BG61648B1 - Комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, метод за получаване и терапевтично средство - Google Patents
Комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, метод за получаване и терапевтично средство Download PDFInfo
- Publication number
- BG61648B1 BG61648B1 BG97030A BG9703092A BG61648B1 BG 61648 B1 BG61648 B1 BG 61648B1 BG 97030 A BG97030 A BG 97030A BG 9703092 A BG9703092 A BG 9703092A BG 61648 B1 BG61648 B1 BG 61648B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- carboxy
- group
- ethylamino
- salts
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 title claims description 16
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- -1 1-carboxypentylamino,1-carboxy-2-methylpropylamino, 1-carboxy-3-methylbutylamino,1-carboxy-2-methylbutylamino, 1-carboxymethylbutylamino,1-carboxy-2-methylbutylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C2=C(C)C(C(C)O)=C1C=C(N1)C(C)=C(C(O)C)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical class CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZPEGJOPUKUPHNU-QOWOAITPSA-N C(=C)C=1C(=C2NC1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N1)=C2)[2H] Chemical class C(=C)C=1C(=C2NC1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N1)=C2)[2H] ZPEGJOPUKUPHNU-QOWOAITPSA-N 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 79
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0052—Small organic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Новите комплексни соли се използват като терапевтично средство за откриване и третиране на новообразувания. Те имат обща формула, в която R1 и R2 са идентични или различни и означават СН=СН2, -СН/ОН/-СН3 или -СН/0R3/-CH3 групи, при което R3 е групата, образуваща олигомер, съдържащ етерна или естерна връзка, като тази група съдържа от 1 до 5 идентични или различни единици, произхождащи от изходен мономер със сходна формула, или R1 и R2 са идентични и означават СН/R4/-CH3- групата, в която R4 представлява групите карбоксиметиламино, 1-карбоксипентиламино, 1-карбокси-2-метилпропиламино, 1-карбокси-3-метилбутиламино, 1-карбокси-2-метилбутиламино, 1-карбоксиметилбутиламино, 1-карбокси-2-метилбутиламино, 1-карбоксибутиламино, 1-карбоксипентиламино, 1-карбокси-2-хидроксиетиламино, 1-карбокси-2-хидроксипропиламино, 1-карбокси-2-меркаптоетиламино, 1-карбокси-метилтиопропиламино, 1,2-дикарбоксиетиламино, 1-карбокси-2-карбамоилетиламино, 1,3-дикарбоксипропиламино, 1-карбокси-3-карбамоилпропиламино, 1-карбокси-2-фенилметиламино, 1-карбокси-/4-хидроксифенил/-етиламино, 1-карбокси-2-индолилетиламино, 2-карбокси-пиролидинил, 2-карбокси-4-хидроксипиролидинил, 1-карбокси-5-амино-прентиламино, 1-карбокси-4-гванилил-бутиламино, 1-карбокси-4-хидрокси-5-амино-пентиламино или 1-карбокси-2-1Н-имидазол/-етиламино група; А означава базична аминокиселина; m има стойност от 2 до 6, а n- от 1 до 5. По метода за получаване на комплексните соли реагира базична аминокиселина на хемат
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, до метод за получаване и терапевтично средство.
Новите соли на хематопорфирин и на неговите производни се прилагат за откриване и третиране на новообразувания.
Хематопорфиринът и неговите производни (HPD) служат като фотосенсибилизатори за откриване и разрушаване на новообразувания при хора и животни. Тези съединения се инжектират интравенозно и се транслокират с активен транспорт до различни органи. В здрави тъкани те остават за сравнително кратко време, тъй като се метаболизират и екскретират, докато в неопластични тъкани те се задържат и остават там за няколко дни в непроменено състояние. Този феномен се използва при фотодинамичния метод за диагностициране и за селективно разрушаване на неопластични тъкани. Тъй като всички производни на хематопорфирина са слабо разтворими във вода, получаването на техните водни разтвори е твърде трудно.
Предшестващо състояние на техниката
В “Cancer Research”, v.44, p.1924, 1984 u v.45, p.635, 1985 се съобщава за метод за получаване на хематопорфиринни препарати, които се използват за инжектиране. Според този метод хематопорфириновите производни се разтварят в натриева основа, разбъркват се 1 час и се довеждат до pH около 7,1 с 0,1 N солна киселина.
Недостатък на метода е това, че дори и слабо понижаване на pH под 7,0 причинява преципитиране на съединението.
Крайният разтвор се приготвя чрез добавяне на подходящо количество физиологичен разтвор. Разтворът се стерилизира и се съхранява в запоени ампули. Тези водни разтвори са нестабилни поради склонността на всички хематопорфиринни производни към агрегиране. Според цитираните статии, разт ворите остават стабилни около три месеца, при положение, че бъдат замразени до -20°С на тъмно.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение предлага неразтворими във вода комплексни соли на хематопорфирин и на неговите производни, чиито разтвори имат pH между 7,2 до 7,8 (в зависимост от концентрацията), като това позволява бързо приготвяне на разтвор с вода или физиологичен разтвор, както и позволяващ подобра биодостьпност на терапевтичното средство.
Установено е, че терапевтичната активност на новите комплексни соли надвишава тази, например на познатите натриеви соли на хематопорфирина и неговите производни (HpDNa2). Освен това новите соли инхибират - без ирадиация - развиването на неопластични клетки, както се потвърждава чрез проучвания върху клетъчни линии.
