DE60218454T2 - Biologisch aktive derivate des methylenblaus - Google Patents
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Description
- TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
- Die Erfindung betrifft biologisch aktive Fotosensibilisatoren bei der Behandlung mikrobieller Infektionen.
- STAND DER TECHNIK
- Es ist bekannt, daß bestimmte organische Verbindungen ("photosensitisers" [Fotosensibilisatoren]) den Zelltod durch Absorption von Licht in Gegenwart von Sauerstoff induzieren können. An dem cytotoxischen Effekt ist eine Fotooxidation vom Typ I und/oder Typ II beteiligt. Derartige Fotosensibilisatoren finden bei der Behandlung von Infektionen mit Licht (fotodynamische Therapie) Anwendung.
- Ebenso ist bekannt, daß bestimmte farbige Phenothiaziniumverbindungen (z.B. Methylenblau) an Fotooxidationsvorgängen vom Typ I und Typ II teilnehmen können doch erwiesen sich Verbindungen dieser Art bislang als ungeeignet oder von geringer Wirksamkeit als Sensibilisatoren für die fotodynamische Therapie oder zeigten eine geringe fotochemische antimikrobielle Aktivität.
- Zur Anwendung in der PDT muß ein guter Sensibilisator wenigstens einige und vorzugsweise alle der folgenden Eigenschaften aufweisen. Dabei ist am wichtigsten, daß er auf wirksame Weise zur Zerstörung von Zielzellen (beispielsweise Bakterienzellen) beim In-Kontakt-Kommen mit Licht (vorzugsweise Wellenlängen von ca. 600–800 nm) führt. Die PDT-Behandlung unter Verwendung des Fotosensibilisators sollte einen hohen Grad an Selektivität zwischen Ziel- und Normalgeweben zeigen. Der Sensibilisator sollte relativ wenig Dunkeltoxizität aufweisen und keine oder nur eine geringe Fotosensibilisierung der Haut des Patienten verursachen.
- Für Anwendungen bei der Fotosterilisation muß ein guter Sensibilisator eine starke fototoxische Wirkung in einer großen Bandbreite von Mikroorganismen zeigen, und zwar Idealerweise unter Verwendung von Umgebungslicht, und sollte nicht leicht ausbleichen ("photobleach").
- Zwar wurde PDT bereits bei der Behandlung von Tumoren eingesetzt, doch noch nicht gegen Infektionen, die durch Bakterien und andere Mikroorganismen verursacht werden. Die Verwendung von Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen wird zu einer Herausforderung aufgrund der zunehmenden Resistenz vieler Bakterienspezies gegenüber üblicherweise verwendeten Antibiotika, wie z.B. Tetracyclinen und beta-Laktamen. In Krankenhäusern etablierte antibiotikaresistente Infektionen, wie z.B. MRSA, sind ganz besonders problematisch. Die fotodynamische antibakterielle Behandlung ist eine vielversprechende Alternative zu Antibiotika für die örtliche Behandlung.
- Bei der Entwicklung antibakterieller Mittel besteht ein zu überwindendes Hauptproblem in der Aufnahme des Arzneistoffs in die Bakterienzelle. Dabei unterscheiden sich Gram-negative und Gram-positive Bakterien in der Zusammensetzung ihrer äußeren Oberfläche und reagieren unterschiedlich auf antimikrobielle Mittel, vor allem hinsichtlich der Aufnahme. Aufgrund der stark negativ geladenen Oberfläche Gram-negativer Bakterien sind diese relativ undurchlässig für neutrale und anionische Arzneistoffe, einschließlich der meisten üblicherweise verwendeten Fotosensibilisatoren. Die Entwicklung antimikrobieller Fotosensibilisatoren, die gegen Gramnegative Bakterien ebenso wie gegen Gram-positive Bakterien wirksam sind, wäre äußerst vorteilhaft als Ersatz für üblicherweise verwendete Antibiotika und Arzneistoffe, die aufgrund von Resistenz zunehmend unwirksam werden.
- Eine Reihe unterschiedlicher Arten von Fotosensibilisatoren wurde in Bakterien untersucht. Dazu gehören Phenothiaziniumverbindungen, Phtalocyanine, Chlorine und natürlich vorkommende Fotosensibilisatoren. Zur Aufnahme in Gram-negative Bakterien sind die kationischen Derivate anerkannterweise am effektivsten.
- Bei Phenothiaziniumverbindungen handelt es sich um blaue Farbstoffe mit einer maximalen Absorption bei Wellenlängen zwischen 600–700 nm. Sie wurden zwar hinsichtlich ihrer nichtfotodynamischen antibakteriellen Eigenschaften untersucht, doch mit Ausnahme von Methylenblau und Toluidinblau wurden nur wenige fotodynamisch untersucht.
