KR20150036574A - 암 치료 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 1의 카르보란-포함 포르피린을, 환자가 방사선요법을 겪고 있는 동안 필요한 용량들 사이의 기간을 연장시키는 암 치료법에 사용하기 위해 제공한다. 상기 화합물을, 방사선요법을 규칙적으로 속행할 수 있으면서, 반복된 투여를 피하여 매 2주 이상마다 1회 이하로 제공할 수 있다.

Description

암 치료{CANCER TREATMENT}
본 발명은 방사선요법을 사용하는 암 치료에 관한 것이다.
많은 접근방법들이 암의 치료에 수행될 수 있다. 한 가지 접근방법은 방사선요법과 함께 방사선증감제 (radiosensitiser)를 사용하는 것이다. 상기 두 갈래의 접근법은 암 치료법의 성공 가능성을 높인다. 방사선증감제는 환자에게 투여시 종양을 방사선요법에 더 민감하게 만들거나 또는 이온화 방사선을 따라서 이용 가능한 유리 라디칼을 증가시키도록 산소 모방제로서 작용하는 화합물이다. 상기 모방제 유형의 화합물은 세포내 복구기전을 제압하고 세포사를 발생시킨다.
방사선증감제는 전문의에 의한 시간-소모적인 투여를 수반하며, 이는 치료와 관련된 치료기관에 비용을 발생시킨다. 상기 방사선증감제는 일반적으로 정맥내로 제공되거나 큰 유체 부피의 주사에 의해 제공되며, 이는 투여에 상당한 시간이 소요되고 1회 용량이 하루가 넘는 투여를 수반할 수도 있다. 상기 투여의 침습적인 성질은 감염의 위험이 있는 다수의 천공 부위를 발생시킬 수 있다.
가장 중요하게, 상기 방사선증감제의 투여는 환자를 괴롭게 한다. 그러나, 종양내에 치료학적으로 유효한 수준을 유지시키기 위해서 방사선에 대한 감도를 증대시키는 방사선증감제가 매일 투여될 수도 있다. 그 후에 매일 방사선조사가 발생한다. 방사선증감제로서 사용되는 일부 세포독성제는 덜 빈번하게, 일반적으로 매 3내지 4일마다 1회, 또는 주당 1회 이상(예를 들어 시스플라틴) 투여될 수 있다.
상기 방사선증감제의 투여에 비해, 방사선조사는 비교적 간단한 단계이다. 방사선조사는 종종 5일간 발생하며 이어서 환자는 이틀을 쉰 후에, 환자의 임상의가 고안한 치료 과정이 끝날 때까지 상기 주기를 반복한다. 상기 치료 과정의 길이는 특히 상기 환자, 암의 유형 및 암의 병기에 따라 변할 것이다.
US 2008/0131376은 할라이드, 아민 또는 나이트로기를 갖는 저독성 카르보란-함유 포르피린 화합물 및 방법 및 특히 뇌, 두경부 및 주변 조직 종양의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법(BNCT), X-선 방사선 요법(XRT) 및 광역동 요법(PDT)에서의 그의 용도를 개시한다. 종양 영상화 및/또는 진단 방법, 예를 들어 MRI, SPECT 또는 PET에서 이들 카르보란-함유 포르피린 화합물의 사용이 또한 개시되어 있다.
문헌[Daryoush Shahbazi-Gahrouei et al. "Synthesis and Application of New Gadolinium-Porphyrins as Potential MR Imaging Contrast Agents for Cancer Detection in Nude Mice" Iranian Biomedical Journal 5 (2 & 3), pp 87-95 (April and July 2001)]은 Gd-헤마토포르피린 및 Gd-테트라-카르보라닐메톡시페닐-포르피린의 구조를 개시하며 누드 마우스상의 인간 흑색종 이종이식편의 선택적인 축적을 기록하고 있다. MRI 및 BNCT에 대한 이중 탐침으로서 이들 화합물의 용도가 제안되었다.
문헌[Kreimann et al. "Biodistribution of a carborane-containing porphyrin as a targeting agent for Boron Neutron Capture Therapy of oral cancer in the hamster cheek pouch" Archives of Oral Biology, Vol. 48, Issue 3 , Pages 223-232, March 2003]은 햄스터 구강암 모델에서 친지성의 카르보란-함유 테트라페닐포르피린, CuTCPH의 용도를 개시하며 복막 투여후 그의 생체분포를 검토한다. 크레이만 등은 상기 화합물이 BNCT에 유용할 수도 있음을 또한 제안한다.
WO 2007/050564는 종양의 BNCT, 종양의 방사선요법 및 종양의 PDT에 사용하기 위한 붕소-함유 테트라페닐포르피린 화합물을 개시한다.
US 2005/0287073은 저독성 카르보란-함유 5,10,15,20-테트라페닐포르피린 화합물, 및 특히 뇌, 두경부 및 주변 조직 종양의 치료를 위한 BNCT 및 PDT에서의 그의 사용 방법을 개시한다. US 2005/0287073은 또한 종양 영상화 및/또는 진단 방법, 예를 들어 MRI, SPECT 및 PET에서 이들 카르보란-함유 테트라페닐포르피린 화합물의 사용을 개시한다.
US 2008/0233047은 저독성의 할로겐화된, 카르보란-함유 5,10,15,20-테트라페닐포르피린 화합물, 및 특히 뇌, 두경부 및 주변 조직 종양의 치료를 위한 BNCT 및 PDT에서의 그의 사용 방법을 개시한다. US 2008/0233047은 또한 종양 영상화 및/또는 진단 방법, 예를 들어 MRI, SPECT 및 PET에서 이들 할로겐화된, 카르보란-함유 테트라페닐포르피린 화합물의 사용을 개시한다.
추가의 배경기술은 하기의 문헌들에 개시되어 있다:
Miura et al. "Biodistribution and Toxicity of 2,4-Divinyl-nido-o-carboranyldeuteroporphyrin IX in mice" Biochemical Pharmacology, Vol. 43, No. 3, pp 467-476, (1992).
Miura et al. "Synthesis of a Nickel Tetracarbonanylphenylporphyrin for Boron Neutron-Capture Therapy: Biodistribution and Toxicity in Tumour-Bearing Mice" Int. J. Cancer, 68, pp 114-119, (1996).
Miura et al. "Boron Neutron Capture Therapy of a Murine Mammary Carcinoma using a Lipophilic Carboranyltetraphenylporphyrin" Radiation Research, 155, pp 603-610, (2001).
Miura et al. "Synthesis of copper octabromotetracarboranylphenylporphyrin for boron neutron capture therapy and its toxicity and biodistribution in tumour-bearing mice" The British Journal of Radiology, 77, pp 573-580, (2004).