Солите на хематопорфирина и на неговите производни имат обща формула 1
в която R1 u R2 са еднакви или различни и означават групите: -СН=СН2, -СН/ОН/-СН3, -CH/OR3/-CH3, където R3 представлява групата, оформяща олигомера, съдържащ етерни и/ или естерни връзки, които представляват 1 до 5 идентични или различни соли, произхождащи от мономера на формула II
или R1 u R2 са еднакви и означават групата -CH/R4/-CH3, в която R4 представлява следните групи: карбоксиметиламино, 1-карбоксиетиламино, 1 -карбокси-2-метил-пропиламино, 1-карбокси-З-метил-бутиламино, 1-карбокси-2-метил-бутиламино, 1-карбокси-бутиламино, 1-карбокси-пентиламино, 1-карбокси2-хидрокси-етиламино, 1 -карбокси-2-хидрокси-пропиламино, 1 -карбокси-2-меркаптоетиламино, 1 -карбокси-3-метилтио-пропиламино, 1,2-дикарбоксиетиламино, 1-карбокси-2-карбамоил-етиламино, 1,3-дикарбокси-пропиламино, 1 -карбокси-3-карбамоил-пропиламино, 1 -карбокси-2-пентил-етиламино, 1 -карбокси2-/4-хидроксифенил/-етиламино, 1 -карбокси2-индолилетиламино, 2-карбокси-пиролидинил, 2-карбокси-4-хидрокси-пиролидинил, 1карбокси-5-амино-пентиламино, 1 -карбокси-4гуанидил-бутиламино, 1 -карбокси-4-хидрокси5-амино-пентиламино или
-карбокси-2-/1 Н-имидазол/-етиламино 5 група; А означава основна аминокиселина; m има стойност от 2 до 6; η е от 1 до 5.
Настоящото изобретение предлага също смеси от соли с формула 1 и агрегати от тези соли. Предпочитани аминокиселини от символ 10 А обхващат тези с изоелектрическа точка, надхвърляща 7 (по-специално 1-аргинин, лизин, хистидин или хидроксилизин). Предпочитани соли включват тези от формула I, в която R1 и R2 са еднакви и означават -СН/R4/-СН3 група15 та и са соли или от формула III, или соли от формула V.
Н2(?
Нгр НООС
СН-СНз
СН3
Н3С
Н3С но ο?
Н2р н2с
СООН фн? СН2
NH ΗΝ /=\СНз ϋΗ сн2-снгс=о .
формула III
Нг?
ноос
Н3С
NH HN сн-сн3 он qh2 сн3 ?Н2 СООН н-сн3 сн3 формула V
Предпочитани смеси обхващат тези, съдържащи аминокисели соли от хематопорфирин, протопорфирин, винилдеутеропорфирин 45 и дихематопорфирин или възможни техни агрегати.
Съгласно изобретението, при метода за синтезиране на комплексни соли на хематопорфирина и на неговите производни с обща 59 формула I, или смеси от соли с обща формула
I. в която значението на символите е споме- нато по-горе, едно хематопорфириново производно от обща формула IV или една смес от най-малко две производни от обща формула IV
формула IV в която значението на R1 u R2 е както посоченото по-горе при положение, че ако R' u R2 означават -CH/R4/-CH3 групата, тогава карбокси групите на R4 заместителя могат да бъдат свободни или защитени, реагира с основна аминокиселина със свободни или защитени групи или с техни монохидрохлориди, за предпочитане в органичен разтворител, в смес от органични разтворители или в среда, съдържаща органичен разтворител и вода, или смес от органични разтворители и вода, като, по възможност, групите, защитаващи карбокси функциите, са отстранени и продуктът, който е сол или смес от соли от формула 1, по възможност съдържащ агрегати на соли от формула I, се изолира.
При метода съгласно изобретението реакциите на аминогрупите на аминокиселини с карбокси групи на хематопорфиринови производни образуват йонни системи според уравнението:
-СООН + H2N-R -> -СОО + +H3N-R Аминокиселини с изоелектрична точка >7, по-специално аргинин, лизин, хистидин или хидроксилизин, се прилагат като основна аминокиселина.За защита на карбоксигрупите в изходните съединения могат да се използват различни познати блокиращи групи, например тези описани в “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W.Green, John Wiley and Sons, 1981. Тези групи са посочени чрез тези, образуващи алкил, бензил или силил естери, както и чрез други групи, прилагани за защита на карбокси функциите.
Реакцията може да протече в широк температурен интервал, за предпочитане от стайна температура до 100°С, по-специално между 50-70°С. Реакционното време е обикновено от няколко минути до повече от 10 часа.
Предпочитани органични разтворители обхващат амиди, например формамид, диметилформамид, диетилформамид; нитрили, например ацитонитрил, пропионитрил, изобутиронитрил; естери, например етил ацетат; кетони, например ацетон; сулфоксили, например диметилсулфоксид; алкохоли и етил карбонат или техни смеси. Реакцията обикновено се извършва във водно-органична среда.
Блокиращи групи, ако са налице, се отстраняват чрез познати методи, например хидролиза или хидрогенолиза.
Солта или съответна смес от соли с формула I може да се изолира от реакционната смес чрез различни методи, например чрез преципитиране, кристализиране и други познати методи.
Специално се предпочита методът, при който към реакционната смес се добавя разтворител или смес от слабо полярни разтворители, които обаче образуват с използвания разтворител при реакцията хомогенен разтвор в съотношение от 1:1 до 1:5.
Подходящи разтворители са например етил, етер или ацетон.
Получената смес се оставя да престои от няколко часа до повече от 10 за бавно преципитиране на продукта.
Преципитатьт се сепарира чрез филтриране, промива се и се суши под вакуум върху сушилен агент, за предпочитане Р2О5. Продуктите са стабилни и не се разтапят. Те трябва да бъдат защитени от светлина.
Стадият на изолиране обхваща по възможност сепариране на продуцираната смес.
Изходните съединения с формула IV са известни. Те могат да се получат от хемин.
Изобретението се отнася също до терапевтично средство за откриване и/или третиране на неоплазми, съдържащо сол с обща формула I, в която значението на символите е посочено по-горе, или смес от най-малко две соли с формула I и възможни техни агрегирания.
Сместа може да съдържа аминокисели соли на хематопорфирин, протопорфирин, винилдеутеропорфирин и дихематопорфирин, или възможни агрегати.
Според изобретението терапевтичното средство може да се състои от сол или смес от соли с формула I в твърдо състояние, за предпочитане съхранявано в стерилно затворен контейнер.
