CN114644607A - 竹红菌素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

竹红菌素衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于微血管类疾病光动力光疗光敏剂药物技术领域，具体涉及如下式I所示的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐:
Figure DDA0002842535260000011
式I所示的竹红菌素衍生物最大光吸收波长位于400‑600nm，穿透组织的深度与微血管类疾病的病灶深度相符。可解决无疤痕治疗难题，又尽可能避开视觉色素的吸收，选择性破坏病灶畸生的新血而不伤及正常组织或视觉色素，从而最大程度地发挥其光动力光疗的效果。

Description

竹红菌素衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于微血管类疾病光动力光疗光敏剂药物技术领域，具体涉及竹红菌素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
竹红菌素(Hypocrellin)是从寄生于我国云南等地箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌(Hypocrella bambuase)中提取出的一种天然光敏剂，属于3,10-二羟基-4,9-苝醌类化合物。天然提取的竹红菌素主要有两种：竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称“HA”)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称“HB”)(蒋丽金，竹红菌素的结构，性质，光化学反应及机制(I)，科学通报，1990,35(21):1608-1616；蒋丽金，竹红菌素的结构，性质，光化学反应及机制(II)，科学通报，1990，(22):1681-1690)，其中95％以上为HA。在碱性条件下，HA可脱掉一分子水定量转化为HB(转化率99％)(赵开弘，蒋丽金，有机化学，竹红菌甲素在碱性和中性溶液中的结构变化，1989，9，252-254)。
竹红菌甲素和竹红菌乙素的结构如下所示：
Figure BDA0002842535240000011
作为一种拥有应用前景的光动力光疗试剂，竹红菌素具有暗毒性低，光毒性高(单重态氧1O2产率高)；正常组织清除和体内代谢快；“光疗窗口”有强吸收；纯度高、组分单一、结构稳定等特点(Jiang,L.J.,He,Y.Y,Photophysics,photochemistry and photobiologyof hypocrellin photosensitizers,Chinese SciBull,2001,46 6-16；Mller,G.G.,Brown,K.,Ballangrud,A.M.,Barajas,O.,Xiao,Z.,Tulip,J.,Lown J.W.,Leithoff,J.M.,All alunisturner,M.J.,Mehta,R.D.,Moore,R.B.,Preclinical assessment ofhypocrellin B and hypocrellin B derivatives as sensitizers for photodynamictherapy of cancer：Progress update，Photochem.Photobiol.1997 65 714-722；DiwuZ.J.,Lown J.W.,Hypocrellins and their uses in photosensitization.Photochem.Photobiol.1990,52,609-616)。
众所周知，光敏剂除了具有较高的光疗效率外，在用于实体肿瘤的治疗时还要求其在光疗窗口(600-900nm)有强吸收。因此，根据对肿瘤组织的选择性、亲和力、适当的脂水兼溶性，能够保持或比竹红菌素母体光动力更高效率的衍生物，成为科学家们研究的目标。
但是，光敏剂的生物光动力活性主要和两个因素相关-细胞亲和性和光敏化活性。考虑临床药物的要求，前者集中在衍生物的脂水双亲性优化的问题，后者与衍生物的结构相关。至今已经报道的竹红菌素衍生物中，水溶性衍生物无不以丧失生物活性为代价；而许多衍生物仍然是脂溶性的，有些甚至比母体的亲脂性更强，显然不经制剂难以直接用药；竹红菌素衍生物作为光疗试剂与母体相比存在一些缺陷：例如，氨基化衍生物的单重态氧的量子产率都较母体有较大降低，因此这对它们在PDT(光动力疗法)中的应用是十分不利的。另外，由于细胞环境是偏酸性(低pH值)，分子本身呈弱碱性的衍生物由于具有对肿瘤细胞的特定亲和性而凸显了它们在PDT过程中的优越性。而分子本身呈偏酸性的衍生物，如氨基酸取代的衍生物，磺酸取代的衍生物，都在光敏剂的筛选中处于劣势。另外合成衍生物的产率低，这些因素将大大增加药物应用的成本。
虽然竹红菌素类化合物在实体瘤治疗方面不具备优势，但由于竹红菌素类光敏剂吸收光的组织穿透深度与微血管类疾病病灶深度恰好相符，可能是一类更适合此类浅表型疾病的针对性光动力药物。母体竹红菌素的光吸收主要在蓝绿光区(450-550nm)，此范围也正是视觉色素细胞的主要吸收区域，可能导致视觉色素的光漂白(Wolken J.J.The visualpigments absorption spectra of isolated single frog retinal rods andcones.Investigative Ophthalmology,1962,1,327-332)。根据组织有效穿透深度与光波长的关系(Taroni P.,et al,In vivo absorption and scattering spectroscopy ofbiological tissues,Photochem.Photobiol.Science,2003,2,124-129),波长小于600nm光的组织穿透深度不超过1毫米，而视觉色素(特别是暗视觉色素)的吸收在570nm附近较弱，可能正是微血管类疾病光动力治疗最适宜的“光组织穿透深度”。设计合成最大光吸收在570nm附近的竹红菌素衍生物，将有可能发展成为针对不同微血管类疾病的特异性的光动力药物。
