PT1392666E - Derivados do azul de metileno biologicamente activos - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DO AZUL DE METILENO BIOLOGICAMENTE ACTIVOS" CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a fotossensibilizadores biologicamente activos no tratamento de infecções microbiológicas.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO É sabido que certos compostos orgânicos ("fotossensibilizadores") podem induzir a morte celular por meio da absorção de luz, na presença de oxigénio. 0 efeito citotóxico envolve a foto-oxidação tipo I e/ou tipo II. Tais fotossensibilizadores são úteis no tratamento de infecções com luz (terapia fotodinâmica). É igualmente sabido que certos compostos de fenotiazínio coloridos (por exemplo, azul de metileno) podem participar em processos de foto-oxidação tipo I e tipo II, mas até agora estes compostos demonstraram ser inapropriados ou de baixa eficácia como sensibilizadores para uma terapia fotodinâmica, ou mostraram uma actividade anti-microbiana fotoquimica baixa.
Para aplicação na TFD, um bom sensibilizador tem de possuir pelo menos alguma e, de preferência, todas as propriedades seguintes. 0 mais importante é que o mesmo deve provocar a destruição das células alvo (por exemplo, células bacterianas) de forma eficaz, após a exposição à luz (de preferência, a comprimentos de onda de cerca de 600-800 nm) . O tratamento por TFD, utilizando o 2 fotossensibilizador, deve demonstrar um elevado grau de selectividade entre tecidos alvo e normais. 0 sensibilizador deve possuir uma toxicidade secundária relativamente baixa e deve causar pouca ou nenhuma fotossensibilidade cutânea no paciente.
Para aplicações no âmbito da fotoesterilização, um bom sensibilizador deve demonstrar um forte efeito fototóxico numa vasta gama de microorganismos, idealmente, utilizando luz ambiente, e não deve reduzir a sua intensidade de absorção após a exposição à luz de imediato.
Embora a TFD tenha sido anteriormente utilizada no tratamento de tumores, ainda não foi utilizada contra infecções provocadas por bactérias e outros microorganismos. A utilização de antibióticos para o tratamento de infecções bacterianas está a tornar-se num desafio ao aumento na resistência de muitas espécies bacterianas a antibióticos habitualmente utilizados, tais como tetraciclinas e beta-lactamas. Infecções resistentes a antibióticos contraídas no hospital, tal como a MRSA, são especialmente problemáticas. 0 tratamento fotodinâmico anti-bacteriano constitui uma alternativa promissora aos antibióticos, para o tratamento local.
Quando se desenvolvem agentes antibacterianos um dos problemas principais a ser ultrapassado é a absorção da droga para o interior da célula bacteriana. As bactérias Gram-negativas e Gram-positivas diferem na composição da sua superfície exterior e respondem de forma diferente aos agentes anti-microbianos, em particular, em termos da absorção. Devido à superfície carregada de forma altamente negativa das bactérias Gram-negativas, estas são 3 relativamente impermeáveis a drogas neutras ou aniónicas, incluindo os fotossensibilizadores mais comummente utilizados. 0 desenvolvimento de fotossensibilizadores anti-microbianos, que são eficazes contra bactérias Gram-negativas, assim como contra bactérias Gram-positivas, seria altamente benéfico para substituir os antibióticos e drogas habitualmente utilizados, os quais se estão a tornar cada vez mais ineficazes, devido à resistência. Vários tipos diferentes de fotossensibilizadores têm sido investigados em bactérias. Estes incluem compostos de fenotiazinio, ftalocianinas, clorinas e fotossensibilizadores naturais. Para a absorção em bactérias Gram-negativas, é aceite que os derivados catiónicos são os mais eficazes.
Os compostos de fenotiazinio são corantes azuis com um máximo de absorção a comprimentos de onda entre 600-700 nm. Têm sido estudados relativamente às suas propriedades anti-bacterianas não fotodinâmicas, mas poucos, para além do azul de metileno e da toluidina, foram investigados em termos fotodinâmicos.
Wainwright et al (1998) investigaram o efeito de uma série de derivados fenotiazinio do azul de metileno em linhas celulares tumorais e bactérias. Os novos azul de metileno (nmb) e azul de dimetilmetileno (DMMB) foram eficazes na inactivação de MRSA e demonstraram ser fotossensibilizadores mais eficazes do que o azul de metileno, quando agindo em linhas celulares de melanoma pigmentado. Wagner et al (1998) estudaram estes corantes e ainda um derivado hidrofóbico para a inactivação de vírus com invólucro. 4 0 modo de acção anti-bacteriana preciso do azul de metileno é desconhecido, mas uma hipótese é a de que, devido à sua estereoquimica, ele se consiga intercalar no DNA, causando essa acção fotodinâmica danos ao nivel do DNA. 0 azul de metileno em si tem demonstrado ser ineficaz como agente anti-tumoral. Para além disso, o azul de metileno é conhecido como sendo susceptivel de reduzir a sua intensidade de absorção após a exposição à luz, o que poderia ser uma séria desvantagem em algumas aplicações. Devido às limitações reconhecidas do azul de metileno, ambas as TFD anti-tumoral e TFD anti-microbiana beneficiariam do desenvolvimento de novos fotossensibilizadores baseados em fenotiazina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção é disponibilizada a utilização de um composto de fenotiazinio de fórmula (I):
©
P (I) em que: A e B são idênticos e de fórmula
—N
5 em que R1 e R2 são ambos n-propilo, n-butilo ou n-pentilo, e em que Xp“ é um contra-ião e P é 1, 2 ou 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções microbianas, queimaduras e outras lesões, e da doença bacteriana dentária.
De preferência, o contra-ião é seleccionado de entre qualquer um de Cl“, Br~, I“, F“, NCV, HS04“, CH3C02~, ou é um dianião, nomeadamente, S042~ ou HP042“, ou um trianião, nomeadamente, P043-. 0 composto pode ser utilizado contra microorganismos. De preferência, o composto é utilizado contra bactérias. Com maior preferência, o composto é utilizado contra bactérias resistentes a antibióticos.
Os compostos da presente invenção são utilizados como um medicamento.
Vantagens específicas e inesperadas destes materiais referem-se à sua capacidade de serem foto-activos contra tecidos alvo em diferentes alturas após a administração sistémica (dependendo do sensibilizador em particular utilizado) e, por conseguinte, à sua capacidade de ser directamente dirigido a células vasculares ou tumorais (por exemplo). Os mesmos também possuem uma tendência reduzida para corar a pele.