Стерилният затворен контейнер обикновено съдържа солта или сместа от соли в терапевтично ефективна доза. Общо, терапевтичната доза възлиза на 1,5 до 10 mg/kg телесно тегло. От солта, съхранявана в контейнера, могат да се получават твърде бързи стерилни водни разтвори за непосредствен парентерален прием.
Според изобретението терапевтичното средство може също да се получи във формата на готови за използване препарати. В този случай активното вещество, например сол или смес от соли с формула I, се смесва с фармацевтично допустим разредител и/ или носител. Терапевтичното средство се прилага обикновено чрез инжектиране, по-специално интравенозно, но е възможно и интраперитонеално или ректално приложение. Препаратът може да се представи като стерилен воден разтвор, който евентуално може да съдържа освен сол с формула I, също и физиологичен разтвор, ако е необходимо, пропиленгликол. Както е споменато по-горе, тези разтвори могат да се прилагат непосредствено след приготвяне или да се съхраняват в стерилни контейнери.
Според изобретението терапевтичното средство може да се прилага без ирадиация; то е по-ефективно обаче като фотосенсибилизатор при фотодинамичния метод за диагноза и за терапия на новообразувания.
Новите съединения с формула I се изпитват в клетъчни линии. Използват се девет различни неопластични клетъчни линии, които се инкубират 48 часа с различни нови соли на пропопорфирин и с нова сол на обикновено прилаганите HpD препарати (хематопорфиринни производни), получавани според Lipson et al. Всички съединения се използват под формата на водни разтвори при концентрация от 50 mcg/ml.
Извършва се определяне на:
1) Клетъчна флуоресценция (F) след 48 часа от инокулирането, клетките се отмиват, интензитетът на флуоресценцията се измерва във флуоресцентен микроскоп и се изразява върху произволна скала с отчитания от 0 до 4;
2) Процент на живи клетки (Р %) след инкубиране от 48 часа;
3) Коефициент за размножаване на клетки (М) при наличност на различни препарати, изразени като:
Умножен брой клетки в културата с изпитвания препарат при концентрация от 50 mg/ml след 48 часа
М = ±--Умножен брой клетки в контролната култура след 48 часа
Резултатите са представени в таблици 1, 2 и 3. Те показват, че съединенията с формула I се различават по афинитет към различните изпитвани клетъчни линии и изразяват различни ефекти върху тяхното преживяване. Когато са на разположение различни производни, е възможно да се избере едно, което е най-активно срещу даден вид новообразувание, като това разширява обхвата на ефективната терапия.
Използваните символи в таблиците от 1 до 3 представляват следните съединения:
PP/AsP/j/Arg/2-1 -аргинин di/N-acnapтил/-протопорфиринат
РР/Glu/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-глутамил/-протопорфиринат
PP/Cys/2/Arg/2-l-аргинин di/N-цистеил/-протопорфиринат
РР/А1а/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-аланил/ -протопорфиринат
РР/Ser/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-серил/ -протопорфиринат
PP/Lys/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-лизил/ -протопорфиринат
PP/Arg/j/Arg/j-1-арганин di/N-аргинил/ - протопорфиринат
РР/Тгр/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-триптофанил/-протопорфиринат
PP/Met/2/Arg/2-l-аргинин di/N-метионил/-протопорфиринат
Таблици от 1 до 3 съдържат следните символи на клетъчни линии, използвани при проучвания на антинеопластичните средства:
производни на протопорфирин и на HpD препарат:
Линии неоплазми от човек:
Нер-2 клетки от рак на ларинкса Hela клетки от рак на шийката на матката
КВ клетки от рак на устната кухина
HBT-39/W клетки от рак на гърдата T-47D клетки от рак на гърдата
P3HR1 клетки от лимфаденома по
Буркит
Линии неоплазми от мишка:
GRMT/F6 клетки от рак на млечната жлеза при GR-щам мишки
МшМТ/С1 клетки от рак на млечната жлеза при С3Н-щам мишки
МА-104 клетки от рак на ембрионален бъбрек при резус маймуни.
При сравняване с познатите HpD препарати, новите соли проявяват широк обхват на пригодност да проникват в различни типове неопластични клетки и проявяват по-висока ефективност за тяхното разрушаване. Например, при използването на новата 1-аргинин сол на HpD [IIpD/Arg/,], процентът на живи клетки след инкубиране 48 часа (Р %) възли за при Hela линия, МА-104 линия и HBT/W линия съответно на 13, 6 и 0 %, докато при прилагане на известния препарат, например HpD/HpDNa2/, съответните стойности са много по-високи, възлизащи на 28, 17 и 10 %.
Новите съединения се проучват също и при животни. Избира се съединението PP/Lys/2 /Arg/2, използвано в пример XVII като едно от най-активните при проучвания на Мт5МТ/ С1 клетъчна линия (рак на млечната жлеза при СЗН мишка), както и PP/Glu/2/Arg/2, използвана в пример XV като най-слабо ефективно срещу този тип неоплазма.
При проучвания при животни, мишки СЗН с трансплантиран рак на млечната жлеза, се третират с две от гореспоменатите съединения в доза 10 mg/kg телесно тегло при два варианта: мишки, облъчвани с He-Ne лазер при доза от 150 J/cm2 (във фигурата отбелязани с буквата L след символа на съединението) и необлъчени мишки.
Резултатите са отбелязани на фигурата. Те показват, че:
1) Проучванията при животни потвърждават резултатите, получени при експериментите с клетъчна линия;
2) Препаратът PP/Lys/2/Arg/2 се оказва най-активен, като удължава най-много преживяването на мишките;
3) Аминокиселите производни на протопорфирина проявяват цитотоксичен ефект върху неопластични клетки. Този ефект е по-силен при облъчени с лазер клетки в сравнение с необлъчените.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
HpD е смес от хематопорфиринови производни като хематопорфирин, протопорфирин, винилдеутеропорфирин, дихематопорфиринов етер или техните агрегации.