- Von Wainwright et al. (1998) wurde eine Reihe von Phenothiazinium-Methylenblau-Derivaten in Tumorzellinien und Bakterien untersucht. Dabei waren neues Methylenblau (NMB) sowie Dimethyl-Methylenblau (DMMB) bei der Inaktivierung von MRSA wirksam, wobei gezeigt wurde, daß sie wirksamere Fotosensibilatoren als Methylenblau bei Einwirkung auf pigmentierte Melanomzellinien darstellen. Von Wagner et al. (1998) wurden diese Farbstoffe und darüber hinaus ein hydrophobes Derivat hinsichtlich der Inaktivierung von umhüllten Viren untersucht.
- Der genaue Mechanismus der antibakteriellen Wirkung von Methylenblau ist unbekannt, doch lautet eine Hypothese, daß es aufgrund seiner Stereochemie in DNA interkalieren kann und daß die fotodynamische Wirkung zu einer Schädigung der DNA führt. Es konnte gezeigt werden, daß Methylenblau selbst als Antitumormittel unwirksam ist. Darüber hinaus ist bekannt, daß Methylenblau gegenüber Ausbleichen empfindlich ist, was bei einigen Anwendungen einen ernsten Nachteil darstellen könnte. Aufgrund der anerkannten Beschränkungen von Methylenblau würden sowohl die Antitumor-PDT als auch die antimikrobielle PDT von der Entwicklung neuer Fotosensibilisatoren auf Phenothiazinbasis profitieren.
- DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Phenothiaziniumverbindung der Formel (I): bereitgestellt, wobei:
A und B identisch sind und die Formel: besitzen, in der R1 und R2 jeweils für n-Propyl, n-Butyl oder n-Pentyl stehen
und in der XP– für ein Gegenanion steht und P gleich 1, 2 oder 3 ist,
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen, Brandwunden und anderen Läsionen sowie von bakterieller Zahnkrankheit. - Vorzugsweise ist das Gegenanion aus Cl–, Br–, I–, F–, NO3 –, HSO4 –, CH3CO2 – ausgewählt oder es handelt sich dabei um ein zweiwertiges Anion, nämlich SO4 2– oder HPO4 2–, oder ein dreiwertiges Anion, nämlich PO4 3–.
- Die Verbindung kann gegen Mikroorganismen verwendet werden. Vorzugsweise wird die Verbindung gegen Bakterien verwendet. Besonders bevorzugt wird die Verbindung gegen antibiotikaresistente Bakterien verwendet.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als Arzneimittel verwendet.
- Spezifische und unvorhergesehene Vorteile dieser Materialien betreffen ihre Fähigkeit, gegen Zielgewebe zu unterschiedlichen Zeiten nach systemischer Verabreichung (je nach dem verwendeten jeweiligen Sensibilisator) fotoaktiv zu sein, und daher ihre Fähigkeit, zielgerichtet direkt (beispielsweise) den Zellen des Gefäßsystems oder Tumorzellen zugeführt zu werden. Ebenso weisen sie eine geringe Neigung zur Sensibilisierung von Haut gegenüber Umgebungslicht bei systemischer Verabreichung sowie eine geringe Neigung zur Hautfärbung auf.
- Die Verbindungen können in der PDT als fotoaktivierbare antimikrobielle Behandlungen gegen Haut- und andere örtliche Infektionen, zur Sterilisierung von Brandwunden und anderen Läsionen, zur Sterilisierung sowohl von Empfängergewebe als auch von gespendetem Gewebe während einer Organtransplantation, einschließlich Hauttransplantation, sowie zur Behandlung von mikrobieller Zahnkrankheit verwendet werden.
- Weiterhin weisen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit anderen Phenothiazinium-Fotosensibilisatoren den Vorteil auf, daß sie bei der Durchführung ihrer zellzerstörenden Aktivität nicht auf den Zellkern abzielen, so daß eine wesentlich geringere Gefahr besteht, daß die Zellen mutagene Transformationen durchmachen.
- Die Verbindungen können als antimikrobielle Behandlungen von Haut- und Wundinfektionen, anderen örtlichen Infektionen ebenso wie bei der Behandlung von bakterieller Zahnkrankheit verwendet werden.
- Durch die vorliegende Erfindung wird die Verwendung von Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung mikrobieller Infektionen, Brandwunden und anderer Läsionen sowie von bakterieller Zahnkrankheit bereitgestellt, wobei man in dem Verfahren eine systemische Verabreichung vornimmt oder auf den zu behandelnden Bereich (beispielsweise mittels eines Sprays) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung aufträgt und den Bereich zur Aktivierung der Verbindung Licht aussetzt.