Os compostos podem ser utilizados em TFD como tratamentos anti-microbianos que podem ser activados por acção da luz, para a pele e outras infecções locais, para a esterilização de queimaduras e outras lesões, para a esterilização quer 6 do tecido receptor, quer do tecido doado, durante o transplante de órgão, incluindo a pele, e para o tratamento da doença microbiana dentária.
Para além disso, os compostos da presente invenção apresentam a vantagem de, comparativamente a outros fotossensibilizadores de fenotiazinio, não se dirigirem ao núcleo da célula durante o desempenho da sua actividade de destruição celular, pelo que existe um risco muito menor de a células sofrerem transformações mutagénicas.
Os compostos podem ser utilizados como tratamentos anti- microbianos para a pelo e infecções de feridas, outras infecções locais, assim como no tratamento da doença bacteriana dentária. A presente invenção disponibiliza a utilização de compostos na preparação de um medicamento para o tratamento de infecções microbianas, queimaduras e outras lesões, e da doença bacteriana dentária, o método compreendendo a administração sistémica ou a aplicação ao local a ser tratado (por exemplo, por meio de um spray) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e a exposição do referido local à luz para tornar activo o referido composto.
De preferência o tratamento compreende o passo de administrar um composto de acordo com a fórmula (I), em que R1 e R2 são n-butilo. A presente invenção refere-se a sensibilizadores de fenotiazinio que demonstram uma dependência inesperada e pronunciada das suas propriedades foto-biológicas, in vitro 7 e in vivo, do tamanho e carácter hidrófobo dos substituintes nos grupos amino terminais. Por meio de selecção cuidada de tais caracteristicas estruturais, são fornecidos fotossensibilizadores com vantagens distintas relativamente aos materiais existentes. Por conseguinte, os compostos da presente invenção ultrapassam os problemas do estado da técnica, na medida em que apresentam as seguintes vantagens nos seus efeitos anti-microbianos:
Vantagens anti-microbianas • Altamente eficazes na desactivação de uma vasta gama de microorganismos, incluindo bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, MRSA e infecções fúngicas. • Activos contra bactérias quiescentes. • Altamente selectivos para microorganismos, com o minimo de danos para o tecido hospedeiro.
• Nível de foto-branqueamento inesperadamente baixo. DESCRIÇÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Compostos examinados
Os compostos de fenotiazínio utilizados neste estudo foram sintetizados na Universidade de Leeds no Departamento de Química de Cores, por J. Griffiths. Os mesmos incluíam os seguintes: 8
R4-R4 = n-C3H7: tetra-n-propilo R4-R4 = n-C4H9: tetra-n-butilo R4-R4 = n-CsHn: tetra-n-pentilo 0 azul de metileno (R4-R4 = n-CH3) e o azul de etileno (R4-R4 = n-C2H5) foram igualmente examinados para fins comparativos.
Foram preparadas soluções stock dos fotossensibilizadores em água e/ou DMSO, e as mesmas armazenadas no escuro até à sua utilização. As soluções teste foram feitas em solução tampão ou solvente ou em meio biológico, conforme necessário.
Propriedades espectrais e físicas dos compostos de fenotiazínio
Os dados espectrais dos compostos de fenotiazínio em água e em metanol (Tabela 1) mostram que todos os compostos possuem picos de absorção na região dos 650-700 nm, apesar de existir uma variabilidade considerável na posição precisa do pico. Os compostos de fenotiazínio com cadeias de alquilo mais longas possuem picos de absorção a comprimentos de onda maiores e, em geral, em água as posições dos picos encontram-se a comprimentos de onda maiores, comparativamente ao metanol. Provavelmente, estas diferenças reflectem o estado de agregação dos fotossensibilizadores. 9
Os coeficientes de partição octanol-água (log p) para os vários fotossensibilizadores encontram-se igualmente apresentados na tabela 1, em que log p = (mg/ml em octanol)/(mg/ml em tampão)
Tabela 1 Propriedades espectrais e físicas dos compostos de fenotiazínio R Comprimento de onda máx. em água (nm) Comprimento de onda máx. em metanol (nm) Ex. Max. (nm) Em.Máx. (nm) log P 1 667 656 640 690 -1,0 2 673 661 670 690 + 0, 2 3 679 665 680 690 + 1,1 4 682 668 680 695 + 1,1 5 685 66 9 680 700 + 1,7
Ex.Máx. corresponde ao comprimento de onda de excitação de fluorescência máximo e Em.Máx. corresponde ao comprimento de onda de emissão de fluorescência máximo. 0 coeficiente de partição de octanol-tampão (logP) determina a lipofilicidade da droga. Pode esperar-se que a lipofilicidade aumente com o aumento do valor de R, mas deve notar-se que mesmo para valores de R mais elevados, os compostos permanecem solúveis em meios biológicos. A figura 3 mostra a fotossensibilidade cutânea relativa causada pelos derivados tetra-n-butilo e tetra-n-pentilo, comparativamente à poli-hematoporfirina, PHP (equivalente à fotofrina). A fotofrina é o agente de TFD actualmente líder em oncologia, mas possui a grande desvantagem de provocar uma fotossensibilidade cutânea prolongada nos pacientes. 10
Neste modelo, a fotossensibilidade cutânea é medida em termos do aumento da espessura auricular 24 horas após a exposição à droga e à luz. A figura 3 mostra que, tal como esperado, a php apresenta um elevado nível de fotossensibilidade cutânea, enquanto que os dois derivados de fenotiazínio apresentam uma baixa ou nenhuma fotossensibilidade. Estes dois derivados também provocaram apenas uma ligeira coloração da pele após a administração.
Actividade foto-antimicrobiana Métodos gerais
Os métodos apresentados a seguir são relativos a E. coli, mas foram essencialmente os mesmos para outras bactérias estudadas, ou seja, P. aeruginosa, S. aureus e MRSA.