Към 1 g HpD със средно молекулно тегло от 600 (1,67 mmol), разтворен в 30 ml диметилформамид (DMF), се добавят 581,8 mg 1-аргинин (3,34 mmol), разтворен в 2 ml вода. Сместа се загрява за 15-20 минути при 60°С във водна баня при интензивно разбъркване. След това се добавя 100 ml ацетон и разбъркването продължава 3 до 4 минути. Разтворът се оставя да престои от 5 до 15 часа. През този период солната смес означавана HpD/Arg/2 преципитира. Прсципитатьт се отфилтрува, промива се с етер и се изсушава под вакуум. След изсушаването под вакуум, преципитатът е стабилен на въздух; той трябва да бъде защитен от светлина, поради съдържанието на порфиринови производни. Добивът от реакцията е около 75%.
Пример 2. Към 1 g HpD, разтворен в 20 ml формамид се добавят 581,8 mg 1-аргинин, разтворен в 2 ml вода. Разтворът се загрява и се разбърква както в пример 1. След това след охлаждане се добавя 100 ml етилов етер. Разтворът се разбърква и се оставя да престои няколко часа. Образуваният преципитат се отфилтрува, промива се с етер и се изсушава под вакуум. Сместа от соли HpD/Arg/2 се получава в количество от 1264,8 g, което отговаря на добив от 86 %.
Пример 3. Към 1230 mg дилизилпротопорфирин PP/Lys/2 (1,4 mmol), разтворен в 40 ml формамид, се добавят 490 mg 1-аргинин (2,8 mmol), разтворени в 1,5 ml вода. Сместа се загрява на водна баня при 60°С за около 20 минути. След охлаждане се добавят 100 ml етилетер, разтворът се разбърква и се оставя да престои няколко часа. Образуваният преципитат се промива с етер и се изсушава под вакуум. Продуктът се получава в количество от около 1630 mg, което представлява добив от 90 %. Аналитичните данни за продукта са посочени под номер XXI в таблица 4.
Пример 4. Към 1199,6 mg (1,4 mmol) диглутамилпротопорфирин, разтворен в 60 ml формамид, се добавят 409,3 mg 1-лизин, разтворен в 1,5 ml вода. Разтворът се загрява при 60°С за 30 минути, след което се добавят 120 ml смес от ацетон/етер (1:3). Тогава сместа се разбърква за 10 минути и се оставя да престои няколко часа. Образуваният преципитат се отфилтрува под вакуум, промива се с етилетер и се изсушава под вакуум над Р2О5. Количеството на продукта е 1575 mg, което отговаря на 97,8 % добив.
Пример 5. Към 1081,8 mg (1,4 mmol) дисерилпротопорфирин, разтворен в 50 ml формамид, се добавят 490 mg 1-аргинин (2,8 mmol), разтворен в 1,5 ml вода. Разтворът се загрява при 60°С за 30 минути, след което се добавят 120 ml смес от ацетон/етер (1:3). Тогава сместа се разбърква за 50 минути и след това се оставя да престои няколко часа за кристализиране. Образуваният преципитат се отфилтрува и се изсушава под вакуум над Р,О5. Количеството на продукта е около 1500 mg, което представлява добив от 95,5 %.
Всичките соли, посочени в таблица 4, се приготвят по процедурата, описана в пример 5. Те включват:
РР/Ser/j/Arg/2-1-аргинин di/N-серил/ -протопорфиринат
РР/Gly/2/Arg/2-l-аргинин di/N-глицил/
- п ротопорфиринат
PP/Ala/j/Arg/j-1-аргинин di/N-аланил/ -протопорфиринат
PP/Val/2/Arg/2-l-аргинин di/N-валил/ -протопорфиринат
PP/Leu/j/Arg/j-1-аргинин di/N-леуцил/ -протопорфиринат
PP/ILeu/j/Arg/j-1-аргинин di/N-изолеуцил/-протопорфиринат
PP/Phen/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-фенилаланил / - протопорфиринат
PP/Tyr/2/Arg/2-l -аргинин di/N-тирозил/-протопорфиринат
PP/Pro/2/Arg/2-l -аргинин di/N-пролил/
- прото порфиринат
РР/РгоОН/2/Arg/,-1 -аргинин di/N-дихидроксипролил/-протопорфиринат
PP/Trp/,/Arg/,-l-аргинин di/N-триптофанил/-протопорфиринат
РР/Cys/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-цистеил/-протопорфиринат
PP/Met/2/Arg/2-l-аргинин di/N-метионил/-протопорфиринат
РР/Asp/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-аспартил/-протопорфиринат
PP/Glu/2/Arg/2-l-аргинин di/N-глутамил/ -протопорфиринат
РР/Arg/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-аргинил/-протопорфиринат
PP/Lys/2/Arg/2-l-aprKHHH di/N-лизил/ -протопорфиринат
PP/LysOH/2/Arg/2-l-аргинин di/N-хидроксилизил/-протопорфиринат
PP/His/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-хистидил/-протопорфиринат
РР/Asn/2/Arg/2-1 -аргинин di/N-acnapгинил/-протопорфиринат
PP/Gln/2/Arg/2-l-аргинин di/N-глутаминил/-протопорфиринат
Таблица 1
Г-г <Т 40 ’ 1 | Символ на съединението HpD/Arg/, | • ( | Клетъчна : MA - 104 | ли НИЯ | ||||||||||
H e 1 « | CL | PZ | ||||||||||||
I F • 4 | ; p% : 13 | M 0,14 | - F · | PM 6 | M 05 | . F | : ?* ·. | M 0,30 | F | P* | M 0,250 | |||
2 | PP/Asp/,/Arg/5 | ’ 444 | : зв | 0,50 | * ! | 17 | : 0 | 52 | * 4- | : 55 : | 0,55 | 4 | 15 | 0.15 |
PP/Glu/2/Arg/2. | • 44 | 0,16. | *···<«·« | .15. | 0 | 16 | *« · « « · | • 45 ; | 0,45 | 4- | .15. | |||
4 | PP/Cvs/2/Arg/2 | * 4·+ | : 55 | 0,43 | ’ 44 * | 11 | • 0 | 16 | • - | : 30 : | 0,30 | - | 40 | 0,40 |
5 | PP/Al«/,/Arg/, | * 4 | : 11 | 0,11 | I +♦ I | 50 | : 0 | 50 | : - | : 30 : | c,jc | 15- | 0,15 | |
ь | ;?/?T7/2/575/2. | • 44 | -..55.. | .0,50. | -..7...- | 0 | : 0 | 16 | • + | : 0 : | 0 | 2,5 | 0.C2 | |
-7 | PP/’_lr/,/Arg/3 | • 4*4 | • 16 | 0,16 | 0 | • 0 | 10 | : - | • 30 · | - | 0,50 | |||
3 | PP/?-»/,/Arg/, | * -*·** | : 5 | 0,14 | ‘ 4+ | 35 | . 0 | tc | ; — | •0 | 0 OS | |||
9 | РР/Arg/,/Arg/, | • *♦ + * | : 1 | 0,28 | « +·* | : 0 | 42 | . 4* | . 4 | - | Ю | 0,10 | ||
10 • . . | pp/t7?/г/575/2. | • +*+ | : 62 ....... | 0,62 | 25 | • 0 . » · » | 25 | • 50 · t, . , . , .\ | 0 | • . . . | 50 .... | 0,50 ...... | ||
11 | PP/Met/2/Arg/2 | ‘ *444 | : 5 | 0,05 | * 4·* ‘ | 22 | : 0 | 33 | * * | : 0 : | 0 | ♦ | J | 0,0c |
Таблица 2
Символ на ·..........’..........Клетъчна линия -.·.................................
