver- fahren der deutschen Patentschrift Nr. 1094737) werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst und zu dieser
Lösung bei +5 bis 100C ein Gemisch aus 10 ml Äthylendiamin (= 150go) und 20 ml absolutem Benzol innerhalb 45 min unter Kühlen des Reaktionsgemisches zugetropft. Es bildet sich eine dickflüssige, braungefärbte Suspension, die man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen lässt. Nach Behandlung mit verdünnter Salzsäure wird vom unlöslichen Rückstand abfiltriert und das Filtrat bei verschiedenen PH -
Werten fraktioniert mit Äther extrahiert.

Die Atherextrakte oberhalb PH 6, 0 enthalten das 2 (2-Nitro- phenylamino) -1, 3 -diazacyclopenten - (2). Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion wird das Hydrochlorid der Base vom Fp. 227 bis 2290C ausgefällt.

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen synthetisiert werden : 2- (2-Chlor-4-nitrophenylamino)-l, 3-diazacyclopenten- (2) Ausbeute : 9, 5g (= 39, 5'y" der Theorie) vom Fp. 229 bis 231 C.

Hydrochlorid : Aus Methanol/Äther (1 : 3) unter Verwendung von ätherischer HC1 bis zur kongo- sauren Reaktion. Fp. 262 bis 264oC.

2- (2-Methyl-4-nitrophenylamino)-l, 3-diazacyclopenten- (2).

Ausbeute: 6,3 g (=19,0%) der Theorie) vom Fp. 181 bis 185 C.

Hydrochlorid : Fp. 207 bis 2100C.

Beispiel5 :2-(4-Amino-2-chlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2).

7, 2 g (= 0, 03 Mol) 2- (2-Chlor-4-nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten- (2) (hergestellt nach Beispiel 4) werden unter Normalbedingungen mit Raney-Nickel als Katalysator in einem Gemisch aus Methanol und Glykolmonomethyläther hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (2, 241 bei 220C/734 Torr) wird die Hydrierung abgebrochen. Es wird vom Katalysator abgesaugt und das blanke, dunkelbraun gefärbte Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Nach dem Reinigen der wässerigen salzsauren Phase über Aktivkohle wird mit 5n Natronlauge alkalisiert und hintereinander mit Äther, Chloroform und Essigester extrahiert. Die Chloroform- und Essigesterextrakte enthalten die neue Base.

Sie werden vereinigt, über wasserfreiem CaS04 getrocknet und mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt. Hiebei fällt das Dihydrochlorid des 2- (4-Amino-2-chlorphenylamino)1,3-diazacyclopentens- (2) aus. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 2, 3 g = 27% der Theorie vom Fp. 273 bis 2760C (aus Methanol-Äther)
Analog Beispiel 5 erhält man 2- (4-Amino-3, 5-dichlorphenylamino)-l, 3-diazacyclopenten- (2) vom Fp. 155 bis 1570C aus 2- (4-Nitro-3,5-dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2);
Nitrat : Fp. 186 bis 186, 5 C.

Analog Beispiel 5 erhält man 2-(4-Amino-2-methylphenylamino)-1,3-diazacyclopenten- (2), vom Fp. 278 bis 2810C aus 2-(2-Methyl-4-nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten- (2).

Ausbeute : 23, 710 der Theorie vom Fp. 278 bis 281 C.
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is pie I 6 : 2 - (2, 4, 6 -Trichlorphenylamino) -1, 3 -diazacyc1openten - (2).145 C/14 Torr) und 25 ml absolutem Benzol innerhalb 30 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Petroläther (Kp. 40 bis 80 C) digeriert. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 11, 5 g Rohbase, die zur weiteren Reinigung in verdünnter Salzsäure gelöst wird ; vom Unlöslichen wird abgesaugt und das blanke Filtrat bei PH 5 bis 7 wiederholt mit Äther extrahiert. Hiebei werden weitere Verunreinigungen vom Äther aufgenommen. Nach dem Alkalisieren mit verdünnter Natronlauge fällt 2- (2, 4, 6-Trichlorphenylamino-1, 3-diaza- cyclopenten- (2) in reiner Form aus.

Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 3, 5 g = 26,. Wo der Theorie, vom Fp. 174 bis 1760C.

Hydrochlorid : Fp. 269 bis 270OC.

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Die gemäss der Erfindung herstellbaren Endprodukte der allgemeinen Formel (I) können in üblicher Weise unter Verwendung der gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe in verschiedene Zubereitungsformen für orale und parenterale Anwendung überführt werden.

Für die orale Anwendung kommen insbesondere Tabletten, Pillen, Granulate, Emulsionen, Lösungen, Suspensionen oder Kapseln in Frage. Die Herstellung von Tabletten, Pillen und Granulaten erfolgt vorzugsweise durch Vermischen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) mit mindestens einem inerten Trägerstoff, z. B. Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Milchzucker. Ausserdem können diese Mischungen zusätzliche Schmier-, Binde-, Gleit-und/oder Sprengmittel sowie Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes enthalten.

Flüssige Zubereitungen für orale Anwendung enthalten vorzugsweise inerte Verdünnungsmittel, z. B.

Wasser ; ferner können ausserdem Netz- und Suspendierungsmittel sowie Geschmackskorrigentien zugesetzt werden.

Als Kapseln werden bevorzugt Gelatinekapseln verwendet, die eine oder mehrere aktive Substanzen, gegebenenfalls unter Zusatz eines geeigneten Verdünnungsmittels, enthalten.

Für die parenterale Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in sterilem Wasser oder andern geeigneten sterilen Flüssigkeiten, wie Propylenglykol. Polyäthylenglykol oder pflanzlichen Ölen, gelöst, emulgiert oder suspendiert.

Solche Zubereitungen können gegebenenfalls weitere Netz-, Emulgierungs- oder Dispergierungsmittel enthalten. Für die parenterale Anwendung sind ausserdem sterile Zubereitungen in fester Form möglich, die unmittelbar vor der Anwendung in einer geeigneten sterilen Flüssigkeit gelöst werden.

Alle diese Zubereitungsformen können weitere aktive Bestandteile, z. B. Diuretica oder andere hypotensive Mittel, enthalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in einer Dosierung von 0, 1 bis 100, vorzugsweise 0, 5 bis 50 mg/Dosis, Verwendung finden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1, 3-diazacycIoalkenen- (2) der allgemeinen Formel EMI6.1 worin Ar einen unsubstituierten oder einen ein-oder mehrfach, vorzugsweise ein-bis dreifach, mit den gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten substituierten Phenylrest bedeutet, wobei als Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Trifluormethylgruppen oder eine Nitrilo-, Nitro- oder Aminogruppe oder Halogenatome in Frage kommen, und n für eine der Zahlen 2. 3.

4 oder 5 steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 in der Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine Aminogruppe und Y ein Halogenatom bedeuten, wobei für den Fall, dass X eine Aminogruppe ist, Y auch eine niedereAlkoxygruppe, oder für den Fall, dass X eine niedere Alkylthiogruppe ist, Y auch eine niedere Alkylthiogruppe bedeuten kann, mit einem bifunktionellen Amin der allgemeinen Formel EMI6.3 in der n die obige Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls eine am Phenylring befindliche Nitrogruppe <Desc/Clms Page number 7> in eine Aminogruppe umwandelt, und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I)

in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der Ar die in Anspruch l angegebene Bedeutung, mit Ausnahme der Bedeutung einer Aminogruppe als Substituent für den Phenylrest hat, und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, da durch geke nnze ichnet, dass man Ver- bindungen der Formel (II), in der Ar die oben genannte Bedeutung hat, während X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem bifunktionellen Amin der Formel (III), in der n eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ar einen durch eine Aminogruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und n für eine der Zahlen 2 oder 3 steht, EMI7.1 oben genannte Bedeutung besitzt, während X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem bifunktionellen Amin der Formel (III), in der n für eine der Zahlen 2 und 3 steht, umsetzt, und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und n für eine der Zahlen 4 oder 5 steht, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), in der Ar, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem bifunktionellen Amin der Formel (III), in der n für eine der Zahlen 4 oder 5 steht, umsetzt, gegebenenfalls eine am Phenylring befindliche Nitrogruppe in eine Aminogruppe umwandelt, und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt.