CN112279757B - 苝醌类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

式I所示的化合物，其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、C1‑12烷基、C1‑12烷氧基、‑COC1‑12烷基、C3‑20环烷基，或者R1、R2共同形成＝O；R3、R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H、OH、C1‑12烷基、C1‑12烷氧基或‑COC1‑12烷基。式I所示的化合物保持了天然竹红菌素的所有优良特性，且显著提高了量子产率。
Figure DDA0002127174590000011

Description

苝醌类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于荧光诊断和光动力药物技术领域，具体涉及苝醌类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
苝醌类化合物是一类分布于自然界中的天然光敏色素，包括竹红菌素和痂囊腔菌素。作为一种新型的光敏剂或光疗药物，具有良好的光动力杀伤肿瘤细胞的作用，因此得到极大关注。
竹红菌素(Hypocrellin)是从寄生于我国云南等地箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌(Hypocrella bambuase)中提取出的一种天然光敏剂，属于3,10-二羟基-4,9-苝醌类化合物。竹红菌素可用于光疗外阴白色病变和软化肥厚性瘢痕(于兰馥，罗子华，张胜泉，中华妇产科杂志，1984，1，19-31；梁睿媛，梅国栋，朱文英，中华皮肤科杂志，1982，2，87-88)，光疗皮肤淀粉样变苔藓、牛皮癣和头癣等皮肤病(王家璧，包建南，中国医学科学院学报，1985，5,349-352)，是我国首次发现并应用于临床的一种新型光疗药物。
痂囊腔菌素(Elsinoe A，简称“EA”)是从云南丝状菌Elsinoe中发酵提取得到的。与竹红菌素相比，痂囊腔菌素具有更高的单重态氧量子产率，其单重态氧量子产率达到0.98。细胞实验表明，痂囊腔菌素的生物光动力活性比竹红菌素更高，是竹红菌素的2-3倍(李聪、何严萍、欧灵澄、田茂军、饶之坤、郭孟璧，科学通报，2006，51(60),646-649,台虹，李聪，马岚，陈远腾，陈永宽，欧灵澄，中国专利，公开号：CN 1554332 A)。但由于痂囊腔菌素的溶解性差，因此制备制剂一般比较困难。因此对痂囊腔菌素的化学结构修饰和药物制剂研究都远少于竹红菌素。
天然提取的竹红菌素主要有两种：竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称“HA”)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称“HB”)(蒋丽金，竹红菌素的结构、性质、光化学反应及机制(I)，科学通报，1990,35(21):1608-1616；蒋丽金，竹红菌素的结构、性质、光化学反应及机制(II)，科学通报，1990，(22):1681-1690)，其中95％以上为HA。在碱性条件下，HA可脱掉一分子水定量转化为HB(转化率99％)(赵开弘，蒋丽金，有机化学，竹红菌甲素在碱性和中性溶液中的结构变化，1989，9，252-254)。
HA、HB及EA的结构如下所示：
Figure BDA0002127174570000021
作为一种拥有应用前景的光动力光疗试剂，竹红菌素具有暗毒性低，光毒性高(单重态氧1O2产率高)；正常组织清除和体内代谢快；“光疗窗口”有强吸收；纯度高、组分单一、结构稳定等特点(Jiang,L.J.,He,Y.Y,Photophysics,photochemistry and photobiologyof hypocrellin photosensitizers,Chinese Sci Bull,2001,46,6-16；Mller,G.G.,Brown,K.,Ballangrud,A.M.,Barajas,O.,Xiao,Z.,Tulip,J.,Lown J.W.,Leithoff,J.M.,All alunisturner,M.J.,Mehta,R.D.,Moore,R.B.,Preclinical assessment ofhypocrellin B and hypocrellin B derivatives as sensitizers for photodynamictherapy of cancer：Progress update，Photochem.Photobiol.1997,65,714-722；DiwuZ.J.,Lown J.W.,Hypocrellins and their uses in photosensitization.Photochem.Photobiol.1990,52,609-616)。
为了使竹红菌素能够应用于实体肿瘤的治疗，必须要求其在光疗窗口(600-900nm)有强吸收。因此，合成对肿瘤组织具有选择性、适当的脂水兼溶性，并且能够保持或比竹红菌素母体具有更高光动力活性的竹红菌素衍生物，成为科学家们研究的目标。由于竹红菌素母体结构所具有的特殊性质，即母体环上具有多个可以反应的位点，竹红菌素母体可以修饰的位点包括芳环，酚羟基，醌羰基，七元环和甲氧基，即2、4、5、8、9、11、13、14、17位都可以进行修饰从而得到单取代或双取代的衍生物。竹红菌素可以发生卤代反应(姜颖，安静仪，蒋丽金，竹红菌乙素溴代物的光动力作用，科学通报，1993，38，797.)，磺化反应(Hu,Y.Z.,An,J.Y.,Jiang,L.J.Studies on the photoinduced sulfonation ofhypocrellins,J.Photochem.Photobiol.A:Chem.,1993,70,301.)，与氨基酸反应(Song,Y.Z.,An,J.Y.,Jiang,L J.ESR studies of the photodynamic properties of a long-wavelength and water-soluble hypocrellin B derivative:photogeneration ofsemiquinone radical anion and activated oxygen.J.Photochem.Photobiol.A:Chem.,1999,123,39-46.)，氨基化反应(H.Y.Lee,S.Chen,M.H.Zhang and T.Shen,Studies onthe synthesis of two hydrophilic hypocrellin derivatives with enhancedabsorption in the red spectral region and on their photogeneration of O2 ·－andO2(1Δg)，J.Photochem.Photobiol.,B:Biol.,2003,71,43-50.)，磺酸取代反应(Deng,H.,Liu,X.,Xie,J.*,Yin,R.,Huang,N.Y.,Gu,Y.*,and Zhao,J.Q.*,Quantitative and Site-Directed Chemical Modification of Hypocrellins toward Direct Drug Deliveryand Effective Photodynamic Activity.J.Medicinal Chemistry.2012,55,1910-1919)。
然而以上方法获得的竹红菌素衍生物作为光疗试剂与其母体相比存在一些缺陷。例如，氨基化衍生物的单重态氧的量子产率都较母体有较大降低，因此这对它们在PDT(光动力疗法)中的应用是十分不利的。另外，由于细胞环境是偏酸性(低pH值)，分子本身呈弱碱性的衍生物由于具有对肿瘤细胞的特定亲和性而凸显了它们在PDT过程中的优越性。而分子本身呈偏酸性的衍生物，如氨基酸取代的衍生物，磺酸取代的衍生物，都在光敏剂的筛选中处于劣势。另外合成衍生物的产率低，副产物众多，分离纯化困难，这些因素将大大增加药物应用的成本。
发明人课题组与中国人民解放军总医院合作的动物实验表明：竹红菌乙素脂质体(HB-liposome)所介导的大鼠肠系膜微循环影响光动力光疗过程中，造成血管狭窄，导致血流停滞，官腔闭塞(张丽，顾瑛，刘凡光，刘育英，赵秀梅，曾晶，韩丽娜，戴维德，光动力作用对大鼠肠系膜微循环的影响，中国激光医学杂志，2003，12，(2)，69-74)。竹红菌乙素脂质体(HB-liposome)光动力学疗法的鲜红斑痣模型：来亨鸡鸡冠有着良好的褪色效果(竹红菌乙素脂质体对鸡冠皮肤光动力效应的初步研究，刘慧龙，刘凡光，顾瑛，马江华，赵井泉，曾晶，李晓松，中国激光医学杂志，2005，14(1)，1-4)。
然而，上述光敏剂的性能如单重态量子效率或在检测中的辨识度仍有待进一步改善。
发明内容
为改善上述问题，本发明提供了下式I所示的化合物，其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、多晶形物、前药、或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002127174570000041
其中，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-COC1-12烷基、C3-20环烷基，或者R1、R2共同形成＝O；
R3、R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H、OH、C1-12烷基、C1-12烷氧基或-COC1-12烷基。