发明内容
为了改善上述问题，本发明提供如下式I所示的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0002842535240000031
其中，
Figure BDA0002842535240000032
代表单键或双键；
当
Figure BDA0002842535240000033
代表单键时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，无取代或被一个或多个Ra取代的C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基；
当
Figure BDA0002842535240000042
代表双键时，R1选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的CH2；
每个Ra可以相同或不同，彼此独立地选自C1-40烷基、C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或＝O。
作为实例，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、C1-12支链或直链烷基、C1-12支链或直链烷基氧基；
根据示例性的实施方案，本发明式I化合物可以选自如下化合物H498、H496、H436、H436异构、H406：
Figure BDA0002842535240000041
本发明还提供如上所述式I所示竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：将如下式A或式B化合物在碱的存在下反应得到式I所示竹红菌素衍生物；
Figure BDA0002842535240000051
其中，R2、R3、R6、R7具有如上所述的定义；R1’、R4’和R5’分别具有R1、R4和R5相同的定义。
根据本发明的实施方案，所述反应可以在惰性气体保护下进行，例如在氮气保护下进行；
根据本发明的实施方案，所述碱选自碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾，碳酸钠或其混合物；或者所述碱选自碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物；
根据本发明的实施方案，所述反应可以在溶剂中进行，例如有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醇类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂或腈类溶剂等中的一种、两种或更多种；例如选自吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇等中的一种、两种或更多种；
根据本发明的实施方案，所述式A化合物或式B化合物与所述碱的摩尔比可以为1:(5-1000)，例如为1:(5-100)；
根据本发明的实施方案，所述反应温度可以为20-200℃；所述反应时间可以为1-24小时；
作为实例，本发明可以采用竹红菌甲素或竹红菌乙素制备式H498、H496、H436、H406所示的化合物；
根据本发明的方法，所述反应还包括反应完成后将得到的反应液用适量稀盐酸水溶液除去未反应完的碱，将体系水洗至中性，或在中和至中强酸条件下室温反应，二氯甲烷或三氯甲烷萃取，合并萃取液并纯化的步骤。所述中强酸的pH为0-4。
本发明还提供如上式I化合物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药或药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种在制备光动力药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，其包含式I化合物、其立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药或药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种。
根据本发明，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料。
根据本发明，所述药物组合物可以为光动力药物。
根据本发明，可以通过本领域已知的方法将本发明的药物组合物制成包括但不限于以下形式：脂质体、乳剂和纳米粒。
术语定义和说明
除非下文另有定义，否则本文所有的术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。如果本文对术语有多个定义，以下文的定义为准。
应当理解，
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域已知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域已知的方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6、个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