- Vorzugsweise umfaßt die Behandlung den Schritt der Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel (I), worin R1 und R2 jeweils für n-Butyl stehen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Phenothiazium-Sensibilisatoren, die eine unerwartete und starke Abhängigkeit ihrer fotobiologischen Eigenschaften von der Größe und dem hydrophoben Charakter von Substituenten der terminalen Aminogruppen sowohl in vitro als auch in vivo zeigen. Durch sorgfältige Auswahl solcher Strukturmerkmale werden Fotosensibilisatoren mit deutlichen Vorteilen gegenüber existierenden Materialien bereitgestellt. Dementsprechend werden durch Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Probleme des Standes der Technik durch Bereitstellen der folgenden Vorteile hinsichtlich der antimikrobiellen Wirkungen der Verbindungen überwunden: Antimikrobielle Vorteile
- • Hochwirksam bei der Deaktivierung eines breiten Spektrums von Mikroorganismen, einschließlich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien, MRSA und Pilzinfektion.
- • Aktiv gegen ruhende Bakterien.
- • Hohe Selektivität für Mikroorganismen mit minimaler Schädigung des Wirtsgewebes.
- • Unerwartet niedriges Ausbleichungsniveau.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Untersuchte Verbindungen
-
- Zu Vergleichszwecken wurden auch Methylenblau (R1 – R4 = n-CH3) und Ethylenblau (R1 – R4 = n-C2H5) untersucht.
- Stammlösungen von Fotosensibilisatoren wurden in Wasser und/oder DMSO hergestellt und im Dunklen gelagert, bis sie benötigt wurden. Testlösungen wurden je nach Bedarf in Puffer oder Lösungsmittel oder biologischem Medium angesetzt.
- Spektrale und physikalische Eigenschaften der Phenothiaziniumverbindungen
- Die Spektraldaten der Phenothiaziniumverbindungen in Wasser und in Methanol (Tabelle 1) zeigen, daß alle Verbindungen Absorbtionsspitzenwerte im Bereich von 650–700 nm aufweisen, wobei allerdings eine beträchtliche Variabilität hinsichtlich der genauen Position des Spitzenwerts besteht. Die Phenothiaziniumverbin dungen mit längeren Alkylketten weisen Absorptionsspitzenwerte bei längeren Wellenlängen auf, wobei die Spitzenwertpositionen im Wasser im Vergleich mit Methanol im allgemeinen bei längeren Wellenlängen liegen. Diese Unterschiede spiegeln wahrscheinlich den Aggregationszustand der Fotosensibilisatoren wider.
-
- Ex.Max steht für das Wellenlängenmaximum der Fluoreszenzexzitation und Em.Max für das Wellenlängenmaximum der Fluoreszenzemission.
- Der Octanol-Puffer-Verteilungskoeffizient (logP) bestimmt die Lipophilität des Arzneistoffs. Wie möglicherweise zu erwarten steigt die Lipophilität mit Zunahme des Werts für R an, doch sollte dabei angemerkt werden, daß selbst bei höheren Werten für R die Verbindungen in biologischen Medien löslich bleiben.
- In
3 ist die durch die Tetra-n-butyl- und Tetra-n-pentyl-Derivate verursachte relative Hautfotosensibilisierung im Vergleich zu Polyhämatoporphyrin, PHP (gleichbedeutend mit Photofrin), dargestellt. Bei Photofrin handelt es sich um das zurzeit führende PDT- Mittel für die Onkologie, das jedoch als Hauptnachteil eine lang andauernde Hautfotosensibilisierung bei Patienten verursacht. In diesem Modell wird die Hautfotosensibilisierung als der Anstieg der Ohrdicke 24 Stunden nach In-Kontakt-Kommen mit Arzneistoff und Licht gemessen.3 zeigt, daß wie erwartet PHP ein hohes Hautfotosensibilisierungsniveau zeigt, die beiden Phenothiaziniumderivate dahingegen geringe oder keine Fotosensibilisierung zeigen. Diese beiden Derivate führten auch nach Verabreichung zu einer sehr geringen Hautfärbung. - Foto-antimikrobielle Aktivität
- Allgemeine Verfahren
- Die unten angegebenen Verfahren beziehen sich auf E. coli, waren jedoch im wesentlichen dieselben für andere untersuchte Bakterien, d.h. P. aeruginosa, S. aureus und MRSA.
- Standardpräparation von Bakterien
- Die unten skizzierte Standardvorschrift wurde je nach Gegebenheit modifiziert, um die Variation verschiedener experimenteller Größen zu untersuchen.
