JP2005524692A - 金属フタロシアニン類似物を含んで成る抗菌組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の金属フタロシアニン類似体と、優れた生体利用率およびグラム陰性細菌に対する増強された光不活性化特性を有する金属キレート化合物とを含んで成る医薬組成物に関し、かつ血液および血液製剤の滅菌など生体内／生体外用途のそれらの使用に関する。

Description

本発明は、以下に報告される式（Ｉ）の金属フタロシアニン類似体と、優れた生体利用率およびグラム陰性細菌に対する増強された光不活性化特性を有し、感染症の治療および生体内／生体外用途に有用な金属キレート化合物とを含んで成る医薬組成物に関する。
フタロシアニンは、光照射の結果として高収率で一重項酸素を産生することが可能な分子であり、したがって光増強生物活性を有することが周知である。かかる分子の殺菌性は、適切に誘導されると、これらの分子を治療用途にきわめて興味深いものにさせる。
光力学療法（ＰＤＴ）および診断における用途を有するＺｎ（ＩＩ）−フタロシアニンおよび他の金属フタロシアニンは最近、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４において記載されており、すべて出願人に名義で、この種の化合物の調製方法および特性も記載されている。
上記のフタロシアニンによって、特に陽イオン性フタロシアニンによって示される多数の微生物に対するきわめて高い有効性にもかかわらず、グラム陰性菌は依然として不活性化するにはより困難である。上記引用の特許および特許出願に記載されている最も活性な化合物によっても、グラム陰性菌に対する光不活性化率は、同じ光線感作物質および実験的条件を用いることによるグラム陽性菌および酵母の不活性化と比べると少なくとも１桁低い。
他方、ポルフィリン核またはフタロシアニン核のいずれかを有する非陽イオン性化合物は、外膜の透過性を変化させる能力がある追加の物質の存在下に投与されない限りグラム陰性に対する効果を示すことがなく、Ｃａ２＋塩、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ等がこの目的に使用されている。
しかし、入手可能な文献はこの点に関して、単に割愛され矛盾した情報を報告していることを言及する価値がある。
実際に、非特許文献１、非特許文献２では、０．７または５μＭのＥＤＴＡで前処理された大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）が、ポルフィリンおよび光に対する耐性維持を示すことが見出され、したがって、グラム陰性菌はＥＤＴＡによる処理後でも光耐性であると結論づけており、非特許文献３では、グラム陰性菌に対する中性および陰イオン性フタロシアニンと結合してＴｒｉｓＥＤＴＡを用いることによって異なる結果が得られている。
上記の前記を考慮して、特にグラム陰性菌によってひき起こされる特定の病状に対して光力学的に増強された特性および増大した有効性を有する新たな医薬組成物および／または送達システムを提供する必要が深く感じられる。このように、フタロシアニン光感作物質の投与量を低下させると同時に、高い細菌光活性化効率を維持することによって望ましくない副作用を回避することができる。
ところで出願人は、陽イオン基または生理的ｐＨで陽子受容性（ｐｒｏｔｏｎａｂｌｅ）基で特定の位置で周辺的に置換されたフタロシアニンが、金属キレート剤、特に１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）、ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、およびエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）などＣａ２＋イオンおよびＭｇ２＋イオンに対する特異性を有する金属キレート剤と結合して試験管内で光不活性化を誘導することにおいて特に有効であることを意外にも見出した。
米国特許第５，９６５，５９８号明細書 欧州特許出願第００１１２６５４．９号明細書 欧州特許出願第０１１０６４１１．０号明細書 欧州特許出願第０１１２５７７０．６号明細書 Ｇ．ベルトローニ（Ｂｅｒｔｏｌｏｎｉ）ら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．、１９８４年（３９）、ｐｐ．８１１〜８１６ Ｙ．ニッツァン（Ｎｉｔｚａｎ）ら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．、１９９２年（５５）、ｐｐ．８９〜９６ Ｇ．ベルトローニ（Ｂｅｒｔｏｌｏｎｉ）ら、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９０年（７１）、ｐｐ．１４９〜１５６
出願人によって以前に記載された陽イオン性フタロシアニン光感作物質と金属キレート剤との間の相乗効果が確認されている。実際に、出願人の名義で以前の特許および特許出願に記載された陽イオン性フタロシアニン光感作物質の有効性は、金属キレート剤と結合して使用されると、ＰＰＣ（Ａ．ミノック（Ｍｉｎｎｏｃｋ）らによって、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．、１９９６年（３２）、ｐｐ．１５９〜１６４で報告）およびＴ４ＭＰｙＰ（Ｍ．メルチャット（Ｍｅｒｃｈａｔ）らによって、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．、１９９６年（３２）、ｐｐ．１５３〜１５７で報告）など、以前に記載された多くの試験光感作物質との比較だけではなく、同じ実験条件下に試験された陽イオン性フタロシアニンそのものとの比較においても有利に増大するように思われる。
したがって、本発明の主題は、式（Ｉ）
Figure 2005524692
［式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｍは、Ｚｎ、Ｓｉ（ＯＲ３）２、およびＡＩＯＲ３より成る群において選択され、ここでＲ３は、ＨおよびＣ１−１５アルキルより成る群において選択され、
Ｒは、ＨおよびＷから選択され、ここでＷは基（Ｘ）ｐＲ４によって表され、
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７、および−ＣＨ２−より成るにおいて選択されることが好ましく、およびＲ４は、
Figure 2005524692
［式中、
Ｙは、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルより成る群において選択され、場合により置換されており、または、それに結合されているＺ基とともに、Ｎ、Ｏ、およびＳより成る群において選択される２個までのヘテロ原子を含有しうる、場合により置換されている、飽和または不飽和へテロ環を形成し、
Ｚは、−Ｎ、−ＣＨ２Ｎ、および−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群において選択され、
Ｒ５およびＲ６は、同等または互いに異なり、Ｃ１−１５アルキルおよびフェニルより成る群において選択され、または、それに結合されているＺ基とともに、Ｎ、Ｏ、およびＳより成る群において選択される２個までのヘテロ原子を含有しうる、場合により置換されている、飽和または不飽和へテロ環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、同等または互いに異なり、ＨおよびＣ１−１５アルキルより成る群において選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、ｔ、およびｕは、互いに独立して、０または１であるとともに、
ｖは、１〜３の整数である。］
Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、Ｈ、Ｗ、およびＫから選択され、ここでＷは上記定義されているとおりであり、Ｋは、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＣＨ２Ｂｒ、ＳＯ２Ｃｌ、マレイミド、ヒドラジド、フェノール、イミダート、およびビオチンより成る群から選択され、場合により適切なリンカーによってフタロシアニン核に結合され、
ただし条件として、
ｎ＝０であるとき
ａ）Ｒ１＝Ｒ２＝１、４、または２、３の位置のＷであり、または
ｂ）Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝１または２の位置のＷであり、または
ｃ）Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝１または２の位置のＫであり、
ｎ＝１であるとき、
ｄ）Ｒ１＝Ｈ、およびＲ＝Ｒ２＝Ｗであり、または
ｅ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ＝ＷおよびＲ２＝Ｋであり、
ｄ）とｅ）の両方の場合に、Ｒは８（１１）、１５（１８）、２２（２５）、または９（１０）、１６（１７）、２３（２４）の位置にあり、かつＲ２は１（４）または２（３）の位置にあり、
ｎ＝２であるとき、
ｆ）Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｗであり、または
ｇ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ＝ＷおよびＲ２＝Ｋであり、
ｆ）とｇ）の両方の場合に、Ｒは８、１１、１５、１８、２２、２５、または９、１０、１６、１７、２３、２４の位置にあり、かつｆ）の場合に、Ｒ１およびＲ２は１、４、または２、３の位置にあるが、ｇ）の場合に、Ｒ２は１（４）または２（３）の位置にある。］の少なくとも１つの金属フタロシアニン類似体を、少なくとも１つの金属キレート剤と結合して含んで成る医薬組成物である。
さらに、本発明の主題は、光力学療法における本発明の医薬組成物の使用である。
本発明の製剤の特徴および利点は、以下の説明において詳細に示される。
以下に記載される図面では、本発明の製剤で予めインキュベートされた細胞懸濁液の１００ｍＷ／ｃｍ２の赤外線による照射後に得られたデータが、白い長方形によって棒グラフで示され、同じ条件下で得られたが、光の照射なしのデータが、黒い長方形によって示されている。
本発明は、少なくとも１つの金属キレート剤と上記定義された式（Ｉ）の金属フタロシアニン類似体の結合のおかげで物理化学的および光力学的特性が強化されたグラム陰性菌の不活性化に誘導された新たな医薬組成物を提供することが可能である。
本発明によれば、Ｚｎ（ＩＩ）およびＳｉ（ＩＶ）フタロシアニンが好ましい。
本発明によれば、「適切なリンカー」なる規定は、タンパク質および核酸修飾の分野におけるこの規定に一般的に与えられる意味で意図され（Ｓ．Ｓ．ワング（Ｗａｎｇ）、タンパク質結合および架橋結合の化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ）、ＣＲＣプレス株式会社（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）、１９９３年、Ｇ．Ｔ．ヘルマンソン（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ）、生体結合技法（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９９６年）、すなわち、所望の立体的および／または構造的要件を満たすために、フタロシアニン核と生体高分子との間のスペーサーとして作用する脂肪族部分である。
場合により置換された飽和または不飽和へテロ環によって、本発明によれば、以下、すなわち、モルフォリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、アニリン、およびジュロリジン（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン）が意味されることが好ましい。
本発明によれば、好ましい製品は、基（Ｘ）ｐＲ２が、第三または第四窒素を有する置換基を含むものである。特に、前記基（Ｘ）ｐＲ４は好ましくは、
Figure 2005524692
Figure 2005524692
Figure 2005524692
によって表される。
より好ましくは、本発明の医薬組成物における金属キレート剤と組合わせて使用される金属フタロシアニン類似体は、以下の式によって規定される。すなわち、
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物１）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）プロピル−２−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２）；
２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［１，３−ビス−（ジメチルアミノ）プロピル−２−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物３）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物４）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物５）；
｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物６）；
｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物７）；
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物８）；
２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［４−（１−メチルピペリジニル）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物９）；
１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［４−（１−メチルピペリジニル）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１０）；
２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（ピペリジン−１−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１１）；
２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（モルフォリン−４−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１２）；
１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（ピペリジン−１−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１３）；
１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［２−（モルフォリン−４−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１４）；
１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１５）；
１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（モルフォリン−４−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１６）；
１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［（ｌ−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１７）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミドイル−４−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラ（トリフルオロ酢酸塩）（化合物１８）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（４−メチルモルフォリン−４−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物１９）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（ｌ−メチルピペリジン−１−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２０）；
｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（１−メチルピペリジン−１−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２１）；
｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（４−メチルモルフォリン−４−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２２）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［４−（１−ジメチルピペリジン−１−イウム）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２３）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２４）；
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［（Ｎ−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−イジ］キノリニウム−８−イル）オキシ）］フタロシアニン｝亜鉛（ＩＩ）ヨード（化合物２５）；
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−テトラ［（Ｎ，Ｎ’−ジメチル）ピペラゾ亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物２６）；
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物２７）；
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］−ジヒドロオキシＳｉ（ＩＶ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２８）；
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−テトラ［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル）ピペラジンジイウム］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２９）；
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェニルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３０）；
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（１−メチルピリジン−イウム）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３１）；
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物３２）；
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３３）。
塩基置換基有する本発明のフタロシアニン化合物の薬学上許容される塩としては、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ等の添加によって得られる従来の酸付加塩が挙げられる。
また、フタロシアニン環内のカルボキシル官能基または酸基の反応によって得られる塩は、本発明の範囲内である。かかる塩としては、例えば、アミン誘導体、塩基性アミノ酸、および無機酸とともにカルボン酸およびスルホン酸の塩が挙げられる。
本発明のフタロシアニン化合物は、有機化学で周知である反応スキームにより調製されうる。
ｄ）およびｆ）の場合に含まれる式（Ｉ）の本発明の化合物は、ここで参考によって援用される米国特許第５，９６５，５９８号に記載されているとおり調製されうるが、ｃ）、ｅ）、およびｇ）の場合に含まれる式（Ｉ）の本発明の化合物は、ここで参考によって援用される国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３１０８号に記載されているとおり調製され、ａ）およびｂ）の場合の式（Ｉ）の本発明の化合物は、ここで参考によって援用される欧州特許出願第ＥＰ００１１２６５４．９号に記載されているとおり調製されうる。
化合物１〜２４で示された上記のフタロシアニン化合物は、上記前記特許出願においてすでに開示されているが、化合物２５〜３３で示された上記の化合物は、以下の実施例に記載されているとおり新しく調製されている。
本発明の組成物は、好ましくは、１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）、ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）、およびその塩など、Ｃａ２＋イオンおよびＭｇ２＋イオンに対して特異性を有する金属キレート剤から選択される、少なくとも１つの金属キレート剤を含んで成る。
本発明によるより好ましい組成物は、ＥＤＴＡを含んで成るものである。
本発明において記載された化合物で調製されたフタロシアニン化合物を用いる光力学的療法は多くの利点を有する。フタロシアニン化合物そのものは、非励起状態では毒性が最小である。
各フタロシアニン分子は、繰り返し光活性化されうるとともに、毎回、細胞致死イベントをもたらすが、これらは一重項酸素またはラジカルの発生である。一重項酸素の半減期は、致死性一重項酸素の隣接する健常組織細胞への移行の可能性なしに標的細胞が影響されるほどである。一重項酸素分子は微生物の細胞壁を標的にし、または細胞内構造物を破壊し、結果として標的細胞が破壊されるが、少なくとも完全な光不活性化を提供する用量では細胞ＤＮＡにおける化学結合に影響を及ぼすことはない。標的細胞組織の破壊は、フタロシアニン化合物の照射と同時に直ちに開始し、照射が停止すると突然中止し、ＤＮＡへの非干渉により、微生物における耐性の進展は可能性が低い。したがって、本発明の化合物による光力学療法は選択的であり、健常組織に対する毒性は最小である。隣接する分子と迅速に反応することがない産生される一重項酸素分子は急速に崩壊する。
さまざまな光療法および照射方法が当業者には周知であり、これらは本発明のフタロシアニン金属キレート誘導体と使用されうる。治療の時間と期間および照射処置の頻度は、既知の光力学療法基準により、医師によって選択されうる。本発明におけるフタロシアニンおよび金属キレート化合物の投与量は、破壊されるべき標的組織のサイズと位置、および投与の方法によって変動しうる。一般に、光感作物質の全身（例えば、静脈内）投与の場合、投与量は、１日体重１キログラム当りフタロシアニン化合物０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは、０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇの範囲となる。
光感作物質の局所沈着の場合、フタロシアニンの投与量は、ｃｍ２の組織当り化合物０．１〜１００μｇ、より好ましくは１〜１０μｇ／ｃｍ２の範囲となる。
本発明の金属キレート化合物は、全身投与の場合には、１日体重１キログラム当りキレート化合物０．０１〜１００ｍｇ、かつより好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与されうるが、局所沈着の場合には、１日当り０．１〜１００μｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜２０μｇ／ｃｍ２の範囲の投与量が用いられる。
感染症の治療には、照射は一般にフタロシアニン化合物の全身投与後４日以内に行われる。通常、光療法は、光力学療法剤の全身投与後約１０時間〜２４時間で開始する。皮膚感染疾患では、照射療法はフタロシアニンの局所投与直後または２４時間後までの任意の所望の時点で開始しうる。皮膚疾患に対する全身適用は、ＰＤＴ剤の全身投与後、通常１５〜２４時間に照射される。非治療光源への曝露は、光療法後直ちに回避し、光毒性を最小限に抑える必要がある。患者の適切な保護を用いて、光療法によよって影響される部位を制限することができる。
ＰＤＴにおける使用に適した光源は、当技術分野で公知であり、適切なフィルターを付した白色光源から適切な波長に合わせたレーザーまでさまざまでありうる。上記のとおり、好ましい波長は、６００〜９５０ｎｍ、好ましくは約６５０〜約７５０ｎｍである。患部へ適用される光の総量は、使用される治療方法および病変の位置によって異なる。一般に、光の量は、約５０〜１０００Ｊｃｍ−２、好ましくは１００〜３５０Ｊｃｍ−２の範囲である。
本発明の医薬組成物は、有用な光力学的特性を示し、かつ以前に記載された光感作剤よりも高く示し、これらの特性により、細菌、真菌、およびウイルス感染、特にグラム陰性菌に対する光力学療法（ＰＤＴ）において有用となるほか、血液および血小板や赤血球など血液製剤の滅菌に有用となる。この場合、本発明の組成物は、血液または血液製剤に直接添加され、または、周知の技法により予め適切な基質に結合させ、その後に照射されうる。
｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［（Ｎ−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−イジ］キノリニウム−８−イル）オキシ］｝フタロシアニン｝亜鉛（ＩＩ）ヨード（化合物２５）
青緑色の粉末；化学式：Ｃ８４Ｈ８０Ｉ４Ｎ１２Ｏ４Ｚｎ；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）６７８（ε＝１７４０００Ｍ−１ｃｍ−１），６１０，３５７，１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５０−９．３８（ｍ，４Ｈ），９．２０−８．９５（ｍ，４Ｈ），７，９５−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，８Ｈ），４．１０−３．９１（ｍ，１６Ｈ），３．５５（ｓ，１２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１６Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，８Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．０５，１５８．９４，１５３．６１，１５３．４８，１４０．５６，１３４．２５，１３４．０９，１３０．０６，１２６．８２，１２６．７６，１２５．３３，１２３．３５，１２２．４２，１２０．８７，１１１．９７，１１１．７５，６３．１４，６２．７１，５１．６０，２３．８４，１９．５３，１６．０７，１５．４９；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４６［（Ｍ−４Ｉ）４＋］，４５７［（Ｍ−４Ｉ−ＣＨ３）３＋］，６７８［（Ｍ−４Ｉ−２ＣＨ３）２＋］，１３４２［（Ｍ−４Ｉ−３ＣＨ３）＋］。
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−テトラ［（Ｎ，Ｎ’−ジメチル）ピペラゾ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物２６）
青緑粉末；化学式：Ｃ４８Ｈ４８Ｎ１６Ｚｎ；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）７２２；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３７（ｓ，８Ｈ），３．６９（ｓ，１６Ｈ），３．４３（ｓ，２４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ９１２［Ｍ＋］。
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物２７）
青緑粉末；化学式：Ｃ８８Ｈ１２０Ｎ１６Ｓ８Ｚｎ。
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］−ジヒドロオキシＳｉ（ＩＶ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２８）
青緑粉末；化学式：Ｃ１０４Ｈ１１４Ｉ８Ｎ１６Ｏ１０Ｓｉ；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）６７７，６０９，３６４；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４４（ｓ，８Ｈ），８．０３（ｂｓ，８Ｈ），７．８５−７．６５（ｍ，１６Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｓ，７２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２２３［（Ｍ−８Ｉ）８＋］，４２９［（Ｍ−８Ｉ−４ＣＨ３）４＋］，５６７［（Ｍ−８Ｉ−５ＣＨ３）３＋］，８４３［（Ｍ−８Ｉ−６ＣＨ３）２＋］，１６７１［（Ｍ−８Ｉ−７ＣＨ３）＋］。
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−テトラ［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル）ピペラジンジイウム］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２９）
青緑粉末；化学式：Ｃ５６Ｈ７２Ｉ８Ｎ１６Ｚｎ；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）７２２，６５０，３７２。
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェニルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３０）
青緑粉末；化学式：Ｃ１０４Ｈ１１２Ｉ８Ｎ１６Ｓ８Ｚｎ；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）７０７（ε＝１４６０００Ｍ−１ｃｍ−１），３８５，６３５；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，８Ｈ），８．３１（ｂｓ，８Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｄｄ，８Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７−７．５４（ｍ，８Ｈ），３．７１（ｓ，７２Ｈ）。
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（１−メチルピリジン−イウム）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３１）
青緑粉末；化学式：Ｃ８０Ｈ６４Ｉ８Ｎ１６Ｏ８Ｚｎ；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）６７５；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５６（ｓ，８Ｈ），９．３３（ｓ，８Ｈ），８．９３−８．９１（ｍ，８Ｈ），８．６７−８．６４（ｍ，８Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，８Ｈ），４．４０（ｓ，２４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択データ）δ＝１５６．６６，１５３．３５，１４７．５８，１４２．０６，１３７．３４，１３６．８０，１３３．９３，１２９．７４，４９．１７。
２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物３２）
青緑粉末；化学式：Ｃ７２Ｈ８８Ｎ１６Ｓ８Ｚｎ。
｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３３）
青緑粉末；化学式：Ｃ８０Ｈ１１２Ｉ８Ｎ１６Ｓ８Ｚｎ；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）７０３，６３１，３８６；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５０（ｓ，８Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，１６Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１６Ｈ），３．４０（ｓ，７２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択データ）δ＝１５３．７，１３７．８，１３７．１，１２３．７，６４．１，５３．３，２６．９。
殺菌活性
本発明の医薬組成物の有用性は、グラム陰性微生物、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ−１および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２に対するその活性により評価されている。これらの微生物は、増殖の静止期における実験で使用された。
実験プロトコルは以下のとおりであった：
細胞懸濁液を適切な溶媒中に希釈した。試験すべき組成物の保存溶液のアリコートを細胞懸濁液に意図された最終濃度まで添加。暗所で５分間、３７℃下にインキュベーション。光感作組成物の各希釈用に細胞懸濁液の照射（６５０≦λ≦８５０ｎｍ；５０÷１００ｍＷ／ｃｗ２；１÷１０分）。
図１は、化合物｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物１）の濃度の関数としての大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の光不活性化を示す。化合物１は、初期集団の４対数削減を提供しうるが、細胞懸濁液の完全な滅菌を得ることはできない。
０．５ｍＭのＥＤＴＡと結合した化合物１によってひき起こされる大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の光不活性化が観察されており、それは図２で確認されうるように、ＥＤＴＡの存在下の化合物１は、１μＭほどの低い濃度で細胞懸濁液を完全に滅菌することが可能である。
同様の結果は、ＣＤＴＡまたはＤＴＰＡ ０．５ｍＭを用いることによっても得ることができる(図２ａおよび２ｂを参照）。
さらにより劇的な結果が、最も不応性であり、不活性化が困難である微生物、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の不活性化について得ることができる。
この場合、化合物１は４０μＭの濃度まで活性ではないが(図３参照）、ＥＤＴＡを用いることによって、１μＭの濃度は集団を５対数減少させ、５μＭの濃度は細胞懸濁液を滅菌することが可能である(図３ａ参照）。またこの場合、同様の結果がＣＤＴＡおよびＤＴＰＡにより得ることができる(図３ｂおよび３ｃを参照）。
不活性化は、光の低いフルエンス率（５０ｍＷ／ｃｍ２）を用いることによって行うことができ、かつ濃度５μＭでわずか１分の照射（０．３Ｊｃｍ−２）が初期集団を４．５対数減少させることが可能であることは注目に値する(図４参照）。
ＥＤＴＡの有無による大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対する化合物｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）プロピル−２−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２）の使用によって別の実施例が提供されている（それぞれ図５および５ａを参照）。ＥＤＴＡの存在は、細胞懸濁液を滅菌するために必要な光感作物質の濃度の２０μＭから１μＭへの削減を可能にすることが明らかに示されている。
本発明の組成物の相乗効果は図６から明らかであり、ここでは比較実験の結果が報告されており、この実験では、式（Ｉ）のフタロシアニンが一般的に使用される促進薬、硫酸ポリミキシンＢと結合して使用され、５μＭの濃度でも微生物の不十分な光不活性化が得られている。
医薬製剤
これまでに記載された組成物は、非経口または局所投与を含めて種々の経路によって投与されうる。特に、本発明の組成物は、皮膚または粘膜疾患の局所治療用のほか、血液または血液製剤の滅菌など生体外処理用のいずれかに使用されうる。
本発明による医薬組成物は、溶剤、リポソームまたはｍｉｃｒｏｖｅｓｃｉｃｌｅ製剤、分散剤、軟膏剤、および他の適切な局所皮膚科用製剤、または生体外用途に適した製剤を含む。
かかる組成物は、薬学上許容される希釈剤または賦形剤を含みうる。
非経口液
光活性可能なフタロシアニンは一般に追加の溶剤および佐剤とともに使用され、生体内または生体外の投与に適した溶液を調製する。水および適切な界面活性剤と混和性である多くの溶剤および補助溶剤を用いて、非経口液および製剤に吸収される生体外用途の溶液を得ることができる。このグループのおける最も重要な溶剤は、エタノール、液体シリーズのポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールである。より包括的なリストとしては、ジメチルスルホキシド、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール３００および４００、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、およびオレイン酸塩などの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化植物油、モノパルチミン酸ソルビタン、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、Ｎ−エチル−２−ピロリジン、およびテトラヒドロフルフリルアルコールが挙げられる。
