JP2001181248A - 新規アミニウム系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】赤外線領域の光を利用でき、水溶性に優れた光
化学療法剤に適した新規化合物の開発。 【解決手段】下記式（１） 【化１】 （環Ａ及びＢは置換基を有していても良く、Ｒ１からＲ
８の少なくとも1つは炭素数１から２０のスルホン酸基
含有置換基または炭素数２から２０のカルボキシル基含
有置換基であり、残りは水素原子または（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル基であり、ｍは１または２の整数で、ｎは０か
ら７の整数或いは１／２で、Ｘは分子内の電荷を中和す
るのに必要なアニオンまたはカチオンを表す。）で示さ
れるアミニウム系化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規アミニウム系化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、癌等の腫瘍に対する治療法の一つ
として光化学療法がある。光化学療法に関しては比較的
早くから研究が行われており、既に、１９７６年には臨
床での応用が為されている。また、文献、特許も数多く
出されており、例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｍａｎｙ
ａらの総説（Ｊ．Ｃ１ｉｎ．Ｏｎｃｏ１ｏｇｙ，６，３
８０，（１９８８））がある。これらの文献や特許によ
れば、これまで光化学療法治療剤として研究され、ま
た、臨床応用されてきたのはポルフィリン系化合物が殆
どで、現在日本では、日本レダリーがジヘマトポルフィ
リンを商品名フォトフリンで販売している。

【０００３】これらポルフィリン系化合物を用いた光化
学療法について説明する。癌患者（外科的手法を伴わな
い場合、原理的に皮膚癌等、体表面近傍の癌に限られ
る）に薬剤を投与し、数日経ると正常細胞においては薬
剤は大部分代謝されるのに対して、癌細胞に取り込まれ
た薬剤はそのまま癌細胞内に残留したままとなる。この
際、残留量の差は数倍から数十倍である。次に、６００
〜７００ｎｍの光を癌細胞に照射すると、薬剤が残留し
ている癌細胞だけが特異的に死滅し、正常細胞は影響を
受けない。これらの薬剤が癌細胞にのみ残留する理由は
十分に明らかではないが、癌細胞と正常細胞との血流状
態の差、あるいは、リンパ細胞等の免疫系の活性の差に
よるものと考えられている。また、光照射によって薬剤
が残留している癌細胞が死滅する理由についても十分に
明らかではないが、光照射によって活性化された薬剤か
らのエネルギー移動により周辺の酸素が細胞毒性の強い
一重項酸素に変化する為と考えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
たポルフィリン系化合物を用いた光化学療法はいくつか
の問題点を有する。問題点の一つとして、化合物自身の
吸収波長と治療に用いる光の波長との関係である。即
ち、治療に用いる光の波長としては、生体内の物質によ
る散乱、吸収を示さないこと、赤血球のヘモグロビンに
影響を及ぼさないこと等から、６００ｎｍ以上の波長が
望ましいが、上記従来技術にあげた、例えば、フォトフ
リンの６００ｎｍ以上の波長領域における光の吸収量
は、該化合物の最大吸収波長３６３ｎｍにおける光の吸
収量のわずか２〜３％にすぎない。従って、現実には非
常に効率の悪い光化学療法を行う事になり、その分薬剤
の投与量を増やしたり、光の照射量を増やす必要が生
じ、結果として副作用が増加したり、装置のコストが上
がったりすることになる。

【０００５】また、問題点の二つ目として、ポルフィリ
ン系化合物の皮膚等における光毒性が上げられ、投与さ
れた患者はおよそ６〜８週間は日光等の光を避ける生活
が必要である。更に、問題点の三つ目として、６３０ｎ
ｍ付近の波長の組織侵達度が僅か数ｍｍしかなく、治療
範囲の狭いことが挙げられ、これが臨床応用への壁とな
っている。本発明の目的はこれら従来技術の持つ課題を
解決するため、赤外線領域の光を利用でき、水溶性に優
れた光化学療法剤に適する新規化合物を提供することに
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記したよ
うな課題を解決すべく鋭意努力した結果、本発明を完成
した。すなわち本発明は、 １）下記式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】（環Ａ及びＢは置換基を有していても良
く、Ｒ１からＲ８の少なくとも１つは炭素数１から２０
のスルホン酸基含有置換基または炭素数２から２０のカ
ルボキシル基含有置換基であり、残りは水素原子または
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基であり、ｍは１または２の整
数で、ｎは０から７の整数或いは１／２で、Ｘは分子内
の電荷を中和するのに必要なアニオンまたはカチオンを
表す。）で示されるアミニウム系化合物、 ２）式（１）の環Ａ及びＢは置換基を有さず、Ｒ１から
Ｒ８はいずれも炭素数１から２０のスルホン酸基含有置
換基または炭素数２から２０のカルボキシル基含有置換
基である上記１）に記載のアミニウム系化合物、 ３）スルホン酸基含有置換基がスルホ置換アルキル基ま
たはスルホフェニル置換アルキル基である上記１）また
は２）に記載のアミニウム系化合物、 ４）スルホ置換アルキル基がスルホ置換（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル基である上記３）に記載のアミニウム系化合
物、 ５）スルホフェニル置換アルキル基がスルホフェニル置
換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である上記３）に記載のア
ミニウム系化合物、

