CN104602710A - 癌症治疗 - Google Patents

癌症治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN104602710A
CN104602710A CN201380045742.XA CN201380045742A CN104602710A CN 104602710 A CN104602710 A CN 104602710A CN 201380045742 A CN201380045742 A CN 201380045742A CN 104602710 A CN104602710 A CN 104602710A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
weeks
single dose
treatment
metal ion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380045742.XA
Other languages
English (en)
Inventor
C·贝蒂
A·沃兹沃思
J·伦尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mo Ruikesi Develops Partner Co Ltd
Original Assignee
Mo Ruikesi Develops Partner Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mo Ruikesi Develops Partner Co Ltd filed Critical Mo Ruikesi Develops Partner Co Ltd
Publication of CN104602710A publication Critical patent/CN104602710A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
    • A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于癌症疗法的式(1)的含碳硼烷的卟啉，其延长了患者在接受放射疗法时所需剂量之间的时间。所述化合物的给予不超过每2周或几周一次，避免了重复给药，同时放射疗法能继续定期进行。

Description

癌症治疗
技术领域
本发明涉及采用放射疗法的癌症治疗。
背景技术
癌症的治疗可以采用许多的方法。其中一种是使用放射增敏剂的放射疗法。这种双管齐下的方法提高了成功治疗癌症的可能性。放射增敏剂是当给药到患者时，能使肿瘤对放射疗法更加敏感的化合物，或者是充当氧气拟似物，从而增加电离辐射后能够获得的自由基。后一种类型的化合物会导致细胞内的修复机制被击溃，并发生细胞死亡。
专业人员施用放射增敏剂是很耗时间的，而涉及放射增敏剂的治疗，医疗机构的收费很高。通常，放射增敏剂通常以大体积液体通过静脉或注射给药，这需要大量的时间来给药，并且单个剂量可能需要超过一天的时间来给药。给药的侵入性会导致多个穿刺位置存在感染的风险。
最重要的是，放射增敏剂的给药使患者很痛苦。然而，为了在肿瘤内保持治疗有效水平，可能每天给予对放射敏感性增强的放射增敏剂。然后，每天进行照射(irridation)。用作放射增敏剂的一些细胞毒素可能给药没那么频繁，通常每3-4天一次，或至少每周一次(例如，顺铂)。
相对于放射增敏剂的给药，照射是一个相对简单的步骤。通常进行5天的照射，然后，在重复这一周期前，患者有两天休息，直至由患者的临床医生设计的疗程完成为止。此外，疗程的长短取决于患者、癌症种类以及癌症的阶段。
US 2008/0131376描述了低毒的含碳硼烷的卟啉化合物，其含有卤族、胺或硝基基团，及方法和它们的用途，尤其是用于脑肿瘤、头颈及周围组织肿瘤治疗的硼中子俘获疗法(BNCT)、X射线放射疗法(XRT)和光动力疗法(PDT)。也描述了这些含碳硼烷的卟啉化合物用于肿瘤成像和/或诊断方法中，如MRI、SPECT或PET。
Daryoush Shahbazi-Gahrouei et al."Synthesis and Application of New Gadolinium-Porphyrins as Potential MR Imaging Contrast Agents for Cancer Detection in Nude Mice"IranianBiomedical Journal 5(2&3),pp 87-95(2001年4月和7月)中公开了Gd-血卟啉和Gd-四-碳硼烷甲氧基苯基卟啉的结构，并记载了它们选择性聚集在裸鼠上的人类黑色素瘤异种移植体中。这些化合物被建议充当MRI和BNCT双探针来使用。
Kreimann et al."Biodistribution of a carborane-containing porphyrin as a targeting agent forBoron Neutron Capture Therapy of oral cancer in the hamster cheek pouch"Archives of OralBiology,Vol.48,Issue 3,Pages 223-232，March 2003公开了CuTCPH在仓鼠口腔癌模型中的用途并考虑了其在腹膜给药后的生物分布，CuTCPH是一种亲脂的含碳硼烷的四苯基卟啉。Kreimann等人也建议了这种化合物在BNCT中是有用的。
WO 2007/050564描述了含硼四苯基卟啉化合物用于肿瘤的BNCT、肿瘤的放射疗法以及肿瘤的PDT中。
US 2005/0287073描述了低毒的含碳硼烷的5,10,15,20-四苯基卟啉化合物，以及它们特别用于脑肿瘤、头颈及周围组织肿瘤治疗的BNCT和PDT的方法。US 2005/0287073也描述了这些含碳硼烷的四苯基卟啉化合物用于肿瘤成像和/或诊断方法中，如MRI、SPECT和PET。
US 2008/0233047描述了低毒的、卤化的、含碳硼烷的5,10,15,20-四苯基卟啉化合物，以及它们特别用于脑肿瘤、头颈及周围组织肿瘤治疗的BNCT和PDT的方法。US 2008/0233047也描述了这些卤化的、含碳硼烷的四苯基卟啉化合物用于肿瘤成像和/或诊断方法中，如MRI、SPECT或PET。
进一步的背景在以下文件中描述：
Miura et al."Biodistribution and Toxicity of 2,4-Divinyl-nido-o-carboranyldeuteroporphyrinIX in mice"Biochemical Pharmacology,Vol.43,No.3,pp 467-476,(1992).
Miura et al."Synthesis of a Nickel Tetracarbonanylphenylporphyrin for BoronNeutron-Capture Therapy:Biodistribution and Toxicity in Tumour-Bearing Mice"Int.J.Cancer,68,pp 114-119,(1996).
Miura et al."Boron Neutron Capture Therapy of a Murine Mammary Carcinoma using aLipophilic Carboranyltetraphenylporphyrin"Radiation Research,155,pp 603-610,(2001).