化学的安定性および生理的適切性を強化または維持するには他の添加剤が必要でありうる。例えば、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス、緩衝剤、およびｉｓｏｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒである。
局所製剤
本発明のフタロシアニンおよび促進薬化合物は、ＰＤＴに有効である十分な量のフタロシアニン化合物を含有する、浸透溶剤またはローション、クリーム、軟膏、またはゲルの形での局所用途に調製されうる。
適切な浸透溶剤は、フタロシアニン化合物の経皮浸透を増強するものである。この特性を有する溶剤としては、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、Ａｎｏｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、ラウリン酸およびエステル、精油、プロピレングリコール、エタノール、および種々の分子量でにＰＥＧが挙げられる。０〜５０重量％の水を含有するＤＭＳＯ溶液は特に望ましい。
リポソームまたはＭｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅ製剤
リポソームは、脂質または高分子膜内の液体をカプセル化するｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅであり、局所および非経口（注射用）製剤のリポソームを調製する方法は当技術分野で周知であり、本発明の目的のために使用されうる。全体的に親油性を有する本発明の組成物は、リポソームのｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅの中に組込むことができ、この形で局所および生体外用途に使用することができる。
（Ｆｉｇ．１、［発明を実施するための最良の形態］中図１）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２のＣＦＵ（コロニー形成単位）（対数ＣＦＵ）対化合物｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨードの濃度（μＭ）（以後、「化合物１」と称す）の、１００μＬ中の６．６ｘ１０６ＣＦＵの集団が上記前記化合物で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．２、［発明を実施するための最良の形態］中図２）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対ＥＤＴＡ０．５ｍＭと結合した化合物１を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の１．０ｘ１０７ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．２ａ、［発明を実施するための最良の形態］中図２ａ）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対ＣＤＴＡ０．５ｍＭと結合した化合物１を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の６．６ｘ１０６ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．２ｂ、［発明を実施するための最良の形態］中図２ｂ）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２（対数ＣＦＵ）対ＤＴＰＡ０．５ｍＭと結合した化合物１を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の３．３ｘ１０６ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．３、［発明を実施するための最良の形態］中図３）緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ−１のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対本発明の化合物１の濃度の、１００μＬ中の１．３ｘ１０７ＣＦＵの集団が上記前記化合物で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．３ａ、［発明を実施するための最良の形態］中図３ａ）緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ−１のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対ＥＤＴＡ０．５ｍＭと結合した化合物１を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の６．６ｘ１０６ＣＦＵの集団が上記前記化合物で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．３ｂ、［発明を実施するための最良の形態］中図３ｂ）緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ−１のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対ＣＤＴＡ０．５ｍＭと結合した化合物１を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の６．６ｘ１０６ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．３ｃ、［発明を実施するための最良の形態］中図３ｃ）緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ−１のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対ＤＴＰＡ０．５ｍＭと結合した化合物１を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の６．６ｘ１０６ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．４、［発明を実施するための最良の形態］中図４）緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ−１のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対ＥＤＴＡ０．５ｍＭと結合した化合物１を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、５０ｍＷ／ｃｍ２の赤外線による異なる照射時間での、１００μＬ中の１．０ｘ１０７ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．５、［発明を実施するための最良の形態］中図５）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対ＥＤＴＡ０．５ｍＭと結合した化合物｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）プロピル−２−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（以後、「化合物２」と称す）を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の６．６ｘ１０６ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．５ａ、［発明を実施するための最良の形態］中図５ａ）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対化合物２を含んで成る本発明の製剤の濃度（μＭ）の、１００μＬ中の１．０ｘ１０７ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。 （Ｆｉｇ．６、［発明を実施するための最良の形態］中図６）緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ−１のＣＦＵ（対数ＣＦＵ）対硫酸ポリミキシンＢ５０ｍＭと結合した化合物１を含んで成る製剤の濃度（μＭ）の、５０ｍＷ／ｃｍ２の赤外線による異なる照射時間での、１００μＬ中の１．０ｘ１０７ＣＦＵの集団が上記前記製剤で５分間インキュベートされた場合の変動を示す図である。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005524692
