AT338265B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenylaminopyridinderivaten und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenylaminopyridinderivaten und deren salzen

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AT338265B
AT338265B AT328276A AT328276A AT338265B AT 338265 B AT338265 B AT 338265B AT 328276 A AT328276 A AT 328276A AT 328276 A AT328276 A AT 328276A AT 338265 B AT338265 B AT 338265B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 Wasserstoffatome oder Chloratome, Nitrogruppen, Alkylreste oder Trifluormethylreste sind. Die Erfindung umfasst ferner die Herstellung der Salze dieser Derivate durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen. 



   Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung ist   unter "Aoylrest" ein "C2-Cs-Alkyloarbonyl" zu   verstehen. 



   Von den Verbindungen der Formel (I) werden solche bevorzugt, in denen Rt eine Aminogruppe oder eine Aeylaminogruppe mit 2   bis 5 C-Atomen, R2   ein Wasserstoffatom oder Chloratom oder ein Methylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder Chloratom, ein Trifluormethylrest oder eine Nitrogruppe,   R,   ein Wasserstoffatom oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist und   Rg   und   RG   Wasserstoffatome oder Chloratome sind, und ihre durch Umsetzung mit einer anorganischen Alkali- oder Erdalkalibase oder einer organischen Aminbase hergestellten Salze. 



   Als Beispiele der neuen gemäss der Erfindung herstellbaren 2-Phenylaminopyridinderivate seien genannt. 
 EMI1.4 
 
Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzung einer   2-Phenylamino-3-pyridinsulfonsäu-   re mit einem Chlorierungsmittel,   z. B. PClg, OPClg   und SOCl2, mit Dimethylformamid und Zersetzung des Sulfochlorids in NH, OH hergestellt. 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 säureanhydrid umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird in   10%iges NaOH,   das im Überschuss verwendet wird, gegossen. Die gegebenenfalls vorhandenen unlöslichen Feststoffe werden abfiltriert. Der pH-Wert wird auf 4 bis 5 eingestellt, wobei das gewünschte Produkt ausgefällt wird.

   Es wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit überschüssiger   5%iger NaHC03-Lösung   in einem Gemisch von Wasser und Alkohol (3 : 1) behandelt. 
 EMI3.1 
 
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt, unter Verwendung von Essigsäure-anhydrid an Stelle von Propionsäure-anhydrid. 



   Das Produkt schmilzt bei   145oC.   



   Beispiele 5 bis 8 : Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden die nachstehend in Tabelle 1 genannten Verbindungen hergestellt. Mit Ausnahme der Nitroderivate, die gelb sind, sind alle genannten Verbindungen weisse kristalline Substanzen, die in Wasser schwer löslich, in Alkohol besser löslich und in konzentrierten alkalischen und sauren Lösungen noch leichter löslich sind. 



   Tabelle 1 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbin-Bezeichnung <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzdung <SEP> von <SEP> punkt, <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> Oc
<tb> 5 <SEP> 2- <SEP> (2'-Methyl-3'-chlor) <SEP> phenylamino-3-sulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 171-172
<tb> 6 <SEP> 2- <SEP> (3', <SEP> -Dichlor) <SEP> phenylamino-3-sulfonamidopyridin <SEP> 190-192
<tb> 7 <SEP> 2- <SEP> (4' <SEP> -Nitro) <SEP> phenylamino-3-sulfonamidopyridin <SEP> 244
<tb> 8 <SEP> 2- <SEP> (3'-Trifluormethyl-4'-chlor) <SEP> phenylamino-3sulfonamidopyridin <SEP> 172
<tb> 9 <SEP> 2- <SEP> (3', <SEP> 4' <SEP> -Dichlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 179
<tb> 10 <SEP> 2- <SEP> (2'-Chlor) <SEP> phenylamino-3-sulfonamidopyridin <SEP> 157 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 2- <SEP> (2'-Chlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfonamido- <SEP> 
<tb> pyridin <SEP> 156
<tb> 12 <SEP> 2- <SEP> (2'-Chlor)

   <SEP> phenylamino-3-propionylsulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 127
<tb> 13 <SEP> 2- <SEP> (3'-Chlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfonamido- <SEP> 
<tb> pyridin <SEP> 145
<tb> 14 <SEP> 2- <SEP> (4'-Chlor) <SEP> phenylamino-3-sulfonamidopyridin <SEP> 177
<tb> 15 <SEP> 2- <SEP> (4' <SEP> -Chlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfonamidopyridin <SEP> 179
<tb> 16 <SEP> 2- <SEP> (4' <SEP> -Chlor) <SEP> phenylamino-3-propionylsulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 156
<tb> 17 <SEP> 2- <SEP> (2'-Methyl-3'-chlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfonamidopyridin <SEP> 167
<tb> 18 <SEP> 2- <SEP> (2'-Methyl-3'-chlor) <SEP> phenylamino-3-propionylsulfonamidopyridin <SEP> 143
<tb> 19 <SEP> 2- <SEP> (3' <SEP> -Trifluormethyl-4'-chlor) <SEP> phenylamino-3sulfonamidopyridin <SEP> 172
<tb> 20 <SEP> 2- <SEP> (3'-Trifluormethyl-4'-chlor)