- 100 ml Nährbrühe (0,5% Hefeextrakt, 1,0% Trypton w/v) wurden aseptisch mit dem E.coli-Stamm DH5 angeimpft und in einem Schüttelinkubator über Nacht bei 37°C inkubiert. Der Inkubator wurde dabei auf 250 Takte pro Minute und eine Rotationsbewegung in Form eines 2,5 cm-Kreises eingestellt. Nach der Inkubation wurden 10 ml der Kultur aseptisch in 200 ml Nährbrühe überführt und im oben in Einzelheiten angegebenen Schüttelinkubator bis zur mittleren log-Phase wachsen gelassen. Zellen wurden durch Zentrifugation (3000 UpM, 10 Minuten) gesammelt und in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer (pH 7,0) resuspendiert und nochmals zentrifugiert (3000 UpM, 10 Minuten). Der Überstand wurde verworfen und das Sediment in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer (pH 7,0) auf einen Absorptionswert von 0,85–0,90 bei 650 nm resuspendiert.
- In den Experimenten mit Belichtung in Nährmedien wurden Bakterienzellen an diesem Punkt in Nährmedien resuspendiert.
- Experimente zur Inaktivierung von Bakterienzellen
- 25 ml der vorbereiteten Zellsuspension wurden mit 0,25 ml einer 0,1 mM-Stammlösung Fotosensibilisator in einem sterilen, mit Folie verdeckelten konischen 250 ml-Kolben inkubiert. Die Suspension wurde 30 Minuten im Dunkeln in einem Schüttelinkubator bei 37°C und 250 UpM inkubiert. Die Suspension wurde mit einer 500 W-Halogenlampe in einem Abstand von 75 cm 60 Minuten bestrahlt, wobei die Lampenleistung 1,3 mW/cm2 betrug, was 4,68 J/cm2 über die Stunde Belichtung ergab. 50 ml der belichteten und nichtbelichteten Proben der Suspension wurden entnommen und in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, verdünnt. 50 ml der verdünnten Suspension wurden dann auf Nähragar (0,5% Hefeextrakt, 1,0% Trypton, 2,0% Agar w/v) ausplattiert und über Nacht bei 37°C inkubiert, so daß man eine Anzahl koloniebildender Einheiten (colony forming units, CFU) zwischen 30–300 erhielt. Anschließend wurde die Zellinaktivierung gemessen.
- Kontrolluntersuchungen, bei denen Bakterien vor und nach dem 30 minütigen Inkubationsschritt ohne Phenothiaziniumverbindungen, jedoch mit 0,25 ml DMSO, ausplattiert wurden zeigten keine Änderung des CFU/ml-Werts. Die Belichtung der Bakterienkultur allein ohne Phenothiaziniumverbindungen jedoch mit 0,25 ml DMSO, zeigte ebenso keine Änderung des CFU-Werts. Bei der Belichtung in Nährmedien zeigten Kontrolltests einen log10-Anstieg des CFU/ml-Werts von 0,2 während der Stunde Belichtung.
- Einige Bestrahlungen wurden mit einem Laser durchgeführt, wobei die Bakteriensuspension mit einem 665 nm-Ceramoptec-Diodenarray-Laser bei 0,1 W belichtet wurde.
- Bestimmung der Wirkung von Phenothiaziniumverbindungen auf bakterielles Zellwachstum
- 200 ml Nährmedien (0,5% Hefeextrakt, 1,0% Trypton w/v) in mit Folie verdeckelten konischen 250 ml Kolben wurden aseptisch mit 10 ml einer vollständig gewachsenen Bakterienkultur angeimpft. Darüber hinaus enthielten die Medien 1,0 ml einer 1 mM-Stammlösung von Phenothiaziniumverbindungen mit einer Endkonzentration von 10 μM, mit Ausnahme der Kontrolle, die keine Phenothiaziniumverbindungen, sondern 1,0 ml DMSO enthielt.
- Die Suspension wurde bei 37°C und 250 UpM in einem Schüttelinkubator im Dunkeln inkubiert. Über einen Zeitraum von 6 Stunden wurden jede Stunde jeweils 1 ml-Proben entnommen und die durch Lichtstreuung verursachte Trübung auf der Grundlage einer scheinbaren optischen Dichte bei 550 nm gemessen. Kontrolluntersuchungen zeigen, daß diese Wellenlänge außerhalb des Bereichs der Fotosensibilisatorabsorption liegt. Nach dem Ablesen der optischen Dichte wurde die 1,0 ml-Probe in einer MSE Micro-Centaur-Zentrifuge zentrifugiert (10000 g × 5 Minuten), und die Absorptionsspektren des Überstands wurden spektrofotometrisch gelesen.
- Ähnliche Experimente wurden ausschließlich für das Tetra-n-butyl-Derivat durchgeführt, wobei man die Bakterien 3 Stunden ohne Fotosensibilisator wachsen lies, wonach die Phenothiaziniumverbindungen zugegeben wurden. Anschließendes Wachstum wurde in Abhängigkeit von der Zeit beobachtet, und zwar sowohl unter Belichtung als auch im Dunkeln.