Miura et al."Synthesis of copper octabromotetracarboranylphenylporphyrin for boron neutroncapture therapy and its toxicity and biodistribution in tumour-bearing mice"The British Journal ofRadiology,77,pp 573-580,(2004).
本发明的一个目的是提供替代的癌症疗法。某些实施例的目标是提供改进的疗法，其中，在采用放射疗法的癌症治疗中使用一种化合物，其可延长所述化合物剂量给药之间的时间。
发明内容
因此，本发明使用以下通式的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、-NO2、-NH2、卤素以及由下式表示的取代基：
其中，Y可以在苯环的邻、间或对位上，并且选自氢、烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基、芳基烷基；或
烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基或芳基烷基被1-4个亲水基取代，所述亲水基选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、氨基(amido)、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9或聚环氧烷烃；或由式(3)表示的取代基：
-X-(CR10R11)r-Z   (3)；
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是式(2)表示的取代基，其中，Y代表式(3)；
其中：
X选自氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢和C1-C4烃基；
Z是一碳硼烷簇，笼状结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一个碳原子和至少五个硼原子；
r是0或从1到20的整数；
a代表从1到4的整数；以及
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是吸电子基团、-NO2、-NH2或卤素；以及
M选自：两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子或六价金属离子，其中，由单个一价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由抗衡阳离子(couter cation)平衡电荷，而由三价、四价、五价或六价金属离子衍生的卟啉-金属配合体，由适当数量的抗衡阴离子，二价阴离子或三价阴离子平衡电荷。
本发明提供的化合物通过放射疗法用于癌症治疗中，其通过给予单剂量所述化合物的频率每两周不超过一次。
本发明进一步提供了治疗癌症的方法，包括给予患者有效剂量的化合物，以及照射患者，其中，给予单剂量所述化合物的频率每两周不超过一次。
因此，根据本发明提供的上述确定的化合物通过放射疗法用于癌症治疗中，其通过给予单剂量所述化合物每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周或每12周不超过一次。适当地，单剂量给药每3-9周不超过一次，或每5-8周不超过一次。
根据这种方案的单剂量的给药对于患者来说痛苦明显更少，如果他们不必频繁地，例如差不多每天递送一剂量的化合物，那么会减少患者受感染的风险。进一步，由于专业人员不必每天在现场给予该化合物，治疗可以比较便宜。
单剂量可以以少量次数的部分剂量(partial doses)来递送，以方便在实现给药剂量和对患者的不便之间实现平衡，所述不便例如，一次接受大量的注射体积，或一次接受剂量伴随潜在的副作用。单个部分剂量可以按时间分开，但视为单剂量。
对患者给予化合物的频率越低，患者和提供治疗的机构可能实现的好处就越多。
根据本发明，进一步提供了前述化合物在采用放射疗法的癌症治疗中的用途，从而，单剂量的该化合物的给药用于整个疗程。
优选地，该整个疗程是由临床医生决定的时间段，其是治疗癌症的合适时间长度，和/或患者在一个长时期中能承受治疗的最长时间。例如，整个疗程可能需要至少1周，或至少2周，以及可能需要不超过16周，如，从1-16周，从3-12周，从4-9周或从5-8周。
整个疗程中，单剂量会显著改善患者的生活质量，在疗程中，患者将不需要忍受重复的化合物给药。进一步，由于专业人员不需要更经常地在现场给予药物，对于医疗机构来说，成本效益是显著的。
根据本发明的另一个方面，前述化合物是通过放射疗法用于癌症治疗中，从而在给予单剂量化合物后，治疗有效量的活性试剂保留在肿瘤组织中一段临床相关的时间段，以允许用于该临床相关的时间段的放射疗法的过程。
已经发现本发明的化合物在肿瘤中具有相当长(significant)的半衰期，从而活性试剂(其可以是该化合物或其活性代谢物或衍生物)能保持在治疗有效水平一段延长的和临床相关的时间段。这允许患者接受所述化合物给药没有现有技术中建议的那么频繁。
优选地，所述临床相关的时间段是仍然能给患者或需要给患者进行放射疗法以治疗癌症的任意时间段。优选地，所述临床相关的时间段为至少1周，或至少2周，以及不超过16周，如，1-16周之间，3-12周之间，4-9周之间或5-8周之间。
本发明在脑、头和/或颈癌症的治疗实施例中是有用的。在动物模型进行的试验中，本发明的化合物在治疗鳞状细胞癌和腺癌中显示出可接受的效力。已知的是，脑、头和/或颈癌症尤其容易接受放射疗法。优选地，放射疗法由X-射线提供，而该化合物用作X-射线的增敏剂。但是，可以使用其他形式的放射疗法，例如，立体定向放射疗法、中子束疗法、质子束疗法、调强放射疗法、三维适形放射疗法。
在治疗中选择有效的放射剂量。通常，剂量是20Gy或更高，30Gy或更高，从20-80Gy，30-70Gy，20-50Gy或50-80Gy。在一般的临床应用中，该剂量可以在几周的时间内每天重复给予大约近似的剂量，在整个时间段内积累总的剂量。例如，在一个人类患者的治疗中，每天给予2Gy的剂量，每周5天(周末不给予)持续7周，总的累积剂量是70Gy。在本发明的动物模型试验中，采用一次性剂量(doses)，本发明的化合物在剂量为25Gy和32Gy时显示有效力。