上述对术语“烷基”，如“C1-40烷基”的定义同样适用于含有“C1-40烷基”的其他术语，例如术语“C1-40烷基氧基”等。同样地，上述对术语“C3-20环烷基”的定义相应地同样适用于含有其的其他术语，如术语“C3-20环烷基氧基”等。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如辅料，例如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐，例如硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本申请药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’sPharmaceutical Scicences,17thed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，例如盐酸盐。
除特别指示外，本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物的碱性官能团是吡啶或咪唑(但不限制于吡啶或咪唑)，酸性官能团是羧酸(但不限制于羧酸)时就会形成两性离子(内盐)，内盐也包括在本申请中的盐内。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本申请化合物与溶剂分子，如水分子的组合。因此，本发明还包括所述化合物的溶剂化物和非溶剂化物两种形式。“溶剂化物”指本申请中的一个化合物与溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本申请化合物。
本文所使用的术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本申请化合物。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式I化合物含有不对称或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段，例如，对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher’s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式I中的一些化合物可能是阻转异构体(如取代芳基)也是本申请中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。式I中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本申请范围内。例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
术语“前药”包括在体内时被(例如通过酶过程或水解过程)转化为本发明化合物的化合物。前药的实例包括本文化合物的酯、醚或酰胺衍生物。
有益效果
1.本发明的制备方法具有高效的转化率和产率，反应条件温和、易操作。
2.本发明的式I所示竹红菌素衍生物保持了天然竹红菌素的所有优良特性，相对1O2量子产率可达0.85±0.02。
3.本发明的式I所示竹红菌素衍生物的吸收波长可以和多种激光器输出波长相吻合：例如式I所示竹红菌素衍生物的主要吸收波长范围为400-600nm(氩离子激光器输出波长为：488.0nm和514.5nm；YAG激光器输出波长为：532.0nm；铜离子激光器输出波长为：510.6nm-578.2nm)。
4.本发明的式I所示竹红菌素衍生物可以制备成一系列生物相容性较好的竹红菌素衍生物纳米制剂-脂质体、乳剂和纳米粒，达到静脉给药的目的。
5.本发明的竹红菌素衍生物最大光吸收波长位于400-600nm，吸收光的组织穿透深度符合微血管类疾病病灶深度要求，为此属于浅表型疾病的针对性光动力药物。可解决无疤痕治疗难题，又尽可能避开视觉色素的吸收，选择性破坏病灶畸生的新血而不伤及正常组织或视觉色素，从而能够最大程度地发挥其光动力光疗的效果。
附图说明
图1为化合物H498、H496、H436、H406在氯仿中紫外吸收光谱。
图2为H498、H496、H436、H406在氯仿中荧光光谱。
图3为捕获剂TEMPO与化合物H498、H496、H436、H406在氯仿溶液产生的TEMPO的ESR信号。
图4为9,10-DPA在持续通氧的氯仿溶液中ΔA(375nm)随光照时间的变化。
图5为X-射线衍射测定的H496晶体结构图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：化合物H498的制备
竹红菌甲素(HA)31mg(5.7×10-5摩尔)，固体氢氧化钾130mg(2.3×10-3摩尔)加入至20mL二甲基甲酰胺中，充分混合后，在氩气保护下加热至130℃，电磁搅拌反应3.5小时，减压抽干溶剂，用适量稀盐酸水溶液溶解残余物，水洗至中性，氯仿萃取3次合并，抽干得到黑色粉末，二氯甲烷/石油醚重结晶，得到棕色粉末为竹红菌素498(H498)25.3mg，产率为89.5％。
该产物的结构检测数据如下所示：
紫外光谱λmax(CHCl3)：455.5，530.5，571.5nm；
荧光光谱λmax(CHCl3)：587.6nm,624nm(肩峰)；
红外光谱νmax：3433cm-1,2541cm-1,1727cm-1,1623cm-1,1395cm-1,；
核磁共振：δ(1H):16.69,16.61(2H),6.81(s),6.67(2H),4.77,4.62,4.30(6H),4.17(s)-3.15(9H),1.12(3H)；
质谱分析(m/z):498.3(M)；C29H22O8：计算值：498.13；