【０００９】６）カルボキシル基含有置換基がカルボキ
シ置換アルキル基である上記１）または２）に記載のア
ミニウム系化合物、 ７）カルボキシ置換アルキル基がカルボキシ置換（Ｃ２
〜Ｃ６）アルキル基である上記６）に記載のアミニウム
系化合物、 ８）カルボキシ置換アルキル基が３−カルボキシプロピ
ル基である上記６）に記載のアミニウム系化合物、 ９）式（１）のｍが１、ｎが１で、Ｘが無機１価アニオ
ンである上記１）乃至８）のいずれかに記載のアミニウ
ム系化合物、 １０）８００〜１２００ｎｍ に吸収極大波長を有する
化合物である上記１）乃至９）のいずれかに記載のアミ
ニウム系化合物、に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のアミニウム系化合物は、
上記式（１）で示される。この化合物は、赤外線領域
に、特に８００〜１２００ｎｍに、より好ましくは９０
０〜１１００ｎｍに吸収極大波長を有する化合物であ
る。

【００１１】上記式（１）において、環Ａ及びＢは置換
基を有していても良く、Ｒ１からＲ８は炭素数１から２
０のスルホン酸基含有置換基または炭素数２から２０の
カルボキシル基含有置換基であり、ｍは１または２の整
数で、ｎは０から７の整数或いは１／２で、Ｘは分子内
の電荷を中和するのに必要なアニオンまたはカチオンで
ある。

【００１２】上記式（１）において、環Ａ及びＢには、
該置換基以外の置換基を有していなくても、１から４つ
の置換基を有していても良い。結合しうる置換基として
は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
ル基、シアノ基、低級アルキル基が挙げられる。ハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルコキシル基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアル
コキシル基が挙げられ、低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基等のＣ１〜Ｃ５のアルキル基が挙
げられる。Ｂが無置換であり、Ａが無置換か、ハロゲン
原子（特に塩素原子、臭素原子）、メチル基またはシア
ノ基で置換されているものが好ましい。また、ｍは１ま
たは２の整数を表し、ｍ＝１が特に好ましい。

【００１３】スルホ置換アルキル基としては、例えばス
ルホメチル基、３−スルホプロピル基、２−スルホプロ
ピル基、３−スルホブチル基、２−スルホブチル基、５
−スルホペンチル基、４−スルホペンチル基、３−スル
ホペンチル基、２−スルホペンチル基、６−スルホヘキ
シル基、５−スルホヘキシル基、４−スルホヘキシル
基、３−スルホヘキシル基、２−スルホヘキシル基等の
スルホ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が挙げられ、アル
キル部分の炭素数が１、３、５、６のものが好ましい。
更に好ましくはスルホプロピル基が挙げられる。

【００１４】スルホフェニル置換アルキル基としては、
例えばｐ−スルホフェニルメチル基、ｍ−スルホフェニ
ルメチル基、ｏ−スルホフェニルメチル基、２−（ｐ−
スルホフェニル）エチル基、３−（ｐ−スルホフェニ
ル）プロピル基等のスルホフェニル置換（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル基が挙げられる。

【００１５】カルボキシ置換アルキル基としては、例え
ばカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−
カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、４
−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、２−
カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基、４−
カルボキシペンチル基、３−カルボキシペンチル基、２
−カルボキシペンチル基、６−カルボキシヘキシル基、
５−カルボキシヘキシル基、４−カルボキシヘキシル
基、３−カルボキシヘキシル基、２−カルボキシヘキシ
ル基等のカルボキシル置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が
挙げられ、アルキル部分の炭素数が２〜６のものが好ま
しい。更に好ましくはカルボキシプロピル基が挙げられ
る。

【００１６】Ｒ１からＲ８の残りの置換基として、例え
ば水素原子、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（例、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基）が挙げられる。