根据本发明的实施方案，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、-COC1-6烷基、或者R1、R2共同形成＝O；
R3、R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
作为实例，式I所示化合物选自竹红菌素488(H488)、竹红菌素460(H460)或竹红菌素445(H445)，
Figure BDA0002127174570000051
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素488在激发波长为460nm下，最大荧光发射波长为580nm左右，优选583.4nm。
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素460在激发波长为460nm下，最大荧光发射波长为580nm左右，优选582.2nm。
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素445在激发波长为460nm下，最大荧光发射波长为580nm左右，优选581.6nm。
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素488(H488)、竹红菌素460(H460)或竹红菌素445(H445)为结晶形式，优选为单晶。
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素488(H488)为单晶，其具有如下所示的晶体参数：
Figure BDA0002127174570000052
。
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素460(H460)为单晶，其具有如下所示的晶体参数：
Figure BDA0002127174570000061
。
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素445(H445)为单晶，其具有如下所示的晶体参数：
Figure BDA0002127174570000062
。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物的互变异构体为如下式I’所示的烯醇式互变异构体，
Figure BDA0002127174570000063
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6具如上所述的定义。
本发明还提供式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
将如下式II及其异构体II’中的至少一种、或式III所示的化合物及其异构体III’中的至少一种反应得到式I所示的化合物，
Figure BDA0002127174570000071
其中，R3、R4、R5、R6具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，所述方法可以在碱性条件下进行，如包括如下步骤：
在惰性气体氛围中，红菌甲素(HA)与碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中避光加热反应得到竹红菌素488(H488)；其中，红菌甲素(HA)、碳酸钾的摩尔比为0.9～1.2：100，反应温度为125～135℃；或
在惰性气体氛围中，竹红菌乙素(HB)、碳酸钠与氧化钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中避光加热反应得到竹红菌素460(H460)；其中，竹红菌乙素(HB)、碳酸钠与氧化钾的摩尔比为1：(84～87)：(10～13)，加热反应的温度为131～141℃；或
在惰性气体氛围中，竹红菌甲素(HA)与碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中避光加热反应得到竹红菌素445(H445)；其中竹红菌甲素(HA)与碳酸钾的摩尔比为1：(270～273)，加热反应的温度为146～156℃。
根据本发明示例性的实施方案，所述方法可以在碱性条件下进行，如包括如下步骤：
在惰性气体氛围中，红菌甲素(HA)与碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中避光加热反应得到竹红菌素488(H488)；其中，红菌甲素(HA)、碳酸钾的摩尔比为1.07：100，反应温度为130℃；或
在惰性气体氛围中，竹红菌乙素(HB)、碳酸钠与氧化钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中避光加热反应得到竹红菌素460(H460)；其中，竹红菌乙素(HB)、碳酸钠与氧化钾的摩尔比为1：85.6：11.3，加热反应的温度为136℃；或