相对单重态氧量子产率0.65±0.02。
实施例2：化合物H496的制备
竹红菌甲素(HA)44mg(8.05×10-5摩尔)，与固体氢氧化钾0.9g(1.6×10-2摩尔)加入至25mL二甲基甲酰胺中，充分混合后，在氮气保护下加热至137℃，电磁搅拌反应5小时，减压抽干溶剂，加入50mL二次水溶解残余物，电磁搅拌室温反应24小时，用适量稀盐酸水溶液中和，氯仿萃取3次合并，水洗至中性，抽干得到棕色粉末。二氯甲烷/石油醚重结晶，得到棕红色粉末32.9mg，为竹红菌素496(H496)，产率为82.4％。
产物的结构检测数据如下所示：
紫外光谱λmax(CHCl3)：438.5nm,528.5nm,569.5nm；
荧光光谱λmax(CHCl3)：581.2nm,624nm(肩峰)；
红外光谱νmax：3431cm-1,2942cm-1,1730cm-1,1609cm-1,1458cm-；
核磁共振：δ(1H):17.43,16.89(s,2H),7.99-7.54(2H),6.18-6.14(2H),4.77,4.62,4.30(5H),4.17-3.15(6H),2.57(3H)；
质谱分析(m/z):496.9(M+1)；C29H20O8：计算值：496.12；
相对单重态氧量子产率0.72±0.02。
将如上步骤制备的1mg化合物H496溶于4mL氯仿和丙酮(两者体积比为1:3)混合液中，4℃下避光放置1周(重复本实施例的操作，放置2周也可以得到单晶)，重结晶得到棕红色块状单晶。对单晶进行晶体结构测定，化合物H496的分子式为C29H20O8。其单晶为三斜晶系，空间群为Pbca，晶胞参数为
Figure BDA0002842535240000132
Figure BDA0002842535240000133
c＝24.0102(5),α＝90,β＝90,γ＝90,Z＝8，体积为
Figure BDA0002842535240000134
晶体结构见图4，单晶参数如表1所示。
表1：化合物H496的单晶参数
Figure BDA0002842535240000131
Figure BDA0002842535240000141
实施例3：化合物H436的制备
竹红菌乙素(HB)41.0mg(7.76×10-5摩尔)，固体碳酸钾1.1g(1.96×10-2摩尔)加入至40mL二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下加热至135℃，电磁搅拌反应4.5小时，减压抽干溶剂，用适量稀盐酸水溶液中和至pH＝4.0，室温搅拌反应10小时，二氯甲烷萃取3次合并，水洗至中性，抽干得到棕红色固体，二氯甲烷/石油醚重结晶，得到棕红色固体24.1mg，为竹红菌素436(H436)，产率为71.1％。
该产物的结构检测数据如下所示：
紫外光谱λmax(CHCl3)：326.0nm，450.5nm，560.5nm；
荧光光谱λmax(CHCl3)：583.6nm；
红外光谱νmax：2917cm-1，1720cm-1，1622cm-1,1458cm-1,1223cm-1；
核磁共振：δ(1H):16.87,16.63(2H),7.79,7.58,7.29(3H)6.99,6.44(2H),4.77-4.08(3H),3.53(3H),2.24(3H)；
质谱分析(m/z):436.9M)；计算值：C27H16O6：计算值436.09；
相对单重态氧量子产率0.84±0.02。
实施例4：化合物H406的制备
竹红菌乙素(HB)30.0mg(5.68×10-5摩尔)，固体氢氧化钾1.5g(2.67×10-4摩尔)加入35mL二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下加热至142℃，电磁搅拌反应5.5小时，减压抽干溶剂，用适量稀盐酸水溶液中和至pH＝1.0，室温搅拌反应14小时，二氯甲烷萃取3次合并，抽干得到棕红色固体，将反应产物用1％柠檬酸水溶液调制硅胶薄层层析板分离纯化，展开剂为二氯甲烷：甲醇(V：V)＝5：1，收集Rf＝0.57的组分，得到棕红色粉末11.2mg，为竹红菌素406(H406)，产率为48.6％。
该产物的结构检测数据如下所示：
紫外光谱λmax(CHCl3)：326.5nm，447.5nm，559.5nm；
荧光光谱λmax(CHCl3)：582.2nm；
红外光谱νmax：2924cm-1，1710cm-1，1615cm-1，1452cm-1，1234cm-1；
核磁共振：δ(1H):16.31,15.80(2H),8.05,7.77,7.32(3H),6.74-6.30(2H),4.02(1H),3.70-3.14(3H),2.54-2.20(3H)；
质谱分析(m/z):406.1(M)；计算值：C26H14O5：计算值406.39；
相对单重态氧量子产率0.85±0.02。
实施例5：H498、H496、H436、H406化合物单重态氧顺磁光谱的测定
ESR波谱使用Bruker-E500，电子自旋共振仪在室温下测得(X波段，微波频率：9.5GHz)，照射光源采用INDI series Nd:YAG型532nm激光。测量仪器参数为：微波功率为10.09mW；微波频率1.0×105；扫场宽度100G；信号增益60；调节待测在样品在532nm处吸光度值相等，避光充氧10min，加入单重态氧的捕获剂TEMPO(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮)最终浓度为20mM，532nm激光原位照射，用顺磁共振方法检测到单重态氧与TEMPO反应生成的氮氧自由基,具有典型的氮氧自由基的三重峰ESR波谱:g因子和精细偶合常数数值分别为g＝2.0056和aN＝13.8G。
实施例6：DPA漂白法测定相对单重态氧量子产率:
