DE102005015286A1 - Photosensibilisatoren als Arzneimittelträger für lokale Markierung und Therapie von neoplastischem Gewebe - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Photosensibilitoren zum Transport von pharmazeutischen Wirkstoffen im menschlichen oder tierischen Körper, die Verwendung von Photosensibilisatoren zur Bekämpfung/Behandlung von Krebs, Rheuma, altersbedingter Mukuladegeneration (AMD) sowie ionische Verbunde mit speziellen Photosensibilisatoren des Tetrahydroporphyrin-Typs mit einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen und gegebenenfalls ergänzenden Gegenionen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Photosensibilisator als Arzneimittelträger mit dem Ziel einer selektiven lokalen Markierung bzw. Therapie von neoplastischem bzw. stark proliferierendem Gewebe in einem komplexen Organismus.
  • Eine schwierige Aufgabe in der Krebstherapie ist die selektive Lieferung von diagnostischen bzw. therapeutischen Antikrebspräparaten an spezifische Orte in einem Organismus, insbesondere in einem Menschen. Viele Antikrebspräparate zeigen Nebenwirkungen, die verringert oder vermieden werden können, wenn die Droge selektiv an bösartige Gewebe im Organismus geliefert wird.
  • Verschiedene Techniken der Drogenbeförderung einschließlich der lokalen Einspritzung des Arzneimittels, seiner Einbettung in die löslichen synthetischen und natürlichen Polymer-Plastiken, in die Liposome, in die Mikro- und Nanosphären, sowie die Ankoppelung an die Magnetpartikel sind eingesetzt worden, um krebsbekämpfende Arzneimittel an die Krebszellen zu liefern. Versuche, die Arzneimittel mittels monoklonaler Antikörper zu transportieren, die gegen bestimmte Krebsantigene gerichtet sind, haben nicht zur selektiven Anreicherung der Antikrebspräparate geführt.
  • Probleme, die dabei entstehen, hängen mit der unbekannten Verteilung der Zielmoleküle zusammen (PCT/WO 02/100326 A2; Dubowchik et al., 1999, Pharmacol. Ther. 83:67-123; Reilly et al., 1995, Clin. Pharmacokinet. 28:126-142; Verhoeyen et al., 1995, Biochemie. Soc. Transport. 23:1067-1073).
  • In anderen Techniken benutzte man vasoaktive Mittel, um die Permeabilität der Blutgefäße zu erhöhen und dadurch das Anreichern der Droge an dem spezifischen Behandlungsort zu erleichtern. Jedoch sind diese Methoden nicht in der Lage, eine Droge an einen begrenzten Behandlungsort selektiv zu liefern, weil die vasoaktive Wirkung der Arzneimittel nicht lokal begrenzt werden kann und zum erhöhten Drogenspiegel in ausgedehnten Bereichen des Organismus führt (Koga et al., 1999, J. Neurooncol. 43:153-161; Barth et al., 1999, Neurochirurgie 44:351-359; Forde et al., 1998, Eur. J. Cancer 34:1807-1811; Kroll et al., 1998, Neurochirurgie 42:1083-1099; Black et al., 1997, J. Neurosurg. 86:603-609; Elliott et al., 1995, Vis. Sci. Ophthalmol 36:2542-2547. So besteht die Notwendigkeit, eine Methode zu entwickeln, um pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere Antikrebspräparate selektiv an spezifische Behandlungsorte im komplexen, wie z.B. menschlichen oder tierischen Organismus zu liefern.
  • Aus der WO 99/50269 sind Derivate des Tetrahydroporphyrins (THP) bekannt, die als Photosensibilisator eingesetzt werden können. Dabei wird auch eine Verwendung dieser Verbindungen zum Transport von Metallkomplexen beschrieben, wobei diese Metallkomplexe vorwiegend der Diagnostik dienen.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die zielgerichtete Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere Antikrebsmitteln, an die Zielzellen im menschlichen und tierischen Organismus zu ermöglichen bzw. es zu ermöglichen, den oder die pharmazeutischen Wirkstoffe in dem gewünschten Zielgewebe eines Organismus selektiv in einem um einige Größenordnungen erhöhten Grad, beispielsweise um den Faktor 16 erhöhten Grad, als im gesunden Gewebe anzureichern.
  • Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von Photosensibilisator zum Transport von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere Antikrebsmitteln (gegebenenfalls mit Ausnahme von Metallen und Metallkomplexen), Hormonen, Rheumamitteln und/oder Reportermoleküle, zu den entsprechenden Zielorten bzw. Zielzellen im Organismus ermöglicht. Photosensibilisator wurden bislang im Stand der Technik im wesentlichen selbst als Reaktanten am Zielort eingesetzt sowie darüber hinaus möglicherweise in beschränkter Form in Verbindung mit Metallen oder Metallkomplexen zum Transport von Diagnostika (siehe WO 99/50269). Die Verwendung des Photosensibilisators als Träger für pharmazeutische Wirkstoffe ist dagegen nicht bekannt, vielmehr wurde bisher der Photosensibilisator selber an einen Antikörper gebunden, wobei der Antikörper seinerseits als Träger fungierte.
  • Vorzugsweise verwendet die vorliegende Erfindung als Photosensibilisatoren Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00040001
    in welcher bedeuten:
    R1 C1-C6-Alkyl oder Aryl (z. B. Phenyl),
    R2 bis R5 unabhängig voneinander H, OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen oder OR6, wobei R6 die Bedeutung von C1-C6-Alkyl oder Aryl (z.B. Phenyl) hat,
    An– ein Anion und
    n 1 oder 2.
  • Vorzugsweise ist R1 in der Verbindung der allgemeinen Formel I Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl insbesondere Methyl. Weiterhin ist bevorzugt, dass die Reste R2 bis R5 jeweils die Bedeutung von H haben. Das "Gegenion" An– kann ein Anion sein, ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Jodid, Tosylat oder Sulfat.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt wie in der WO 99/50269 offenbart.
  • Der Photosensibilisator der Formel I wird zur Herstellung eines ionischen Verbundes mit einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen umgesetzt, wobei gegebenenfalls ein aus dem Anion A des Photosensibilisators I und einem Gegenion des Wirkstoffs gebildetes Salz entfernt wird. Der so erhaltene ionische Verbund enthält
    • • eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
      Figure 00050001
      worin bedeuten: R1: C1-C6-Alkyl oder Aryl (z.B. Phenyl), und R2 bis R5: unabhängig voneinander H, OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen oder OR6, wobei R6 die Bedeutung von C1-C6-Alkyl oder Aryl (z.B. Phenyl) hat,
    • • mindestens ein geladenes Wirkstoffmolekül oder
    • • einen Linker und mindestens ein nicht-geladenes Wirkstoffmolekül und
    • • gegebenenfalls ein oder mehrere Gegenionen,
    so dass es insgesamt zu einem Ladungsausgleich in dem ionischen Verbund kommt.
  • Vorzugsweise und insbesondere bei Abwesenheit eines Linkers ist der pharmazeutische Wirkstoff kein Metall oder Metallkomplex.
  • Der pharmazeutische Wirkstoff kann positiv geladen sein, es müssen dann entsprechend mehr negative Gegenionen vorliegen, negativ geladen oder ungeladen sein. Vorzugsweise ist der pharmazeutische Wirkstoff negativ geladen, so dass ein ionischer Verbund mit dem Photosensibilisator der allgemeinen Formel II und den gegebenenfalls vorhandenen Gegenionen entstehen kann und es vorzugsweise zu einem Ladungsausgleich kommt. Der pharmazeutische Wirkstoff kann jedoch vorzugsweise auch ungeladen sein. In diesem Falle erfolgt die ionische Bindung an den Photosensibilisator der allgemeinen Formel I über einen Linker, der kovalent an den pharmazeutischen Wirkstoff gebunden wird und über eine vorzugsweise negativ geladene ionische Gruppe verfügt, die eine ionische Verbindung mit dem Photosensibilisator der allgemeinen Formel II eingehen kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Photosensibilisatoren, insbesondere die Verwendung von Photosensibilisatoren der allgemeinen Formeln I oder II (mit ihren bevorzugten Ausführungsformen), zur Bekämpfung bzw. Behandlung von Krebs, Rheuma, altersbedingter Mukuladegeneration (AMD) bzw. die Verwendung der genannten Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung bzw. Behandlung von Krebs, Rheuma, altersbedingter Mukuladegeneration (AMD).
  • Die erfindungsgemäße Methode der selektiven lokalen Anreicherung der Droge im Zielgewebe eines komplexen Organismus ist insbesondere für die Behandlung von verschiedenen Tumoren, insbesondere der Epithelkarzinoma z.B. Brustkrebs, Gebärmutter-Krebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Dickdarm-Krebs und Bauchspeicheldrüsen-Krebs, besonders nützlich.
  • Neben den oben beschriebenen bevorzugten Photosensibilisatoren kann eine Vielzahl von Molekülen als Träger in der erfindungsgemäßen Methode verwendet werden. Zu den ausgewählten Transportmolekülen, die für die beschriebene Methode nützlich sind, gehören, werden jedoch nicht damit begrenzt, z. B. die Porphyrine, die Chlorine, die Bakteriochlorine, die Purpurine, die Phthalocyanine, die Naphthalocyanine, die Texaphyrine und irgendeine Kombination von irgendeinem, mehreren oder allen oben genannten Molekülen.
