JP2002173474A - 新規なテトラキスアミノフェニル（ジ）フェニレンジアミン骨格を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】水溶性に優れ且つ組織親和性の高い光化学療法
剤に適する新規化合物の提供 【解決手段】一般式（１） （環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良く、Ｒ１から
Ｒ８の少なくとも１つは一般式（２） （Ｅは置換基を有していても良い２価の炭化水素鎖であ
り、Ｄは置換基を有していても良いアミノ基又は置換基
を有していても良いアルコキシル基であり、Ｘはカルボ
ニル基又はスルホニル基である。）で示される置換基で
あり、残りは水素原子又はカルボキシル基若しくはスル
ホン酸基で置換された炭化水素基であり、ｍは１又は２
の整数である。）で示されるテトラキスアミノフェニル
フェニレンジアミン骨格若しくはテトラキスアミノフェ
ニルジフェニレンジアミン骨格を有する化合物、又はそ
の許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なテトラキスア
ミノフェニル（ジ）フェニレンジアミン骨格を有する化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、癌等の腫瘍に対する治療法の一つ
として光化学療法がある。光化学療法に関しては比較的
早くから研究が行われており、既に、１９７６年には臨
床での応用が為されている。又、文献、特許も数多く出
されており、例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｍａｎｙａ
らの総説（Ｊ．Ｃ１ｉｎ．Ｏｎｃｏ１ｏｇｙ，６，３８
０，（１９８８））がある。これらの文献や特許によれ
ば、これまで光化学療法剤として研究され、又、臨床応
用されてきたのはポルフィリン系化合物がほとんどで、
現在日本では、日本レダリーがジヘマトポルフィリンを
商品名フォトフリンで販売している。

【０００３】これらポルフィリン系化合物を用いた光化
学療法について説明する。癌患者（外科的手法を伴わな
い場合、原理的に皮膚癌等、体表面近傍の癌に限られ
る）に薬剤を投与し、数日経ると正常細胞においては薬
剤は大部分代謝されるのに対して、癌細胞に取り込まれ
た薬剤はそのまま癌細胞内に残留したままとなる。この
際、残留量の差は数倍から数十倍である。次に、６００
〜７００ｎｍの光を癌細胞に照射すると、薬剤が残留し
ている癌細胞だけが特異的に死滅し、正常細胞は影響を
受けない。これらの薬剤が癌細胞にのみ残留する理由は
十分に明らかではないが、癌細胞と正常細胞との血流状
態の差、あるいは、リンパ細胞等の免疫系の活性の差に
よるものと考えられている。又、光照射によって薬剤が
残留している癌細胞が死滅する理由についても十分に明
らかではないが、光照射によって活性化された薬剤から
のエネルギー移動により周辺の酸素が細胞毒性の強い一
重項酸素に変化する為と考えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述し
たポルフィリン系化合物を用いた光化学療法はいくつか
の問題点を有する。問題点の一つとして、化合物自身の
吸収波長と治療に用いる光の波長との関係である。即
ち、治療に用いる光の波長としては、生体内の物質によ
る散乱・吸収を示さないこと、赤血球のヘモグロビンに
影響を及ぼさないこと等から、６００ｎｍ以上の波長が
望ましいが、上記従来技術にあげた、例えば、フォトフ
リンの６００ｎｍ以上の波長領域における光の吸収量
は、該化合物の最大吸収波長３６３ｎｍにおける光の吸
収量のわずか２〜３％にすぎない。従って、現実には非
常に効率の悪い光化学療法を行う事になり、その分薬剤
の投与量を増やしたり、光の照射量を増やす必要が生
じ、結果として副作用が増加したり、装置のコストが上
がったりすることになる。