본 발명의 목적은 대안의 암 치료법을 제공하는 것이다. 몇몇 실시태양들의 목적은 화합물을 상기 화합물의 용량 투여 사이의 기간을 연장시키는 방사선요법 사용 암 치료에 사용하는 개선된 치료법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 사용한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 전자-끄는 기 (electron-withdrawing group), -NO2, -NH2, 할로겐 및 하기 화학식 2로 나타내는 치환체 중에서 선택되고:
Figure pct00002
상기 식에서,
Y는 페닐 고리상에 오쏘, 메타 또는 파라 위치로 존재할 수 있고 수소, 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬; 및
하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9 및 폴리-알킬렌옥사이드 중에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환되는 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 기; 및 하기 화학식 3으로 나타내는 치환체:
Figure pct00003
중에서 선택되나; 단 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은, Y 가 화학식 3인 상기 화학식 2로 나타낸 치환체이며;
X가 산소 및 황 중에서 선택되고;
R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소 및 C1 내지 C4 하이드로카빌 중에서 선택되고;
Z가, 케이지 구조 내에, 2 개 이상의 탄소 원자 및 3 개 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 5 개 이상의 붕소 원자를 포함하는 카르보란 클러스터이고;
r이 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
a가 1 내지 4의 정수이며; 또한
R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 전자-끄는 기, -NO2, -NH2 또는 할로겐이고;
M은 2 개의 수소 이온, 단일의 1가 금속 이온, 2 개의 1가 금속 이온, 2가 금속 이온, 3가 금속 이온, 4가 금속 이온, 5가 금속 이온 및 6가 금속 이온 중에서 선택되고, 이때 단일의 1가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 반대 양이온에 의해 전하-균형을 이루며, 3가, 4가, 5가 또는 6가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 적합한 수의 반대 음이온, 이음이온 또는 삼음이온에 의해 전하-균형을 이룬다.
본 발명은 상기 화합물을 매 2주마다 1 회 이하로 단일 용량(single dose)으로 투여함으로써, 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 상기 화합물을 투여하고 상기 환자를 방사선조사함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 단일 용량이 매 2주마다 1 회 이하로 투여된다.
따라서, 본 발명에 따라 상기 나타낸 화합물을 매 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주마다 1 회 이하로 단일 용량으로 투여함으로써, 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 적합하게는, 상기 단일 용량을 매 3 내지 9주마다 1 회 이하로 또는 매 5 내지 8주마다 1 회 이하로 투여한다.
상기와 같은 체계에 따른 단일 용량의 투여는 환자를 훨씬 덜 괴롭힐 것이며, 상기 환자가 빈번히, 예를 들어 매일 정도로 상기 화합물의 용량을 취할 필요가 없다면 상기 환자의 감염 위험성은 감소한다. 더욱이, 전문의가 출석하여 상기 화합물을 매일 투여할 필요가 없기 때문에 치료에 비용이 덜 들 수 있다.
상기 단일 용량을 편의상, 예를 들어 한번에 다량의 주사 분량을 수용하거나 또는 한번에 잠재적인 부작용을 갖는 용량을 수용하는 상기 환자의 불편함에 대한 상기 용량의 투여의 성취에 균형을 이루기 위해 소수의 부분 용량들로 전달할 수 있다. 상기 개별적인 부분 용량들은 시간상 분리될 수 있으나, 단일 용량으로서 간주된다.
상기 화합물을 덜 빈번하게 환자에게 투여할수록 상기 환자 및 상기 치료를 제공하는 기관에 의해 더 많은 이익이 잠재적으로 실현된다.
본 발명에 따라 상기 화합물의 단일 용량이 상기 전체 치료 과정 동안 투여되도록 방사선요법에 의한 암 치료에 상기 언급한 화합물의 사용을 또한 제공한다.
바람직하게, 상기 전체 치료 과정은 임상의에 의해 상기 암의 치료에 적합한 시간의 길이인 것으로 결정되는 기간 및/또는 상기 환자가 하나의 연장된 기간 동안 상기 치료를 지속할 수 있는 최대 치료 길이이다. 예를 들어, 상기 전체 치료 과정은 1주 이상 또는 2주 이상 걸릴 수 있으며 16주 이하, 예를 들어 1 내지 16주, 3 내지 12주, 4 내지 9주 또는 5 내지 8주 걸릴 수 있다.
상기 전체 치료 과정에 대해 단일 용량은 환자의 삶의 질을 현저하게 개선시킬 것이며, 상기 환자는 상기 치료 과정 동안 상기 화합물의 반복된 투여를 참을 필요가 없을 것이다. 더욱이, 전문의가 참석하여 상기 약물을 보다 규칙적으로 투여할 필요가 없을 것이기 때문에, 의료 기관에 대한 비용적인 이득이 현저할 것이다.
본 발명의 추가의 태양에 따라 상기 언급한 화합물은, 치료 유효량의 활성제가 임상적으로 적합한 기간 동안 방사선요법의 과정을 허용하는 상기 임상적으로 적합한 기간 동안 단일 용량으로 투여후 종양 중에서 유지되도록, 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물은 활성제(상기 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 유도체일 수 있다)가 임상적으로 적합하고 연장된 기간 동안 치료학적으로 유효한 수준으로 유지되도록 상기 종양 중에서 현저한 반감기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 상기 환자가 공지된 기술에 의해 제안된 경우보다 덜 빈번하게 상기 화합물을 투여받게 한다.
바람직하게, 상기 임상적으로 적합한 기간은 방사선요법이 암을 치료하기 위해 상기 환자에게 여전히 제공될 수 있거나 또는 상기 환자에게 제공될 필요가 있는 임의의 기간이다. 바람직하게, 상기 임상적으로 적합한 기간은 1주 이상, 또는 2주 이상일 것이며, 16주 이하, 예를 들어 1 내지 16주, 3 내지 12주, 4 내지 9주 또는 5 내지 8주 걸릴 수 있다.
본 발명은 뇌, 두부 및/또는 경부암의 치료 실시태양에 유용하다. 동물 모델에서 수행된 시험에서, 본 발명의 화합물은 편평세포 암종 및 선암종의 치료에 허용 가능한 효능을 나타내었다. 뇌, 두부 및/또는 경부암은 방사선요법에 특히 감수성 것으로 공지되어 있다. 바람직하게, 상기 방사선요법은 X-선에 의해 제공되며 상기 화합물은 X-선 증감제 (sensitiser)로서 사용하기 위한 것이다. 그러나, 다른 형태의 방사선요법, 예를 들어 정위적 방사선요법, 중성자빔 요법, 양성자빔 요법, 강도 조절된 방사선요법, 3D-입체조형 방사선요법을 사용할 수 있다.
상기 방사선 용량을 상기 치료에 유효하게 선택한다. 용량은 전형적으로 20 Gy 이상, 30 Gy 이상, 20 내지 80 Gy, 30 내지 70 Gy, 20 내지 50 Gy 또는 50 내지 80 Gy이다. 전형적인 임상적 용도에서, 상기 용량을 수주의 기간에 걸쳐 매일 반복되는 대략 유사한 용량들로 제공하여, 전체 기간에 걸쳐 총 용량을 축적할 수 있다. 예를 들어, 인간 환자의 한 치료에서, 2 Gy의 용량을 매일, 7주간 주당 5회(주말은 아님) 제공하여, 70 Gy의 총 축적 용량을 제공한다. 1회-중단 용량을 사용하는 본 발명의 동물 모델 시험에서, 본 발명의 화합물은 25 Gy 및 32 Gy의 용량에서 효능을 나타내었다.