- Präparation und lichtinduzierte Inaktivierung von Candida albicans
- Für die Experimente mit der Hefe Candida albicans wurde der Organismus in Sabouraud (Oxoid)-Flüssigmedien angezogen, bis die log-Wachstumsphase erreicht war (Zellen wurden nach 4 Stunden Wachstum geerntet). Anschließend wurden sie auf eine optische Dichte von 0,87 bei 650 nm resuspendiert, wobei dies 7,0 log10 UFC/ml entspricht, verglichen mit dem für die anderen Organismen verwendeten Wert von 8,5 log10 UFC/ml. Es wurde das gleiche Belichtungsverfahren wie in den vorhergehenden Experimenten verwendet. Nach der Belichtung wurden die Hefen auf Sabouraud-Dextroseagar (Oxoid) ausplattiert und 24 Stunden bei 37°C zum Testen auf koloniebildende Einheiten inkubiert.
- Ausbleichung
- 0,25 ml einer 1 mM-Lösung Fotosensibilisator, 0,25 ml 10 mM Tryptophan wurden zu 25 ml 60% Methanol, 40% Kaliumphosphatpuffer (pH 7,0) gegeben. Ebenso wurden Experimente in Abwesenheit von Tryptophan durchgeführt, wobei dieses durch 0,25 ml 60% Methanol, 40% Kaliumphosphatpuffer (pH 7,0) ersetzt wurde.
- Das Gemisch wurde wie bei den Zellinaktivierungsexperimenten oben 60 Minuten belichtet (1,3 mW/cm2), wobei alle 15 Minuten Proben entnommen und Spektren an einem UV-Visible-Spektrofotometer zwischen 500 nm und 700 nm aufgenommen wurden. Bei hoher Lichtdosis betrug die Belichtung 9 mW/cm2 über 60 Minuten.
- Ergebnisse
- Antibakterielle Eigenschaften von Phenothiaziniumderivaten
- In
4 ist eine log-Änderung der Anzahl koloniebildender Einheiten (colony forming units, CFU) pro ml 30 Minuten mit 10 μM Phenothiaziniumverbindung inkubierten und 60 Minuten bei 1,3 mW/cm2 belichteten E.coli dargestellt. Dabei wurden Daten zum Überleben der Zellen nach 60 minütiger Belichtung mit einer Halogenlampe aufgezeichnet. Es läßt sich erkennen, daß eine beträchtliche Bakterieninaktivierung vorliegt, wobei die Tendenz in der Gruppe eine Abnahme von Methylenblau zu Ethylenblau mit einem anschließenden fast 1000fachen Anstieg bis zum Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat ist. Die längerkettigen Phenothiaziniumverbindungen zeigen dann eine reduzierte Fähigkeit zum Abtöten von Bakterienzellen, so daß das Tetra-n-hexyl-Derivat fast inaktiv ist. Das Tetra-n-butyl-phenothiazin führte zur größten Änderung bei koloniebildenden Einheiten pro ml von 5,1 log10, was einem prozentualen Überleben der Zellen von 0,001 entspricht. Die geringste Änderung von 0,19 log10 CFU trat bei Verwendung des Tetra-n-hexyl-Derivats auf, was einem Überleben der Zellen von 65,3% entspricht. Bei einer Nur-Licht-Kontrolle trat keine Zellinaktivierung auf. - In
5 ist die log-Änderung des CFU/ml-Werts von 30 Minuten mit unterschiedlichen Konzentrationen Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat inkubierten und 15 Minuten bei 1,3 mW/cm–2 belichteten E.coli dargestellt. Dabei betrug die wirksamste, auf Bakterieninaktivierung mit Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat getestete Konzentration 10 μM. Die log-Änderung des CFU/ml-Werts bei dieser Konzentration betrug 4,59 log10-Einheiten. Zellabtötungswirkungen wurden mit allen getesteten Konzentrationen erzielt, waren jedoch niedriger bei geringeren Arzneistoffdosen. Bei 50 μM liegt eine log-Änderung von 2,15 Einheiten vor, die im Vergleich zu 10 μM reduziert ist. Dies könnte an der Aggregation von Fotosensibilisator und daher niedrigeren Arzneistoffdosen für die Zelle liegen. - Viele Antibiotika zeigen nur eine schwache Wirkung gegenüber nichtwachsenden oder stationären Bakterien, und es ist wichtig, die Fähigkeit der Phenothiaziniumverbindungen zur Inaktivierung von Bakterien in der stationären Phase zu beurteilen. Während der stationären Phase weist die Zelle eine dickere Peptidoglyanzellwand sowie Unterschiede im Proteinstoffwechsel auf und könnte daher eine geringere Empfindlichkeit gegenüber der fotodynamischen Wirkung aufweisen. In