【０００５】又、問題点の二つ目として、ポルフィリン
系化合物の皮膚等における光毒性が上げられ、投与され
た患者はおよそ６〜８週間は日光等の光を避ける生活が
必要である。更に、問題点の三つ目として、６３０ｎｍ
付近の波長の組織侵達度が僅か数ｍｍしかなく、治療範
囲の狭いことが挙げられ、これが臨床応用への壁となっ
ている。本発明者らは、これら従来技術の持つ課題を解
決するため、テトラキスアミノフェニル（ジ）フェニレ
ンジアミン骨格を有する化合物に注目し、疎水性化合物
を利用した発明（国際公開ＷＯ ００／１６８０６
号）、この目的に適合した水溶性の高い新規化合物及び
これを利用した光化学治療剤の発明（特願平１１−３７
２０５９号及び特願平１１−３７２１３９号）を先に完
成させている。本発明の目的はこれら従来技術の持つ課
題を解決するため、赤外線領域の光を効率よく利用で
き、水溶性に優れ且つ組織親和性の高い光化学療法剤に
適する新規化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は前記したよ
うな課題を解決すべく鋭意努力した結果、本発明を完成
した。すなわち本発明は、

【０００７】１）一般式（１）

【化３】 （環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良く、Ｒ１から
Ｒ８の少なくとも１つは一般式（２）

【化４】 （Ｅは置換基を有していても良い２価の炭化水素鎖であ
り、Ｄは置換基を有していても良いアミノ基又は置換基
を有していても良いアルコキシル基であり、Ｘはカルボ
ニル基又はスルホニル基である。）で示される置換基で
あり、残りは水素原子又はカルボキシル基若しくはスル
ホン酸基で置換された炭化水素基であり、ｍは１又は２
の整数である。）で示されるテトラキスアミノフェニル
フェニレンジアミン骨格若しくはテトラキスアミノフェ
ニルジフェニレンジアミン骨格を有する化合物、又はそ
の許容しうる塩。

【０００８】２）一般式（１）の環Ａ及び環Ｂが置換基
を有しない化合物である上記１）に記載の化合物、又は
その許容しうる塩。 ３）一般式（２）のＥが炭素数１乃至１０のポリメチレ
ンである上記１）又は２）に記載の化合物、又はその許
容しうる塩。 ４）一般式（２）のＤがモルホリノ基、アルコキシカル
ボニル（水酸基を有する）アルキルアミノ基、水酸基を
有するアルキルアミノ基、水酸基を有していても良いピ
ペリジノ基、水酸基を有していても良いアルコキシアル
キルアミノ基、スルホン酸基を有するアルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基を有するアルキルアミノ基、フ
ェニル基及び水酸基を有するアルキルアミノ基、水酸基
を有するアルキルアミノカルボニル（フェニル基及び水
酸基を有する）アルキルアミノ基、（水酸基及びアルコ
キシカルボニル基を有する）アルキルアミノカルボニル
（フェニル基及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、
グルコサミノ基、（アルコキシカルボニル基、フェニル
基及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、アルキル基
を有していても良いピペラジノ基、アミノ基を有する抗
生物質残基、アルコキシル基、アルコキシポリアルキレ
ングリコールアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基である上記１）乃至３）のいずれか１項に記載
の化合物、又はその許容しうる塩。

【０００９】５）一般式（２）のＸがカルボニル基であ
る上記１）乃至４）のいずれか１項に記載の化合物、又
はその許容しうる塩。 ６）一般式（２）のＥが、炭素数１乃至６のポリメチレ
ンであり，Ｘがカルボニル基であり，一般式（１）のｍ
が１である上記１）乃至５）のいずれか１項に記載の化
合物、又はその許容しうる塩。 ７）一般式（２）のＤがモルホリノ基である上記６）記
載の化合物、又はその許容しうる塩。 ８）N,N,N'N'-テトラキス{p-ジ(モルフォリノカルボキ
シアルキル)アミノフェニル}-p-フェニレンジアミン又
はその許容しうる塩。 ９）上記８）の化合物が、N,N,N'N'-テトラキス{p-ジ
(モルフォリノカルボキシプロピル)アミノフェニル}-p-
フェニレンジアミンである化合物、又はその許容しうる
塩。 １０）上記１）乃至９）のいずれか１項に記載の化合物
のモノ又はジカチオン化合物。 １１）上記１）乃至１０）のいずれか１項に記載の化合
物の溶解液。 １２）水溶液である上記１１）に記載の溶解液。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の化合物又はその許容しう
る塩は、ｍが１であるテトラキスアミノフェニルフェニ
レンジアミン骨格若しくは、ｍが２であるテトラキスア
ミノフェニルジフェニレンジアミン骨格を有し、上記式
（１）で示される。上記式（１）において環Ａ及び環Ｂ
は、該置換基以外の置換基を有していても良く、Ｒ１か
らＲ８の少なくとも１つは上記式（２）で示す置換基で
ある。