상기 화합물의 단일 용량(언급된 바와 같이 수회의 하위-용량일 수 있다)은 환자의 ㎏당 2 내지 50 ㎎의 화합물, 환자의 ㎏당 3 내지 36 ㎎의 화합물, 또는 환자의 ㎏당 6 내지 24 ㎎의 화합물일 수 있다. 탐구되는 하나의 예에서, 상기 단일 용량은 환자의 ㎏당 약 12 ㎎의 화합물이다.
상기 단일 용량을 일반적으로는 방사선조사 개시 직전에 투여한다. 따라서 방사선조사를 상기 용량의 제 1 내지 제 4 투여일이내에 또는 제1 및 제2일 이내에 시작할 수 있다. 각각의 방사선조사 과정에 필요한 용량은 동시에 전부 투여하는 것과 관련된 부작용 또는 불리한 사건을 가질 수 있으며, 이는 환자에게 불쾌할 수 있고 따라서 상기 단일 용량의 투여를 2 회 이상의 기간에 걸쳐 분할할 수 있다. 치료는 일반적으로 상기 단일 용량을 전부 수용한 후에 시작한다.
본 발명의 화합물은 상기 투여후 일정 기간에 걸쳐 방사선조사되는 조직중에 축적된다. 임의로, 방사선요법의 개시는, 상기 축적을 허용하고 혈액으로부터 제거를 허용하는 짧은 기간 동안 지연된다. 바람직하게, 상기 짧은 기간은 1 내지 7일, 보다 바람직하게 2 내지 3일이다. 본 발명은 개시된 바와 같이 연장된 기간에 걸쳐 활성인 채로 남아있는 상기 화합물의 단일 용량의 투여를 제공하므로, 필요한 경우 방사산조사 개시전의 추가 지연에 따른 단점은 일반적으로 거의 없다.
공지된 투여 방법 및 수단들이 일반적으로 적합하다, 예를 들어 상기 단일 용량을 전신 주사 또는 주입에 의해 투여할 수 있다. 상기 단일 용량을 편의상 약학적으로 허용 가능한 담체 중에서 투여한다.
추가의 실시태양에서, 상기 화합물은 상기 화합물의 단일 용량을 전체 치료 과정 동안 투여함을 특징으로 하는 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 투여하고 상기 환자를 방사선조사함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 상기 화합물의 단일 용량을 상기 전체 치료 기간 동안 투여함을 특징으로 한다.
더욱 추가의 실시태양에서, 상기 화합물은 치료 유효량의 X-선 증감 화합물이 임상적으로 적합한 기간 동안 방사선요법의 과정을 허용하는 상기 임상적으로 적합한 기간 동안 단일 용량으로 투여후 종양 조직 중에서 유지됨을 특징으로 하는, 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 X-선 증감 화합물이 임상적으로 적합한 기간 동안 방사선요법의 과정을 허용하는 상기 임상적으로 적합한 기간 동안 단일 용량으로 투여후 종양 조직 중에서 유지됨을 특징으로 하는, 상기 화합물을 투여하고 상기 환자를 방사선조사함을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
포르피린은 종양의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 종양의 가시화 및 진단에도 유용하다. 포르피린 분자는 내부의 금속 이온을 킬레이트화하는 능력을 갖는다는 이점이 있다. 상기와 같이 킬레이트화된 포르피린은 포르피린 농도 및/또는 진단제의 실시간 모니터링을 위한 가시화 도구로서 또한 작용할 수 있다. 예를 들어, 포르피린은, 상자성 금속 이온에 킬레이트화될 때, 자기공명 영상(MRI)에 조영제로서 작용할 수 있으며, 방사성 금속 이온에 킬레이트화될 때는 단일광자 단층촬영(SPECT) 또는 양전자 단층촬영(PET)에 영상화제로서 작용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 매 2주마다 1 회 이하로 단일 용량의 투여에 의해, 종양의 영상화에 사용하기 위한 본 발명에 정의된 바와 같은 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 유효 용량의 상기 화합물을 환자에게 투여하고 종양을 영상화함을 포함하는, 상기 환자 중의 종양을 영상화하는 방법을 추가로 제공하며, 여기에서 단일 용량이 매 2주마다 1 회 이하로 투여된다. 따라서 상기 나타낸 화합물의 단일 용량을 매 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주마다 1 회 이하로 투여함으로써, 종양, 예를 들어 암의 영상화에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 적합하게는, 상기 단일 용량을 매 3 내지 9주마다 또는 매 5 내지 8주마다 1 회 이하로 투여한다. 구체적으로, 단일 용량을 제공하고 이어서 상기 영상화제의 단일 용량을 기준으로 연장된 기간에 걸쳐 상이한 일수로 수회의 영상화를 수행할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 상기 영상화 실시태양에서, 빈번한 및/또는 반복된 영상화를 반복되는 용량의 조영제 또는 다른 영상화제의 필요 없이 수행할 수 있다. 몇몇 임상적 상황에서, 예를 들어 시험에서, 고 주파수의 스캔을 수행해야 하며, 이는 현재 상기 영상화제의 반복되는 투여 고통을 피하면서 용이하게 수행된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 상기 환자에게 투여될 때 상기 종양을 방사선요법에 보다 민감하게 하는 방사선증감제이다.
본 발명의 모든 태양에서 화학식 1의 화합물을 제공한다. 실시태양들에서, R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 할로겐이다. 상기 할로겐은 염소, 불소, 브롬 및 요오드 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 브롬이다.
R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 -NO2 및 화학식 2 중에서 선택될 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2 개 이상은 -NO2 및 화학식 2 중에서 선택된다. 예를 들어, R1, R2, R3 및 R4 중 2 개는 -NO2일 수 있고 R1, R2, R3 및 R4 중 2 개는 화학식 2일 수 있거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4 중 2 개는 할로겐이다.
특정한 실시태양에서, R1 및 R3은 NO2이고 R2 및 R4는 화학식 2이다.
본 발명의 실시태양에서, R1 및 R3은 트랜스 위치로 존재한다.
Y는 적합하게는 하이드로카빌이다. 상기 하이드로카빌은 임의로 3 개 이하의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 하이드로카빌 기일 수 있다. 바람직하게 상기 하이드로카빌 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-부티닐, 2-메틸-2-부테닐, n-펜틸, 도데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실 중에서 선택된다.
상기 하이드로카빌 기는 비치환되거나, 또는 상기 하이드로카빌 기가 허용할 수 있는 다수의, 바람직하게는 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환될 수 있다. 바람직하게 상기 친수성 기는 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9 및 폴리-알킬렌옥사이드 중에서 선택된다. 바람직하게, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 상기 정의된 바와 같은 하이드로카빌 기 중에서 선택되나, 단 상기 R5, R6, R7 및 R8에 대한 하이드로카빌 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다.
상기 하이드로카빌 기의 탄소 원자는 또한 1 내지 4 개의 헤테로원자로 치환될 수 있다. 여기에서, 헤테로원자는 O, S, N 또는 NR10이다. R10은 수소 및 상기 정의된 바와 같은 하이드로카빌 기 중에서 선택된다. 상기 헤테로원자들은 일반적으로 인접하지 않으며, 바람직하게는 서로 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리된다. 바람직하게, 각각의 2 개의 탄소 원자에 대해 단지 하나의 헤테로원자가 존재한다.