     ［式中、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ｍは、Ｚｎ、Ｓｉ（ＯＲ３）２、およびＡＩＯＲ３より成る群において選択され、ここでＲ３は、ＨおよびＣ１−１５アルキルより成る群において選択され、
    Ｒは、ＨおよびＷから選択され、ここでＷは基（Ｘ）ｐＲ４によって表され、
    ここで、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７、および−ＣＨ２−より成るにおいて選択されることが好ましく、およびＲ４は、
    Figure 2005524692
     ［式中、
    Ｙは、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルより成る群において選択され、場合により置換されており、または、それに結合されているＺ基とともに、Ｎ、Ｏ、およびＳより成る群において選択される２個までのヘテロ原子を含有しうる、場合により置換されている、飽和または不飽和へテロ環を形成し、
    Ｚは、−Ｎ、−ＣＨ２Ｎ、および−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群において選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、同等または互いに異なり、Ｃ１−１５アルキルおよびフェニルより成る群において選択され、または、それに結合されているＺ基とともに、Ｎ、Ｏ、およびＳより成る群において選択される２個までのヘテロ原子を含有しうる、場合により置換されている、飽和または不飽和へテロ環を形成し、
    Ｒ７およびＲ８は、同等または互いに異なり、ＨおよびＣ１−１５アルキルより成る群において選択され、
    ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、ｔ、およびｕは、互いに独立して、０または１であるとともに、
    ｖは、１〜３の整数である。］
    Ｒ１およびＲ２は、同一または互いに異なり、Ｈ、Ｗ、およびＫから選択され、ここでＷは上記定義されているとおりであり、Ｋは、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＣＨ２Ｂｒ、ＳＯ２Ｃｌ、マレイミド、ヒドラジド、フェノール、イミダート、およびビオチンより成る群から選択され、場合により適切なリンカーによってフタロシアニン核に結合され、
    ただし条件として、
    ｎ＝０であるとき
    ａ）Ｒ１＝Ｒ２＝１、４、または２、３の位置のＷであり、または
    ｂ）Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝１または２の位置のＷであり、または
    ｃ）Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝１または２の位置のＫであり、
    ｎ＝１であるとき、
    ｄ）Ｒ１＝Ｈ、およびＲ＝Ｒ２＝Ｗであり、または
    ｅ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ＝ＷおよびＲ２＝Ｋであり、
    ｄ）とｅ）の両方の場合に、Ｒは８（１１）、１５（１８）、２２（２５）、または９（１０）、１６（１７）、２３（２４）の位置にあり、かつＲ２は１（４）または２（３）の位置にあり、
    ｎ＝２であるとき、
    ｆ）Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｗであり、または
    ｇ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ＝ＷおよびＲ２＝Ｋであり、
    ｆ）とｇ）の両方の場合に、Ｒは８、１１、１５、１８、２２、２５、または９、１０、１６、１７、２３、２４の位置にあり、かつｆ）の場合に、Ｒ１およびＲ２は１、４、または２、３の位置にあるが、ｇ）の場合に、Ｒ２は１（４）または２（３）の位置にある。］の少なくとも１つの金属フタロシアニン類似体を、少なくとも１つの金属キレート剤と結合して含んで成る医薬組成物。
  2. ＭがＺｎまたはＳｉ（ＯＲ３）２であり、ここでＲ３は上記の請求項１において定義されている、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 基（Ｘ）ｐＲ４が、
    Figure 2005524692
    Figure 2005524692
    Figure 2005524692
     より成る群において選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記金属フタロシアニン類似体が以下の式、すなわち、
    ｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物１）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）プロピル−２−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２）；
    ２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［１，３−ビス−（ジメチルアミノ）プロピル−２−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物３）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物４）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物５）；
    ｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物６）；
    ｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物７）；
    ｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物８）；
    ２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［４−（１−メチルピペリジニル）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物９）；
    １（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［４−（１−メチルピペリジニル）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１０）；
    ２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（ピペリジン−１−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１１）；