   <SEP> phenylamino-3acetylsulfonamidopyridin <SEP> 196
<tb> 21 <SEP> 2- <SEP> (3'-Trifluormethyl-4'-ohlor) <SEP> phenylamino-3- <SEP> 
<tb> propionylsulfonamidopyridin <SEP> 186
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle l (Fortsetzung) 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Verbin-Bezeichnung <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzdung <SEP> von <SEP> punkt,
<tb> Beispiel <SEP> oc
<tb> 22 <SEP> 2- <SEP> (2', <SEP> 3'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-sulfonamido- <SEP> 
<tb> pyridin <SEP> 185
<tb> 23 <SEP> 2- <SEP> (2', <SEP> 3'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 166
<tb> 24 <SEP> 2- <SEP> (2', <SEP> 3'-Diohlor) <SEP> phenylamino-3-propionyl- <SEP> 
<tb> sulfonamidopyridin <SEP> 168
<tb> 25 <SEP> 2- <SEP> (2', <SEP> 4'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-sulfonamido- <SEP> 
<tb> pyridin <SEP> 202
<tb> 26 <SEP> 2- <SEP> (2', <SEP> 5' <SEP> -Diohlor)

   <SEP> phenylamino-3-sulfonamido- <SEP> 
<tb> pyridin <SEP> 211
<tb> 27 <SEP> 2- <SEP> (2', <SEP> 6'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-sulfonamido- <SEP> 
<tb> pyridin <SEP> 195-196
<tb> 28 <SEP> 2-(2',6'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfonamidopyridin <SEP> 189
<tb> 29 <SEP> 2- <SEP> (2', <SEP> 6'-Diohlor) <SEP> phenylamino-3-propionyl- <SEP> 
<tb> sulfonamidopyridin <SEP> 193
<tb> 30 <SEP> 2- <SEP> (3', <SEP> 4'-Diohlor) <SEP> phenylamino-3-propionyl- <SEP> 
<tb> sulfonamidopyridin <SEP> 154
<tb> 31 <SEP> 2- <SEP> (3', <SEP> 5'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-sulfonamidopyridin <SEP> 215
<tb> 32 <SEP> 2- <SEP> (3', <SEP> 5'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 207
<tb> 33 <SEP> 2- <SEP> (3', <SEP> 5'-Dichlor) <SEP> phenylamino-3-propionylsulfonamidopyridin <SEP> 181
<tb> 34 <SEP> 2- <SEP> (3'-Nitro)

   <SEP> phenylamino-3-sulfonamidopyridin <SEP> 208
<tb> 35 <SEP> 2- <SEP> (3'-Nitro) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 200
<tb> 36 <SEP> 2- <SEP> (3' <SEP> -Nitro) <SEP> phenylamino-3-propionyl- <SEP> 
<tb> sulfonamidopyridin <SEP> 174
<tb> 37 <SEP> 2- <SEP> (4'-Nitro) <SEP> phenylamino-3-acetylsulfon- <SEP> 
<tb> amidopyridin <SEP> 245
<tb> 38 <SEP> 2- <SEP> (4'-Nitro) <SEP> phenylamino-3-propionyl- <SEP> 
<tb> sulfonamidopyridin <SEP> 242
<tb> 
 
Pharmakologische Versuche zur Ermittlung der entzündungshemmenden Eigenschaften
1. Künstlich erzeugtes Ödem an der Rattenpfote
Die Testverbindungen werden als frisch hergestellte Lösungen oder Suspensionen oral 1 h vor der Injektion von Carrageenin, eines bekannten   entzündungserregenden Mittels, in die Pfote von Ratten verab-   reicht.

   Das die Entzündung auslösende Mittel (Carrageenin) wird dann entweder in Lösung oder Suspension in das Gewebe der Sohle der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert Die linke Hinterpfote bleibt unbehandelt und dient als Kontrolle. Jedes Tier erhält beispielsweise 0, 05 ml einer wässerigen Lösung, die 1   Gew.-%   Carrageenin und 0, 9% Natriumchlorid enthält. 



   4 h nach der Injektion des die Entzündung auslösenden Mittels wird die Stärke der Schwellung durch Plethysmographie bestimmt und als Prozentsatz des Volumens der Kontrollpfote ausgedrückt. Die entzündungshemmende Wirkung wird durch Vergleich der mit der entzündungshemmenden Verbindung behandel- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 ten Ratten mit einer Vergleichsgruppe von Ratten ermittelt und als Prozentsatz der Hemmung ausgedruckt. 