Y는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리일 수 있다. 바람직하게, 상기 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다. 상기 고리는 포화되거나 또는 카보사이클릭 고리가 허용할 수 있는 만큼 많은 불포화(즉 이중 또는 삼중) 결합을 함유할 수 있다.
상기 포화된 카보사이클릭 고리는 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로펜탄 고리 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 불포화된 카보사이클릭 고리는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 1,3-사이클로헵타다이엔 고리 중에서 선택된다.
바람직하게, Y는 헤테로사이클릭 고리이다. 바람직하게, 상기 헤테로사이클릭 고리는, 헤테로원자가 허용할 수 있는 만큼 다수의, 예를 들어 1 내지 4 개의 헤테로원자, 즉 O, S, N 또는 NR10을 포함한다. 바람직하게, 상기 포화 및 불포화된 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 피롤리디닐, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨란, 퓨란, 티오펜, 1,3-옥사졸리딘, 이미다졸 및 피롤 고리 중에서 선택된다. 바람직하게, 상기 헤테로사이클릭 고리는 상기 정의된 바와 같은 하이드로카빌로, 또는 또한 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4 개의 친수성 기로 임의로 치환될 수 있다.
Y는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리일 수 있다. 바람직하게, 상기 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 바이사이클릭 고리일 수 있다. 바람직하게 상기 카보사이클릭 고리는 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[3.3.0]옥탄 및 바이사이클로[4.3.0]논-3-엔 중에서 선택된다. 바람직하게 상기 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 1,4 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 2-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 중에서 선택된다.
Y는 아릴 기일 수 있다. 바람직하게, 상기 아릴 기는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기일 수 있다. 방향족 카보사이클릭 고리는 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴 고리는 상기 정의된 바와 같은 하이드로카빌로 임의로 치환되어 알킬아릴 또는 아릴알킬 기를 생성시킬 수 있다. 바람직하게, 상기 아릴, 알킬아릴 및 아릴알킬 기는 상기 정의된 바와 같이, 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환될 수 있다.
Y는 방향족 헤테로사이클릭 고리일 수 있다. 바람직하게, 상기 방향족 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 즉 O, S, N 또는 NR10을 포함한다. 바람직하게 상기 고리는 전형적으로 5-, 6- 또는 7-원이다. 바람직하게, 상기 방향족 헤테로사이클릭 고리는 티오펜, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사진 및 피라진 고리 중에서 선택된다. 상기 방향족 헤테로사이클릭 고리는 상기 정의된 바와 같이, 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환될 수 있다.
바람직하게 상기 고리들 중 임의의 고리는 또한 1 내지 3 개의 추가적인 5-, 6- 또는 7-원 아릴 고리에 축합될 수 있다. 바람직하게 상기 축합된 고리는 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 (phenanthrene), 트라이페닐렌, 크라이센, 인돌린, 퀴놀린 및 테트라아자나프탈렌(프테리딘) 고리 중에서 선택된다.
Y는 알콕시 기일 수 있다. 바람직하게, 상기 알콕시 기는 상기 정의된 바와 같은 하이드로카빌 부분을 함유한다. 바람직하게 상기 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 및 도데실옥시 중에서 선택된다.
Y는 폴리알킬렌 옥사이드일 수 있다. 바람직하게, 상기 폴리알킬렌 옥사이드는 화학식 -(CH2)d-0-[(CH2)e-0-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR'에 따라 정의되며, 여기에서 독립적으로, d는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, e는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, f는 1 내지 10이고, g는 1 내지 10이고, x 및 y는 각각 독립적으로 1 또는 0이고, R'는 H 또는 앞서 정의된 바와 같은 하이드로카빌 기이나, 단 e가 0일 때, x는 0이고; f가 0일 때, y는 0이고; e가 0이 아닐 때, x는 1이고; f가 0이 아닐 때, y는 1이다.
바람직하게 상기 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드이다. 폴리에틸렌 옥사이드는 화학식 -(CH2)d-0-[(CH2)e-0-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR'에 따라 정의되며, 여기에서 독립적으로, d는 0 또는 2이고, e는 0 또는 2이고, f는 0 또는 2이고, g는 2이고, x 및 y는 각각 독립적으로 1 또는 0이고, R'는 H 또는 에틸 기이나, 단 e가 0일 때, x는 0이고; f가 0일 때, y는 0이고; e가 0이 아닐 때, x는 1이고; f가 0이 아닐 때, y는 1이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, Y는 메타 위치로 존재한다.
M은 1가 이온일 수 있으며 Li+1, Na+1, K+1, Cu+1, Ag+1, Au+1 및 T+1 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게 M은 구리이다. M이 단일 1가 금속 이온일 때, 생성되는 포르피린-금속 착체 음이온은 반대 양이온에 의해 전하-균형을 이룬다. 바람직하게 상기 반대 양이온은 상기 1가 금속 이온, 및 암모늄 및 포스포늄 양이온 중 어느 하나로부터 선택된다. 바람직하게 상기 반대 양이온은 테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 테트라페닐암모늄, 테트라메틸포스포늄, 테트라부틸포스포늄 및 테트라페닐포스포늄 중에서 선택된다. 상기 반대 양이온은 일부 형태로 상기 포르피린-금속 착체와 결합되거나 회합될 수 있다.
M은 2가 금속 이온일 수 있다. 바람직하게 상기 2가 금속 이온은 V+2, Mn+2, Fe+2, Ru+2, Co+2, Ni+2, Cu+2, Pd+2, Pt+2, Zn+2, Ca+2, Mg+2, Sr+2 및 Ba+2 중에서 선택된다.
M은 3가 금속 이온일 수 있다. 바람직하게 상기 3가 금속 이온은 Gd+3, Y+3, In+3, Cr+3, Ga+3, Al+3, Eu+3 및 Dy+3 중에서 선택된다.
M은 또한 4가 금속 이온일 수 있다. 바람직하게 상기 4가 금속 이온은 Tc+4, Ge+4, Sn+4 및 Pt+4 중에서 선택된다.
M은 5가 금속 이온이다. 바람직하게 상기 5가 금속 이온은 Tc+5이다.
M은 또한 6가 금속 이온일 수 있다. 바람직하게 상기 6가 금속 이온은 W+6, Tc+6 및 Mo+6 중에서 선택된다.
바람직하게, M은 2가 또는 3가 금속 이온이다.
바람직하게, 상기 생성되는 포르피린-금속 착체 양이온은 적합한 수의 상대 음이온에 의해 전하-균형을 이루며, 상기 상대 음이온은 일음이온, 이음이온 또는 삼음이온일 수 있다. 바람직하게 3가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체 양이온은 단일 상대 일음이온에 의해 전하-균형을 이룰 수 있으며, 4가 금속 이온으로부터 유도되는 상기와 같은 착체는 바람직하게는 단일의 상대 이음이온 또는 2 개의 상대 일음이온 등에 의해 전하-균형을 이룰 수 있다.