【００１１】環Ａ及び環Ｂの置換基としては、例えばハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、シアノ
基、低級アルキル基が挙げられる。ハロゲン原子として
は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等が挙げられる。アルコキシル基としては、例えばメ
トキシ基、エトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基が
挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基等のC1〜C5のアルキル基が挙げられる。環Ａが
無置換か、ハロゲン原子（特に塩素原子又は臭素原
子）、メチル基又はシアノ基で置換されていて、環Ｂが
無置換が好ましく、環Ａ、環Ｂ共に無置換が特に好まし
い。又、ｍは１又は２の整数を表し、ｍ＝１が特に好ま
しい。

【００１２】上記式（２）のＥにおける置換基とは、例
えば低級アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル
基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられ、具体的には
上記環Ａ及び環Ｂの置換基が例示される。上記式（２）
のＥにおける置換基を有していても良い２価の炭化水素
鎖は、好ましくは置換基を有していても良いC1〜C10の
ポリメチレンであり、更に好ましくは無置換のC1〜C6の
ポリメチレン、例えば、メチレン基、ジメチレン基、ト
リメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられ、さらに
特に好ましくは、トリメチレン基が挙げられる。

【００１３】上記式（２）におけるＤは、置換基を有し
ていても良いアミノ基であり、好ましくはモルホリノ
基、アルコキシカルボニル（水酸基を有する）アルキル
アミノ基、水酸基を有するアルキルアミノ基、水酸基を
有していても良いピペリジノ基、水酸基を有していても
良いアルコキシアルキルアミノ基、スルホン酸基を有す
るアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基を有するアル
キルアミノ基、フェニル基及び水酸基を有するアルキル
アミノ基、水酸基を有するアルキルアミノカルボニル
（フェニル基及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、
（水酸基及びアルコキシカルボニル基を有する）アルキ
ルアミノカルボニル（フェニル基及び水酸基を有する）
アルキルアミノ基、グルコサミノ基、（アルコキシカル
ボニル基、フェニル基及び水酸基を有する）アルキルア
ミノ基、アルキル基を有していても良いピペラジノ基、
アミノ基を有する抗生物質残基、アルコキシル基、アル
コキシポリアルキレングリコールアミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基である。

【００１４】アルコキシカルボニル（水酸基を有する）
アルキルアミノ基としては、例えば（C1-C4）アルコキ
シカルボニル（水酸基を有する）（C1-C4）アルキルア
ミノ基が挙げられ、具体的には例えば２−ヒドロキシ−
１−メトキシカルボニルエチルアミノ基、１−エトキシ
カルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒド
ロキシ−１−メトキシカルボニル−プロピルアミノ基等
が挙げられる。水酸基を有するアルキルアミノ基として
は、例えば水酸基を有する（C1-C6）アルキルアミノ基
が挙げられ、具体的には例えば、２−ヒドロキシエチル
アミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒド
ロキシブチルアミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミノ
基、１−イソブチル−２−ヒドロキシエチルアミノ基、
１−エチル−２−ヒドロキシエチルアミノ基、２，３−
ジヒドロキシエチルアミノ基等が挙げられる。水酸基を
有していても良いピペリジノ基としては例えば、３−ヒ
ドロキシピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基等
が挙げられる。