   2. Durch Freund'sches Adjuvanz erzeugte Arthritis bei Ratten
Das Freund'sehe Adjuvanz (Suspension von Nycobacterium butyricum in Paraffinöl) wird in das Gewebe der Sohle der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert (z. B. 0, 1 ml). Mit der Verabreichung der entzündungshemmenden Verbindung (oral) wird am gleichen Tag begonnen, und die Behandlung wird bis zum 21. Tag fortgesetzt. Innerhalb von 7 Tagen schwillt die behandelte Pfote (primäre Arthritis). Nach den ersten 7 Tagen schwellen auch die unbehandelten Pfoten (sekundäre Arthritis). Jeden Tag wird das Volumen der geschwollenen Pfoten durch Plethysmographie bestimmt. Die Ergebnisse werden als prozentuale Hemmung im Vergleich zu Kontrolltiere ausgedruckt. Die Ergebnisse der mit einer Anzahl von Verbindungen der Formel (I) durchgeführten Versuche sind nachstehend in Tabelle 2 genannt. 



   Tabelle 2 
Wirkung, als prozentuale Hemmung ausgedrückt. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbin- <SEP> Nr. <SEP> Carrageenin <SEP> Freund'sohes <SEP> Adjuvanz
<tb> dung <SEP> von <SEP> (JDL) <SEP> primäre <SEP> sekundäre
<tb> Beispiel <SEP> Arthritis <SEP> Arthritis
<tb> 2 <SEP> 265 <SEP> 29, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 266 <SEP> 21, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 267 <SEP> 49, <SEP> 6 <SEP> 33, <SEP> 9 <SEP> 74, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 268 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 293 <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 294 <SEP> 39, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 295 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 296 <SEP> 40, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 297 <SEP> 29, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 298 <SEP> 48, <SEP> 0 <SEP> 42, <SEP> 28 <SEP> 75, <SEP> 69 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> 299 <SEP> 60, <SEP> 8 <SEP> 26, <SEP> 2 <SEP> 55, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 300 <SEP> 49, <SEP> 6 <SEP> 30, <SEP> 3 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 301 <SEP> 47, <SEP> 4 <SEP> 28,

   <SEP> 7 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 302 <SEP> 51, <SEP> 2 <SEP> 47, <SEP> 2 <SEP> 83, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 29 <SEP> 303 <SEP> 24, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 305 <SEP> 50, <SEP> 4 <SEP> 34, <SEP> 52 <SEP> 68, <SEP> 83 <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 306 <SEP> 27, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 33 <SEP> 307 <SEP> 21, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 308 <SEP> 28, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 24 <SEP> 309 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 37 <SEP> 312 <SEP> 23, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 314 <SEP> 41, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 34 <SEP> 322 <SEP> 39, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 35 <SEP> 323 <SEP> 25, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 324 <SEP> 32, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 325 <SEP> 76, <SEP> 8 <SEP> 40, <SEP> 06 <SEP> 61, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 327 <SEP> 48, <SEP> 8 <SEP> 48, <SEP> 54 <SEP> 72, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Verbin-Nr.

   <SEP> Carrageenin <SEP> Freund'sches <SEP> Adjuvanz <SEP> 
<tb> dung <SEP> von <SEP> (JDL) <SEP> primäre <SEP> sekundäre
<tb> Beispiel <SEP> Arthritis <SEP> Arthritis <SEP> 
<tb> 29 <SEP> 329 <SEP> 49,6 <SEP> 33,15 <SEP> 77,57
<tb> Phenylbutazon <SEP> 41, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 0
<tb> Flufenaminsäure <SEP> 34,0
<tb> Nifluminsäure <SEP> 32, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Der Test mit dem Freund'sehen Adjuvanz wurde mit den Verbindungen durchgeführt, die sich beim Carrageenin-Test als genügend wirksam erwiesen.Die entzündungshemmende Verbindung wurde in einer Dosis von 100 mg/kg Ratten oral verabreicht. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Phenylaminopyridinderivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI6.3 
 in der R1 eine Aminogruppe oder Acylaminogruppe ist, R2,   Rg,     Ruz     R5   und R6 Wasserstoffatome oder Chloratome, Nitrogruppen, Alkylreste oder Trifluormethylreste sind, und ihren durch Umsetzung mit   orga-   nischen oder anorganischen Basen herstellbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Phenylaminopyridin-3-sulfonsäure der Formel 
 EMI6.4 
 in das entsprechende Sulfochlorid der Formel 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. gruppe darstellt, hergestellt werden, die Verbindung der Formel (I), in der Ri eine Aminogruppe ist, acy- liert, und gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Base ein Salz bildet <Desc/Clms Page number 7> 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Phenylaminopyridinderivaten der Formel (1), in der R1 eine Acylaminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.1 mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden in Gegenwart von Pyridin acyliert.
AT328276A 1973-08-17 1976-05-05 Verfahren zur herstellung von neuen 2-phenylaminopyridinderivaten und deren salzen AT338265B (de)

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