【００１７】Ｒ１からＲ８の特に好ましい組み合わせと
しては、Ｒ１からＲ８のいずれもが同一の置換基で、例
えばカルボキシ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、スルホ
フェニル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、スルホ置換
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるものと、またＲ１から
Ｒ８が前記置換アルキル基と水素原子よりなるものが挙
げられる。

【００１８】上記式（１）において、Ｘは分子内の電荷
を中和するのに必要なアニオンまたはカチオンである。
式（１）において、分子内に１個の遊離水溶性基を有す
る場合、ｎは０であり、分子内に２個以上のカルボキシ
ル置換アルキル基、スルホフェニル置換アルキル基また
はスルホ置換アルキル基等の遊離水溶性基を有する場
合、カチオンが必要になる。カチオンの例には、アルカ
リ金属イオン（例、ナトリウムイオン、カリウムイオ
ン、リチウムイオン）、無機または有機アンモニウムイ
オン（例、トリエチルアンモニウムイオン、テトラエチ
ルアンモニウムイオン）、及びピリジニウムイオンが挙
げられ、特に好ましくはアルカリ金属イオン、無機また
は有機アンモニウムイオンが挙げられる。

【００１９】分子内にカルボキシル基が存在し、そのカ
ルボキシル基が遊離していない場合、アニオンが必要に
なる。アニオンは１価、２価どちらでも良い。１価のア
ニオンとしては、例えば有機酸１価アニオン、無機１価
アニオン等が挙げられる。

【００２０】有機酸１価アニオンとしては、例えば酢酸
イオン、乳酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピ
オン酸イオン、安息香酸イオン、シュウ酸イオン、コハ
ク酸イオン、ステアリン酸イオン等の有機カルボン酸イ
オン、メタンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イ
オン、ナフタレンモノスルホン酸イオン、クロロベンゼ
ンスルホン酸イオン、ニトロベンゼンスルホン酸イオ
ン、ドデシルベンゼンスルホン酸イオン、ベンゼンスル
ホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、トリフルオロ
メタンスルホン酸イオン等の有機スルホン酸イオン、テ
トラフェニルホウ酸イオン、ブチルトリフェニルホウ酸
イオン等の有機ホウ酸イオン等が挙げられ、好ましく
は、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、トルエンス
ルホン酸イオン等のハロゲノアルキルスルホン酸イオン
もしくはアルキルアリールスルホン酸イオンが挙げられ
る。

【００２１】無機１価アニオンとしては、例えばフッ素
イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等のハ
ロゲンイオン、チオシアン酸イオン、ヘキサフルオロア
ンチモン酸イオン、過ヨウ素酸イオン、硝酸イオン、テ
トラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオ
ン、モリブデン酸イオン、タングステン酸イオン、チタ
ン酸イオン、バナジン酸イオン、リン酸イオン、ホウ酸
イオン等が挙げられ、好ましいものとしては塩素イオ
ン、臭素イオン、ヨウ素イオン、テトラフルオロホウ酸
イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキサフルオロ
アンチモン酸イオン等が挙げられる。

【００２２】２価のアニオンとしては、例えばナフタレ
ン−１，５−ジスルホン酸、Ｒ酸、Ｇ酸、Ｈ酸、ベンゾ
イルＨ酸、ｐ−クロルベンゾイルＨ酸、ｐ−トルエンス
ルホニルＨ酸、カルボニルＪ酸、４，４'−ジアミノス
チルベン−２，２'−ジスルホン酸、ジＪ酸、ナフタル
酸、ナフタリン−２，３−ジカルボン酸、ジフェン酸、
スチルベン−４，４'−ジカルボン酸、６−スルホ−２
−オキシ−３−ナフトエ酸、アントラキノン−１，８−
ジスルホン酸、１，６−ジアミノアントラキノン−２，
７−ジスルホン酸等の２価の有機酸イオンが挙げられ
る。特に前記式（３）において、遊離カルボン酸を有さ
ず、Ｘがこれら２価のアニオンである場合、ｎは１／２
である。

【００２３】これらのアニオンのうち、好ましいものと
しては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン
酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオン、トリフ
ルオロメタンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イ
オン等が挙げられる。