Preparação de bactérias Standard O protocolo Standard descrito a seguir foi modificado conforme apropriado para o estudo da variação de diversos parâmetros experimentais. 100 ml de caldo nutritivo (0,5% de extracto de levedura, 1,0% de triptona p/v) foram inoculados de forma asséptica com a estirpe DH5 de E. coli, e incubados num incubador com agitação, durante a noite a 37°C. O incubador foi ajustado para 250 batidas por minuto e um movimento de rotação de um círculo de 2,5 cm. Após a incubação, 10 ml da cultura foram transferidos de forma asséptica para 200 ml de caldo nutritivo e feitos crescer num incubador com agitação como descrito acima, até à fase semi-logaritmica. As células foram recolhidas por centrifugação (3000 rpm, 10 minutos) e ressuspensas em solução tampão de fosfato de potássio 0,1 M (pH 7,0) e novamente centrifugadas (3000 rpm, 10 minutos). 11 0 sobrenadante foi desprezado e o pelete ressuspenso em solução tampão de fosfato de potássio 0,1 M (pH 7,0) para uma absorvância de 0,85-0,90 a 650 nm.
Nos ensaios envolvendo iluminação em meios nutrientes, as células bacterianas foram ressuspensas em meios nutritivos nesta fase.
Ensaios de inactivação da célula bacteriana 25 ml da suspensão celular preparada foi incubada com 0,25 ml de uma solução stock de fotossensibilizador 0,1 mM num frasco cónico de 250 ml coberto com uma película estéril. A suspensão foi incubada durante 30 minutos no escuro, a 37°C, num incubador com agitação a 250 rpm. A suspensão foi irradiada por uma lâmpada de halogéneo de 500W, a partir de uma distância de 75 cm, durante 60 minutos, a potência da lâmpada foi de l,3mW/cm2 originando 4,68J/cm2 durante a hora de iluminação. 50 ml das amostras da suspensão iluminadas e não-iluminadas foram recolhidos e diluídos em solução tampão de fosfato de potássio 0,1 M pH 7,0. 50 ml da suspensão diluída foram, em seguida, colocados em placas com agar nutritivo (0,5% de extracto de levedura, 1,0% de triptona, 2,0% de agar p/v) e incubados durante a noite a 37°C, para originar um número de unidades formadoras de colónias entre 30-300. Subsequentemente, foi medida a inactivação celular.
Ensaios de controlo envolvendo o plaqueamento das bactérias antes e após o passo de incubação de 30 minutos sem qualquer composto de fenotiazínio, mas com 0,25 ml de DMSO, não mostraram qualquer alteração nas UFC/ml. A iluminação da cultura bacteriana por si só, sem quaisquer compostos de fenotiazínio, mas com 0,25 ml de DMSO também não mostrou 12 qualquer alteração nas UFC. Para a iluminação em meios nutrientes, os testes de controlo mostraram um aumento do logio em UFC/ml de 0,2, durante a hora de iluminação.
Algumas irradiações foram levadas a cabo com um laser, quando a suspensão bacteriana foi iluminada com um laser por diodos Ceramoptec a 665 nm, a 0,1 W.
Determinação do efeito dos compostos de fotossensibilização no crescimento de células bacterianas 200 ml de meio nutriente (0,5% de extracto de levedura, 1,0% de triptona p/v) em frascos cónicos de 250 ml cobertos com uma película foram inoculados de forma asséptica com 10 ml de uma cultura bacteriana completamente crescida. Para além disso, o meio continha 1,0 ml de uma solução stock 1 mM de compostos de fenotiazínio, com uma concentração final de 10 μΜ, excepto o controlo, o qual não continha quaisquer compostos de fenotiazínio, mas 1,0 ml de DMSO. A suspensão foi incubada no escuro, a 37°C e 250 rpm, num incubador com agitação. Amostras de 1 ml foram recolhidas a todas as horas durante 6 horas e a turbidez medida a 550 nm com base na densidade óptica aparente causada pela dispersão da luz. Os ensaios de controlo mostram que este comprimento de onda se encontra fora da região de absorção do fotossensibilizador. Após as leituras de densidade óptica, a amostra de 1,0 ml foi centrifugada numa centrífuga MSE Micro-Centaur (10 000 g x 5 minutos) e o espectro de absorção do sobrenadante lido espectrofotometricamente.
Apenas para o derivado tetra-n-butilo foram realizados ensaios semelhantes, em que as bactérias foram deixadas 13 crescer sem fotossensibilizador durante 3 horas, tempo após o qual os compostos de fenotiazínio foram adicionados. 0 crescimento subsequente foi monitorizado como uma função do tempo, que para a exposição à luz, quer no escuro.
Preparação e inactivação de Candida albicans foto-induzida Para os ensaios envolvendo a levedura Candida albicans, o organismo foi crescido em meio líquido Sabouraud (oxóide), até à fase logarítmica do crescimento (as células foram colhidas após 4 horas de crescimento). Em seguida, foi ressuspenso para uma densidade óptica de 0,87 a 650 nm, o que é equivalente a 7,0 logio UFC/ml, comparativamente a 8,5 logio UFC/ml utilizadas para os outros microorganismos. O procedimento de iluminação foi o mesmo que o utilizado nos ensaios anteriores. Após a iluminação, a levedura foi plaqueada em Sabouraud dextrose agar (oxóide) e incubada durante 24 horas a 37°C, para determinar as unidades formadoras de colónias.
Foto-branqueamento 0,25 ml de uma solução de fotossensibilizador 1 mM, 0,25 ml de triptofano 10 mM, foram adicionados a 25 ml de 60% de metanol, 40% de solução tampão de fosfato de potássio (pH7,0). Foram igualmente realizados ensaios na ausência de triptofano, em que este foi substituído por 0,25 ml de 60% de metanol, 40% de solução tampão de fosfato de potássio (pH7, 0) . A mistura foi iluminada tal como nos ensaios de inactivação celular anteriores (l,3mW/cm2) durante 60 minutos, foram recolhidas amostras todos os 15 minutos e o espectro foi registado num espectrofotómetro de UV-visível entre 500 nm 14 e 700 nm. Para uma dose elevada de luz, a iluminação foi de 9mW/cm2, durante 60 minutos.