【００１５】水酸基を有していても良いアルコキシアル
キルアミノ基としては、例えば水酸基を有していても良
い（C1-C4）アルコキシ（C1-C4）アルキルアミノ基が挙
げられ、具体的には例えば２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチルアミノ基、３−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）プロピルアミノ基等が挙げられる。スルホン酸基を
有するアルキルアミノ基としては、例えばスルホン酸基
を有する（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、具体
的には例えばスルホメチルアミノ基、スルホエチルアミ
ノ基等が挙げられる。ジアルキルアミノ基を有するアル
キルアミノ基としては、例えばジ（C1-C4）アルキルア
ミノ基を有する（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げら
れ、具体的には例えば、２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ基、２−ジエチルアミノエチルアミノ基、３−ジメチ
ルアミノプロピルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピ
ルアミノ基等が挙げられる。

【００１６】フェニル基及び水酸基を有するアルキルア
ミノ基としては、例えばフェニル基及び水酸基を有する
（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、具体的には例
えば１−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピルアミ
ノ基等が挙げられる。水酸基を有するアルキルアミノカ
ルボニル（フェニル基及び水酸基を有する）アルキルア
ミノ基としては、水酸基を有する（C1-C4）アルキルア
ミノカルボニル（フェニル基及び水酸基を有する）（C1
-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、具体的には例えば
１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルア
ミノカルボニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基等が
挙げられる。（水酸基及びアルコキシカルボニル基を有
する）アルキルアミノカルボニル（フェニル基及び水酸
基を有する）アルキルアミノ基としては、例えば（水酸
基及び（C1-C4）アルコキシカルボニル基を有する）（C
1-C4）アルキルアミノカルボニル（フェニル基及び水酸
基を有する）（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、
具体的には例えば１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−
（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル）エチルア
ミノ基等が挙げられる。

【００１７】（アルコキシカルボニル基、フェニル基及
び水酸基を有する）アルキルアミノ基としては、例えば
（（C1-C4）アルコキシカルボニル基、フェニル基及び
水酸基を有する）（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げら
れ、具体的には例えば１―ベンジル−２−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニルエチルアミノ基等が挙げられ
る。アルキル基を有していても良いピペラジノ基として
は、例えば（C1-C4）アルキル基を有していても良いピ
ペラジノ基が挙げられ、具体的には例えば、２−メチル
ピペラジノ基、２−エチルピペラジノ基、４−メチルピ
ペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−プロピルピ
ペラジノ基、４−ブチルピペラジノ基等が挙げられる。
アミノ基を有する抗生物質残基としては、例えば抗菌抗
生物質残基、制癌抗生物質残基等が挙げられるが，制癌
抗生物質残基が好ましく、具体的には例えば，アドリア
マイシン残基、ブレオマイシン残基、マイトマイシン残
基等が挙げられる。アルコキシル基としては、例えばC1
〜C4のアルコキシル基が挙げられ，具体的には例えば、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等
が挙げられる。

【００１８】アルコキシポリアルキレングリコールアミ
ノ基としては、例えば片末端（C1-C4）アルコキシ片末
端アミノポリアルキレングリコール等が挙げられ、平均
分子量１０００〜５００００が好ましく、具体的には例
えば平均分子量５０００のメトキシポリエチレングリコ
ールアミノ基が挙げられる。アルキルアミノ基として
は、例えば（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、具
体的には例えば，メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ
−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチ
ルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基
等が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、例えば
ジ（C1-C4）アルキルアミノ基が挙げられ、具体的には
例えば，ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ
−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ
（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ
（ｔ−ブチル）アミノ基等が挙げられる。

【００１９】上記式（２）のＸは、カルボニル基又はス
ルホニル基であり、カルボニル基が好ましい。上記式
（２）のＥ、Ｘ、Ｄの好ましい組み合わせとしては、例
えばＥがC1〜C10のポリメチレンであり、Ｘがカルボニ
ル基であり、Ｄがモルホリノ基、（C1-C4）アルコキシ
カルボニル（水酸基を有する）（C1-C4）アルキルアミ
ノ基、水酸基を有する（C1-C4）アルキルアミノ基、水
酸基を有していても良いピペリジノ基、水酸基を有して
いても良い（C1-C4）アルコキシ（C1-C4）アルキルアミ
ノ基、スルホン酸基を有する（C1-C4）アルキルアミノ
基、ジ（C1-C4）アルキルアミノ基を有する（C1-C4）ア
ルキルアミノ基等が挙げられる。上記式（２）のＥ、
Ｘ、Ｄのより好ましい組み合わせとしては、例えばＥが
C1〜C6のポリメチレンであり、Ｘがカルボニル基であ
り、Ｄがモルホリノ基、（C1-C4）アルコキシカルボニ
ル（水酸基を有する）（C1-C4）アルキルアミノ基、水
酸基を有していても良いピペリジノ基、水酸基を有して
いても良い（C1-C4）アルコキシ（C1-C4）アルキルアミ
ノ基、スルホン酸基を有する（C1-C4）アルキルアミノ
基等が挙げられる。