적합한 상대 일음이온은 클로라이드, 퍼클로레이트, 설페이트, 나이트레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직하게 상기 상대 이음이온은 옥사이드, 설파이드 및 2가 음전하를 함유하는 포르피린 화합물 중에서 선택된다. 2가 음전하를 함유하는 포르피린 화합물은 M이 존재하지 않을 때 본 발명의 포르피린 화합물일 수 있다. 바람직하게 상기 상대 삼음이온은 포스페이트이다.
상기 상대 일음이온, 이음이온 또는 삼음이온은 일부 형태로 본 발명의 카르보란-함유 포르피린 화합물과 결합되거나 회합될 수 있다. 바람직하게 상기 카르보란-함유 포르피린 화합물은 또한 중성으로 하전된 분자, 예를 들어 용매화 분자, 예를 들어 물, 아세토나이트릴, 메탄올 등과 결합되거나 또는 회합될 수 있다.
M은 단일광자 단층촬영(SPECT) 또는 양전자 단층촬영(PET)에 의해 영상화될 수 있는 방사성 금속 이온일 수 있다. SPECT에 적합한 방사성 금속의 일부 예는 67Cu, 99mTc, 111In이며 PET의 경우는 64Cu, 55Co를 포함한다. 바람직하게 M은 치료용 방사성약제로서 유용한 방사성 금속이다. 상기와 같은 치료법에 적합한 방사성 금속의 일부 예는 90Y, 188Re 및 67Cu를 포함한다.
M은 적합하게는 자기공명영상(MRI)에 의해 검출될 수 있는 상자성 금속 이온이다. 바람직하게 상기 상자성 금속 이온은 Mn, Fe, Co 및 Gd 중에서 선택된다.
바람직하게 R10 및 R11은 수소이다.
바람직하게 r은 1 내지 10, 보다 바람직하게 1 내지 6, 보다 바람직하게 1이다.
바람직하게 a는 2 또는 1, 보다 바람직하게 1이다.
Z는 바람직하게는 카르보란 -C2HB9H10 및 -C2HB10H10 중에서 선택되고, 여기에서 -C2HB9H10는 니도(nido) 오쏘-, 메타- 또는 파라-카르보란이고, -C2HB10H10는 클로소(closo) 오쏘-, 메타- 또는 파라-카르보란이다. Z는 케이지 구조내에 2 개의 탄소 원자 및 10 개의 붕소 원자를 포함할 수 있다.
하나의 특정한 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2 개는 화학식 2로 나타내는 치환체이고; a는 1이고; Y는 -X-(CR10R11)r-Z로 나타내고; R10 및 R11은 H이고; r은 1이고; Z는 -C2HB10H10이고; -X-(CR10R11)r-Z 치환체는 페닐 고리의 메타 위치로 존재하고; 화학식 2로 나타내지 않는 R1 내지 R4 중 2 개는 -NO2 또는 -Br이고; 화학식 2로 나타내는 치환체는 포르피린 고리상의 시스 입체구조로 존재한다.
또 다른 특정한 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4 중 2 개는 화학식 2로 나타내는 치환체이고; a는 1이고; Y는 -X-(CR10R11)r-Z로 나타내고; R10 및 R11은 H이고; r은 1이고; Z는 -C2HB10H10이고; -X-(CR10R11)r-Z 치환체는 페닐 고리의 메타 위치로 존재하고; 화학식 2로 나타내지 않는 R1 내지 R4 중 2 개는 -NO2 또는 -Br이고; 화학식 2로 나타내는 치환체는 포르피린 고리상의 트랜스 입체구조로 존재한다.
상기 포르피린 화합물이 상대 이음이온을 필요로 하는 경우, 상기 상대 이음이온은 2가 음전하를 함유하는 포르피린 화합물일 수 있다. 2가 음전하를 함유하는 포르피린 화합물은 M이 존재하지 않을 때 본 발명의 카르보란-함유 포르피린 화합물일 수 있다.
하기에 보다 상세히 개시되는 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 구리 메소-5,15-비스[3-[(1,2-다이카르바-클로소-도데카보라닐)메톡시]페닐]-메소-10,20-다이나이트로포르피린(= "MTL005")이다.
사용시, 본 발명의 붕소-함유 포르피린은 다른 임상적으로 사용되는 붕소-함유 화합물보다 더 높은 농도 및 더 높은 종양 대 정상 뇌 및 혈액 붕소 비로 신생물 중에 선택적으로 축적되는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 포르피린 화합물을 생체내에서 시험하였으며 이론상 치료 유효 용량에서 무독성인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 카르보란-함유 포르피린의 보다 높은 선택성 및 보다 낮은 독성은 방사선조사될 때 정상 조직 및 조직 기능을 최소로 파괴하면서 종양 조직의 선택적인 파괴를 허용한다.
본 발명의 카르보란-함유 포르피린의 또 다른 이점은 극성기 NO2, NH2 및 할로겐을 통해 부여되는 그의 증가된 극성이다. 상기와 같은 기의 보다 큰 극성은 상기 포르피린 화합물을 덜 친지성으로 만들어, 투여 중 유화 공용매의 양을 감소시키는 효과가 있을 수 있다. 따라서, 종양 세포내 미세국소화가 개선되어 보다 큰 상대적인 생물학적 효과를 제공할 수 있다.
또한, 상기 포르피린의 X가 산소인 경우, 본 발명의 카르보란-함유 포르피린 중 에테르 결합은 탄소-탄소 결합보다 더 극성이며, 따라서 친지성의 추가적인 감소를 제공한다. 동시에, 상기 에테르 결합은 탄소-탄소 결합과 거의 동일한 가수분해 및 다른 형태의 화학적 공격에 대한 내성을 갖는다.
하기에 보다 상세히 개시되는 본 발명의 특정한 실시예에서, 본 발명의 화합물을 단일 용량으로 투여하며 그 후에 치료 유효량의 X-선 증감제가 상기 화합물의 재투여 없이 연장된 기간 후에 종양 조직 중에 여전히 남아있는 것으로 밝혀진다. 따라서, 상기 화합물의 단일 용량을 반복된 방사선조사와 함께 사용할 수 있다. 상기 단일 용량의 양의 변화는 첫 번째 단일 용량과 추후의 단일 용량들(존재하는 경우) 사이의 시간상 변화를 가능하게 한다. 따라서 본 발명은 화합물의 단일 용량 및 반복된 방사선 조사 또는 단일 용량들 사이의 연장된 간격, 다시 반복된 방사선 조사에 의한 암 치료에 적합하며, 인간 암 치료법에 특히 적합하다.
본 발명의 시험에서 발명자들은 상기 활성제를 종양내 경로에 의해 성공적으로 투여하였다. 상기 화합물을 상기와 같은 방법을 사용하여 투여한 경우, 상기 활성제는 후속으로 종양 조직으로 들어가고 상기 조직에 의해 흡수된 것으로 기록되었다.
[도면의 간단한 설명]
이제 본 발명의 실시예들을 하기 도면을 참고로 개시할 것이며, 도면에서
도 1은 32 Gy X-선으로 방사선조사된, 안락사시 마우스의 간 및 종양 중 붕소 농도를 도시한다.