【００２４】次に、本発明の一般式（１）で示される化
合物の具体例を表１〜３に示す。表１〜３中、Ｂは該置
換基以外は無置換であり、「Ph」はフェニル基、「1,5-
NpS2-」は１，５−ナフタレンジスルホン酸イオン、「T
sO-」はトルエンスルホン酸イオンを表し、Ａが無置換
の場合はｍ＝１の時「4H」、ｍ＝２の時は「8H」と表
す。遊離基に関しては、例えば遊離しているカルボン酸
は「n-C3H6COO-」と表す。またＲ１〜Ｒ８が全て３−カ
ルボキシプロピル基である場合には「4(n-C3H6COOH，n-
C3H6COOH)」と表し、Ｒ１〜Ｒ８のうち、例えば１つが
ｎ−ブチル基で残りが３−カルボキシプロピル基である
場合には「3（n-C3H6COOH，n-C3H6COOH）（n-C3H6COO
H，n-C4H9）」等と簡略して表記する。

【００２５】 表１ No. m A (R1,R2)(R3,R4)(R5,R6)(R7,R8) X n 1 1 4H 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) ClO4- 1 2 1 4H 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) Br- 1 3 1 4H 4(n-C3H6SO3H,n-C3H6SO3H) TsO- 1 4 1 4H 4(n-C3H6SO3H,n-C3H6SO3H) PF6- 1 5 1 4H 4(C2H4COOH,C2H4COOH) ClO4- 1 6 1 4H 4(n-C4H8COOH,n-C4H8COOH) SbF6- 1 7 1 4H 4(n-C4H8SO3H,n-C4H8SO3H) ClO4- 1 8 1 4H 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) SbF6- 1 9 1 4H 4(n-C3H6COO-,n-C3H6COO-) Na+ 7 10 1 4H 4(n-C3H6COO-,n-C3H6COO-) K+ 7

【００２６】 表２ No. m A (R1,R2)(R3,R4)(R5,R6)(R7,R8) X n 11 1 4H 4(n-C3H6SO3-,n-C3H6SO3-) K+ 7 12 1 4H 4(H,CH2PhSO3-) Na+ 3 13 1 4H 4(n-C2H4SO3-,n-C2H4SO3-) Na+ 7 14 1 4H 3(n-C4H9,n-C4H9)(n-C4H9,n-C3H6COOH) SbF6- 1 15 1 4H 3(n-C4H9,n-C4H9)(n-C4H9,n-C3H6SO3H) ClO4- 1 16 1 4H 3(n-C4H9,n-C4H9)(n-C4H9,n-C4H8COOH) SbF6- 1 17 1 Cl 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) Br- 1 18 1 Cl 4(n-C3H6SO3-,n-C3H6SO3-) Na+ 7 19 1 Cl 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) 1,5-NpS2- 1/2 20 1 Cl 4(n-C4H8COO-,n-C4H8COO-) Na+ 7 21 1 Cl 4(n-C4H8SO3H,n-C4H8SO3H) ClO4- 1 22 1 Cl 4(n-C4H8COOH,n-C4H8COOH) 1,5-NpS2- 1/2 23 1 Cl 3(n-C4H9,n-C4H9)(n-C4H9,n-C3H6COOH) SbF6- 1

【００２７】 表３ No. m A (R1,R2)(R3,R4)(R5,R6)(R7,R8) X n 24 1 Cl 3(n-C4H9,n-C4H9)(n-C4H9,n-C4H8COO-) ClO4- 1 25 1 2Br 4(n-C3H6SO3-,n-C3H6SO3-) Na+ 7 26 1 2Br 4(n-C4H8COOH,n-C4H8COOH) SbF6- 1 27 1 CH3 4(n-C4H8SO3H,n-C4H8SO3H) Br- 1 28 1 CH3O 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) ClO4- 1 29 1 4F 4(n-C3H6COO-,n-C3H6COO-) K+ 7 30 1 CN 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) ClO4- 1 31 1 4CN 4(n-C3H6SO3H,n-C3H6SO3H) PF6- 1 32 1 2CN 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) Br- 1 33 2 8H 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) PF6- 1 34 2 8H 4(n-C3H6COOH,n-C3H6COOH) PF6- 1 35 2 8H 4(n-C3H6SO3-,n-C3H6SO3-) Na+ 7