Resultados
Propriedades antibacterianas dos derivados de fenotiazínio A figura 4 mostra a alteração logarítmica nas unidades formadoras de colónias (UFC)/ml de E. coli incubada durante 30 minutos com ΙΟμΜ de composto de fenotiazinio e iluminada durante 60 minutos a l,3mW/cm2. Foram registados os dados de sobrevivência celular após uma iluminação de 60 minutos com uma lâmpada de halogéneo. Pode observar-se que existe uma inactivação bacteriana substancial, sendo a tendência no grupo um decréscimo do azul de metileno ao azul de etileno, seguido de um aumento de quase 1000 vezes até ao derivado de fenotiazinio de tetra-n-butilo. Os compostos de fenotiazinio de cadeia mais longa apresentaram, então, uma capacidade de destruição de células bacterianas reduzida, de tal forma que o derivado tetra-n-hexilo é quase inactivo. A fenotiazina de tetra-n-butilo conduziu à maior alteração nas unidades formadoras de colónias por ml, sendo de 5,1 logio equivalente a uma percentagem de sobrevivência celular de 0,001%. A menor variação, de 0,19 logio UFC, foi obtida utilizando o derivado tetra-n-hexilo, o que corresponde a uma sobrevivência celular de 65,3%. Não ocorreu inactivação celular com um controlo apenas iluminado. A figura 5 mostra a variação logarítmica em UFC/ml de E. coli incubada durante 30 minutos com diferentes concentrações de derivado de fenotiazínio de tetra-n-butilo e iluminada durante 15 minutos com l,3mW/cnf2. 10μΜ foi a concentração mais eficaz testada para a inactivação 15 bacteriana, utilizando o derivado de fenotiazinio de tetra-n-butilo. A variação logarítmica em UFC/ml com esta concentração foi de 4,59 logi0 unidades. Os efeitos de destruição celular foram conseguidos com todas as concentrações testadas, mas foram reduzidos para as doses de droga mais baixas. A 50μΜ existe uma variação logarítmica de 2,15 unidades, o que é reduzido comparativamente a ΙΟμΜ. Isto poderá ser devido à agregação do fotossensibilizador e, por conseguinte, a doses de droga mais baixas para a célula.
Muitos antibióticos são apenas eficazes contra bactérias que não crescem ou estacionárias de forma insuficiente, sendo importante avaliar a capacidade dos compostos de fenotiazinio para inactivar as bactérias de fase estacionária. Durante o período estacionário, a célula possui uma parede celular de peptidoglicano mais espessa e apresenta diferenças no metabolismo proteico, e, consequentemente, pode ser menos susceptível ao efeito fotodinâmico. A figura 6 mostra a variação logarítmica em UFC/ml de E. coli em fase estacionária do crescimento, após uma incubação durante 30 minutos com ΙΟμΜ de compostos de fenotiazinio e uma iluminação durante 60 minutos a l,3mW/cm2. Pode observar-se que a eficácia dos derivados de tetra-n-propilo e tetra-n-butilo é apenas ligeiramente reduzida contra bactérias de fase estacionária, sendo mais uma vez o derivado tetra-n-butilo o mais eficaz. A inactivação das bactérias pode ser mais exigente num ambiente terapêutico, uma vez que o sensibilizador pode ligar-se preferencialmente a proteínas extracelulares, em vez de se ligar à membrana lipo-polissacárida bacteriana. Isto foi testado ressuspendendo as bactérias em meio 16 nutritivo contendo muitos factores que podem competir com as células bacterianas para a ligação do fotossensibilizador. A figura 7 mostra a variação logarítmica em UFC/ml de E. coli ressuspensa num meio nutritivo, a partir da qual pode ser observado que há apenas uma ligeira redução no nivel da destruição celular. Mais uma vez, o derivado de fenotiazinio de tetra-n-butilo apresenta a actividade anti-bacteriana mais elevada. A figura 8 mostra a variação logarítmica em UFC/ml de E. coli após a incubação com ΙΟμΜ do composto de fenotiazinio durante 30 minutos e iluminação com luz laser (665 nm) durante apenas 4 minutos a 0,1 W. É novamente verificado o padrão de actividade entre os derivados de fenotiazinio, mostrando que os efeitos estão presentes com luz laser coerente. As vantagens potenciais de uma fonte de laser correspondem ao aumento do rigor das doses de luz e menor tempos de iluminação.
Estudos adicionais com luz laser revelaram que uma variação logarítmica de 5,69 UFC/ml pode ser alcançada com uma iluminação de 14 minutos a 0,1W, com o derivado fenotiazinio tetra-n-butilo e que após uma iluminação de 20 minutos existe uma variação logarítmica de quase 8,5 unidades, apesar de o número de UFC ser demasiado baixo para tornar este valor estatisticamente fiável. A absorção de fotossensibilizadores para o interior das células bacterianas é nitidamente importante na determinação da foto-actividade. A figura 9 apresenta a absorção de ΙΟμΜ de compostos de fenotiazinio para o interior de células E. coli após uma incubação de 30 minutos. As células foram lavadas duas vezes em solução 17 tampão de fosfato de potássio 0,1M pH7,0, para a remoção de sensibilizador extra-celular ou não ligado. Pode observar-se que a absorção dos compostos de fenotiazinio está de alguma forma correlacionada com a fototoxicidade, na medida em que o derivado tetra-n-butilo é o mais absorvido pelas células bacterianas. Contudo, a correlação entre a absorção e a foto-actividade está longe de ser exacta. Por exemplo, a razão entre a foto-actividade e a absorção para o derivado tetra-n-butilo é muito maior que para o derivado tetra-n-hexilo. Esperar-se-ia que estas razões fossem iguais para todos os derivados caso a foto-actividade pudesse ser explicada apenas em termos de absorção. É, por conseguinte, claro que as actividades extremamente elevadas para os derivados tetra-n-butilo e tetra-n-propilo têm de ser devidas a alguns factores adicionais, embora ainda desconhecidos.
Dados não apresentados provaram que o derivado tetra-n-butilo é absorvido muito rapidamente para o interior de E. coli; não existem quaisquer diferenças na absorção entre os tempos de incubação de 5 minutos e 30 minutos. No entanto, na presença de meio nutriente, verificou-se que a absorção é algo mais lenta e reduzida na sua extensão. A figura 10 mostra a variação logarítmica em UFC/ml de células E. coli incubadas com ΙΟμΜ do derivado fenotiazinio tetra-n-butilo e subsequentemente lavadas duas vezes com solução tampão de fosfato de potássio 0,1M pH7, para remover fotossensibilizador extra-celular ou não ligado, o qual poderia exercer um efeito sobre a fototoxicidade. Para a iluminação usou-se uma luz laser (665 nm) a 0,1 W, durante 4 minutos. Os resultados mostram que existe apenas uma ligeira diferença entre a variação logarítmica em 18 UFC/ml de células lavadas e de células não lavadas, indicando que é o fotossensibilizador fortemente ligado o responsável pela morte celular. Actualmente, a localização exacta do fotossensibilizador na célula bacteriana não é conhecida, mas a actividade fotodinâmica é eficaz e não reversível.