6 ist die log-Änderung des UFC/ml-Werts von E.coli in der stationären Wachstumsphase nach 30 minütiger Inkubation mit 10 μM Phenothiaziniumverbindungen und 60 minütiger Belichtung bei 1,3 mW/cm2 dargestellt. Dabei läßt sich erkennen, daß die Wirksamkeit der Tetra-n-propyl- und Tetra-n-butyl-Derivate gegen Bakterien in der stationären Phase nur geringfügig reduziert ist, wobei wiederum das Tetra-n-butyl-Derivat am wirksamsten ist. - Die Inaktivierung von Bakterien kann im Umfeld einer Therapie eine größere Herausforderung darstellen, da der Sensibilisator vorzugsweise eher an extrazellulären Proteinen als der bakteriellen Lipopolysaccharidmembran binden könnte. Dies wurde damit getestet, daß die Bakterien in Nährmedium mit vielen Faktoren, die mit Bakterienzellen um die Fotosensibilisatorbindung konkurrieren könnten, resuspendiert wurde. In
7 ist die log-Änderung des CFU/ml-Werts von in Nährmedium resuspendierten E. coli dargestellt, woraus erkennbar ist, daß nur eine geringe Reduzierung des Zellabtötungsniveaus vorliegt. Wiederum weist das Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat die höchste antibakterielle Aktivität auf. - In
8 ist die log-Änderung des CFU/ml-Werts von E. coli nach 30 minütiger Inkubation mit 10 μM Phenothiaziniumverbindung und lediglich 4 minütiger Belichtung mit Laserlicht (665 nm) bei 0,1 W dargestellt. wiederum erkennt man das gleiche Aktivitätsmuster unter den Phenothiazinderivaten, was zeigt, daß die Wirkungen bei kohärentem Laserlicht vorhanden sind. Die potentiellen Vorteile einer Laserquelle sind eine erhöhte Genauigkeit von Lichtdosen sowie kürzere Belichtungszeiten. - Weitere Untersuchungen mit Laserlicht zeigten, daß sich eine log-Änderung von 5,69 CFU/ml mit einer 14 minütigen Belichtung bei 0,1 W mit dem Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat erzielen läßt und daß nach einer 20 minütigen Belichtung eine log-Änderung von fast 8,5 Einheiten vorliegt, obwohl die Anzahl an CFU zu gering ist, um diesen Wert statistisch zuverlässig zu machen.
- Die Aufnahme der Fotosensibilisatoren in Bakterienzellen ist ohne Frage bei der Bestimmung der Fotoaktivität wichtig. In
9 ist die Aufnahme von 10 μM Phenothiaziniumverbindungen in E.coli-Zellen nach einer 30 minütigen Inkubation dargestellt. Dabei wurden die Zellen zweimal in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, zur Abtrennung von extrazellulärem oder locker gebundenem Sensibilisator zweimal gewaschen. Man kann erkennen, daß die Aufnahme der Phenothiaziniumverbindungen in gewisser Weise mit Fototoxizität korreliert, und zwar dahingehend, daß das Tetra-n-butyl-Derivat von den Bakterienzellen am meisten aufgenommen wird. Allerdings ist die Korrelation zwischen Aufnahme und Fotoaktivität bei weitem nicht genau. So ist beispielsweise das Verhältnis zwischen der Fotoaktivität und der Aufnahme für das Tetra-n-butyl-Derivat weitaus größer als das für das Tetra-n-hexyl-Derivat. Man würde erwarten, daß diese Verhältnisse für alle Derivate gleich sein sollten, falls sich die Fotoaktivität nur auf der Grundlage der Aufnahme erklären ließe. Damit ist klar, daß die äußerst hohen Aktivitäten der Tetra-n-butyl- und Tetra-n-propyl-Derivate an einigen zusätzlichen Faktoren, die noch unbekannt sind, liegen müssen. - Durch nicht gezeigte Daten konnte bewiesen werden, daß das Tetra-n-butyl-Derivat sehr schnell in die E.coli aufgenommen wird; dabei gibt es keine Unterschiede in der Aufnahme zwischen Inkubationszeiten von 5 Minuten und 30 Minuten. Allerdings stellte sich heraus, daß in Gegenwart von Nährmedium die Aufnahme etwas langsamer und in reduziertem Ausmaß erfolgt.