【００２８】本発明で使用される化合物は、特公昭４３
−２５３３５号公報に記載の合成方法を参照して合成す
ることができる。また、一般式（１）の化合物をカチオ
ン化する前の化合物を酸化する際、上記の公報記載の銀
塩と反応させる方法以外でも得ることができる。例えば
一般式（１）の化合物をカチオン化する前の化合物を硝
酸銀、過塩素酸銀、塩化第二銅、二酸化マンガン等の酸
化剤で酸化し、その反応液に所望のアニオンの酸もしく
は塩を添加するか、所望のカチオンのアルカリを添加し
て塩交換を行う方法によっても一般式(１)で表される化
合物を合成することが出来る。更に例えば、特公昭６１
−６９９９１号公報記載の電解酸化でも合成することが
できる。また置換基や対イオンの種類によっては一般式
（１）の化合物の合成時に既に酸化された状態、すなわ
ち骨格構造がカチオン化された誘導体として得られる誘
導体も存在する。さらにこれらカチオン誘導体は、有す
る置換基、対イオン、また化合物を溶解する媒質により
安定なる構造状態が存在し、骨格構造がモノカチオン
体、ジカチオン体、またそれらの混合物となった状態も
存在する。

【００２９】また、一般式（１）の化合物をカチオン化
する前の化合物を合成する際、上記の公報とは異なる方
法でも得ることができる。例えばアミノ化合物に環状化
合物（例、ラクトン、スルトン等）、エポキシ化合物
（例、プロピレンオキシド等）、末端に二重結合を有す
る化合物（例、アクリル酸等）を有機溶媒中、好ましく
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチ
ルピロリドン（ＮＭＰ）等の水溶性極性溶媒中、３０〜
１８０℃、好ましくは５０〜１６０℃で反応させること
によっても得られる。自己で重合する化合物、例えばア
クリル酸等で合成を行う場合、重合禁止剤を添加しても
良い。更に、例えばアミノ化合物にアルデヒド化合物を
酸性溶媒中、好ましくは酢酸等、０〜１００℃、好まし
くは１０〜７０℃で反応させ、ジアルキルボラン等で還
元してもよい。

【００３０】特に、一般式（１）の化合物をカチオン化
する前の化合物において、Ｒ１からＲ８のいずれかまた
は全てがカルボキシ置換アルキル基を置換基として有す
る化合物の合成法としては、対応するシアノ置換アルキ
ル体を経由する方法でも合成できる。例えば、特願平１
１−１５５９０９号記載の方法で所望のシアノ置換アル
キル体を合成し、そのシアノ置換体を、水溶性溶媒中、
好ましくは水、メタノール、ＤＭＦ等の水溶性極性溶媒
中、３０〜１１０℃、好ましくは５０〜１００℃で、酸
或いはアルカリで加水分解することによりカルボキシ置
換アルキル基を置換基として有する化合物が得られる。

【００３１】本発明で使用する有効成分化合物は、その
薬理学的に許容しうる塩であってもよく、該塩として
は、前記に記載のものの他、薬理学的に許容しうる塩と
して通常用いられる塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の酸との
塩や、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カル
シウム等のアルカリ土類金属塩、メチルアミン、エチレ
ンジアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。

【００３２】本発明で用いる化合物またはその薬理学的
に許容しうる塩は、例えば９００ｎｍ以上に吸収極大波
長を持ち、次の特徴を有する。 （ａ）吸収極大波長が９００ｎｍ以上にある為、生体組
織のより深部までの治療にも対応できる。 （ｂ）光を照射した場合に優れた活性を示し、例えば固
型癌を消滅させることができる。 （ｃ）標的細胞例えば癌細胞に親和性を有するため、極
めて効率的な治療が可能である。 （ｄ）光にさらされない状態では生体に対しほとんど不
活性であるため、副作用が軽減される。 （ｅ）溶媒に溶解可能であるため、注射剤等に製剤化が
可能である。

【００３３】本発明の光化学療法剤の作用機序は十分に
解明されていないが、化合物の熱発散による温熱効果が
考えられ、また分子内に含まれる遊離基(ラジカル)また
は類似の分子種を生成することによって、治療効果を発
揮するとも考えられる。特にアミニウム系化合物では、
分子内に遊離基を有していることから、この遊離基によ
る作用も考えられる。

【００３４】本発明の光化学療法剤は血栓症、動脈硬
化、循環器系疾患等に対して治療効果を示すが、癌等の
腫瘍の治療剤として特に有用であり、深部の腫瘍に対し
ても光化学療法を使用できる。

【００３５】本発明の化合物を用いた光化学療法剤は、
注射剤、錠剤、散剤など通常使用されている剤型に製剤
化することにより使用され得る。製剤化に当っては、通
常使用されている薬学的に許容される担体、例えば結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散
剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香
料等が使用できる。注射剤の場合は、通常溶剤を使用す
る。溶剤としては、例えば水、生理食塩水、５％ブドウ
糖またはマンニトール液、水溶性有機溶媒、例えばグリ
セロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォ
ア等、及びそれらの混合液、並びに水と該水溶性有機溶
媒の混合液等が挙げられる。