Dados para o efeito de diferentes compostos de fenotiazinio sobre o crescimento de uma cultura de E. coli no escuro, em comparação com um controlo, encontram-se apresentados na figura 11. A incubação foi realizada no escuro a 37°C, durante 6 horas e as medições basearam-se na turbidez aparente a 550 nm como descrito anteriormente. Todas as culturas contendo compostos de fenotiazinio apresentaram um crescimento reduzido, comparativamente ao controlo, mostrando o derivado fenotiazinio tetra-n-butilo a maior inibição no número de células na suspensão bacteriana. Deve notar-se que esta inibição no escuro é bastante menor do que a observada para a inactivação celular na presença de luz.
Foi realizado trabalho adicional apenas com o derivado tetra-n-butilo para determinar o efeito do fotossensibilizador e da luz no crescimento de bactérias. Estes dados, apresentados na figura 12, mostram claramente que para as bactérias em crescimento, com a adição de fotossensibilizador após 3 horas, existe um crescimento continuo no escuro, mas uma eliminação completa do crescimento na luz. Mais uma vez, os dados ilustram o efeito foto-bactericida extremamente poderoso deste fotossensibilizador. 19 A figura 13 mostra a percentagem de sobrevivência celular de Pseudomonas aeruginosa após uma incubação com ΙΟμΜ do derivado fenotiazinio tetra-n-butilo. A iluminação foi efectuada com luz laser (665 nm) a 0,1 w. A p. aeruginosa é um organismo Gram-negativo que se encontra comummente associado com uma série de doenças cutâneas, incluindo infecções de úlceras e queimaduras. A figura mostra que o derivado fenotiazinio tetra-n-butilo pode inactivar fotodinamicamente este microorganismo de forma extremamente eficiente. Um tempo de iluminação de apenas 2 minutos com luz laser (665 nm) a 0,1 W leva a uma destruição celular superior a 99%, enquanto que o aumento do tempo de iluminação para 10 minutos resulta em quase 4 logs de morte celular. Ensaios de controlo mostraram que não existe uma redução no número de células causada apenas pela iluminação, na ausência do fotossensibilizador com ΙΟμΜ do derivado de fenotiazinio tetra-n-butilo. A figura 14 mostra a percentagem de sobrevivência celular de Staphylococcus aureus após uma incubação com ΙΟμΜ de fenotiazinio de tetra-n-butilo. A iluminação foi realizada com luz laser (665 nm) a 0,1 W. OS. aureus é um organismo Gram-positivo que difere de organismos Gram-negativos na medida em que possui uma camada exterior de peptidoglicano mais espessa e não tem lipopolissacáridos externos. A estrutura bacteriana é a mesma que em MRSA (S. aureus resistente a meticilina), o qual é resistente a quase todos os antibióticos habitualmente utilizados. Os dados mostram que após apenas 1 minuto de iluminação quase 99% das bactérias são inactivadas e que após 10 minutos há quase 5 logs de morte celular, ilustrando assim a foto-actividade extremamente elevada do derivado tetra-n-butilo contra este organismo Gram-positivo. 20 É importante determinar se o fotossensibilizador também seria eficaz contra a forma resistente a antibiótico, MRSA, já que isto teria aplicações importantes na saúde e a nivel industrial. A figura 15 mostra a percentagem de sobrevivência celular de MRSA após uma iluminação com luz laser 665 nm a 0,1 W e uma incubação com ΙΟμΜ do derivado fenotiazinio tetra-n-butilo. Os dados mostram nitidamente que este fotossensibilizador é de facto altamente foto-activo na destruição do MRSA.
Propriedades anti-fúngicas dos derivados de fenotiazinio Com o objectivo de testar a capacidade do derivado tetra-butilo para destruir células fúngicas na presença de luz, o fotossensibilizador foi incubado com células de Candida albicans, sendo a cultura sujeita a luz laser como descrito anteriormente. Os resultados encontram-se apresentados na figura 16, na qual é claro que este organismo eucariota é também prontamente destruído. Por conseguinte, este fotossensibilizador é igualmente foto-activo contra este organismo fúngico, o qual é responsável por muitas infecções comuns, como por exemplo, aftas.
Selectividade para células bacterianas versus tecidos de mamíferos É claramente importante para fins terapêuticos que ocorra um dano mínimo para os tecidos hospedeiros, enquanto os microorganismos estão a ser destruídos, isto foi testado por meio da aplicação de uma solução do derivado fenotiazinio tetra-n-butilo às orelhas de ratos de laboratório e iluminação, sob condições em que a dose total foi de quase 20 vezes a necessária para a eliminação bacteriana ou fúngica. Os possíveis efeitos no tecido hospedeiro foram avaliados por meio da medição de qualquer 21 aumento na espessura da orelha. Isto constitui um modelo padrão para a detecção de reacções fotodinâmicas na pele. A figura 17 mostra os dados obtidos, comparativamente com resultados obtidos a partir da administração intravenosa de PHP, uma droga equivalente à fotofrina, a qual é conhecida por causar uma reacção cutânea prolongada. É nitido a partir da figura 17 que, enquanto a reacção de PHP é muito forte, tal como esperado, existe apenas uma ligeira ou nenhuma reacção para o derivado fenotiazinio tetra-n-butilo, sugerindo que os tecidos de mamíferos não seriam danificados durante o tratamento anti-microbiano.
Foto-branqueamento 0 foto-branqueamento remove a cor detectável do fotossensibilizador, tornando-o inactivo, sendo resultante da sua instabilidade à luz e à redução ou oxidação. Tal foto-branqueamento pode ter vantagens ou desvantagens, dependendo da potencial aplicação. Por exemplo, o foto-branqueamento é indesejado no revestimento de linhas e cateteres. Foram realizados dois conjuntos de ensaios; um a uma dose de luz elevada (9,0mW/cm2) e outro a uma dose de luz reduzida (l,3mW/cm2), com e sem triptofano, como descrito anteriormente. 0 espectro de absorção a uma dose de luz baixa, com e sem triptofano, não mostrou variações para qualquer um dos compostos de fenotiazinio, mostrando que estes são estáveis a esta dose. No caso da dose de luz elevada foram observadas variações espectrais para o azul de metileno, indicando foto-branqueamento. 0 máximo de absorvância decresceu e o pico do comprimento de onda desviou-se ao longo da uma hora de iluminação. Estas variações ocorreram na mesma extensão com e sem triptofano. No entanto, nenhum dos outros compostos de fenotiazinio 22 apresentou esta degradação, permanecendo estáveis ao foto-branqueamento para a dose de luz elevada.