在惰性气体氛围中，竹红菌甲素(HA)与碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中避光加热反应得到竹红菌素445(H445)；其中竹红菌甲素(HA)与碳酸钾的摩尔比为1：271，加热反应的温度为151℃。
根据本发明的实施方案，所述惰性气体可以为氮气或氩气；
根据本发明的实施方案，所述方法还包括：将反应得到的反应液用酸(如盐酸)中和至中性。
优选地，所述方法还包括：中和后，将反应体系水洗至中性；
优选地，所述反应还包括纯化的步骤，所述纯化的方法可以为重结晶。
根据本发明的实施方案，所述竹红菌素488(H488)、竹红菌素460(H460)或竹红菌素445(H445)的单晶采用如下方法制备：
将竹红菌素488(H488)、或竹红菌素460(H460)、或竹红菌素445(H445)溶于氯仿或其与丙酮的混合液中结晶。
根据本发明的实施方案，所述结晶步骤在0～10℃下避光进行。
根据本发明的实施方案，氯仿与丙酮的混合液中两者的体积比为1:(1～10)，优选为1:(1～5)，例如为1:2、1:3或1:5。
本发明还提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、多晶形物、前药或药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案，可以通过本领域已知的方法将本发明的药物组合物制成包括但不限于以下形式：脂质体、乳剂和纳米粒。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料。
本发明还提供式I所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物、前药或药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种在制备药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为光动力药物。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为光敏剂。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为肿瘤荧光标记试剂。
术语定义和说明
除非下文另有定义，否则本文所有的术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。如果本文对术语有多个定义，以下文的定义为准。
应当理解，可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域已知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域已知的方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH3O等同于OCH3。
术语“C1-12烷基”应理解为表示具有1～12个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如辅料，例如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐，例如硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本申请药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’sPharmaceutical Scicences,17thed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，例如盐酸盐。
除特别指示外，本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物的碱性官能团是吡啶或咪唑(但不限制于吡啶或咪唑)，酸性官能团是羧酸(但不限制于羧酸)时就会形成两性离子(内盐)，内盐也包括在本申请中的盐内。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本申请化合物。
本文所使用的术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本申请化合物。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式I化合物含有不对称或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段，例如，对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式I中的一些化合物可能是阻转异构体(如取代芳基)也是本申请中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。式I中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本申请范围内。例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