【００３６】本発明の化合物を光化学療法剤として使用
する場合、その投与量は年齢、体重、病態、治療効果、
投与方法、投与時期、投与日数、投与期間により異なる
が、通常１回１０〜１０００ｍｇを２乃至４週間毎に、
３〜６回、好ましくは、１００〜５００ｍｇを４週間毎
に５回投与する。

【００３７】本発明の、腫瘍の光化学療法は、上記の光
化学療法治療剤を投与した後、７００〜１６００ｎｍの
波長を有する光線を照射することを特徴とする。腫瘍と
しては、固形腫瘍が挙げられ、例えば良性腫瘍と悪性腫
瘍に分類される。良性腫瘍としては、例えば乳頭腫、線
腫（ポリープ）、脂肪腫、血管腫、リンパ管腫、繊維
腫、ほくろ等が挙げられる。悪性腫瘍としては、例えば
皮膚癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、肺
癌、頭頚部癌等、及び肉腫等が挙げられる。

【００３８】投与は、経口、非経口のいずれでも良い
が、好ましくは非経口的に投与する。注射による投与
は、静脈、動脈、皮下、患部（腫瘍部）等に行うことが
できる。また、軟膏等の塗布製剤として腫瘍表面に塗布
するかまたは注射剤として直接腫瘍内に注入することが
より好ましい。

【００３９】光化学療法に用いる光は、治療剤に含まれ
る化合物の吸収極大波長とほぼ同じ波長のものまたは該
化合物の吸収波長を含む波長帯のものであればいずれも
使用でき、通常７００〜１６００ｎｍ、更に好ましくは
８００〜１２００ｎｍの波長を有する光線が使用され、
好ましくはレーザー光が用いられる。光の照射量は、治
療標的の種類、状態、患者の状態、年齢、性別、体重、
体質及び用いた化合物の種類等により異なるが、通常１
０〜５００Ｊ／ｃｍ^２、好ましくは１００〜３００Ｊ／
ｃｍ^２の範囲で用いられる。

【００４０】また、照射光は、単一の波長または波長帯
のもの１種のみ用いてもよいが、異なる波長または異な
る波長帯の２種以上を用いてもよい。

【００４１】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明が、これらの実施例に限定されるもの
ではない。なお、実施例中、部は特に特定しない限り重
量部を表す。

【００４２】実施例１ Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキス
｛ｐ−ジ（３−カルボキシルプロピル）アミノフェニ
ル｝−ｐ−フェニレンジアミン（カルボキシ置換アルキ
ル基を有するカチオン化する前の化合物）の合成 ２３％塩酸１５部中にＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキス
｛ｐ−ジ（シアノプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フ
ェニレンジアミン１０部を加え、８５〜１００℃で４時
間反応する。冷却後、液濾過し、この反応液を氷水１０
０部にあけ、食塩２０部を加え塩析する。生成した結晶
を濾過し、乾燥し黄白色結晶１３部を得た。得られた化
合物はエレクトロスプレーマスにより、構造を確認し
た。 ＩＲ ２２５０ｃｍ^-1（C≡N）の消失 １７２５ｃｍ^-1（C＝O）、２５００〜３４００ｃｍ
^-1（O-H） 分解温度 １３２℃（ＴＧ−ＤＴＡ（熱天秤示差熱分析
計））

【００４３】実施例２ グラスフィルターにより陽極室と陰極室に隔離されたＨ
型セルの陽極室にＤＭＦ３０部、過塩素酸アンモニウム
３．５部、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキス｛ｐ−ジ（３
−カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−ｐ−フェニ
レンジアミン２．０部、陰極室にＤＭＦ３０部、過塩素
酸アンモニウム４．２部をそれぞれ加える。次に白金板
を陽、陰極室に取り付ける。３０〜５０℃、端子間電圧
１０Ｖで撹拌下電流値４０ｍＡ（直流）で２．５時間電
解酸化した。次に陽極室から反応液の全量を抜き出し、
氷水３００部に開けて、緑色結晶をろ別した。得られた
結晶を乾燥し、Ｎｏ．1の化合物２．１部を得た。 λｍａｘ ９５０ｎｍ（アセトン） 分解温度 ２３２℃（ＴＧ−ＤＴＡ）

【００４４】実施例３ 上記実施例２の電解酸化の過塩素酸アンモニウムを臭化
アンモニウムに変えた以外は同様に合成し、Ｎｏ．2の
化合物を得た。 λｍａｘ ９０２ｎｍ（アセトン） 分解温度 ２１８℃（ＴＧ−ＤＴＡ）