【００２０】上記式（２）のＥ、Ｘ、Ｄのさらに好まし
い組み合わせとしては、例えばＥが炭素数３のポリメチ
レンであり、Ｘがカルボニル基であり、Ｄがモルホリノ
基である。

【００２１】本発明の化合物において、その許容しうる
塩とは分子内の電荷を中和するのに必要なアニオン又は
カチオンである。カチオンの例には、アルカリ金属イオ
ン（例、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウム
イオン）、無機又は有機アンモニウムイオン（例、トリ
エチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウム
イオン）、及びピリジニウムイオン等が挙げられる。
又、アルキルアミン(例、メチルアミン)、アミノアルコ
ール(例、エタノールアミン)及びアミノ酸類(例、グリ
シンメチルエステル、セリンエチルエステル)等のアミ
ン類のアンモニウムイオンも挙げることができる。アニ
オンの場合、アニオンは１価、２価どちらでも良い。１
価のアニオンとしては、例えば有機酸１価アニオン、無
機１価アニオン等が挙げられる。有機酸１価アニオンと
しては、例えば酢酸イオン、乳酸イオン、トリフルオロ
酢酸イオン、プロピオン酸イオン、安息香酸イオン、シ
ュウ酸イオン、コハク酸イオン、ステアリン酸イオン等
の有機カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ト
ルエンスルホン酸イオン、ナフタレンモノスルホン酸イ
オン、クロロベンゼンスルホン酸イオン、ニトロベンゼ
ンスルホン酸イオン、ドデシルベンゼンスルホン酸イオ
ン、ベンゼンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオ
ン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン等の有機スル
ホン酸イオン、テトラフェニルホウ酸イオン、ブチルト
リフェニルホウ酸イオン等の有機ホウ酸イオン等が挙げ
られる。無機１価アニオンとしては、例えば水酸化物イ
オン、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素
イオン等のハロゲンイオン、チオシアン酸イオン、ヘキ
サフルオロアンチモン酸イオン、過ヨウ素酸イオン、硝
酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオ
ロリン酸イオン、モリブデン酸イオン、タングステン酸
イオン、チタン酸イオン、バナジン酸イオン、リン酸イ
オン、ホウ酸イオン等が挙げられる。

【００２２】２価のアニオンとしては、例えばナフタレ
ン−１、５−ジスルホン酸、Ｒ酸、Ｇ酸、Ｈ酸、ベンゾ
イルＨ酸、ｐ−クロルベンゾイルＨ酸、ｐ−トルエンス
ルホニルＨ酸、カルボニルＪ酸、４，４'−ジアミノス
チルベン−２，２'ージスルホン酸、ジＪ酸、ナフタル
酸、ナフタリン−２，３−ジカルボン酸、ジフェン酸、
スチルベン−４，４'−ジカルボン酸、６−スルホ−２
−オキシ−３−ナフトエ酸、アントラキノン−１，８−
ジスルホン酸、１，６−ジアミノアントラキノン−２，
７−ジスルホン酸等の２価の有機酸のイオンが挙げられ
る。

【００２３】これらのカチオンあるいはアニオンとの塩
のうち好ましいものとしては、薬学的に許容しうるカチ
オンあるいはアニオンとの塩であって、例えば塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩等の塩や、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、メチルアミ
ン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩及びグリシン
メチルエステル、セリンエチルエステル等のアミノ酸類
との塩が挙げられる。

【００２４】次に、本発明の一般式（１）で示される化
合物の具体例を、表１に示す。これらの化合物は、フリ
ーの形で記載している。表１中環Ａ、環Ｂは該置換基以
外は無置換であり、ｍは１であり、「Ph」はフェニル
基、「NHGlc」はグルコサミノ基、「Morpho.」はモルフ
ォリノ基、「Pipera−Me」はＮ−メチルピペラジノ基、
「Piperi−OH」は４−ヒドロキシピペリジノ基、「NH−
ADR」はアドリアマイシン残基、「PEG―M」は平均分子
量5000のモノメトキシポリエチレングリコールを表す。
又、例えばＲ１〜Ｒ８が全て３−［Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）カルバモイル］プロピル基である場合には
「８(n-C3H6CONHCH2CH2OH)」と表し、Ｒ１〜Ｒ８のう
ち、例えば一つが３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
カルバモイル］プロピル基で残りが３−カルボキシルプ
ロピル基である場合には「７（n-C3H6CO2H） (n-C3H6C
ONHCH2CH2OH)」等と略して表記する。

【００２５】 表1 NO. R1〜R8 1 8(n-C3H6CO−Morpho.) 2 8(n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 3 8(n-C3H6CONHCH2CH2OH) 4 8(n-C3H6CONHCH2CH(OH)CH2OH) 5 8(n-C3H6CO−Piperi.−OH) 6 8(n-C3H6CONHCH2CH2CH2CH2OH) 7 8(n-C3H6CONHCH2CH2OCH2CH2OH) 8 8(n-C3H6CONHCH2SO3H) 9 8(n-C3H6CONHCH2CH2N(C2H5)2) 10 8(n-C3H6CONHCH2CH(OH)CH3) 11 8(n-C3H6CONHCH(C2H5)CH2OH) 12 8(n-C3H6CONHCH(OH)CH(CH2Ph)Ph) 13 8(n-C3H6CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH2CH(OH)CH2OH) 14 8(n-C3H6CONHCH(CH2CH(CH3)2)CH2OH) 15 8(n-C3H6CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH(CH2OH)COOCH3) 16 8(n-C3H6CONHGlc) 17 8(n-C3H6CONHCH(CH2Ph)CH(OH)COOCH3) 18 8(n-C3H6CO−Pipera.―Me)

【００２６】 19 8(n-C3H6CONH−ADR) 20 8(CH2CO−Morpho.) 21 8(C2H4CO−Morpho.) 22 8(n-C4H8CO−Morpho.) 23 8(n-C6H12CO−Morpho.) 24 8(CH2CONHCH(CH2OH)COOCH3) 25 8(C2H4CONHCH(CH2OH)COOCH3) 26 8(n-C4H8CONHCH(CH2OH)COOCH3) 27 8(n-C6H12CONHCH(CH2OH)COOCH3) 28 8(CH2CONHCH2CH2CH2CH2OH) 29 8(n-C6H12CONHCH2CH2CH2CH2OH) 30 8(C2H4CONHCH2CH2OCH2CH2OH) 31 8(n-C4H8CONHCH2CH2OCH2CH2OH) 32 8(CH2CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH2CH(OH)CH2OH) 33 8(n-C4H8CONHCH(CH2Ph)CH(OH)CONHCH2CH(OH)CH2OH) 34 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CO−Morpho.) 35 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CO−Morpho.) 36 4(n-C3H6CO2H) 4(n-C3H6CO−Morpho.)

【００２７】 37 7(CH2CO2H) (CH2CO−Morpho.) 38 4(n-C4H8CO2H) 4(n-C4H8CO−Morpho.) 39 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 40 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 41 4(n-C3H6CO2H) 4(n-C3H6CONHCH(CH2OH)COOCH3) 42 7(CH2CO2H) (CH2CO NHCH(CH2OH)COOCH3) 43 4(n-C4H8CO2H) 4(n-C4H8CONHCH(CH2OH)COOCH3) 44 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CO2C2H5) 45 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CO2C2H5) 46 4(n-C3H6CO2H) 4(n-C3H6CO2C2H5) 47 7(CH2CO2H) (CH2CO2C2H5) 48 4(n-C4H8CO2H) 4(n-C4H8CO2C2H5) 49 8(CH2CONHCH2CH2CH2CH2OH) 50 7(n-C3H6CO2H) (n-C3H6CONH−PEG−M) 51 6(n-C3H6CO2H) 2(n-C3H6CONH−PEG−M) 52 8(C2H5SO2NHC2H5) 53 8(n-C3H6SO2N(C2H5)2) 54 8(C2H5SO3C2H5) 55 4(C2H5SO3H) 4(C2H5SO2NHC2H5) 56 4(C2H5SO3H) 4(C2H5SO3C2H5)