术语“前药”包括在体内时被(例如通过酶过程或水解过程)转化为本发明化合物的化合物。前药的实例包括本文化合物的酯、醚或酰胺衍生物。
有益效果
1)本发明的竹红菌素衍生物保持了天然竹红菌素的所有优良特性，且显著提高了量子产率，具体的优良特性体现在：
a.光动力作用强，疗效好，治疗时间短，可以减轻患者在治疗期间的痛苦；
b.用药剂量低，故激光照射区内的光敏剂漂白快，组织选择性好，表现为非靶组织损伤轻，治疗后不良反应少；
c.在体内代谢快，避光期短，一般仅2～3天；
d.安全度大，表现为用药剂量和光剂量的安全范围大于血卟啉聚合衍生物(HpD)方法；
e.无过敏反应，不需要做过敏试验。
2)本发明式I所示竹红菌素衍生物的紫外吸收波长可以和多种激光器输出波长相吻合。所述竹红菌素衍生物的主要紫外吸收波长范围为420-575nm(氩离子激光器输出波长为：488.0nm和514.5nm；YAG激光器输出波长为：532.0nm；铜离子激光器输出波长为：510.6nm-578.2nm)，因此可以和多种激光器输出波长相吻合。
3)本发明制备的竹红菌素衍生物可以制备成一系列生物相容性较好的竹红菌素衍生物纳米制剂-脂质体、乳剂和纳米粒，达到静脉给药的目的。
4)本发明的竹红菌素衍生物最大紫外光吸收波长位于420-575nm，吸收光的组织穿透深度符合微血管类疾病病灶深度要求，属于浅表型疾病的针对性光动力药物。可解决无疤痕治疗难题，又尽可能避开视觉色素的吸收，选择性破坏病灶畸生的新血而不伤及正常组织或视觉色素，从而能够最大程度地发挥其光动力光疗的效果。
5)本发明的化合物保持了竹红菌素的母体性质，吸收波长在420-575nm，是有强吸收的化合物，可成为治疗鲜红斑痣等微血管疾病的药物；其发射580nm左右的橙色荧光，可以成为实体肿瘤光动力光疗光敏剂，相对于其他颜色例如红色荧光，在手术操作过程中更容易辨认。此外由于具有强荧光，可以成为肿瘤标记试剂。
6)本发明的制备方法具有反应条件温和、易操作的特点。
7)本发明的制备方法具有高的转化率和产率，反应产率最高可达93％，产物便于分离纯化，成分单一，便于工业化规模生产，极大地降低了化合物在药物应用方面的成本。
附图说明
图1为竹红菌甲素HA、竹红菌乙素HB、竹红菌素488(H488)、竹红菌素460(H460)及竹红菌素445(H445)在氯仿中的紫外吸收光谱。
图2为竹红菌甲素HA、竹红菌乙素HB、竹红菌素488(H488)、竹红菌素460(H460)及竹红菌素445(H445)在氯仿中的荧光光谱。
图3为光照捕获剂TEMPO与竹红菌素488(H488)、竹红菌素460(H460)及竹红菌素445(H445)在苯溶液产生的TEMP-1O2的ESR信号。
图4为X-射线衍射测定的竹红菌素488(H488)晶体结构图。
图5为X-射线衍射测定的竹红菌素460(H460)晶体结构图。
图6为X-射线衍射测定的竹红菌素445(H445)晶体结构图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
如下实施例中采用X-射线衍射测定晶体结构，单晶的制备和晶体结构测试方法为：
将制备的化合物溶于氯仿或氯仿和丙酮的混合液中，于4℃冰箱避光放置1-2周，重结晶得到针状或片状单晶。X-射线衍射仪型号为日本理学Synergy-R，光源为铜微焦斑转靶，检测器为Hybrid-CMOS 2D面探，测角仪为固定kappa类型，测量温度为170K，解析软件为Olex2。化合物解析数据如表1-3所示。
实施例1、制备竹红菌素488(H488)
0.60g(4.3×10-3摩尔)碳酸钾溶于40.0mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，将竹红菌甲素(HA)25.0mg(4.58×10-5摩尔)加入上述溶液中。充分溶解后，通入氩气，避光加热130℃，电磁搅拌反应1.5小时。反应完成后水浴75℃减压抽干反应液，用适量稀盐酸中和，三氯甲烷萃取三次，水洗至中性，减压蒸馏得到橙色粉末。氯仿-石油醚(30-60℃)反复重结晶两次，最终得到橙红色粉末纯品竹红菌素488(H488)20.8mg，产率为93.1％。
该产物的结构表征数据如下所示：
紫外光谱λmax(CHCl3)：337.5nm,473.0nm,537.5nm；
荧光光谱λmax(CHCl3)：583.4nm；
红外光谱νmax：3458cm-1,2978cm-1,2910cm-1,1721cm-1,1586cm-1；