도 2는 X-선(32 Gy)만으로 처리되거나 또는 방사선조사 하루 전에 150 ㎎/㎏ MTL005 주사된 C3H 마우스의 대퇴부에 이식된 SCCVII 편평세포 암종의 카플란-마이어 그래프를 도시한다. 종양이 500 ㎣에 도달했을 때 안락사시켰다.
도 3은 방사선조사후 시간에 대해 표준화된 평균 종양 부피를 도시한다.
실시예 1
본 발명의 화합물을 함유하는 제형들을 하기의 성분들로 제조하였으며 이는 하기 표 1에 설명한 바와 같다:
제형 MTL-005의 농도 용매(전체 비히클 부피의 %v/v) 공-용매(전체 비히클 부피의 %v/v)
1 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 폴리솔베이트(Polysorbate) 20(20%)
2 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 솔루톨(Solutol) HS15(20%)
3 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 마크로골(Macrogol) 300(20%)
4 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 테트라글리콜(Tetraglycol)(20%)
5 50 ㎎/㎖ DMA (60%) 테트라글리콜(40%)
6 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 폴리솔베이트 20(10%) & 마크로골 300(10%)
7 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 폴리솔베이트 20(10%) & 프로필렌 글리콜(10%)
8 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 폴리솔베이트 20(10%) & 테트라글리콜(10%)
9 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 솔루톨 HS15(10%) & 마크로골 300(10%)
10 50 ㎎/㎖ DMA (80%) 솔루톨 HS15(10%) & 테트라글리콜(10%)
11 75 ㎎/㎖ DMA (90%) 솔루톨 HS15(10%)
12 75 ㎎/㎖ DMA (80%) 솔루톨 HS15(20%)
13 75 ㎎/㎖ DMA (70%) 솔루톨 HS15(30%)
14 75 ㎎/㎖ DMA (70%) 솔루톨 HS15(20%) & 마크로골 300(10%)
15 50 ㎎/㎖ DMA (70%) 솔루톨 HS15(30%)
16 50 ㎎/㎖ DMA (70%) 솔루톨 HS15(20%) & 마크로골 300(10%)
실시예 2
동물 종양 모델
SCCVII 쥐 편평세포 암종 세포를, 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% L-글루타민이 풍부한 D-MEM에서 배양하였다. 오직 1 내지 3 계대배양물만을 사용하여 종양을 개시시켰다. 이어서 세포(0.05 ㎖의 배지 중 2 x 105)를 20 내지 25 g 암컷 C3H 마우스(챨스 리버 레보라토리즈(Charles River Laboratories), 미국 메사추세츠주 윌밍톤 소재)의 좌측 대퇴부에 sc 이식하였다.
9% CRM 제형
캠브리지 메이저 레보라토리(Cambridge Major Laboratory)에 의해 공급된 MTL005(배치 CS08-119A 및 면적%에 의해 98% 순도로 분석됨)를 사용하여 ∼3 ㎎/㎖ 제형(MX4-33)의 3 개 15 ㎖ 배치를 제조하였다. HPLC에 의해 분석된 최종 농도는 HPLC에 의해 97% 순도로, 2.80 ㎎/㎖의 구리 메소-5,15-비스[3-[(1,2-다이카르바-클로소-도데카보라닐)메톡시]페닐]-메소-10,20-다이나이트로포르피린(MTL005)이었다.
붕소 및 MTL005 분석
직류 플라스마-원자방출 분광학[DCP-AES](ARL/피슨스 모델(Fisons Model) SS-7)을 사용하여(검출 한계: 0.1 ㎍ B/㎖) 개별적인 마우스의 조직 중 붕소 농도를 측정하였다. 샘플(50 내지 130 ㎎)을 60 ℃에서 황산:질산(1:1)으로 절단하였다. 트리톤 X-100 및 물을 가하여 ∼50 ㎎ 조직/㎖, 15% 전체 산 v/v 및 5% 트리톤 X-100 v/v의 최종 농도를 제공하였다. MTL005에 대한 비교 표준을 메사추세츠 순간 감마선 중성자 활성화 반응기 설비 기술 연구소에서 순간 감마선 분광학을 사용하여 분석하였다. EMT-6 종양 및 정상 조직 중 MTL005의 농도를 상기 포르피린의 붕소 농도(22.5% 붕소)로부터 계산할 수 있다. 상기 포르피린과 카르보란 케이지 사이의 에테르 결합은 생체내에서 완전하게 남아있는 것으로 공지되어 있다.
포르피린 농도/제형/배치
2.80 ㎎/㎖ MTL005/9% CRM 배치 MX4-33.
투여 프로토콜 및 전체 용량
150 ㎎/㎍ MTL005의 전체 용량을 3 회의 복강내(i.p.) 주사를 사용하여, 각 주사에 대해 0.018 ㎖/gbw를 사용하여 4-시간 간격으로 8-시간 기간에 걸쳐 마우스에게 투여하였다. 투여되고 방사선조사되는 동물의 수가 많은 관계로, 2 개의 동등한 크기의 그룹: 그룹 A 및 B로 상기 동물들을 분할할 것이 필요하였다. 각 그룹 A의 동물들을 종양 이식후 7일째에 주사한 반면, 각 그룹 B의 동물들은 종양 이식후 8일째에 주사하였다. MTL005를 제공한 5 마리 마우스의 그룹을 종양, 혈액, 간, 비장, 뇌 및 피부 중 붕소 생체분포 데이터를 위해서 방사선조사(24-시간 제거)시에 안락사시켰다. MTL-005가 제공된 방사선조사된 마우스의 간 및 종양을 또한 상기 안락사시 붕소 농도에 대해 분석하였다.
방사선조사
방사선조사를 MTL005의 최종 주사후 1일째에 수행하였다.
그룹 A의 동물은 8일 방사선 조사하였으며, 그룹 B의 동물은 종양 이식후 9일 방사선 조사하였다. 마우스를 안락사시키고(나트륨 펜토바르비탈, ∼60 ㎍/g i.p.) 방사선조사를 위해 종양이 있는 다리를 2-㎝ 직경 시준 방사선조사 포트를 가로질러 놓아 위치시켰다. 종양을 100 kVp 및 8 mA에서 작동하는 필립스(Philips) RT-100 세트를 사용하여 2.0 Gy/분의 용량-비율로 32 gy의 단일 용량 분획을 사용하여 방사선조사하였다.
종양을 주당 2 내지 3 회 측정하고 계산된 종양 부피(x2y/2, 이때 x는 보다 짧은 표면 치수이다)가 500 ㎣을 초과했을 때 상기 마우스를 인도적으로 죽였다.
방사선량 측정
X-선조사에 대한 방사선량 측정을 1996 IPEB 실행 코드를 적용하는 골무형 이온화 챔버를 사용하여 수행하였다.
생체분포
표 2는 상기 마우스의 다양한 조직들 중 붕소 농도를 나타낸다(일련의 3 회 i.p. 주사후 1일째에 9% CRM 중의 150 ㎎/㎏ MTL005를 제공한 마우스의 다양한 조직 중 평균±SD ㎍/g)(n = 5).