съединението ‘ | KB | HBT - | 39/w | : gr | |||||||||
NO | F | • | ,P% | M | F | P% | и : | F | : p% : m | * | |||
.1 . | HpD/Arg/, : | ♦♦++ | 9 | : o,o6 | ·· +++ | • | 0 | o : | ++ | • 20 : 0,40 | |||
...... | • · · · | ......... | ········ | ··* * * | • · · · | ··«···· | • · · · | . s | |||||
2 | РР/Азр/j/Arg/, : | ♦+ | * | 16 | : o,i2 | * +++ | • | •48 | *. | 0,31: | ++ | : 25 : o,73 | 9 |
3 | pp/ciu/0/Arg/, : | ++++ | • | 8 | 0,08 | • | 66 | 0,73 ·’ | ♦ | 75 ·' 0,75 | |||
4 | pp/cys/,/Arg/, : | ♦ | • | 12 | : 0,12 | ♦ | 42 | +++ | ; so : o,75 | I | |||
5 | PP/Al»/,/Arg/, : | +++ | I | 0 | : o | I ♦♦ | 17 | o,33: | + | : so : 0,50 | |||
6 | PP/Ser/,/Arg/, · | ♦+ | 0 | ·’ 0 | ++ | 33 | . | 0.50 ·' | * | • 12 · 0,12 | |||
• · | . -s . | • · · · « | ·’»····· | *·«··»»· | • · · · | • + | ···«* | • · · · | • « | ||||
7 | PP/Llz/2/Arg/2i_j | 12 | : o,i2 ·/···«·· | * ♦++♦ \ ······ · | U7 | 31 uu · | +** | : 25 : o.~5 | • | ||||
PP/Fen/,/Arg/, | -- | 12 | : o,i2 | ++4-+ | • | 11 | • | o, 11: | **♦ | : o : o | |||
9 | .. <' | + | 16 | • 0,16 | • ++++ | J... | 28 | * | .0,28;’ | +++ | • 12 0.12 | ||
10 | PP/Trp/j/Arg/, I | nb | Ξ1 | : 0.21 | * ***+ | • | 18 | 0,11 · | +++ | : 62 : 0,62 | |||
- | PP/Met/,/Arg/, I | ♦+ | i | • 0,-.2 | ί >♦♦♦ | • | 3 | o, 08: | -*♦* | ’. 25 : 0,22 |
Таблица 3
Символ на | V | Клетъчна | линия | ||||||||
• | съединението : | HEp - 2 | • | Мж | • T- | 47D | |||||
No | * | F | • P% | : m : | f : | P% | : m | : f | : p% | *. M | |
- | τν 7 гг-г;. ·. · | • · -...... | •.....* * · · | •...... · · | ···««· | ·♦·*·**· | ·'·♦·· | /·.··· | «.····(· | ||
1 | HpD/Arg/2 ; | + | : 31 | • o,3i : | +♦ | 33 | 0,75 | - + | • 30 | 0,66 | |
, · . | + ·. | . · . · ............. | . .« | * ....... * | ···►*·*· | ♦···»· | ···»···· | •..... | ·»···· | ’·*····· | |
2 | PP/Asp/,/Arg/, ; | • 0,00 · | ♦ 44 | 70 | • 0,92 | * ++4-+ | .:.° >.?2. | ||||
3 | • | PP/Glu/2/Arg/2 | ·►*++ '. 15 | : 0, os : | + ++ ί | ,..76. | .:. 0,70. | * ++ + »···»· | : 49 f · · · · · | : o,3o %»··«·· | |
4 | z | +++ + · bO | 0,32 ·' | +++ | 40 | .2..9-.73. | • ♦ | 26 | : o,84 | ||
5 | 4 | PP/Al«/2/Arg/2><: | 4-4- | : ,21 | : 0,21 : * /...... · \ | ++♦ * | 86 | : 0,34 | * ♦*+ | : .85. | :.9.92 |
6 | .^(^.:(2(^(2. | * | J 25 | .2..9-50.2 | . .*.... 2 | 37. | .9,37. | « +++ | : -0 | : o,6c | |
·’ | РР/Uz/j/A.-g/j · | 4·+ | • 10 | • 0,42 · | ++ | 0,30 | * ++ | • 57 | • 0,92 |
3 | : ^1^2.2(^.(2. | * ' ++ | It | : :,08 r · ...... | : —++ : 12 | :..,9-57, | 4* • · ’ * ’ | : =c | : 0,60 |
9 | : PP/Arg/2/Arg/2· | • + · | : 0,14 | : +++ : 12 | :...9-39. | +++ | : 4c | : 0,40 | |
0_ | • (2.(172.2. | :--- : | : - · 6 | . y- . ;..... | : ..9,93 | * . . . . . | • 1. . . . . | ; 0, ? | |
1 | : ?°/Met/,/.1.-3/, | * -+4, | e | : 1 | ' *+++ ’ 8 . · ι | : c.oe | + ++ | : ic | : o,^c |
Таблица 4
Пример с?,лаол на голекчлна · ξ съединението^^юрмуда j | Гсам-яоА.' | c | Н | ν : | |||
тегло | : изч. χ | Устан. | _ Изч/Устан. | Вз=/. | JCTdS. · >__1 | ||
ι: г— :.....з- : | U ' | .;....?.. | 6' | 7 | а | •9 | • ‘ 10 Ϊ |
V «PP/Ser^Arg^ '^52^76^Ί4θΐ2 ’ | 1121,2 | : 55,65 | 55,69 | ь,78 : | 6,81 | 17,43 | : 17,52; |
VI ;PP/Gli/2/Arg/2 : | 1061,2 | : 56,53 | 56,42 | 6,78 : | 6,71 | 18,45 | : ia,z2: |
xif :'pp/Ai»/2/Arg/2' | 1039,2 | • 55,09 | 55,14 | 6,97 : | 7 ( 0^ | 17,=9 | .’ 10,03.· |