核磁共振δ(1H)：13.95(s,酚OH),6.87(s,母环H),5.50–5.32(s,母环H),4.63,4.15(m,-OCH3)，3.52(m，五元环H)，1.39(m，15位C上-CH3)；
质谱分析(MALDI-TOF):489(M+1)；
元素分析：H488分子式：C27H20O9(分子量488)
实验值：C,65.75％；H,4.23％；O,28.32％；
理论值：C,66.39％；H,4.10％；O,29.51％；
将如上步骤制备的2mg化合物H488溶于4mL氯仿和丙酮(两者体积比为1:3)混合液中，4℃下避光放置1周(重复本实施例的操作，放置2周也可以得到单晶)，重结晶得到暗红色片状单晶。对单晶进行晶体结构测定，化合物H488的分子式为C27H20O9。其单晶为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
Figure BDA0002127174570000151
Figure BDA0002127174570000152
α＝93.599(2),β＝95.457(3),γ＝103.923(4),Z＝2，体积为
Figure BDA0002127174570000153
晶体结构见图4，单晶参数如表1所示。
表1：化合物H488的单晶参数
Figure BDA0002127174570000154
。
实施例2、制备竹红菌素460(H460)
0.70g(6.6×10-3摩尔)碳酸钠和0.12g(8.7×10-4摩尔)氧化钾溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，将竹红菌乙素(HB)40.0mg(7.7×10-5摩尔)，加入上述溶液中。充分溶解后，通入氩气，避光加热136℃，电磁搅拌反应4.5小时。反应完成后将反应液水浴75℃减压抽干，加入200mL水，避光室温电磁搅拌反应16小时，用适量稀盐酸中和，二氯甲烷萃取三次，水洗至中性，减压蒸馏得到橙色粉末。氯仿-石油醚(60℃)多次重结晶得到橙红色粉末竹红菌素460(H460)28.9mg，产率为83.2％。
该产物的结构表征数据如下所示：
紫外光谱λmax(CHCl3)：336.5nm,479.05nm,538.0nm；
荧光光谱λmax(CHCl3)：582.2.0nm；
红外光谱νmax：3446cm-1,2929cm-1,2861cm-1,1715cm-1,1616cm-1,1554cm-1；
核磁共振δ(1H)：13.95(s,酚OH),6.89(s,母环H),5.32(m,-OCH3),4.63–3.52((m,五元环-H)；
质谱分析(MALDI-TOF)：461(M+1)；
元素分析：竹红菌素460(H460)；分子式C25H16O9(分子量460)；
实验值：C,64.63％；H,4.16％；O,30.29％；
理论值：C,65.22％；H,3.48％；O,31.30％；
将上述步骤制备的1.5mg化合物H460溶于3mL氯仿和丙酮(两者体积比为1:2)混合液中，于4℃避光放置1周(重复本实施例的操作，放置2周也可以得到单晶)，重结晶得到红色针状单晶。晶体结构测定化合物H460的分子式为C27H20O9，其单晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为
Figure BDA0002127174570000161
Figure BDA0002127174570000162
α＝90.00,β＝91.647(6),γ＝90.00,Z＝4，体积为
Figure BDA0002127174570000163
晶体结构见图5，单晶参数如表2所示。
表2：化合物H460的单晶参数
Figure BDA0002127174570000164
Figure BDA0002127174570000171
。
实施例3、制备竹红菌素445(H445)
3.0g(2.2×10-2摩尔)碳酸钾溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，将竹红菌甲素(HA)44.0mg(8.1×10-5摩尔)加入上述溶液中。充分混合后，通入氩气，避光加热151℃，电磁搅拌反应7.5小时。水浴75℃减压抽干反应液，用适量稀盐酸中和，三氯甲烷萃取多次，合并萃取液水洗至中性，减压蒸馏得到橙色粉末。丙酮-石油醚(30-60℃)反复重结晶，最终得到橙红色粉末竹红菌素445(H445)30.0mg，产率为83.6％。
该产物的结构表征数据如下所示：
紫外光谱λmax(CHCl3)：336.5nm,468.5nm,534.5nm；
荧光光谱λmax(CHCl3)：581.6nm；
红外光谱νmax：3438cm-1,2983cm-1,2931cm-1,2857cm-1,1623cm-1,1589cm-1；