    ２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（モルフォリン−４−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１２）；
    １（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（ピペリジン−１−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１３）；
    １，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［２−（モルフォリン−４−イル）エチオキシ］亜鉛（ｌＩ）フタロシアニン（化合物１４）；
    １，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１５）；
    １（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（モルフォリン−４−イル）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１６）；
    １（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［（ｌ−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物１７）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミドイル−４−オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラ（トリフルオロ酢酸塩）（化合物１８）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（４−メチルモルフォリン−４−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物１９）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［２−（ｌ−メチルピペリジン−１−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２０）；
    ｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（１−メチルピペリジン−１−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２１）；
    ｛１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）−テトラ［２−（４−メチルモルフォリン−４−イウム）エチオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２２）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［４−（１−ジメチルピペリジン−１−イウム）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２３）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝テトラヨード（化合物２４）；
    ｛２（３），９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［（Ｎ−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−イジ］キノリニウム−８−イル）オキシ）］フタロシアニン｝亜鉛（ＩＩ）ヨード（化合物２５）；
    ２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−テトラ［（Ｎ，Ｎ’−ジメチル）ピペラゾ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物２６）；
    ２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物２７）；
    ｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］−ジヒドロオキシＳｉ（ＩＶ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２８）；
    ｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−テトラ［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル）ピペラジンジイウム］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物２９）；
    ｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェニルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３０）；
    ｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［３−（１−メチルピリジン−イウム）オキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３１）；
    ２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン（化合物３２）；
    ｛２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ［２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）エチルチオ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン｝オクタヨード（化合物３３）
    によって規定される、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記金属キレート剤が、Ｃａ２＋イオンおよびＭｇ２＋イオンに対して特異性を有する金属キレート剤から選択される、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. 前記金属キレート剤が、１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）、ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、およびエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記金属キレート剤がＥＤＴＡである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 溶剤、リポソームまたはｍｉｃｒｏｖｅｓｃｉｃｌｅ製剤、分散剤、軟膏剤、および他の適切な局所皮膚科用製剤、または生体外用途に適した製剤から選択される製剤形態における、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 光力学療法用の医薬組成物の調製用に、請求項１〜８に記載の少なくとも１つの金属キレート剤と結合された式（Ｉ）の少なくとも１つの金属フタロシアニン類似物の使用。
  10. 前記光力学療法が、グラム陰性菌によってひき起こされる皮膚疾患または粘膜疾患の局所治療である、請求項９に記載の使用。
  11. 血液または血液製剤の滅菌用医薬組成物の調製用に、請求項１〜８に記載の少なくとも１つの金属キレート剤と結合された式（Ｉ）の少なくとも１つの金属フタロシアニン類似物の使用。
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