REFERÊNCIAS
Wainwright M, Phoenix DA, Laycock SL, Wareing DRA, Wright PA. (1998), Photobactericidal activity of phenothiazinium dyes against methicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus, FEMS Microbiology Letters 160, 177-181.
Wagner SJ, Skripchenko A, Robinette D, Foley JW, Cincotta L (1998), Factors affecting vírus photoinactivation by a series of phenothiazine dyes, Photochemistry and Photobiology 67, 343-349.
Lisboa, 27 de Março de 2007
Claims (9)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fenotiazinio de fórmula (D :
X p- em que A e B são iguais e de fórmula: RJ —N V em que: R1 e R2 são n-propilo, n-butilo ou n-pentilo, Xp" é um contra-ião; e P é 1, 2 ou 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções microbianas, queimaduras e outras lesões, e da doença bacteriana dentária.
2. utilização de acordo com a reivindicação 1, em que no composto de fórmula 1 R1 e R2 são n-propilo.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que no composto de fórmula 1 R1 e R2 são n-butilo. 2
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que no composto de fórmula 1 R1 e R2 são n-pentilo.
5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que no composto de fórmula 1 o contra-ião é seleccionado de entre Cl”, Br”, I”, F”, N03”, HSO4”, CH3CO2”, ou um dianião, nomeadamente, S042” ou HPO42”, ou um trianião, nomeadamente, PO42”.
6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o tratamento das infecções microbianas é para ser utilizado contra microorganismos.
7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o tratamento de infecções microbianas é para ser utilizado contra bactérias.
8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o tratamento de infecções microbianas é para ser utilizado contra bactérias resistentes a antibióticos.
9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o tratamento de infecções microbianas, queimaduras e outras lesões, e da doença bacteriana dentária compreende a aplicação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a uma região a ser tratada e a exposição da região à luz para tornar o composto activo. Lisboa, 27 de Março de 2007
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US7368221B2 (en) * | 2002-06-17 | 2008-05-06 | Verification Technologies, Inc. | Changing light absorption by disruption of conjugation |
WO2004092335A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Light Bioscience, Inc. | Photomodulation methods and devices for regulating cell proliferation and gene expression |
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US20050053895A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-10 | The Procter & Gamble Company Attention: Chief Patent Counsel | Illuminated electric toothbrushes emitting high luminous intensity toothbrush |
GB0322756D0 (en) * | 2003-09-29 | 2003-10-29 | Univ Aberdeen | Methods of chemical synthesis |
JP2007512297A (ja) * | 2003-11-28 | 2007-05-17 | フォトファーマイカ リミテッド | 生物活性メチレンブルー誘導体(2)における開発 |
US7326258B2 (en) | 2004-06-18 | 2008-02-05 | L'oreal S.A. | Compositions comprising hydroxyalkyl direct dyes, implementation processes and uses thereof |
BRPI0503921A (pt) * | 2004-06-18 | 2006-07-18 | Oreal | composição cosmética, processos para tintura das fibras queratìnicas, processo para clareamento das fibras queratìnicas, dispositivo com múltiplos compartimentos, uso de composto hidroxialquilado e uso de uma composição de tintura |
US8240312B2 (en) | 2004-09-09 | 2012-08-14 | Osnat Feuerstein | Method and means for exerting a phototoxic effect of visible light on microorganisms |
US20080166304A1 (en) * | 2004-09-17 | 2008-07-10 | The General Hospital Corpoartion | Inactivation of Microorganisms With Multidrug Resistance Inhibitors and Phenothiaziniums |
GB0420893D0 (en) | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Photopharmica Ltd | Photosensitisers and their uses |
GB0420888D0 (en) * | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Photopharmica Ltd | Compounds and uses |
PT1799662E (pt) | 2004-09-23 | 2013-07-09 | Wista Lab Ltd | Métodos de síntese química e purificação de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) |
CN101084204B (zh) * | 2004-09-23 | 2012-12-05 | 卫思道制药有限公司 | 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法 |
EP1810290A4 (en) * | 2004-09-24 | 2010-04-21 | Verification Technologies Inc | MODIFICATION OF LIGHT ABSORPTION BY BREAK OF CONJUGATION |
US7101997B2 (en) | 2004-10-07 | 2006-09-05 | Honeywell International Inc. | Method for producing phenothiazinium compounds |
US20060222592A1 (en) * | 2005-04-05 | 2006-10-05 | Clemens Burda | Nanoparticles and methods of manufacturing nanoparticles for electronic and non-electronic applications |
GB0602125D0 (en) * | 2006-02-03 | 2006-03-15 | Univ Belfast | Sensitizer-incorporated biomaterials |
US20070255357A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Ondine International, Ltd. | Nasal decolonization of microbes |
DK2057136T3 (da) | 2006-07-11 | 2013-08-26 | Wista Lab Ltd | Fremgangsmåde til syntese og/eller oprensning af diaminophenothiazinium forbindelser |
US20080139991A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Ondine International, Ltd. | Method of wound disinfecting and tissue welding |
CA2686513C (en) * | 2007-04-03 | 2017-06-13 | Prosetta Bioconformatics Inc. | Diamino-benzothiazine derivatives as antiviral agents |
ES2562205T3 (es) * | 2007-04-17 | 2016-03-03 | Codman & Shurtleff, Inc. | Hibrídos de curcumina resveratrol |
US8383865B2 (en) * | 2007-04-17 | 2013-02-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin derivatives |
US20080269205A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-10-30 | Ondine International, Ltd. | Methods to prevent vertical transmission of infectious diseases |
US20090035725A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Ondine International, Ltd. | Photodisinfection of oral cavity |