vat ^PAfci/a/Arg/^CjgHgjN,^ : | 1145,3 | • 58,67 | 58,58 | 7,33 : | 7,24 | 17,11 | 17,00· |
]X . PP/L«Q/2/Arg/^ N^0^2 . X -pp.Zed/^/Arg/^ :^56^75^14^2 : | 1173,3 1173*3* | • 59,32 ':‘59,’j2‘ | 59,24 *·>«·« 59,34 | 6,39 · ♦ , » . . · » ✓« 6,39 : | 6,27 6 ( 44 | 1б,71 'ib’yi | : 16,64; .>·.>... : 16.68.· |
X!; :рр/у-«/2/Агг/2:с5/4нгл'лйо12 : | 1241,4 | : όΐ,36 | 61,91 | ь, /в : | - ι ”2 | 15.-З | : is,7$: |
x ir:pp/TZr/2/Arg/2:c64H^s1ito1Zl : | 1273,4 | : 00,31 | 60,39 | □ ,44 : | б, 40 | 15 7 9 | • * 5 > **5 · |
XUI ;PP/Pr./2/Arg/2 ^Η^Ν,,,Ο,2 J | 1141,3 | J 5β,&3 | 56,93 | 7,01 : | 7,07 | ί?, 1*7 | • 1=,21 |
Xi·/ ·ρρ/ργ»φ/3 · ; ; /Arg/2 * | 1175,3 | ; 57, ·3 | 57,09 | t.8o : | 6,72 | 16 .£7 | ; )(5,59: |
XV | 019.Λ | • 6',ЙЧ | 6/,72 | 6,52 | 6 4.6 | 16 3S | : 16,79'· |
XVI : ;PP/Cys/2/Arg/2 · C^H^N^O^S | •1153,3 | • 54,01 | 54,11 | 6,59 · | 6,64 | 16,99 | J 17,04 |
XV1I ;pp/M«t/2/Arg/2: | •1209,4 | : 55,56 | 55,61 | : 6,94 : | 7,01 | 16,20 | : 16,27 |
XV.1H ;PP/Asp/2/Arg/2 : | •1177,2 | : 55,05 | 55,11 | б,4ь ; | 6,52 | 16,65 | : 16,74 |
ХП :PP/Gld/2/Arg/2 : CggHgoN^O^ | :1205,3 | : 55,75 | 55,64 | ‘ 6,64 1 | 6,53 | 16,26 | : 16,18 |
XV :PP/Arg/2/Arg/2 : Cjg^NgQO^ | :1339,4 | : 51,96 | 51,82 | : 6,72 : | 5 г 54 | 20,90 | : 20,97 . |
XXJ- _-PP/L^z/2/Arg/2 . C5gHgON1gO12 | :1203,4 | j 57,84 | 57,89 | • 7,4а : | 7,53 | 13,61 | : 18,58 |
XX-'ro :PP/LyzJ«/,/Are/_ ; 7 2 ^58^0^6^.4 | • 1255,4 | : 56,34 | 56,23 | : 7,28 : | 7,19 | 1S.1J | . 1fiT04 |
X.XMl :pP/Hl»/2/Arg/2 : ~eHS2V,3012 | •1221,3 | : 50,99 | 56,39 | : =·7' : | 6,57 | 20, оЗ | * 'Г* S “ • -ж,< |
XXIV ;PP/Asn/2/Arg/2 : Cj^gN^O^ | •1175 | • 55,14 | 55,19 | ; 6,64 · | 0,68 | 19,06 | : <а·?8 |
xx: ν ·ΡΡ/σΐη/,/ΑΓ2/2 · с5бнгдн16о1й | 1203,3 | • 55,95 | 55,77 | 6,за · | ό,81 | 18,62 | • 18,71 |
Claims (14)
- Патентни претенции1. Комплексна сол на хематопорфирин и неговите производни, имащи обща формула I в която R, u Rj са еднакви или различни и са -СН=СН2, -СН/ОН/-СН, или -СН/OR/ -СН3, където R3 означава групата, формираща олигомера, съдържащ етерни или естерни връзки, като тази група обхваща от 1 до 5 идентични или различни единици, произхождащи от мономера с формула IIОННтС СН-СМ)
HjC lj____.о<. HN И Н<Й 1_/N ч &'c‘ II λ CH| coat или R, и R2 са еднакви и означават - CH/R4/-CH3 групата, където R4 представлява групите: карбоксиметиламино, 1 -карбоксиетиламино, 1-карбокси-2-метил-пропиламино, 1карбокси-3-метил-бутиламино, 1 -карбокси-2метил-бутиламино, 1-карбоксибутиламино, 1карбоксипентиламино, 1 -карбокси-2-хидроксиетиламино, 1 -карбокси-2-хидроксипропиламино, 1-карбокси-2-меркапто-етиламино, 1-карбокси-3-метил-тиопропиламино, 1,2-дикарбокси-етиламино, 1 -карбокси-2-карбамоил-етиламино, 1,3-дикарбоксипропиламино, 1-карбокси-3-карбамоилпропиламино, 1 -карбокси-2-фенил-етиламино, 1 -карбокси-2-/4-хидрокси-фенил / -етиламино, 1 -карбокси-2-индол ил-етиламино, 2-карбокси-пиролидинил, 2-карбокси4-хидрокси-пиролидинил, 1-карбокси-5-аминопснтиламино, 1 -карбокси-4-гуанидил-бутиламино, 1-карбокси-4-хидрокси-5-амино-пентиламино или 1 -карбокси-2-/1 Н-имидазол/-етиламино група; А означава основна аминокиселина; m има стойност от 2 до 6, а и - от 1 до 5. - 2. Комплексна сол съгласно претенция 1, при което А означава аргинин, лизин, хистидин или хидроксилизин.