所述化合物的单剂量(可以是提到的多次亚剂量)可以是在2-50mg化合物/kg患者之间，3-36mg化合物/kg患者之间，或6-24mg化合物/kg患者之间。在研究的一个例子中，单剂量是大约12mg化合物/kg患者。
通常，在照射开始之前不久给予单剂量。因此，照射在给予该剂量的第一到第四天内开始，或在第一到第二天内开始。每个照射过程需要的剂量可具有与同时给予所有剂量相关的副作用或事件，这对于患者来说是不愉快的，因此，单剂量的给药可以分成两个或多个部分。治疗通常是在接受了整个单剂量后开始的。
本发明的化合物在给药后一段时间在需要照射的组织中累积。可选地，放射疗法的开始延迟一段短的时间段，以允许这种累积，并允许从血液中清除。优选地，所述短的时间段是在1-7天之间，更优选地，是在2-3天之间。由于本发明提供了单剂量化合物给药，如所描述，其在延长时间段内保持活性，因此，在进一步的延迟中(如果需要的话，在照射开始前)通常没有什么缺点。
通常，已知的给药方法和方式都是合适的，例如，单剂量可以通过全身注射或输液来给药。方便地，将单剂量置于药学上可接受的载体中来给药。
在进一步的实施例中，化合物通过放射疗法用在癌症治疗中，其特征在于，单剂量的该化合物的给药用于整个疗程。
本发明还提供了治疗癌症的方法，包括给予所述化合物并照射患者，其特征在于，单剂量的所述化合物的给药用于整个疗程。
在进一步的实施例中，所述化合物用于采用放射疗法的癌症治疗，其特征在于，在给予单剂量化合物后，治疗有效量的X-射线增敏化合物保留在肿瘤组织中一段临床相关的时间段，以允许用于该临床相关的时间段的放射疗程。
本发明还公开了治疗癌症的方法，包括给予所述化合物并照射患者，其特征在于，在给予单剂量化合物后，治疗有效量的X-射线增敏化合物保留在肿瘤组织中一段临床相关的时间段，以允许用于该临床相关的时间段的放射疗程。
卟啉不仅在肿瘤治疗中有用，而且这些化合物在肿瘤的可视化和诊断中也有用。卟啉分子的优势是在其内部具有螯合金属离子的能力。这种螯合的卟啉可额外地充当可视化工具，用于实时监控卟啉浓度和/或诊断试剂。例如，当螯合到顺磁的金属离子时，卟啉在磁共振成像(MRI)中能充当造影剂，而当螯合到放射性金属离子时，卟啉能充当显影剂，用于单光子发射计算机化断层显像(SPECT)或正电子放射断层造影术(PET)。
因此，本发明进一步提供了，本文定义的化合物通过每2周不超过一次来给予单剂量，用于肿瘤成像。本发明进一步提供了患者中肿瘤成像的方法，包括给予患者有效剂量的化合物，以及肿瘤成像，其中，给予单剂量所述化合物每两周不超过一次。因此，本发明提供了上面确定的化合物用于肿瘤(如癌症)成像，其通过给予单剂量所述化合物每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周或每12周不超过一次。适当地，单剂量给药每3-9周不超过一次，或每5-8周不超过一次。特别地，可以给予单剂量，然后，基于该单剂量的显像剂，在延长时间段中的不同天中进行多次成像。
有利地，在本发明的这些成像实施例中，可以进行频繁和/或重复的成像，而不需要重复给予造影剂或其他显像剂。在某些临床情况中，如在临床试验中，必须进行高频率的扫描，而现在便利了，同时避免了重复给予显像剂的痛苦。
本发明的化合物优选地是放射增敏剂，当其给药到患者时，肿瘤对放射疗法更加敏感。
在本发明的所有方面中，提供了通式(1)的化合物。在实施例中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤素。所述卤素选自氯、氟、溴和碘，优选是溴。
R1、R2、R3和R4中的至少一个可选自-NO2和式(2)。在本发明的某些实施例中，R1、R2、R3和R4中的至少两个是选自-NO2和式(2)。例如，R1、R2、R3和R4中的两个是-NO2及R1、R2、R3和R4中的两个是式(2)，或者R1、R2、R3和R4中的两个是卤素。
在具体的实施例中，R1和R3是NO2，而R2和R4是式(2)。
在本发明的实施例中，R1和R3是在反式位置上。
合适地，Y是烃基。该烃基可以是直链或支链烃基，包含1-20个碳原子，可选地，包括不超过三个双键或三键。优选地，所述烃基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-丁炔基、2-甲基-2-丁烯基、正-戊基、十二烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。
所述烃基可以是未被取代，或被所述烃基能承受的数目的亲水基团取代，优选地，1-4个亲水基团。优选地，所述亲水基团是选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9和聚环氧烷烃。优选地，R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢和上面定义的烃基，除了R5、R6、R7和R8的烃基包含1-4个碳原子外。
所述烃基的碳原子也可由1-4个杂原子取代。这里，杂原子是O、S、N或NR10。R10选自氢和上面定义的烃基。所述杂原子通常不相邻，并且优选地由至少一个碳原子分开彼此。优选地，对于每两个碳原子不超过一个杂原子。
Y可以是非芳香族碳环或杂环。优选地，所述非芳香族碳环或杂环是4-、5-、6-、7-或8-元碳环或杂环。所述环是饱和的，或可包含碳环能承受数目的不饱和(即，双键或三键)键。
饱和的碳环可选自：环丁烷、环戊烷、环己烷和环戊烷环。优选地，不饱和碳环选自：环丁烯、环戊烯、环己烯和1,3-环戊二烯环。
优选地，Y是杂环。优选地，所述杂环包含该杂环能承受数目的杂原子(即O、S、N或NR10)，如1-4个。优选地，所述饱和的和不饱和的非芳香族杂环选自吡咯烷基、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、呋喃、噻吩、1,3-恶唑烷、咪唑和吡咯环。优选地，杂环可选地被上面定义的烃基取代，或被1-4个也如上面定义的亲水基取代。