US20090093470A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-09 | Ondine International, Ltd. | Photodynamic therapy process and photosensitizer compositions therefor |
KR20100138922A (ko) * | 2008-02-13 | 2010-12-31 | 안드레아스 로즈 | 방사광 출력 패턴을 제공하는 광 전달장치 |
US7985776B2 (en) | 2008-06-27 | 2011-07-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease |
CN102112120B (zh) * | 2008-08-01 | 2013-01-23 | 恩迪尼国际有限公司 | 用于处理mrsa的组合物和方法 |
WO2010036617A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Ondine International Holdings Ltd. | Portable photodynamic disinfection light delivery device for catheter disinfection |
MX2011003277A (es) * | 2008-10-14 | 2012-09-21 | Salubrious Pharmaceuticals LLC | Proceso para el tratamiento de la artritis reumatoide, temblores/enfermedad de parkinson, esclerosis multiple y cancer de tipo no viral. |
US20100286585A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-11-11 | Codman & Shurtleff, Inc. | Shunt Delivery of Curcumin |
US7723515B1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-05-25 | Codman & Shurtleff, Inc. | Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease |
US20100256125A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Zila Pharmaceuticals, Inc. | Use of improved toluidine blue in photodynamic therapy |
CN102791297A (zh) * | 2010-03-08 | 2012-11-21 | 诺瓦提斯公司 | 活性氧消毒系统及其用途 |
CN102958525B (zh) | 2010-04-30 | 2017-05-24 | 普罗瑟塔抗病毒股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
US8579964B2 (en) | 2010-05-05 | 2013-11-12 | Neovasc Inc. | Transcatheter mitral valve prosthesis |
WO2012125983A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Prosetta Antiviral Inc. | Antiviral treatments |
WO2012145567A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Prosetta Antiviral Inc. | Antiviral compounds |
US20120301904A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-29 | Prosetta Antiviral, Inc | Multiprotein assemblies |
US9554897B2 (en) | 2011-04-28 | 2017-01-31 | Neovasc Tiara Inc. | Methods and apparatus for engaging a valve prosthesis with tissue |
US9308087B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-04-12 | Neovasc Tiara Inc. | Sequentially deployed transcatheter mitral valve prosthesis |
CA2851344C (en) * | 2011-09-05 | 2017-10-03 | Hiroshi Maeda | Polymer-type fluorescent molecule probe |
US9345573B2 (en) | 2012-05-30 | 2016-05-24 | Neovasc Tiara Inc. | Methods and apparatus for loading a prosthesis onto a delivery system |
AU2013341383B2 (en) | 2012-11-12 | 2017-08-24 | The Roger B. And Ann K. Mcnamee Trust U/T/A/D | Systems and methods for communicating a live event to users using the internet |
US9572665B2 (en) | 2013-04-04 | 2017-02-21 | Neovasc Tiara Inc. | Methods and apparatus for delivering a prosthetic valve to a beating heart |
WO2016069556A2 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
CA2966010C (en) * | 2014-10-31 | 2023-04-11 | Klox Technologies Inc. | Photoactivatable fibers and fabric media |
JP6743041B2 (ja) * | 2015-03-30 | 2020-08-19 | タリス バイオメディカル エルエルシー | 上部尿路への薬剤の局所的な送達装置及び方法 |
CN106901871B (zh) * | 2015-12-23 | 2021-08-24 | 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 | 具有一个或多个附加部分的人工晶状体 |
CN108882981B (zh) | 2016-01-29 | 2021-08-10 | 内奥瓦斯克迪亚拉公司 | 用于防止流出阻塞的假体瓣膜 |
US10189862B2 (en) | 2016-06-14 | 2019-01-29 | The Chinese University Of Hong Kong | Phenothiazine-pyridine compounds and uses thereof |
CN109996581B (zh) | 2016-11-21 | 2021-10-15 | 内奥瓦斯克迪亚拉公司 | 用于快速收回经导管心脏瓣膜递送系统的方法和系统 |
US11413240B2 (en) | 2016-12-29 | 2022-08-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methylene blue solution for the treatment of oral lesions |
KR101988240B1 (ko) * | 2017-02-27 | 2019-06-12 | 주식회사 디알나노 | 피부질환에 사용되는 메틸렌 블루 복합체 및 이의 용도 |
WO2019032683A2 (en) * | 2017-08-08 | 2019-02-14 | Board Of Trustees Of Michigan State University | LIGHT-EMITTING ORGANIC SALTS FOR ENHANCED PHOTODYNAMIC THERAPY AND IMAGING |
CA3073834A1 (en) | 2017-08-25 | 2019-02-28 | Neovasc Tiara Inc. | Sequentially deployed transcatheter mitral valve prosthesis |
AU2019374743B2 (en) | 2018-11-08 | 2022-03-03 | Neovasc Tiara Inc. | Ventricular deployment of a transcatheter mitral valve prosthesis |
US11998447B2 (en) | 2019-03-08 | 2024-06-04 | Neovasc Tiara Inc. | Retrievable prosthesis delivery system |
US11510876B2 (en) | 2019-03-29 | 2022-11-29 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | In vivo targeting of extracellular vesicles |
CA3135753C (en) | 2019-04-01 | 2023-10-24 | Neovasc Tiara Inc. | Controllably deployable prosthetic valve |
CA3136334A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Neovasc Tiara Inc. | Prosthetic valve with natural blood flow |
EP3972673A4 (en) | 2019-05-20 | 2023-06-07 | Neovasc Tiara Inc. | INTRODUCER DEVICE WITH HEMOSTASIS MECHANISM |
CA3143344A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Neovasc Tiara Inc. | Low profile prosthetic mitral valve |
WO2023186737A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Lllt Technologies Sa | Photodynamic light therapy apparatus and methods for treating oral disease |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3579339A (en) | 1967-05-23 | 1971-05-18 | Du Pont | Photopolymerizable dispersions and elements containing nonmigratory photoreducible dyes |
US3641016A (en) * | 1968-02-16 | 1972-02-08 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Thionine derivatives |
US4001587A (en) * | 1975-10-24 | 1977-01-04 | Panchenkov Georgy Mitrofanovic | Color indicator-dosimeter of ionizing radiation |
JPS6020740B2 (ja) * | 1976-07-14 | 1985-05-23 | 株式会社リコー | カラ−像形成用感光材料 |
EP0128414A3 (en) | 1983-06-06 | 1986-09-10 | The Hilton - Davis Chemical Company | Method of sanitizing toilets |
US4622395A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-11 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Phenoxazine and phenothiazine dyes and leuco forms thereof |
DE3644369A1 (de) * | 1986-12-24 | 1988-07-07 | Basf Ag | Verfahren zur uebertragung von kationischen farbstoffen in ihrer deprotonierten, elektrisch neutralen form |