核磁共振δ(1H)：14.03(s,酚OH),6.30,(s,母环H),4.19(s,OCH3),3.91-3.81(m,五元环-H)；
质谱分析(MALDI-TOF):447(M+2)；
元素分析：分子式C25H17O8，分子量445；
实验值：C,66.17％；H,4.21％；O,27.36％；
理论值：C,67.42％；H,3.82％；O,28.76％；
将上述步骤制备的2mg化合物H445溶于6mL氯仿和丙酮(两者体积比为1:5)混合液中，于4℃避光放置1周，重结晶得到橙红色针状单晶。晶体结构测定竹红菌素445的分子式为C25H17O8。其单晶为单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数为
Figure BDA0002127174570000181
α＝90.00,β＝110.910(5),γ＝90.00,Z＝4，体积为
Figure BDA0002127174570000182
晶体结构见图6，单晶参数如表3所示。
表3：化合物H445的单晶参数
Figure BDA0002127174570000183
Figure BDA0002127174570000191
实施例4、制备竹红菌素445(H445)
1.0g(7.2×10-3摩尔)碳酸钾溶于45mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，将竹红菌甲素(HA)32.0mg(5.9×10-5摩尔)，加入上述溶液中，充分混合后，通入氩气，避光加热153℃，电磁搅拌反应6.5小时。水浴75℃减压抽干反应液，用适量稀盐酸中和，三氯甲烷萃取多次，合并萃取液水洗至中性，减压蒸馏得到橙色粉末。丙酮-石油醚(30-60℃)多次重结晶，得到橙红色粉末竹红菌素445(H445)21.0mg，产率为80.4％。
将上述步骤制备的化合物竹红菌素445溶于6mL氯仿和丙酮混合液中(两者体积比为1:5)，于4℃避光放置1周，重结晶得到橙红色针状单晶。
实施例5、绝对荧光量子产率
Figure BDA0002127174570000202
及荧光强度的测定
使用日本滨松HAMAMATSU-C1347(Absolute PL Quantum Yield Spectrometer)测定上述实施例1-4制备的样品的绝对荧光量子产率量，调节样品紫外吸光度值相同并小于0.1，避光充入氮气10min，除去溶液中氧气，选择激发波长为460nm，测定样品绝对荧光量子产率量。上述样品使用HITACHI F-7000荧光光谱仪测定荧光，选择激发波长为460nm，检测结果如图2所示。
表4：化合物绝对荧光量子产率及荧光强度
Figure BDA0002127174570000201
由上表数据和图2可知，竹红菌乙素的荧光发射波长为620nm，竹红菌甲素的荧光发射波长为603nm，两者为红色。化合物H488、H460及H445的发射波长为580nm左右，三者均为亮橙色。HA与H488的绝对荧光量子产率差距不大，但是H488的荧光半峰宽较窄，所以显示荧光强度更强一些。相同测试条件下，H445的荧光强度为HA的1.57倍，是HB的3.9倍。
实施例6、相对单重态氧量子产率的测定
ESR波谱使用Bruker-E500，电子自旋共振仪在室温下测得(X波段，微波频率：9.5GHz)，照射光源采用INDI series Nd:YAG型532nm激光。测量仪器参数为：微波功率为10.09mW；微波频率1.0×105；扫场宽度100G；信号增益60；调节待测在样品在532nm处吸光度值相等，避光充氧10min，加入单重态氧的捕获剂TEMPO(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮)最终浓度为80mM，532nm激光原位照射，用顺磁共振方法检测到单重态氧与TEMPO反应生成的氮氧自由基，具有典型的氮氧自由基的三重峰ESR波谱：g因子和精细偶合常数数值分别为g＝2.0056和aN＝13.8G。用竹红菌甲素(HA)的1O2量子产率0.83(苯)，竹红菌乙素(HB)的1O2量子产率0.76(苯)作为参照(DiWu,Z.J.，Lown J.W.,Photosensition with anticanceragents.12.Perylene quinoniod pigment,a novel type of singlet oxygensensitizer,J.Photochem.Photobiol.A:chem.,1992 64 273-287)根据光照8分钟和10分钟TEMPO光谱强度，计算出在甲苯溶液中竹红菌素488(H488)的相对1O2量子产率为0.91±0.04(相对于竹红菌甲素(HA)的1O2量子产率0.83(苯)和竹红菌乙素(HB)的1O2量子产率0.76(苯)所得的平均值)；竹红菌素460(H460)的相对1O2量子产率为0.94±0.04(相对于竹红菌甲素(HA)的1O2量子产率0.83(苯)和竹红菌乙素(HB)的1O2量子产率0.76(苯)所得的平均值)；竹红菌素445(H445)的相对1O2量子产率为1.20±0.04(相对于竹红菌甲素(HA)的1O2量子产率0.83(苯)和竹红菌乙素(HB)的1O2量子产率0.76(苯)所得的平均值)，可见本申请制备的化合物H488、H460及H455的量子产率大大提高。并且，本发明的竹红菌素衍生物最大光吸收波长位于420-575nm，荧光发射波长为约580nm，其组织穿透深度符合微血管类疾病病灶深度要求，为此属于适合浅表型疾病的针对性光动力药物。