- 3. Комплексна сол съгласно претенция 1, при което R2 u R2 са еднакви и представляват -CH/R4/-CH3 група.
- 4. Комплексна сол съгласно претенция 1, съдържаща най-малко две соли с обща формула I.
- 5. Комплексна сол съгласно претенции 1 и 4, съдържаща амино кисели соли на хематопорфирин, протопорфирин, винилдеутеропорфирин и хематопорфирин етер.
- 6. Метод за получаване на нови комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни от формула I, или на смеси от соли с обща формула I, в които Rj u Rj са еднакви или различни и представляват -СН=СН2, СН/ОН/-СН3 или -CH/OR3/-CH3 групи, при което R-j означава група, образуваща олигомер, съдържащ етерни и/или естерни връзки, като тази група обхваща от 1 до 5 еднакви или различни единици, произхождащи от мономера с формула II, или Rt u R2 са еднакви и представляват -CH/R4/-CH3 група, където R4O3Haчава групите: карбоксиметиламино, 1-карбоксиетиламино, 1-карбокси-2-метил-пропиламино, 1-карбокси-3-метил-бутиламино, 1-карбокси-2-метил-бутиламино, 1 -карбоксибутиламино, 1-карбоксипентиламино, 1-карбокси-2-хидрокси-етиламино, 1 -карбокси-2-хидроксипропиламино, 1 -карбокси-2-меркапто-етиламино, 1 -карбокси-3-метил-тиопропиламино, 1,2-дикарбокси-етиламино, 1 -карбокси-2-карбамоилетиламино, 1,3-дикарбоксипропиламино, 1-карбокси-3-карбамоилпропиламино, 1-карбокси-2фенил-етиламино, 1-карбокси-2-/4-хидроксифенил/-етиламино, 1-карбокси-2-индолилетиламино, 2-карбокси-пиролидинил, 2-карбокси-4-хидрокси-пиролидинил, 1 -карбокси-5аминопентиламино, 1 -карбокси-4-гуанидилбутиламино, 1 -карбокси-4-хидрокси-5-аминопентиламино или 1-карбокси-2-/1 Н-имидазол/ -етил-амино група; където А означава основна аминокиселина; m има стойност от 2 до 6; а η - от 1 до 5, характеризираща се с това, че хематопорфириново производно с обща формула IV или смес от най-малко две производни с обща формула IV при което RI u R2 имат горепосочените значения при положение, че ако Rt u R2 представляват -CH/R«/-CH3 група, тогава карбоксигрупите на заместеното R« могат да са свободни или защитени и тогава реагират с основна аминокиселина със свободни или защитени карбокси групи или с техния монохидрохлорид, като по възможност групите, защитаващи карбокси функциите, и продуктът представлява сол с формула 1 или смес соли с формула I.
- 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че се извършва в органичен разтворител, смес от органични разтворители, в среда, съдържаща органичен разтворител и вода или смес от органични разтворители и вода.
- 8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че като аминокиселина се използва аргинин, лизин, хистидин или хидроксилизин.
- 9. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че сместа, съдържаща хематопорфирин, протопорфирин, дивинилдеуте- ропорфирин и хематопорфирин етер реагира с аргинин.
- 10. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че солта или сместа от5 соли се изолира чрез добавяне към реакционната смес на един разтворител с ниска полярност или смес от разтворители, образуващи хомогенен разтвор с разтворителя, използван при реакцията.
- 11. Терапевтично средство за откриване и/или третиране на новообразувания, характеризиращо се с това, че съдържа сол или смес от най-малко две соли с формула I, при което Rj u R2, А и m имат значенията, посочени в претенция 1.
- 12. Терапевтично средство съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че съдържа сол или най-малко две соли с формула I в твърда форма.
- 13. Терапевтично средство съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че съдържа сол или смес най-малко от две соли с формула 1 и фармакологично приемлив разредител или носител.