相对单重态氧产率用9,10二苯基蒽(9,10-DPA，下文简称DPA)漂白法测定，通过吸收光谱375nm处的光密度降低来检测。被测量的各化合物均调整为最大吸收峰的吸光度值相同，DPA浓度为30μM，持续通氧，光源为钠灯，测定DPA在375nm处的吸收的变化值。
用竹红菌竹红菌乙素(HB)的1O2量子产率0.76(苯)作为参照(DiWu,Z.J.，LownJ.W.,Photosensition with anticancer agents.12.Perylene quinoniod pigment,anovel type of singlet oxygen sensitizer,J.Photochem.Photobiol.A:chem.,199264 273-287)
计算出竹红菌素衍生物H498、H496、H436、H406的相对1O2量子产率分别为0.65±0.02，0.72±0.02，0.84±0.02，0.85±0.02。
本发明的竹红菌素衍生物最大光吸收波长位于400-600nm，吸收光的组织穿透深度符合微血管类疾病病灶深度要求，为此属于适合浅表型疾病的针对性光动力药物。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式I所示的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0002842535230000011
其中，
Figure FDA0002842535230000012
代表单键或双键；
当
Figure FDA0002842535230000013
代表单键时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，无取代或被一个或多个Ra取代的C1-40烷基、C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
当
Figure FDA0002842535230000014
代表双键时，R1选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的CH2；
每个Ra可以相同或不同，彼此独立地选自C1-40烷基、C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或＝O。
2.根据权利要求1所述的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、OH、C1-12支链或直链烷基、C1-12支链或直链烷基氧基。
3.根据权利要求1所述的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物可以选自如下化合物H498、H496、H436、H436异构、H406：
Figure FDA0002842535230000021
4.权利要求1-3任一项所述的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括：将如下式A或式B化合物在碱的存在下反应得到式I所示竹红菌素衍生物；
Figure FDA0002842535230000022
其中，R2、R3、R6、R7具有权利要求1-3任一项所述的定义；R1’、R4’和R5’分别具有权利要求1-3任一项所述R1、R4和R5的定义。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应可以在惰性气体保护下进行，例如在氮气保护下进行；
优选地，所述碱选自碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾，碳酸钠或其混合物；或者所述碱选自碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述反应可以在溶剂中进行，例如有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醇类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂或腈类溶剂等中的一种、两种或更多种；例如选自吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇等中的一种、两种或更多种；
优选地，所述式A化合物或式B化合物与所述碱的摩尔比可以为1:(5-1000)，例如为1:(5-100)；
优选地，所述反应温度可以为20-200℃；所述反应时间可以为1-24小时。
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，其中采用竹红菌甲素或竹红菌乙素制备H498、H496、H436、H406所示的化合物；
优选地，所述反应还包括反应完成后将得到的反应液用适量稀盐酸水溶液除去未反应完的碱，将体系水洗至中性，或在中和至中强酸性条件下室温反应，二氯甲烷或三氯甲烷萃取，合并萃取液并纯化的步骤；所述中强酸的pH可以为0-4。
8.权利要求1-3任一项所述的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐在制备光动力药物中的应用。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的竹红菌素衍生物、其立体异构体、位置异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为光动力药物；
优选地，所述药物组合物可以制成包括但不限于以下形式：脂质体、乳剂和纳米粒；
优选地，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料。
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