  • In der bevorzugten erfindungsgemäßen Lösung ist Tetrahydroporphyrin-Tetratosylat (THPTS, Formel I mit A = Tosylat, n = 4) als ein Transportmittel eingesetzt, das fähig ist, sich in pathologischen Geweben in einer deutlich höheren Konzentration als im gesunden Gewebe anzureichern, wenn es in einen Organismus appliziert wird.
  • Ausführungsform der Erfindung
  • Die bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Lösung stellt eine ionische Bindung des selektiv zu applizierenden Antikrebspräparates an das 5,10,15,20-Tetrakis-(1-alkyl-3-pyridyl)-21H,23H-7,8,17,18-tetrahydroporphyrin-Tetratosylat (THPTS) dar, das eine sehr hohe Affinität zum Tumorgewebe besitzt und erfindungsgemäß als Arzneitransportmittel verwendet wird. Die vorliegende Erfindung wird weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht, wird aber damit nicht begrenzt.
    •
  • Beispiel 1
  • Die erfindungsgemäße Lösung wird anhand der Akkumulationskinetik des THPTS in einem C26-Kolon-Karzinom und im gesunden Gewebe in einem BALB/c-Maus-Modell dargestellt. Die Konzentration des THPTS, das im jeweiligen Gewebe akkumulierte wurde, konnte anhand der Messungen der THPTS-Fluoreszenzintensität aus dem Tumor und aus den verschiedenen Geweben über 72 Stunden in Ex-Vivo-Experimenten ermittelt werden. Die Tabelle 1 stellt das Verhältnis der so gemessenen THPTS-Konzentration im Tumor vs. Nicht-Tumorgewebe (TNTG) an den unterschiedlichen Zeitpunkten nach der intraperitonealen (i.p.) Applikation von 5,0 mg/kg THPTS dar.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
  • Tabelle 1 zeigt, dass der THPTS-Photosensibilisator erheblich stärker im Tumor als im umliegenden gesunden Leber-, Milz-, Lungen-, Muskel- und Dickdarm-Gewebe akkumuliert wird.
  • Bei einer ionischen Ankoppelung eines Antikrebspräparates anstelle des Tosylats, wird dieses ebenso überhöht im Tumor als im gesunden Gewebe angereichert.

Claims (9)

  1. Verwendung von Photosensibilisatoren zum Transport von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen im menschlichen oder tierischen Körper zu den entsprechenden Zielorten.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Antikrebsmittel und der Zielort eine Tumorzelle ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Diagnostikum, ein Hormon, ein Rheumamittel und/oder ein Reportermolekül ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Photosensibilisator eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00100001
    ist, in welcher bedeuten: R1 C1-C6-Alkyl oder Aryl, R2 bis R5 unabhängig voneinander H, OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen oder OR6, wobei R6 die Bedeutung von C1-C6-Alkyl oder Aryl hat, An– ein Anion und n 1 oder 2.
  5. Verwendung von Photosensibilisatoren zur Herstellung eins Medikaments zur Behandlung von Krebs, Rheuma, Plaques in Arterien, altersbedinter Mukuladegeneration (AMD).
  6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Photosensibilisator eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00110001
    ist, in welcher bedeuten: R1 C1-C6-Alkyl oder Aryl, R2 bis R5 unabhängig voneinander H, OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen oder OR6, wobei R6 die Bedeutung von C1-C6-Alkyl oder Aryl hat, An– ein Anion und n 1 oder 2.
  7. Ionischer Verbund, enthaltend • eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
    Figure 00120001
    worin bedeuten: R1: C1-C6-Alkyl oder Aryl, und R2 bis R5: unabhängig voneinander H, OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylen oder OR6, wobei R6 die Bedeutung von C1-C6-Alkyl oder Aryl hat, • mindestens ein geladenes Wirkstoffmolekül oder • einen Linker und mindestens ein nicht-geladenes Wirkstoffmolekül und • gegebenenfalls ein oder mehrere Gegenionen, so dass es insgesamt zu einem Ladungsausgleich in dem ionischen Verbund kommt.
  8. Ionischer Verbund nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Wirkstoffmolekül negativ geladen ist und der Wirkstoff kein Metall oder Metallkomplex ist.
  9. Ionischer Verbund nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff eine Antikrebsdroge, ein Diagnostikum, ein Hormon, ein Rheumamittel oder ein Reportermolekül ist.
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