本发明制备的竹红菌素衍生物在保持母体优良特性的情况下，在460nm激发光波长条件下，发射波长为580nm左右，具有特异橙色荧光，具体优良的特性表现在：
a.光动力作用强，疗效好，治疗时间短，可以减轻患者在治疗期间的痛苦；
b.用药剂量低，故激光照射区内的光敏剂漂白快，组织选择性好，表现为非靶组织损伤轻，治疗后不良反应少；
c.在体内代谢快，避光期短，一般仅2～3天；
d.安全度大，表现为用药剂量和光剂量的安全范围大于血卟啉聚合衍生物(HpD)方法；
e.无过敏反应，不需要做过敏试验。
此外，本发明制备的竹红菌素衍生物与竹红菌素相比具有更高的单重态氧量子产率，在手术操作过程中更容易辨认，可应用于荧光诊断和作为光动力光疗一体化试剂的药物。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式
Figure 599462DEST_PATH_IMAGE001
所示的化合物或其烯醇式互变异构体：
Figure 271008DEST_PATH_IMAGE002
I
其中，R1选自H，R2选自H、-COCH3，或者R1、R2共同形成=O；
R3、R4、R5、R6相同或不同，彼此独立地选自-OCH3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其烯醇式互变异构体，其特征在于，式I所示的化合物选自H488、H460或H445：
Figure 855704DEST_PATH_IMAGE003
Figure 868660DEST_PATH_IMAGE004
Figure 62749DEST_PATH_IMAGE005
H488 H460 H445。
3.根据权利要求2所述的化合物或其烯醇式互变异构体，其中H488为具有如下所示的晶体参数的单晶：
Figure 477550DEST_PATH_IMAGE006
。
4.根据权利要求2所述的化合物或其烯醇式互变异构体，其中H460为具有如下所示的晶体参数的单晶：
Figure 623361DEST_PATH_IMAGE007
。
5.根据权利要求2所述的化合物或其烯醇式互变异构体，其中H445为具有如下所示的晶体参数的单晶：
Figure 874345DEST_PATH_IMAGE008
。
6.权利要求1或2所述化合物或其烯醇式互变异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将如下式II及其异构体II’中的至少一种、或式III所示的化合物及其异构体III’中的至少一种在碱性条件下反应得到式I所示的化合物或其烯醇式互变异构体：
Figure 357279DEST_PATH_IMAGE009
其中，R3、R4、R5、R6具有权利要求1所述的定义。
7.权利要求2所述化合物或其烯醇式互变异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在惰性气体氛围中，竹红菌甲素HA与碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中避光加热反应得到H488；其中，竹红菌甲素HA、碳酸钾的摩尔比为0.9~1.2：100，反应温度为125~135℃；或
在惰性气体氛围中，竹红菌乙素HB、碳酸钠与氧化钾在N,N-二甲基甲酰胺中避光加热反应得到H460；其中，竹红菌乙素HB、碳酸钠与氧化钾的摩尔比为1：（84~87）：（10~13），加热反应的温度为131~141℃；或
在惰性气体氛围中，竹红菌甲素HA与碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中避光加热反应得到H445；其中竹红菌甲素HA与碳酸钾的摩尔比为1：（270~273），加热反应的温度为146~156℃。
8.根据权利要求7所述的化合物或其烯醇式互变异构体的制备方法，其特征在于，将所述H488、H460或H445溶于氯仿或其与丙酮的混合液中结晶后，分别得到所述H488、H460或H445的单晶。
9.一种包含权利要求1-5任一项所述化合物或其烯醇式互变异构体的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物为光动力药物、光敏剂或肿瘤荧光标记试剂。
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