- 14. Терапевтично средство съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че представлява стерилно затворен контейнер, съдържащ сол или смес от най-малко две соли с формула I в твърда форма.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL91292220A PL165249B1 (pl) | 1991-10-29 | 1991-10-29 | Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG97030A BG97030A (bg) | 1994-03-24 |
BG61648B1 true BG61648B1 (bg) | 1998-02-27 |
Family
ID=20055985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG97030A BG61648B1 (bg) | 1991-10-29 | 1992-10-28 | Комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, метод за получаване и терапевтично средство |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5451599A (bg) |
EP (1) | EP0539960B1 (bg) |
JP (1) | JP3020759B2 (bg) |
CN (1) | CN1040328C (bg) |
BG (1) | BG61648B1 (bg) |
CA (1) | CA2081605C (bg) |
CZ (1) | CZ281694B6 (bg) |
DE (1) | DE69217819T2 (bg) |
DK (1) | DK0539960T3 (bg) |
FI (1) | FI100243B (bg) |
HR (1) | HRP921337B1 (bg) |
LV (1) | LV11952B (bg) |
NO (1) | NO300499B1 (bg) |
PL (1) | PL165249B1 (bg) |
RU (1) | RU2122003C1 (bg) |
SI (1) | SI9200286B (bg) |
UA (1) | UA40568C2 (bg) |
YU (1) | YU48961B (bg) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO180167C (no) | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
US5948771A (en) * | 1996-01-31 | 1999-09-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles |
GB9606293D0 (en) * | 1996-03-26 | 1996-05-29 | William Harvey Research Limite | Treatment of cancers and other tumours |
KR20080080685A (ko) | 2000-11-29 | 2008-09-04 | 피씨아이 바이오테크 에이에스 | 사이토졸 내로의 분자 전달을 위한 광화학적 내부이행 |
BRPI0115794B1 (pt) | 2000-11-29 | 2015-09-15 | Pci Biotech As | método para introduzir uma molécula em uma célula, composição farmacêutica, e, uso de uma molécula de transferência associada com um veículo viral e um agente fotossensibilizante ou de uma célula |
CN104130266A (zh) * | 2013-05-02 | 2014-11-05 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种新型原卟啉衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2912M (fr) * | 1963-07-24 | 1964-11-09 | Rech S Pharma E R P H A R Soc | Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine. |
DE3687399T2 (de) * | 1985-10-23 | 1993-04-29 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Porphyrinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
US5190966A (en) * | 1988-07-06 | 1993-03-02 | Health Research, Inc. | Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy |
US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
US4961920A (en) * | 1988-12-08 | 1990-10-09 | Luminis Pty, Ltd. | Phototherapeutic monovinyl and divinyl ether-linked dimers |
CN102565846B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-05-14 | 清华大学 | 蜂窝型热中子探测器 |
-
1991
- 1991-10-29 PL PL91292220A patent/PL165249B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-26 FI FI924856A patent/FI100243B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 EP EP92118447A patent/EP0539960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 CA CA002081605A patent/CA2081605C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 DK DK92118447.9T patent/DK0539960T3/da active
- 1992-10-28 BG BG97030A patent/BG61648B1/bg unknown
- 1992-10-28 RU RU92004314/04A patent/RU2122003C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 DE DE69217819T patent/DE69217819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 NO NO924151A patent/NO300499B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 YU YU94592A patent/YU48961B/sh unknown
- 1992-10-29 JP JP4291322A patent/JP3020759B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 US US07/968,434 patent/US5451599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 SI SI9200286A patent/SI9200286B/sl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 CN CN92112561A patent/CN1040328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-29 CZ CS923252A patent/CZ281694B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 HR HRP-945A patent/HRP921337B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002921A patent/UA40568C2/uk unknown
-
1997
- 1997-06-05 LV LVP-97-110A patent/LV11952B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP921337A2 (en) | 1994-10-31 |
BG97030A (bg) | 1994-03-24 |
LV11952A (lv) | 1998-01-20 |
FI924856A0 (fi) | 1992-10-26 |
DE69217819T2 (de) | 1997-09-04 |
NO300499B1 (no) | 1997-06-09 |
PL165249B1 (pl) | 1994-11-30 |
YU94592A (sh) | 1995-12-04 |
LV11952B (en) | 1998-06-20 |
JP3020759B2 (ja) | 2000-03-15 |
EP0539960A3 (en) | 1993-06-16 |
EP0539960A2 (en) | 1993-05-05 |
YU48961B (sh) | 2003-01-31 |
SI9200286B (en) | 2001-06-30 |
CA2081605A1 (en) | 1993-04-30 |
UA40568C2 (uk) | 2001-08-15 |
SI9200286A (en) | 1993-06-30 |
US5451599A (en) | 1995-09-19 |
CZ281694B6 (cs) | 1996-12-11 |
FI924856A (fi) | 1993-04-30 |
HRP921337B1 (en) | 2000-02-29 |
PL292220A1 (en) | 1993-09-20 |
NO924151L (no) | 1993-04-30 |
CZ325292A3 (en) | 1993-09-15 |
CN1040328C (zh) | 1998-10-21 |
RU2122003C1 (ru) | 1998-11-20 |
EP0539960B1 (en) | 1997-03-05 |
FI100243B (fi) | 1997-10-31 |
CA2081605C (en) | 2002-02-26 |
NO924151D0 (no) | 1992-10-28 |
DK0539960T3 (da) | 1997-09-15 |
DE69217819D1 (de) | 1997-04-10 |
CN1071914A (zh) | 1993-05-12 |
JPH05262775A (ja) | 1993-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3612343B2 (ja) | クロロフィルとバクテリオクロロフィルの誘導体、それらの製造法及びそれら誘導体を含んで成る製剤組成物 | |
CA1262862A (en) | Tetrapyrrole therapeutic agents | |
JP5372371B2 (ja) | カチオン性バクテリオクロロフィル誘導体及びその使用 | |
US20050226810A1 (en) | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and MRI diagnosis | |
AU2001272463B2 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
PT863903E (pt) | Derivados sintéticos de bacterioclorofila substituídos por metal e a sua utilização | |
US6136841A (en) | 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production and their use in photodynamic therapy and MRI diagnosis | |
CA2506296C (en) | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their uses | |
KR100667644B1 (ko) | 니트로이미다졸 담지 포르피린 착체 | |
Zhu et al. | Synthesis and evaluation of new 5-aminolevulinic acid derivatives as prodrugs of protoporphyrin for photodynamic therapy | |
BG61648B1 (bg) | Комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, метод за получаване и терапевтично средство | |
Reshetnickov et al. | Novel drug form of chlorin e6 | |
CN112263566B (zh) | 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途 | |
CN116135228A (zh) | 一种竹红菌素2-位氨基取代或乙二胺取代的衍生物在制备抗肿瘤光动力药物中的应用 | |
WO2022099565A1 (zh) | 红光介导的核酸锚定型荧光探针及其制备方法和应用 |