【００４５】実施例４（スルホ置換アルキル基を有する
化合物の合成） ＤＭＦ１０部中にＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキス（アミ
ノフェニル）−ｐ−フェニレンジアミン２．２部、プロ
パンスルトン４．６部、炭酸カリウム８．９部を加え、
１２０℃で３時間反応する。冷却後、濾過し結晶を取り
出す。得られた結晶を水１５部に溶解させ液濾過し、メ
タノールを加え緑色結晶を晶析させ濾過し、Ｎｏ．11の
化合物２．９部を得た。 λｍａｘ １０２９ｎｍ（水）

【００４６】実施例５ ＤＭＦ１０部中にＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキス（アミ
ノフェニル）−ｐ−フェニレンジアミン２．２部、２−
ブロモエタンスルホン酸ナトリウム４．６部、炭酸ナト
リウム８．９部を加え、１００℃で２時間、１３０℃で
３時間反応する。冷却後、濾過し結晶を取り出す。得ら
れた結晶を水１５部に溶解させた後、セファデックスＬ
Ｈ−２０（ファルマシア社製）のカラムクロマトグラフ
ィー（１００部、溶出液２０％含メタノール水）に通塔
した。必要画分を集め濃縮乾固することによって、Ｎ
ｏ．13の化合物２．９部を得た。 λｍａｘ １０２９ｎｍ（水）

【００４７】実施例６（スルホ置換フェニル基を有する
化合物の合成） 酢酸２０部中にＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキス（アミノ
フェニル）−ｐ−フェニレンジアミン２．０部、２−ホ
ルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム３．２部を加え、
室温で２時間反応する。ジメチルアミンボラン０．７１
部を加え、室温でさらに２時間反応する。この反応液を
２０部の水で希釈し、析出した沈殿を濾別、水にて洗浄
する。得られた沈殿を水に懸濁後、水酸化ナトリウムで
中和する。この液に１０％になるように食塩を加え塩
析、ろ過洗浄し、得られたケーキを乾燥して、Ｎｏ．12
の化合物３．０部を得た。 λｍａｘ ９６０ｎｍ（水）

【００４８】その他の化合物例についても上記実施例を
参考に反応させることにより合成できる。

【００４９】次に、癌の治療における本発明の有効性を
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００５０】実施例７ ヒト大腸癌ＤＬＤ−１に対する化合物No.9、化合物No.1
2、化合物No.13の抗腫瘍効果 ヒト大腸癌ＤＬＤ−１を２ｍｍ３角の腫瘍片にし、ＢＡ
ＬＢ／ｃ（雌性）ヌードマウスの背側部皮下に套管針に
て移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ^３以上になった時点で
治療実験に用いた。麻酔下、前記化合物No.9またはNo.1
2またはNo.13を生理食塩水または５％グルコース液に溶
解し、腫瘍内局所に５０μｌ投与し、直後に波長９８０
ｎｍの半導体レーザーを腫瘍部位に２００Ｊ／ｃｍ^２照
射して光線力学的療法（光化学療法）を行った。レーザ
ー光照射のみのマウスを対照として比較した。

【００５１】結果 前記化合物No.9またはNo.12またはNo.13を用いて光線力
学的療法を行ったマウスは、レーザー照射翌日より腫瘍
部が黒色を呈し痂皮を形成し、腫瘍の壊死が誘導され
た。しかしながら、レーザー光照射のみの場合には腫瘍
の壊死が誘導されなかった。結果を表４に示す。

【００５２】 表４ 腫瘍壊死作用 化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 照射量（Ｊ／ｃｍ^２） 効果 対照 ２００ 腫瘍増殖 No.9 １５ ２００ 腫瘍壊死 No.12 ７５ ２００ 腫瘍壊死 No.13 ７５ ２００ 腫瘍壊死

【００５３】前記化合物No.9またはNo.12またはNo.13を
用いた場合には、腫瘍はほぼ痂皮に覆われ腫瘍増殖は強
く抑制されていた。特に、前記化合物No.9の場合には痂
皮が脱落し瘢痕を残すのみであった。

【００５４】実施例８（化合物No.9、化合物No.12、化
合物No.13の血流遮断効果） ヌードマウスの皮下血管または実施例７と同様な操作で
移植した腫瘍に誘導された血管の血流を顕微鏡下で観察
した。前記化合物No.9またはNo.12またはNo.13を皮下投
与または腫瘍内投与し、投与後９８０ｎｍの半導体レー
ザーを投与部位に１６５または２５０Ｊ／ｃｍ^２照射し
た。照射部位の血流の画像を連続的にＣＣＤカメラでモ
ニターし、ビデオ化した。