【００２８】本発明の化合物のうち、上記式（２）のＸ
がカルボニル基である化合物は、例えば特願平１１−３
７２１３９号に記載の方法、即ちテトラキス（p-ジ（シ
アノアルキル）アミノフェニル）-ｐ-フェニレンジアミ
ンを酸又は塩基にて加水分解すること、により調製され
るテトラキス（p-ジ（カルボキシアルキル）アミノフェ
ニル）-ｐ-フェニレンジアミン類と、アミノ基や水酸基
等を有する化合物を有機溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）等の水溶性極性溶媒中、０〜１８０℃、好ま
しくは５〜５０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPCA）、１
―エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジ
イミド塩酸塩（WSC）等の脱水縮合剤と、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（HOBT）、N−ヒドロキシスクシ
ニルイミド(HOSu)、4−ジメチルアミノピリジン等の反
応助剤を用いて縮合する事によって得ることができる。
なお、原料のテトラキス（p-ジ（シアノアルキル）アミ
ノフェニル）-ｐ-フェニレンジアミンは特開２０００−
８００７１号公報に記載の方法により得ることができ
る。又、上記式（２）のＸがスルホニル基である化合物
は、同じく上記特許出願に記載の方法にて調整されたテ
トラキス（p-ジ（スルホアルキル）アミノフェニル）-
ｐ-フェニレンジアミン類をDMF等の溶媒中チオニルクロ
リド、５塩化リン等を用いて塩素化した後、アミノ基や
水酸基を有する化合物と反応させることによって合成が
可能である。本発明の化合物の塩は、例えば水等の溶媒
に溶かし、前記記載の所望のアニオンの酸もしくは塩を
添加するか、所望のカチオンのアルカリを添加して塩交
換を行う方法を用い、続いて凍結乾燥することにより得
られる。

【００２９】本発明の化合物は全量又はその１部分量
を、合成、精製過程あるいは適切な酸化剤による酸化工
程に供することによりモノカチオン化合物又はジカチオ
ン化合物へと導くことができる。生成するカチオン化合
物の全体量に占める割合は１〜100％であり、好ましく
は30〜100％である。このカチオン化合物は、赤外線領
域、特に７００〜１６００ｎｍに吸収極大波長を有す
る。この骨格構造がカチオン化された化合物は、合成段
階あるいはその後の精製段階において単一体あるいは混
合物として得ることができる。又、置換基の種類によっ
ては上記方法のみではカチオン体の存在比率が低い誘導
体も存在する。その場合、銀塩、塩化第二銅、二酸化マ
ンガン等の酸化剤で酸化した後に、塩を得ることもでき
る。又、例えば特公昭４３−２５３３５号公報記載の方
法でも合成することが可能である。

【００３０】本発明の溶解液は、上記の本発明の化合物
を溶媒に溶解したものである。溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−
ブタノール等が挙げられ、水が好ましい。本発明の溶解
液における本発明の化合物の濃度は、０．０５ｍｇ／ｍ
ｌ〜１ｇ／ｍｌ程度が好ましい。この溶解液は、時間の
経過とともに着色してくる。これは、本発明の化合物
は、溶媒中の酸素の影響により、酸化されてその一部又
は全部がカチオン化されるためと思われる。本発明の溶
解液は、例えば７５０ｎｍ以上に吸収極大波長を持ち、
光化学療法の際に次の特徴を有する。 （ａ）吸収極大波長が７５０ｎｍ以上にある為、生体組
織のより深部までの治療にも対応できる。 （ｂ）光を照射した場合に優れた活性を示し、例えば固
型癌を消滅させることができる。 （ｃ）標的細胞例えば癌細胞に親和性を有するため、極
めて効率的な治療が可能である。 （ｄ）光にさらされない状態では生体に対しほとんど不
活性であるため、副作用が軽減される。 （ｅ）水にも有機溶媒にも溶解可能であるため、注射剤
等に製剤化が可能である。