Y可以是非芳香族碳环或杂环。优选地，所述非芳香族碳环或杂环可以是双环。优选地，所述碳环选自二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.3.0]辛烷和二环[4.3.0]壬-3-烯。优选地，所述非芳香族杂环选自1,4-氮杂双环[2.2.2]辛烷和2-氮杂双环[3.1.1]庚烷。
Y可以是芳基。优选地，所述芳基是芳香碳环或杂环基团。芳香碳环优选是苯环。该芳环可选地被上面定义的烃基取代，以形成烷基芳基或芳基烷基。优选地，所述芳基、烷基芳基和芳基烷基被1-4个上面定义的亲水基团取代。
Y可以是芳香杂环。优选地，所述芳香杂环包含1-4个杂原子，即O、S、N或NR10。优选地，所述环通常是5元、6元或7元杂环。优选地，所述芳香杂环选自噻吩、吡啶、恶唑、噻唑、恶嗪和吡嗪环。所述芳香杂环可被1-4个上面定义的亲水基团取代。
优选地，任意上面的环还可与1-3个额外的5元、6元或7元芳环稠合。优选地，该稠环选自萘、蒽、菲、苯并菲、屈、二氢吲哚、喹啉和四氮杂萘并苯(蝶啶)环。
Y可以是烷氧基。优选地，所述烷氧基包含上面定义的烃基部分。优选地，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基和十二烷氧基。
Y可以是聚环氧烷。优选地，所述聚环氧烷是根据-(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR'定义的，其中，独立地，d是0，或从1-10的整数，e是0，或从1-10的整数，f是1-10，g是1-10，x和y各自独立地为1或0，以及R'是H或如前面定义的烃基，其中，当e是0时，x是0；当f是0时，y是0；当e不是0时，x是1；当f不是0时，y是1。
优选地，所述聚环氧烷是聚环氧乙烷。环氧乙烷是根据-(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR'定义的，其中，独立地，d是0或2，e是0或2，f是0或2，g是2，x和y各自独立地为1或0，以及R'是H或乙基，其中，当e是0时，x是0；当f是0时，y是0；当e不是0时，x是1；当f不是0时，y是1。
在本发明的优选实施例中，Y是在间位上。
M可以是一价离子，可选自Li+1、Na+1、K+1、Cu+1、Ag+1、Au+1和Ti+1。优选地，M是铜。当M是单个一价金属离子时，得到的卟啉-金属复合阴离子由抗衡阳离子平衡电荷。优选地，所述抗衡阳离子选自任意前述的一价金属离子，以及铵阳离子和鏻(phosphonium)阳离子。优选地，所述抗衡阳离子选自四甲基铵、四丁基铵、四苯基铵、四甲基鏻、四丁基鏻和四苯基鏻。所述抗衡阳离子可连接卟啉-金属配合体，或以某种形式与卟啉-金属配合体相联系。
M可以是二价金属离子。优选地，所述二价金属离子选自V+2、Mn+2、Fe+2，Ru+2、Co+2、Ni+2、Cu+2、Pd+2、Pt+2，Zn+2、Ca+2、Mg+2、Sr+2和Ba+2。
M可以是三价金属离子。优选地，所述三价金属离子选自Gd+3、Y+3、In+3、Cr+3、Ga+3、Al+3、Eu+3和Dy+3。
M还可以是四价金属离子。优选地，所述四价金属离子选自Tc+4、Ge+4、Sn+4和Pt+4。
M可以是五价金属离子。优选地，所述五价金属离子是Tc+5。
M也可以是六价金属离子。优选地，所述六价金属离子选自W+6、Tc+6和Mo+6。
优选地，M是二价或三价金属离子。
优选地，得到的卟啉-金属配合阳离子由适当数量的抗衡阴离子(可以是单价阴离子、二价阴离子或三价阴离子)使电荷平衡。优选地，衍生自三价金属离子的卟啉-金属配合阳离子可由单个单价抗衡阴离子使电荷平衡，而衍生自四价金属离子的这种配合体优选地，由单个二价抗衡阴离子或两个单价抗衡阴离子使之电荷平衡，等等。
合适的单价抗衡阴离子包括氯化物、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐和四氟硼酸盐。优选地，二价抗衡阴离子选自氧化物、硫化物、或包含二价负电荷的卟啉化合物。所述包含二价负电荷的卟啉化合物可以是本发明的卟啉化合物，附带条件是没有M。优选地，所述三价抗衡阴离子是磷酸盐。
所述单价、二价或三价抗衡阴离子可与本发明的包含碳硼烷的卟啉化合物连接，或以某种方式相联系。优选地，所述包含碳硼烷的卟啉化合物也可以与电中性的分子连接或相联系，例如溶剂分子(molecules of solvation)，例如，水、乙腈、甲醇等等。
M可以是通过单光子发射计算机化断层显像(SPECT)或正电子放射断层造影术(PET)能成像的放射性金属离子。适用于SPECT的放射性金属的一些例子是67Cu、99mTc、111In，而适用于PET的那些包括64Cu、55Co。优选地，M是用于放射性药物治疗的放射性金属。适用于这种治疗的放射性金属的一些例子包括90Y、188Re和67Cu。
合适地，M是能被磁共振成像(MRI)检测到的顺磁性的金属离子。优选地，所述顺磁性的金属离子选自Mn、Fe、Co和Gd。
优选地，R10和R11是氢。
优选地，r是1-10，更优选地，是1-6，更优选地，是1。
优选地，a是2或1，优选地，是1。
优选地，Z选自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢形(nido)的邻、间或对位的碳硼烷，-C2HB10H10是闭合式(closo)的邻、间或对位的碳硼烷。Z可在笼状结构中包含2个碳原子和10个硼原子。
在一个具体的实施例中，R1、R2、R3和R4中的两个是由式(2)表示的取代基；a是1；Y是-X-(CR10R11)r-Z；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10；-X-(CR10R11)r-Z取代基在苯环的间位上；R1-R4中不是由式(2)表示的那两个是-NO2或-Br；而由式(2)表示的取代基在卟啉环上是顺式构象。
在另一个具体的实施例中，R1、R2、R3和R4中的两个是由式(2)表示的取代基；a是1；Y是-X-(CR10R11)r-Z；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10；-X-(CR10R11)r-Z取代基在苯环的间位上；R1-R4中不是由式(2)表示的两个是-NO2或-Br；而由式(2)表示的取代基在卟啉环上是反式构象。