【００５５】結果 前記化合物No.9またはNo.12またはNo.13を投与した投与
部位及び近傍の血管の血流は、レーザー光照射により遮
断された。特に、前記化合物No.9またはNo.13において
は、この血流遮断効果は皮下血管に対するよりも、腫瘍
に誘導された新生血管に対するほうが強かった。結果を
表５に示す。

【００５６】 表５ 血流遮断効果 化合物 濃度(mg／ml) 投与部位 照射量（J／cm²） 血流遮断効果 対照 ２５０ ない No.9 ２ 皮下 １６５ 部分的 腫瘍内 １６５ 強い ５ 皮下 １６５ 強い 腫瘍内 １６５ 強い No.12 皮下 １６５ 部分的 No.13 ２ 皮下 ２５０ 弱い 腫瘍内 ２５０ 部分的 ５ 皮下 ２５０ 部分的 腫瘍内 ２５０ 強い １０ 皮下 ２５０ 部分的 腫瘍内 ２５０ 強い

【００５７】強い：投与部位及び近傍のほぼ全ての血流
が完全に遮断される 部分的：投与部位及び近傍の部分的な血流が完全に遮断
される 弱い：投与部位及び近傍の血流が不完全に遮断される ない：投与部位及び近傍の血流が遮断されない

【００５８】前記化合物No.9またはNo.12またはNo.13は
レーザー光と反応し血栓を生じさせていた。レーザー光
を照射する前と後の投与部位近傍の血管では、照射中に
白色血栓が形成されていた。生じた血栓より下流の血流
は遮断されていた。

【００５９】

【発明の効果】本発明の赤外線吸収化合物は、極大吸収
波長が９００ｎｍ以上にあり、水溶性基を有しているの
で水または水溶性極性溶媒にも溶解可能であり、従って
生体への投与が容易であり、更により効率良く標的細胞
に到達し、効率良い光化学療法が可能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 池田 征明 東京都板橋区舟渡２−４−３−901 Ｆターム(参考） 4C206 AA02 AA03 FA31 FA51 JA79 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H006 AA01 AB92 BJ50 BS10 BS20 BS30 BU46

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１） 【化１】 （環Ａ及びＢは置換基を有していても良く、Ｒ１からＲ
   ８の少なくとも1つは炭素数１から２０のスルホン酸基
   含有置換基または炭素数２から２０のカルボキシル基含
   有置換基であり、残りは水素原子または（Ｃ１〜Ｃ８）
   アルキル基であり、ｍは１または２の整数で、ｎは０か
   ら７の整数或いは１／２で、Ｘは分子内の電荷を中和す
   るのに必要なアニオンまたはカチオンを表す。）で示さ
   れるアミニウム系化合物。
2. 【請求項２】式（１）の環Ａ及びＢは置換基を有さず、
   Ｒ１からＲ８がいずれも炭素数１から２０のスルホン酸
   基含有置換基または炭素数２から２０のカルボキシル基
   含有置換基である請求項１に記載のアミニウム系化合
   物。
3. 【請求項３】スルホン酸基含有置換基がスルホ置換アル
   キル基またはスルホフェニル置換アルキル基である請求
   項１または２に記載のアミニウム系化合物。
4. 【請求項４】スルホ置換アルキル基がスルホ置換（Ｃ１
   〜Ｃ６）アルキル基である請求項３に記載のアミニウム
   系化合物。
5. 【請求項５】スルホフェニル置換アルキル基がスルホフ
   ェニル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である請求項３に
   記載のアミニウム系化合物。
6. 【請求項６】カルボキシル基含有置換基がカルボキシ置
   換アルキル基である請求項１または２に記載のアミニウ
   ム系化合物。
7. 【請求項７】カルボキシ置換アルキル基がカルボキシ置
   換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基である請求項６に記載のア
   ミニウム系化合物。
8. 【請求項８】カルボキシ置換アルキル基が３−カルボキ
   シプロピル基である請求項６に記載のアミニウム系化合
   物。
9. 【請求項９】式（１）のｍが１、ｎが１で、Ｘが無機１
   価アニオンである請求項１乃至８のいずれか１項に記載
   のアミニウム系化合物。
10. 【請求項１０】８００〜１２００ｎｍに吸収極大波長を
    有する化合物である請求項１乃至９のいずれか１項に記
    載のアミニウム系化合物。