MTL005 제공된 마우스의 간으로부터의 붕소 농도는 도 1에 나타낸 바와 같이 135 내지 207 ㎍/g(방사선조사후 40 내지 62일째)의 범위였다. 종양 중 붕소가 시간에 따라 보다 빠르게 감소할 것으로 예상될 수 있었다. 상기 기간에 걸쳐 상기 그룹에서 9 내지 22 ㎍/g의 일정한 종양 붕소 농도가 존재하는 것으로 나타났다. 더 큰 생존이 더 큰 종양 붕소 값과 상관있다는 암시는 없었다.
조직 MXS020으로부터 붕소 농도(㎍/g)
SCCVII 종양 83.3±17.4
혈액 45.4±12.2
뇌 0.8±0.4
피부(귓바퀴) 10.3±2.4
간 263±32
비장 100±18
방사선요법
도 2는 X-선 단독에 의해서보다는 MTL-005를 사용하는 보다 큰 종양 억제를 도시한다. 보다 억제된 종양이 존재할 뿐만 아니라 마우스의 생존수도 높았다. 30 및 62일째 상기 그룹들의 윌콕슨 비-모수 2-샘플 시험은 62일째에 상기 그룹들간에 유의수준 차이(p = 0.09)가 존재함을 보였다.
SCCVII 종양에서 방사선조사 및 대조용 그룹들로부터의 결과
32 Gy 단독 MTL005 + 32 Gy 처리되지 않은 대조군
전체 마우스 12 11* 9
억제된 종양** 3 6 0
관찰가능한 종양과 함께 62일째에 살아있는 마우스 1 2 0
종양 억제% 25 54.5 0
*다리 손상으로 인해 본 연구로부터 한 마리의 마우스가 생략되었으며 상기 마우스를 48일째에 안락사시켰으나 이때에 종양은 관찰되지 않았다.
**억제된 종양은 0 ㎣의 부피를 갖는 것으로서 정의된다.
억제된 종양의 수는 32 Gy의 단독 방사선에 비해 MTL-005의 존재 하에서 배가되었다. 더욱이, 상기 화합물의 단일 투여후 수일, 수주 및 수 개월 동안 상기 종양 중에 여전히 유의수준 농도의 활성 증감제가 존재한다.

Claims (57)

  1. 매 2주마다 1 회 이하로 단일 용량으로 투여됨으로써 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00004

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 전자-끄는 기, -NO2, -NH2, 할로겐 및 하기 화학식 2로 나타내는 치환체 중에서 선택되고:
    [화학식 2]
    Figure pct00005

    상기 식에서,
    Y는 페닐 고리상에 오쏘, 메타 또는 파라 위치로 존재할 수 있고 수소, 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬; 및
    하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9 및 폴리-알킬렌옥사이드 중에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환되는 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 기; 및 하기 화학식 3으로 나타내는 치환체:
    [화학식 3]
    -X-(CR10R11)r-Z
    중에서 선택되나; 단 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은, Y 가 화학식 3인 상기 화학식 2로 나타낸 치환체이며;
    X가 산소 및 황 중에서 선택되고;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소 및 C1 내지 C4 하이드로카빌 중에서 선택되고;
    Z가, 케이지 구조 내에, 2 개 이상의 탄소 원자 및 3 개 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 5 개 이상의 붕소 원자를 포함하는 카르보란 클러스터이고;
    r이 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    a가 1 내지 4의 정수이며; 또한
    R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 전자-끄는 기, -NO2, -NH2 또는 할로겐이고;
    M은 2 개의 수소 이온, 단일의 1가 금속 이온, 2 개의 1가 금속 이온, 2가 금속 이온, 3가 금속 이온, 4가 금속 이온, 5가 금속 이온 및 6가 금속 이온 중에서 선택되고, 이때 단일의 1가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 반대 양이온에 의해 전하-균형을 이루며, 3가, 4가, 5가 또는 6가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 적합한 수의 반대 음이온, 이음이온 또는 삼음이온에 의해 전하-균형을 이룬다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단일 용량이 매 3 내지 12주마다 1 회 이하로 투여되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    단일 용량이 매 4 내지 9주마다 1 회 이하로 투여되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    단일 용량이 매 5 내지 8주마다 1 회 이하로 투여되는 화합물.
  5. 전체 치료 과정 동안 단일 용량으로 투여됨을 특징으로 하는, 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00006

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 전자-끄는 기, -NO2, -NH2, 할로겐 및 하기 화학식 2로 나타내는 치환체 중에서 선택되고:
    [화학식 2]
    Figure pct00007

    상기 식에서,
    Y는 페닐 고리상에 오쏘, 메타 또는 파라 위치로 존재할 수 있고 수소, 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬; 및
    하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9 및 폴리-알킬렌옥사이드 중에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환되는 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 기; 및 하기 화학식 3으로 나타내는 치환체:
    [화학식 3]
    -X-(CR10R11)r-Z
    중에서 선택되나; 단 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은, Y 가 화학식 3인 상기 화학식 2로 나타낸 치환체이며;
    X가 산소 및 황 중에서 선택되고;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소 및 C1 내지 C4 하이드로카빌 중에서 선택되고;
    Z가, 케이지 구조 내에, 2 개 이상의 탄소 원자 및 3 개 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 5 개 이상의 붕소 원자를 포함하는 카르보란 클러스터이고;
    r이 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    a가 1 내지 4의 정수이며; 또한
    R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 전자-끄는 기, -NO2, -NH2 또는 할로겐이고;
    M은 2 개의 수소 이온, 단일의 1가 금속 이온, 2 개의 1가 금속 이온, 2가 금속 이온, 3가 금속 이온, 4가 금속 이온, 5가 금속 이온 및 6가 금속 이온 중에서 선택되고, 이때 단일의 1가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 반대 양이온에 의해 전하-균형을 이루며, 3가, 4가, 5가 또는 6가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 적합한 수의 반대 음이온, 이음이온 또는 삼음이온에 의해 전하-균형을 이룬다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 1 내지 16 주 걸리는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 3 내지 12 주 걸리는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 4 내지 9 주 걸리는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 5 내지 8 주 걸리는 화합물.