当该卟啉化合物需要二价抗衡离子时，该二价抗衡离子可以是包含二价负电荷的卟啉化合物。所述包含二价负电荷的卟啉化合物可以是本发明的包含碳硼烷的卟啉化合物，附带条件是没有M。
在一特定的实施例中，所述化合物是铜meso-5,15-二[3-[(1,2-二碳代-闭合式-十二硼烷基)甲氧基]苯基]-meso-10,20-二硝基卟啉(＝“MTL005”)，下面更详细介绍。
在使用中，发现本发明的含硼卟啉选择性地在肿瘤中以较高浓度累积，并且与其他临床上使用的含硼化合物相比，具有更高的肿瘤与正常脑和血液中的硼的比值。
此外，本发明的卟啉化合物已在体内测试过，并且发现在理论治疗有效量下是无毒的。本发明含碳硼烷的卟啉较高的选择性以及较低的毒性允许在照射时对肿瘤组织的选择性破坏，同时对正常组织和组织功能的破坏最低。
本发明含碳硼烷的卟啉的另一优势是它们通过极性基团NO2、NH2和卤素赋予的增强的极性。这些基团较大的极性，使得卟啉化合物具有较低的亲脂性，这可导致在给药过程中乳化共溶剂的用量减少。因此，肿瘤细胞内的微定位(microlocalization)可得到改善，产生较高的相关生物效应。
此外，当卟啉的X是氧时，本发明的含碳硼烷的卟啉中的醚键比碳-碳键极性更大，因此，提供了亲脂性的进一步降低。同时，醚键具有与碳-碳键几乎相同的抗水解性，以及抗其他类型的化学攻击性。
在下面更详细描述的本发明的一特定实施例中，本发明的化合物以单剂量给药，并且没有重新给药该化合物后一段延长的时间之后，在肿瘤组织中发现残留治疗有效量的X-射线增敏剂。因此，所述化合物的单剂量可以与重复照射联用。单剂量的量的变化可以使第一单剂量和进一步的单剂量(如果有的话)之间的时间变化。因此，本发明适用于单剂量化合物和重复照射的癌症治疗，或单剂量之间有延长的时间间隔和再次重复照射的癌症治疗，并且尤其适用于人类的癌症治疗。
在本发明的测试中，发明人也成功地采用肿瘤内途径给予该活性试剂。当使用这种方法给予化合物时，该活性试剂随后被观察到进入肿瘤组织，并被吸收。
附图说明
本发明的实施例将结合以下附图进行描述，其中：
图1显示了用32Gy的X-射线照射的小鼠在安乐死时肝脏和肿瘤中硼的浓度；
图2显示了C3H小鼠大腿中移植的SCCVII鳞状细胞癌的Kaplan-Meier图，该小鼠仅用X-射线(32Gy)处理，或在照射前一天注射150mg/kg的MTL005。当肿瘤体积达到500mm3时，将小鼠处以安乐死；以及
图3显示了照射后随时间变化的归一化的肿瘤平均体积。
具体实施方式
实施例1
包含本发明化合物的制剂采用以下组分制成，并在以下表1中列出：
表1
实施例2
动物肿瘤模型
将SCCVII鼠科动物鳞状细胞癌细胞在D-MEM中培养，所述D-MEM包含10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素和1％L-谷氨酰胺。仅用1-3代来引发肿瘤。然后，将细胞(2×105个，0.05ml培养基)皮下移植到20-25g雌性C3H小鼠(Charles River Laboratories,Wilmington,MA)的左大腿中。
9％CRM制剂
由Cambridge Major Laboratory提供的MTL005(批次CS08-119A，通过％区域分析，纯度98％)用于制备3批15mL的～3mg/mL的制剂(MX4-33)。HPLC分析的最终浓度为2.80mg/mL铜meso-5,15-二[3-[(1,2-二碳代-闭合式-十二硼烷基)甲氧基]苯基]-meso-10,20-二硝基卟啉(MTL005)，HPLC分析得出的纯度为97％。
硼和MTL005分析
使用直流等离子体原子发射光谱法[DCP-AES](ARL/Fisons Model SS-7)来确定(检测限：0.1μg B/ml)单只小鼠组织中的硼浓度。采用硫酸：硝酸(1:1)在60℃消化样品(50-130mg)。加入Triton X-100和水，使最终浓度为～50mg组织/ml，总酸15％v/v，Triton X-1005％v/v。MTL005的参照标准品采用麻省理工学院反应堆瞬发伽马中子活化设备(ReatorPrompt-Gamma Neutron Activation Facility)的瞬发伽马光谱进行分析。MTL005在EMT-6肿瘤和正常组织中的浓度可以从卟啉的硼浓度计算得到(22.5％硼)。已知的是，卟啉和碳硼烷笼之间的醚键在体内仍然完整。
卟啉浓度/制剂/批次
2.80mg/mL MTL005/9％CRM批次：MX4-33。
给药方案和总剂量
总剂量为150mg/kg的MTL005在8个小时的时间段内以4h间隔采用三次腹膜内(i.p.)注射来给药小鼠，每次注射0.018mL/gbw。由于需要给药和照射的动物数目很多，因此需要将动物分成两个同样大小的组：组A和组B。组A的每只动物在肿瘤移植后的第7天注射，而组B的每只动物在肿瘤移植后的第8天注射。注射了MTL005的一组5只小鼠，在照射(24小时清除)时处以安乐死，用于收集肿瘤、血液、肝脏、脾脏、脑和皮肤中的硼生物分布数据。经过照射的注射了MTL-005的小鼠，也分析了在安乐死时肝脏和肿瘤中的硼浓度。
照射
照射是在最后注射MTL005后的1天进行。
在肿瘤移植后，组A的动物照射8天，组B的动物照射9天。麻醉小鼠(戊巴比妥钠，～60μg/g i.p.)，并放置用于照射，有肿瘤的腿伸展跨过直径2cm的准直照射口(collimatedirradiation port)。采用32Gy单剂量次(single dose fraction)照射肿瘤，放射量率为2.0Gy/min，采用Philips RT-100设备，在100kVp和8mA下工作。
每周测量肿瘤2-3次，当计算的肿瘤体积(x2y/2，其中，x是较短的表面尺寸)超过500mm3时，人道处死小鼠。
放射量测定
根据1996IPEB操作守则，采用指形电离室进行X-照射的放射量测定。
生物分布
表2显示了小鼠不同组织中的硼浓度(小鼠不同组织中，以μg/g表示的均值±SD，，该小鼠在1天中连续3次i.p.注射后，给予了9％CRM，其包含150mg/kg的MTL005)(n＝5)。
给予MTL005的小鼠肝脏中，硼浓度范围是135-207μg/g(照射后40-62天)，如图1所示。人们预期肿瘤中的硼会随时间变化而降低得更快。这里看起来，组中的肿瘤硼浓度随时间变化恒定在9-22μg/g。不存在较高的存活率与较高的肿瘤硼值相关的迹象。
表2.