- In
10 ist die log-Änderung des CFU/ml-Werts von mit 10 μM Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat inkubierten und danach zweimal mit 0,1 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7, zur Abtrennung von eventuellem extrazellulärem oder locker gebundenem Fotosensibilisator gewaschenen E.coli-Zellen dargestellt, wobei das Waschen einen Effekt auf die Fototoxizität haben könnte. Zur Belichtung wurde Laserlicht (665 nm) bei 0,1 W für 4 Minuten verwendet. Die Ergebnisse zeigen, daß zwischen der log-Änderung des CFU/ml-Werts gewaschener und ungewaschener Zellen wenig Unterschied besteht, was darauf hindeutet, daß der Zelltod durch den festgebundenen Fotosensibilisator verursacht wird. Zurzeit ist der genaue Ort des Fotosensibilisators in der Bakterienzelle nicht bekannt, doch ist die fotodynamische Wirkung effektiv und nicht rückgängig zu machen. - Daten hinsichtlich der Wirkung der unterschiedlichen Phenothiaziniumverbindungen auf das Wachstum einer E.coli-Kultur im Dunkeln im Vergleich mit einer Kontrolle sind in
11 dargestellt. Dabei wurde die Inkubation über 6 Stunden bei 37°C im Dunkeln durchgeführt, und Messungen beruhten, wie bereits beschrieben, auf einer scheinbaren Trübung bei 550 nm. Alle Kulturen mit Phenothiaziniumverbindungen zeigen im Vergleich mit der Kontrolle reduziertes Wachstum, wobei das Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat die größte Hemmung hinsichtlich der Anzahl Zellen in der Bakteriensuspension zeigt. Es sollte hier betont werden, daß diese Dunkelhemmung viele Größenordnungen kleiner ist als die für die Zellaktivierung im Licht beobachtete Hemmung. - Weitere Arbeiten wurden mit dem Tetra-n-butyl-Derivat allein durchgeführt, um die Wirkung von Fotosensibilisator plus Licht auf Bakterienwachstum zu bestimmen. Diese, in
12 dargestellten Daten zeigen eindeutig, daß bei den mit Zugabe von Fotosensibilisator nach 3 Stunden wachsenden Bakterien kontinuierliches Wachstum in der Dunkelheit vorliegt, doch ein vollständiger Wachstumsstopp im Licht. Durch diese Daten wird wiederum die sehr starke fotobakteriozide Wirkung dieses Fotosensibilisators veranschaulicht. - In
13 ist der Prozentanteil an überlebenden Pseudomonas aeruginosa-Zellen nach Inkubation mit 10 μM Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat dargestellt. Die Belichtung erfolgte mit Laserlicht (665 nm) bei 0,1 W. P. aeruginosa ist ein Gram-negativer Organismus, der allgemein mit einer Anzahl von Hautleiden in Zusammenhang gebracht wird, einschließlich Infektionen von Geschwüren und Brandwunden. Die Figur zeigt, daß das Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat diesen Organismus äußerst wirkungsvoll fotodynamisch inaktivieren kann. Eine Belichtungszeit von lediglich 2 Minuten mit Laserlicht (665 nm) bei 0,1 W führt zu einer Abtötung von mehr als 99% der Zellen, während eine Verlängerung der Belichtungszeit auf 10 Minuten fast 4 log-Einheiten abgetötete Zellen ergibt. Kontrolluntersuchungen zeigten, daß mit 10 μM Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat keine Reduktion der durch die Belichtung allein in Abwesenheit von Fotosensibilisator verursachten Zellzahl vorliegt. - In
14 ist der Prozentanteil überlebender Staphylococcus aureus-Zellen nach Inkubation mit 10 μM Tetra-n-butyl-Phenothiazinium dargestellt. Die Belichtung erfolgte mit Laserlicht (665 nm) bei 0,1 W. S. aureus ist ein Gram-positiver Organismus, der sich von Gram-negativen Organismen dahingehend unterscheidet, daß er eine dicke äußere Peptidoglycanschicht und kein externes Lipopolysaccharid aufweist. Die Bakterienstruktur ist die gleiche wie bei MRSA (Methicillin-resistentes S. aureus), das gegenüber fast allen üblicherweise verwendeten Antibiotika resistent ist. Die Daten zeigen, daß nach nur einer Minute Belichtung fast 99% der Bakterien inaktiviert sind und daß nach 10 Minuten fast 5 log-Einheiten abgetötete Zellen vorliegen, was die sehr hohe Fotoaktivität des Tetra-n-butyl-Derivats gegen diesen Gram-positiven Organismus veranschaulicht. - Es ist wichtig, zu bestimmen, ob der Fotosensibilisator auch gegen die antibiotikaresistente Form MRSA aktiv wäre, da dies größere gesundheitliche und großtechnische Anwendungen hätte. In
15 ist der Prozentanteil übrlebender MRSA-Zellen nach Belichtung mit 665 nm Laserlicht bei 0,1 W und Inkubation mit 10 μM Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat dargestellt. Die Daten zeigen eindeutig, daß dieser Fotosensibilisator tatsächlich bei der Abtötung von MRSA hoch fotoaktiv ist. - Anti-Pilz-Eigenschaften von Phenothiaziniumderivaten