  10. 치료 유효량의 X-선 증감 화합물이, 임상적으로 적합한 기간 동안 방사선요법의 과정을 허용하도록 상기 임상적으로 적합한 기간 동안 단일 용량으로 투여후 종양 조직 중에 유지됨을 특징으로 하는, 방사선요법에 의한 암 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00008

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 전자-끄는 기, -NO2, -NH2, 할로겐 및 하기 화학식 2로 나타내는 치환체 중에서 선택되고:
    [화학식 2]
    Figure pct00009

    상기 식에서,
    Y는 페닐 고리상에 오쏘, 메타 또는 파라 위치로 존재할 수 있고 수소, 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬; 및
    하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9 및 폴리-알킬렌옥사이드 중에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환되는 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 기; 및 하기 화학식 3으로 나타내는 치환체:
    [화학식 3]
    -X-(CR10R11)r-Z
    중에서 선택되나; 단 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은, Y 가 화학식 3인 상기 화학식 2로 나타낸 치환체이며;
    X가 산소 및 황 중에서 선택되고;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소 및 C1 내지 C4 하이드로카빌 중에서 선택되고;
    Z가, 케이지 구조 내에, 2 개 이상의 탄소 원자 및 3 개 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 5 개 이상의 붕소 원자를 포함하는 카르보란 클러스터이고;
    r이 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    a가 1 내지 4의 정수이며; 또한
    R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 전자-끄는 기, -NO2, -NH2 또는 할로겐이고;
    M은 2 개의 수소 이온, 단일의 1가 금속 이온, 2 개의 1가 금속 이온, 2가 금속 이온, 3가 금속 이온, 4가 금속 이온, 5가 금속 이온 및 6가 금속 이온 중에서 선택되고, 이때 단일의 1가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 반대 양이온에 의해 전하-균형을 이루며, 3가, 4가, 5가 또는 6가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 적합한 수의 반대 음이온, 이음이온 또는 삼음이온에 의해 전하-균형을 이룬다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    임상적으로 적합한 기간이 1 내지 16주인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    임상적으로 적합한 기간이 4 내지 9주인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    임상적으로 적합한 기간이 5 내지 8주인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4가 -NO2, 할로겐 및 화학식 2 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 중 2 개가 -NO2이고 R1, R2, R3, R4 중 2 개가 화학식 2인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1 및 R3이 NO2인 화합물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    R2 및 R4가 화학식 2인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 메타 위치로 존재하는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 2가 금속 이온인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 구리인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10 및 R11이 수소인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    r이 1 내지 6인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 1 또는 2인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 케이지 구조내에 2 개의 탄소 원자 및 10 개의 붕소 원자를 포함하는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구리 메소-5,15-비스[3-[(1,2-다이카르바-클로소-도데카보라닐)메톡시]페닐]-메소-10,20-다이나이트로포르피린인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 뇌, 두부 및/또는 경부암인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    암이 편평세포 암종인 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    방사선요법이 X-선에 의해 제공되는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    방사선 용량이 20 내지 80 Gy의 범위 중에서 선택되는 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    방사선 용량이 30 내지 70 Gy의 범위 중에서 선택되는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    방사선 용량이 20 내지 50 Gy의 범위 중에서 선택되는 화합물.
  32. 제 29 항에 있어서,
    방사선 용량이 50 내지 80 Gy의 범위 중에서 선택되는 화합물.
  33. 제 28 항 내지 제 30 항 및 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    방사선 용량이 약 70 Gy인 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단일 용량이 화합물의 2 회 이상의 분리된 투여를 포함하는 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단일 용량이 3 내지 36 ㎎의 화합물/환자의 ㎏인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    단일 용량이 6 내지 24 ㎎의 화합물/환자의 ㎏인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    단일 용량이 약 12 ㎎의 화합물/환자의 ㎏인 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단일 용량이 제1 내지 제4 치료일 이내에 투여되는 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    단일 용량이 제1 및 제 2 치료일 이내에 투여되는 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단일 용량이 방사선요법 개시전에 투여되는 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-선 증감제로서 사용하기 위한 화합물.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 환자에게 투여하고 상기 환자를 방사선조사함을 포함하는 암 치료 방법으로, 상기 화합물의 단일 용량을 매 2주마다 1 회 이하로 투여하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    단일 용량을 매 3 내지 12주마다 1 회 이하로 투여하는 암 치료 방법.
  44. 제 42 항에 있어서,
    단일 용량을 매 4 내지 9주마다 1 회 이하로 투여하는 암 치료 방법.
  45. 제 42 항에 있어서,
    단일 용량을 매 5 내지 8주마다 1 회 이하로 투여하는 암 치료 방법.
  46. 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 환자에게 투여하고 상기 환자를 방사선조사함을 포함하는 암 치료 방법으로, 상기 화합물의 단일 용량을 전체 치료 과정 동안 투여하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 1 내지 16 주 걸리는 방법.
  48. 제 46 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 3 내지 12 주 걸리는 방법.
  49. 제 46 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 4 내지 9 주 걸리는 방법.
  50. 제 46 항에 있어서,
    전체 치료 과정이 5 내지 8 주 걸리는 방법.
  51. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 단일 용량을 환자에게 투여하고 상기 환자를 방사선조사함을 포함하는 암 치료 방법으로, 치료 유효량의 X-선 증감 화합물이, 임상적으로 적합한 기간 동안 방사선요법의 과정을 허용하도록 상기 임상적으로 적합한 기간 동안 단일 용량으로 투여후 종양 조직 중에 유지되는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    임상적으로 적합한 기간이 1 내지 16주인 암 치료 방법.
  53. 제 51 항에 있어서,
    임상적으로 적합한 기간이 4 내지 9주인 암 치료 방법.
  54. 제 51 항에 있어서,
    임상적으로 적합한 기간이 5 내지 8주인 암 치료 방법.
  55. 매 2주마다 1 회 이하로 단일 용량으로 투여됨으로써 종양의 영상화에 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 전자-끄는 기, -NO2, -NH2, 할로겐 및 하기 화학식 2로 나타내는 치환체 중에서 선택되고:
    [화학식 2]
    Figure pct00011

    상기 식에서,
    Y는 페닐 고리상에 오쏘, 메타 또는 파라 위치로 존재할 수 있고 수소, 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬; 및
    하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9 및 폴리-알킬렌옥사이드 중에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환되는 하이드로카빌, 비-방향족 카보사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬 기; 및 하기 화학식 3으로 나타내는 치환체:
    [화학식 3]
    -X-(CR10R11)r-Z
    중에서 선택되나; 단 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은, Y 가 화학식 3인 상기 화학식 2로 나타낸 치환체이며;
    X가 산소 및 황 중에서 선택되고;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소 및 C1 내지 C4 하이드로카빌 중에서 선택되고;
    Z가, 케이지 구조 내에, 2 개 이상의 탄소 원자 및 3 개 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 5 개 이상의 붕소 원자를 포함하는 카르보란 클러스터이고;
    r이 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    a가 1 내지 4의 정수인; 또한
    R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 전자-끄는 기, -NO2, -NH2 또는 할로겐이고;
    M은 2 개의 수소 이온, 단일의 1가 금속 이온, 2 개의 1가 금속 이온, 2가 금속 이온, 3가 금속 이온, 4가 금속 이온, 5가 금속 이온 및 6가 금속 이온 중에서 선택되고, 이때 단일의 1가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 반대 양이온에 의해 전하-균형을 이루며, 3가, 4가, 5가 또는 6가 금속 이온으로부터 유도되는 포르피린-금속 착체는 적합한 수의 반대 음이온, 이음이온 또는 삼음이온에 의해 전하-균형을 이룬다.
  56. 제 55 항에 따른 화합물을 매 2주마다 1 회 이하로 투여하고 종양을 2 회 이상 영상화함을 포함하는, 종양의 영상화 방법.
  57. 종양내 투여를 위한 제 1 항 내지 제 41 항, 제 55 항 및 제 56 항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물.
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