JPS63187154A (ja) | 1987-01-29 | 1988-08-02 | Kishida Kagaku Kk | 酸素検知剤 |
DE3710282A1 (de) * | 1987-03-28 | 1988-10-13 | Hoechst Ag | Photopolymerisierbares gemisch und daraus hergestelltes aufzeichnungsmaterial |
US4844896A (en) * | 1987-11-02 | 1989-07-04 | Lim Technology Laboratories, Inc. | Microencapsulated insecticidal pathogens |
JP2879080B2 (ja) * | 1989-03-23 | 1999-04-05 | 株式会社リコー | 電界発光素子 |
US5270144A (en) * | 1989-07-10 | 1993-12-14 | Tomoegawa Paper Co., Ltd. | Toner for developing static charge images |
WO1991016911A1 (en) * | 1990-05-01 | 1991-11-14 | The American National Red Cross | Decontamination of whole blood and cellular components by phenthiazin-5-ium-dyes plus light |
US5545516A (en) | 1990-05-01 | 1996-08-13 | The American National Red Cross | Inactivation of extracellular enveloped viruses in blood and blood components by phenthiazin-5-ium dyes plus light |
US5220009A (en) * | 1990-05-03 | 1993-06-15 | Yeda Research And Development Company Limited | Phenothiazinium salts and their use for disinfecting aqueous effluents |
JPH05170752A (ja) * | 1991-04-26 | 1993-07-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 3,7−ビス(ジ置換アミノ)フェノチアジン誘導体およびその製造法 |
US5344928A (en) * | 1991-04-26 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phenothiazine derivatives, their production and use |
US5358876A (en) * | 1991-07-17 | 1994-10-25 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Oxygen indicator |
US5239405A (en) * | 1991-09-06 | 1993-08-24 | Donnelly Corporation | Electrochemichromic solutions, processes for preparing and using the same, and devices manufactured with the same |
US5611793A (en) * | 1992-04-30 | 1997-03-18 | Institute Of Dental Surgery | Laser treatment |
JP3690825B2 (ja) * | 1993-07-26 | 2005-08-31 | エーザイ株式会社 | 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 |
US5635059A (en) * | 1994-10-20 | 1997-06-03 | Aqua-Ion Systems, Inc. | Method and apparatus for water treatment and purification using gas ion plasma source and disinfectant metal ion complexes |
GB9506197D0 (en) | 1995-03-27 | 1995-05-17 | Hoffmann La Roche | Inhibition of tau-tau association. |
JPH08305026A (ja) * | 1995-05-12 | 1996-11-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像記録方法 |
CA2214829C (en) * | 1996-01-16 | 2002-05-14 | Edwin Pomerantz | Methods and compositions for in-vivo detection of oral cancers and precancerous conditions |
DE19640758C2 (de) | 1996-10-02 | 1999-11-04 | Rafael Lachky | Mittel zur Behandlung von Diskusfischen |
CA2278245A1 (en) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | The American National Red Cross | Intracellular and extracellular decontamination of whole blood and blood components by amphiphilic phenothiazin-5-ium dyes plus light |
US20040055965A1 (en) * | 1997-06-13 | 2004-03-25 | Hubig Stephan M. | Recreational water treatment employing singlet oxygen |
US6251127B1 (en) * | 1997-08-25 | 2001-06-26 | Advanced Photodynamic Technologies, Inc. | Dye treatment solution and photodynamic therapy and method of using same |
US5811471A (en) * | 1997-09-15 | 1998-09-22 | Shanbrom Technologies Llc | Disinfectant plastic sponge material |
DE19750303A1 (de) | 1997-11-13 | 1999-05-20 | Henkel Kgaa | Verwendung von alkylierten Phenothiazinen zum Färben von keratinhaltigen Fasern |
US7229447B1 (en) * | 1998-08-25 | 2007-06-12 | Advanced Photodynamics Technologies, Inc. | Photodynamic therapy utilizing a solution of photosensitizing compound and surfactant |
US6562295B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-05-13 | Ceramoptec Industries, Inc. | Bacteria resistant medical devices |
JP2001124699A (ja) | 1999-10-28 | 2001-05-11 | Miura Co Ltd | 溶存酸素濃度測定用指示薬 |
JP2003531828A (ja) * | 2000-02-26 | 2003-10-28 | アドバンスト フォトダイナミック テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 光感光性物質および界面活性剤を使用する、光力学的な細胞および無細胞生物の根絶 |
WO2001070699A1 (fr) | 2000-03-22 | 2001-09-27 | Bf Research Institute, Inc. | Analogues d'azur a utilises comme sondes dans l'imagerie diagnostique des maladies dues a l'accumulation d'amyloide, et compositions renfermant ces analogues destinees a l'imagerie diagnostique |
CA2408332C (en) * | 2000-05-08 | 2011-02-15 | The University Of British Columbia | Supports for photosensitizer formulations |
US6551346B2 (en) * | 2000-05-17 | 2003-04-22 | Kent Crossley | Method and apparatus to prevent infections |
FR2810318B1 (fr) * | 2000-06-15 | 2005-09-23 | Laurent Galey | Derives de diamano-phenothiazine |
WO2002089750A2 (en) * | 2001-01-19 | 2002-11-14 | Advanced Photodynamic Technologies, Inc. | Apparatus and method of photodynamic eradication of organisms utilizing pyrrolnitrin |
GB2373787A (en) | 2001-03-08 | 2002-10-02 | Univ Central Lancashire | Phenothiazinium derivatives and their use to reduce pathogenic contaminants |
GB0106953D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Univ Aberdeen | Neufofibrillary labels |
GB0113121D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Univ Leeds | Biologically active photosensitisers |
IL159894A0 (en) * | 2001-07-17 | 2004-06-20 | Res Dev Foundation | Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins |
US6551171B1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-04-22 | Brian Hass | Brassiere with detachable uniform pressure assembly |
US7176308B2 (en) * | 2002-06-17 | 2007-02-13 | Verification Technologies, Inc. | Processes for preparing novel methylene blue derivative |
US6952392B2 (en) * | 2002-06-17 | 2005-10-04 | Verification Technologies, Inc. | Laser reactive dyes for DVD copy protection system |
GB0420888D0 (en) * | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Photopharmica Ltd | Compounds and uses |
US7220879B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-05-22 | Rohm And Haas Company | Method for inhibiting polymerization of (meth)acrylic acid and its esters using an inhibitor and a process for making a compound useful as such an inhibitor |
-
2001
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