放射疗法
图2显示采用MTL-005比单独采用X-射线具有更好的肿瘤控制。不仅是得到控制的肿瘤更多，而且存活的小鼠数量也更高。组别在第30天和第62天的Wilcoxon非参数双样本检验显示，在第62天组别之间具有显著差异(p＝0.09)。
表3.照射组和对照组的SCCVII肿瘤结果。
*一只小鼠由于腿损伤而被排除出此研究，并使其在第48天安乐死，当时没有观察到肿瘤。
**得到控制的肿瘤定义为体积为0mm3。
存在MTL-005时得到控制的肿瘤数量是仅用32Gy照射的两倍。进一步，在该化合物单次给药后的数天、数周和数月内，肿瘤中仍有明显的活性增敏剂浓度。

Claims (57)

1.一种下式的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、-NO2、-NH2、卤素或由下式表示的取代基：
其中，Y可以在苯环的邻、间或对位上，并且选自氢、烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基、芳基烷基；或
烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基或芳基烷基被1-4个亲水基取代，所述亲水基选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9或聚环氧烷烃；或由式(3)表示的取代基：
——X——(CR10R11)r——Z   (3)；
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是式(2)表示的取代基，其中，Y代表式(3)；
其中：
X选自氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢和C1-C4烃基；
Z是一碳硼烷簇，笼状结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一个碳原子和至少五个硼原子；
r是0或从1到20的整数；
a代表从1到4的整数；以及
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是吸电子基团、-NO2、-NH2或卤素；以及
M选自：两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子或六价金属离子，其中，由单个一价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由抗衡阳离子平衡电荷，以及由三价、四价、五价或六价金属离子衍生的卟啉-金属配合体，是由适当数量的抗衡阴离子，二价阴离子或三价阴离子平衡电荷，通过给予单剂量所述化合物每2周不超过一次，用于放射疗法的癌症治疗中。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述单剂量的给药每3-12周不超过一次。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述单剂量的给药每4-9周不超过一次。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述单剂量的给药每5-8周不超过一次。
5.一种下式的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、-NO2、-NH2、卤素或由以下式表示的取代基：
其中，Y可以在苯环的邻、间或对位上，并且选自氢、烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基、芳基烷基；或
烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基或芳基烷基被1-4个亲水基取代，所述亲水基选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9或聚环氧烷烃；或由式(3)表示的取代基：
——X——(CR10R11)r——Z   (3)；
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是式(2)表示的取代基，其中，Y代表式(3)；
其中：
X选自氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢和C1-C4烃基；
Z是一碳硼烷簇，笼状结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一
个碳原子和至少五个硼原子；
r是0或从1到20的整数；
a代表从1到4的整数；以及
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是吸电子基团、-NO2、-NH2或卤素；以及
M选自：两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子或六价金属离子，其中，由单个一价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由抗衡阳离子平衡电荷，而由三价、四价、五价或六价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由适当数量的抗衡阴离子，二价阴离子或三价阴离子平衡电荷，通过放射疗法用于癌症治疗中，其特征在于，所述化合物的单剂量的给药用于治疗的整个过程。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述治疗的整个过程在1到16周之间。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述治疗的整个过程在3到12周之间。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述治疗的整个过程在4到9周之间。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，所述治疗的整个过程在5到8周之间。
10.一种下式的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、-NO2、-NH2、卤素或由以下式表示的取代基：
其中，Y可以在苯环的邻、间或对位上，并且选自氢、烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基、芳基烷基；或
烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基或芳基烷基被1-4个亲水基取代，所述亲水基选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9或聚环氧烷烃；或由式(3)表示的取代基：
——X——(CR10R11)r——Z   (3)；
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是式(2)表示的取代基，其中，Y代表式(3)；
其中：
X选自氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢和C1-C4烃基；
Z是一碳硼烷簇，笼状结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一
个碳原子和至少五个硼原子；
r是0或从1到20的整数；
a代表从1到4的整数；以及
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是吸电子基团、-NO2、-NH2或卤素；以及
M选自：两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子或六价金属离子，其中，由单个一价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由抗衡阳离子平衡电荷，而由三价、四价、五价或六价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由适当数量的抗衡阴离子，二价阴离子或三价阴离子平衡电荷，通过放射疗法用于癌症治疗中，其特征在于，在给予单剂量所述化合物后，治疗有效量的X-射线增敏化合物保留在肿瘤组织中一段临床相关的时间段，以允许用于该临床相关的时间段的放射疗法的过程。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，所述临床相关的时间段在1到16周之间。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述临床相关的时间段在4到9周之间。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，所述临床相关的时间段在5到8周之间。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4选自-NO2、卤素和式(2)。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4中的两个是-NO2，R1、R2、R3、R4中的两个是式(2)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R1和R3是NO2。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中，R2和R4是式(2)。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是在间位上。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，M是二价金属离子。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，M是铜。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R10和R11是氢。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，r是1到6。