- Um die Fähigkeit des Tetrabutylderivats zum Abtöten von Pilzzellen im Licht zu testen, wurde der Fotosensibilisator mit Zellen von Candida albicans inkubiert und die Kultur Laserlicht, wie oben beschrieben, ausgesetzt. Die Ergebnisse sind in
16 dargestellt, wobei deutlich wird, daß dieser eukaryontische Organismus ebenso leicht zerstört wird. Dieser Fotosensibilisator ist daher auch gegen diesen Pilzorganismus, der für viele häufige Infektionen, beispielsweise Soor, verantwortlich ist, hoch fotoaktiv. - Selektivität für Bakterienzellen gegenüber Säugergewebe
- Für Therapiezwecke ist es ohne Frage wichtig, daß eine minimale Schädigung der Wirtsgewebe erfolgt, während Mikroorganismen zerstört werden. Dies wurde getestet, indem eine Lösung des Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivats auf die Ohren von Versuchsmäusen aufgetragen wurde und unter Bedingungen, bei denen die Gesamtdosis fast 20 mal höher als die für die Ausschaltung von Bakterien oder Pilzen benötigte Dosis lag, belichtet wurde. Die möglichen Auswirkungen auf das Wirtsgewebe wurden durch Messen einer eventuellen Erhöhung der Ohrdicke beurteilt. Hierbei handelt es sich um ein Standardmodell zum Nachweis fotodynamischer Reaktionen in der Haut. Im
17 sind die erhaltenen Daten im Vergleich mit Ergebnissen von einer intravenösen Verabreichung von PHP, einem Arzneistoffäquivalent von Photofrin, von dem bekannt ist, daß es eine lang andauernde Hautreaktion verursacht, dargestellt. Aus17 ist ersichtlich, daß, während die Reaktion von PHP wie erwartet sehr stark ist, nur wenig oder keine Reaktion von dem Tetra-n-butyl-Phenothiaziniumderivat vorliegt, was darauf hineutet, daß Säugergewebe während antimikrobieller Behandlung nicht geschädigt würden. - Ausbleichung
- Durch Ausbleichung wird nachweisbare Farbe aus dem Fotosensibilisator entfernt, was diesen inaktiv macht, wobei das Ausbleichen das Ergebnis von dessen Instabilität gegenüber Licht und Reduktion oder Oxidation ist. Ein solches Ausbleichen kann je nach der potentiellen Anwendung Vorteile oder Nachteile aufweisen. So ist beispielsweise die Ausbleichung in der Beschichtung von Leitungen und Kathetern unerwünscht. Es wurden zwei Versuchsreihen durchgeführt, und zwar eine mit einer hohen Lichtdosis (9,0 mW/cm2) und eine mit einer geringen Lichtdosis (1,3 mW/cm2) mit und ohne Tryptophan, wie oben beschrieben. Die Absorptionsspektren bei geringer Lichtdosis, mit und ohne Tryptophan, zeigten keine Änderungen bei allen Phenothiaziniumverbindungen, was zeigt, daß diese bei dieser Dosis stabil sind. Bei der hohen Lichtdosis wurden spektrale Änderungen für das Methylenblau beobachtet, was auf ein Ausbleichen hindeutet. Das Absorptionsmaximum nahm ab, und der Wellenlängenspitzenwert verschob sich über die einstündige Belichtung. Diese Änderungen erfolgten im gleichen Ausmaß mit und ohne Tryptophan. Allerdings zeigte keine der anderen Phenothiaziniumverbindungen diesen Abbau und blieb gegenüber Ausbleichen bei der hohen Lichtdosis stabil.
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Claims (9)
- Verwendung einer Phenothiaziniumverbindung der Formel (1): wobei A und B identisch sind und die Formel: besitzen, wobei R1 und R2 jeweils für n-Propyl, n-Butyl oder n-Pentyl stehen, XP– für ein Gegenanion steht und P gleich 1, 2 oder 3 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen, Brandwunden und anderen Läsionen sowie von bakterieller Zahnkrankheit.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel 1 R1 und R2 für n-Propyl stehen.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel 1 R1 und R2 für n-Butyl stehen.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel 1 R1 und R2 für n-Pentyl stehen.
- Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in der Verbindung der Formel 1 das Gegenanion aus Cl–, Br–, I–, F–, NO3 –, HSO4 –, CH3CO2 – oder einem zweiwertigen Anion, nämlich SO9 2– oder HPO4 2–, oder einem dreiwertigen Anion, nämlich PO4 3–, ausgewählt ist.
- Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Behandlung von mikrobiellen Infektionen der Verwendung gegen Mikroorganismen dient.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Behandlung von mikrobiellen Infektionen der Verwendung gegen Bakterien dient.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Behandlung von mikrobiellen Infektionen der Verwendung gegen antibiotikaresistente Bakterien dient.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der man bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen, Brandwunden und anderen Läsionen sowie von bakterieller Zahnkrankheit auf einen zu behandelnden Bereich eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung aufträgt und den Bereich zur Aktivierung der Verbindung Licht aussetzt.
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