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，a是1或2。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Z的笼状结构内包含2个碳原子和10个硼原子。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是铜meso-5,15-二[3-[(1,2-二碳代-闭合式-十二硼烷基)甲氧基]苯基]-meso-10,20-二硝基卟啉。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述癌症是脑、头和/或颈癌。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中，所述癌症是鳞状细胞癌。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述放射疗法由X-射线提供。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，放射剂量选自20到80Gy的范围。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中，放射剂量选自30到70Gy的范围。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中，放射剂量选自20到50Gy的范围。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中，放射剂量选自50到80Gy的范围。
33.根据权利要求28-30和32中任一项所述的化合物，其中，所述放射剂量为大约70Gy。
34.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述单剂量可包含至少两次分开的所述化合物给药。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述单剂量在3到36mg化合物/kg患者之间。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，所述单剂量在6到24mg化合物/kg患者之间。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中，所述单剂量是大约12mg化合物/kg患者。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述单剂量在治疗的第一至第四天内给药。
39.根据权利要求38中任一项所述的化合物，其中，所述单剂量在治疗的第一天和第二天内给药。
40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述单剂量是在放射疗法开始前给药。
41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物用作X-射线增敏剂。
42.一种治疗癌症的方法，包括给予患者如前述权利要求中任一项所述的式(1)化合物，并照射患者，其中，所述化合物的单剂量给药每2周不超过一次。
43.根据权利要求42所述的治疗癌症的方法，其中，所述单剂量的给药每3到12周不超过一次。
44.根据权利要求42所述的治疗癌症的方法，其中，所述单剂量的给药每4到9周不超过一次。
45.根据权利要求42所述的治疗癌症的方法，其中，所述单剂量的给药每5到8周不超过一次。
46.一种治疗癌症的方法，包括给予患者如前述权利要求中任一项所定义的式(1)化合物，并照射患者，其中，所述化合物的单剂量的给药用于整个疗程。
47.根据权利要求46所述的治疗癌症的方法，其中，所述整个疗程在1到16周之间。
48.根据权利要求46所述的治疗癌症的方法，其中，所述整个疗程在3到12周之间。
49.根据权利要求46所述的治疗癌症的方法，其中，所述整个疗程在4到9周之间。
50.根据权利要求46所述的治疗癌症的方法，其中，所述整个疗程在5到8周之间。
51.一种治疗癌症的方法，包括给予患者如前述权利要求中任一项所定义的式(1)化合物，并照射患者，其中，在给予单剂量化合物后，治疗有效量的X-射线增敏化合物保留在肿瘤组织中一段临床相关的时间段，以允许用于该临床相关的时间段的放射疗法的过程。
52.根据权利要求51所述的治疗癌症的方法，其中，所述临床相关的时间段在1到16周之间。
53.根据权利要求51所述的治疗癌症的方法，其中，所述临床相关的时间段在4到9周之间。
54.根据权利要求51所述的治疗癌症的方法，其中，所述临床相关的时间段在5到8周之间。
55.一种下式的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、-NO2、-NH2、卤素或由以下式(2)表示的取代基：
其中，Y可以在苯环的邻、间或对位上，并且选自氢、烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基、芳基烷基；或
烃基、非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳基、烷基芳基或芳基烷基被1-4个亲水基取代，所述亲水基选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9或聚环氧烷烃；或由以下式(3)表示的取代基：
——X——(CR10R11)r——Z   (3)；
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是式(2)表示的取代基，其中，Y代表式(3)；
其中：
X选自氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢和C1-C4烃基；
Z是一碳硼烷簇，其笼状结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一个碳原子和至少五个硼原子。
r是0或从1到20的整数；
a代表从1到4的整数；以及
其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是吸电子基团、-NO2、-NH2或卤素；以及
M是选自两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子或六价金属离子，其中，由单个一价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由抗衡阳离子平衡电荷，以及由三价、四价、五价或六价金属离子衍生的卟啉-金属配合体由适当数量的抗衡阴离子，二价阴离子或三价阴离子平衡电荷，通过给予所述化合物的单剂量每2周不超过一次用于肿瘤成像。
56.一种肿瘤成像的方法，包括给予根据权利要求55所述的化合物每2周不超过一次，以及对肿瘤成像两次或多次。
57.根据权利要求1-41、55和56中任一项所述的化合物，用于肿瘤内给药。
CN201380045742.XA 2012-07-12 2013-07-11 癌症治疗 Pending CN104602710A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1212409.5A GB201212409D0 (en) 2012-07-12 2012-07-12 Cancer treatment
GB1212409.5 2012-07-12
PCT/EP2013/064735 WO2014009496A1 (en) 2012-07-12 2013-07-11 Cancer treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104602710A true CN104602710A (zh) 2015-05-06

Family

ID=46766538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380045742.XA Pending CN104602710A (zh) 2012-07-12 2013-07-11 癌症治疗

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9750809B2 (zh)
EP (2) EP3205354A1 (zh)
JP (1) JP6170147B2 (zh)
KR (1) KR20150036574A (zh)
CN (1) CN104602710A (zh)
CA (1) CA2878480A1 (zh)
CY (1) CY1120075T1 (zh)
DK (1) DK2872176T3 (zh)
ES (1) ES2627819T3 (zh)
GB (1) GB201212409D0 (zh)
HK (1) HK1210023A1 (zh)
HU (1) HUE033330T2 (zh)
LT (1) LT2872176T (zh)
PL (1) PL2872176T3 (zh)
PT (1) PT2872176T (zh)
SI (1) SI2872176T1 (zh)
WO (1) WO2014009496A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112473024A (zh) * 2020-11-30 2021-03-12 南京航空航天大学 一种对bnct过程中的三维硼剂量或硼浓度进行实时监测的方法
CN114344736A (zh) * 2021-12-09 2022-04-15 吉林大学 一种包含体内光核反应的肿瘤治疗系统及方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201221125D0 (en) 2012-11-23 2013-01-09 Morex Dev Partners Llp Pharmaceutial formulations
CN105233283B (zh) * 2015-11-11 2021-06-11 广西康健奥鑫生物医药科技有限公司 一种光动力治疗深部肿瘤靶向纳米光敏剂及其制备方法
RU2689623C1 (ru) * 2018-12-18 2019-05-28 Акционерное общество "НИПИгазпереработка" (АО "НИПИГАЗ") Установка подготовки газа

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007050564A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Boron-containing porphyrin compounds and their uses
US20080131376A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
US20080233047A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brookhaven Science Associates, Llc Symmetric and Asymmetric Halogen-Containing Metallocarboranylporphyrins and Uses Thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566517B2 (en) * 2001-06-06 2003-05-20 Brookhaven Science Associates, Llc Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy
CA2449316A1 (en) 2001-06-06 2002-12-12 Brookhaven Science Associates Novel metalloporphyrins and their uses as radiosensitizers for radiation therapy
US7267990B2 (en) * 2002-11-15 2007-09-11 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Chelation of charged and uncharged molecules with porphyrin-based compounds
US6989443B2 (en) 2004-06-28 2006-01-24 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
US20070093463A1 (en) * 2004-05-20 2007-04-26 Brookhaven Science Associates, Llc Radiation enhancement agent for X-ray radiation therapy and boron neutron-capture therapy
JP4972929B2 (ja) 2005-03-25 2012-07-11 ニプロ株式会社 放射線増感剤
GB201221125D0 (en) * 2012-11-23 2013-01-09 Morex Dev Partners Llp Pharmaceutial formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007050564A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Boron-containing porphyrin compounds and their uses
US20080131376A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
US20080233047A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brookhaven Science Associates, Llc Symmetric and Asymmetric Halogen-Containing Metallocarboranylporphyrins and Uses Thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112473024A (zh) * 2020-11-30 2021-03-12 南京航空航天大学 一种对bnct过程中的三维硼剂量或硼浓度进行实时监测的方法
CN112473024B (zh) * 2020-11-30 2021-09-14 南京航空航天大学 一种对bnct过程中的三维硼剂量或硼浓度进行实时监测的方法
CN114344736A (zh) * 2021-12-09 2022-04-15 吉林大学 一种包含体内光核反应的肿瘤治疗系统及方法
CN114344736B (zh) * 2021-12-09 2022-09-13 吉林大学 一种包含体内光核反应的肿瘤治疗系统及方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2627819T3 (es) 2017-07-31
WO2014009496A1 (en) 2014-01-16
EP2872176B1 (en) 2017-03-22
SI2872176T1 (sl) 2017-08-31
KR20150036574A (ko) 2015-04-07
PT2872176T (pt) 2017-06-21
HUE033330T2 (en) 2017-11-28
EP2872176A1 (en) 2015-05-20
HK1210023A1 (zh) 2016-04-15
JP6170147B2 (ja) 2017-07-26
US20150157712A1 (en) 2015-06-11
GB201212409D0 (en) 2012-08-22
CY1120075T1 (el) 2018-12-12
LT2872176T (lt) 2017-07-10
CA2878480A1 (en) 2014-01-16
PL2872176T3 (pl) 2017-09-29
US9750809B2 (en) 2017-09-05
EP3205354A1 (en) 2017-08-16
DK2872176T3 (en) 2017-06-19
JP2015524795A (ja) 2015-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Barth et al. Advances in neutron capture therapy
Preihs et al. Recent developments in texaphyrin chemistry and drug discovery
RU2477161C2 (ru) Карборанилпорферины и их применение
US20030083494A1 (en) Novel metalloporphyrins and their uses as radiosensitizers for radiation therapy
CN104602710A (zh) 癌症治疗
EP1404319B1 (en) Novel metalloporphyrins and their uses as radiosensitizers for radiation therapy
CN105164107B (zh) 用于与放射结合使用的放射增敏剂化合物
US20070093463A1 (en) Radiation enhancement agent for X-ray radiation therapy and boron neutron-capture therapy
Liao et al. Biodistribution of phenylboric acid derivative entrapped lipiodol and 4-borono-2-18F-fluoro-l-phenylalanine-fructose in GP7TB liver tumor bearing rats for BNCT
Zhu et al. Application of Theranostic Technology in Boron Neutron Capture Therapy
JP2014177421A (ja) 陽子線治療用増感剤、及びそれを用いた陽子線治療法
Coghi et al. Diagnostic and Theranostic Technologies Used in Boron Neutron Capture Therapy-A Brief Review
Kabalka Molecular Medicine: Synthesis and In Vivo Detection of Agents for use in Boron Neutron Capture Therapy. Final Report
Chuang Experimental evaluation and mathematical modeling of the pharmacokinetics of boronophenylalanine-fructose (BPA-f) in murine tumor models
Hall Investigating Radiodynamic Therapy to Treat the Untreatable
Liberman et al. NEUTRON CAPTURE THERAPY 2010
Barth et al. Boron Neutron Capture Therapy as a Treatment Modality for High-Grade Gliomas
KR20000065631A (ko) 붕소포르피린-코발트 착화합물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150506

RJ01 Rejection of invention patent application after publication