【００３１】本発明の光化学療法剤の作用機序は十分に
解明されていないが、化合物の熱発散による温熱効果が
考えられ、又、分子内に含まれる遊離基（ラジカル）又
は類似の分子種を生成することによって、腫瘍血管に作
用して腫瘍壊死作用を引き起こし、治療効果を発揮する
とも考えられる。

【００３２】本発明の化合物、その溶解液は血栓症、動
脈硬化、循環器系疾患等に対して治療効果を示すが、癌
等の腫瘍の治療剤として特に有用であり、深部の腫瘍に
対しても光化学療法を使用できる。本発明の化合物又は
その溶解液を光化学療法剤として使用する際は、注射
剤、錠剤、散剤など通常使用されている剤型に製剤化す
ることにより使用され得る。製剤化に当っては、通常使
用されている薬学的に許容される担体、例えば結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安
定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料等が
使用できる。注射剤の場合は、通常溶剤を使用する。溶
剤としては、例えば水、生理食塩水、５％ブドウ糖又は
マンニトール液、水溶性有機溶媒、例えばグリセロー
ル、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等及
びそれらの混合液、並びに水と該水溶性有機溶媒の混合
液等が挙げられる。

【００３３】本発明の化合物、その溶解液を光化学療法
剤として使用する場合、その投与量は年齢、体重、病
態、治療効果、投与方法、投与時期、投与日数、投与期
間により異なるが、通常１回１０〜１０００ｍｇを２な
いし４週間毎に、３〜６回、好ましくは、１００〜５０
０ｍｇを４週間毎に５回投与する。本発明の化合物、そ
の溶解液を腫瘍の光化学治療法に適用する場合は、上記
の光化学療法剤を投与した後、７００〜１６００ｎｍの
波長を有する光線を照射することを特徴とする。腫瘍と
しては、固形腫瘍が挙げられ、例えば良性腫瘍と悪性腫
瘍に分類される。良性腫瘍としては、例えば乳頭腫、線
腫（ポリープ）、脂肪腫、血管腫、リンパ管腫、繊維
腫、黒子等が挙げられる。悪性腫瘍としては、癌腫例え
ば、皮膚癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、
肺癌等、及び肉腫等が挙げられる。

【００３４】投与は、経口、非経口のいずれでも良い
が、好ましくは非経口的に投与する。注射による投与
は、静脈、動脈、皮下、患部（腫瘍部）等に行うことが
できる。又、軟膏等の塗布製剤として腫瘍表面に塗布す
るか、又は注射剤としては直接腫瘍内に注入することが
より好ましい。

【００３５】光化学療法に用いる光は、治療剤に含まれ
る化合物の吸収極大波長とほぼ同じ波長のもの、又は該
化合物の吸収波長を含む波長帯のものであればいずれも
使用でき、通常７００〜１６００ｎｍ、更に好ましくは
７５０〜１３００ｎｍの波長を有する光線が使用され、
好ましくはレーザー光が用いられる。光の照射量は、治
療標的の種類、状態、患者の状態、年齢、性別、体重、
体質及び用いた化合物の種類等により異なるが、通常１
０〜５００Ｊ／ｃｍ^２、好ましくは１００〜３００Ｊ／
ｃｍ^２の範囲で用いられる。又、照射光は、単一の波長
又は波長帯のもの１種のみ用いてもよいが、異なる波長
又は異なる波長帯の２種以上を用いてもよい。

【００３６】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明が、これらの実施例に限定されるもの
ではない。Ｍｓは質量分析値を表す。

【００３７】実施例１ No.１の化合物の合成 ＤＭＦ（30ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラ
キス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝
−ｐ−フェニレンジアミン（1.00ｇ）にモルフォリン
（0.78ｍｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.2
0ｇ）及びジイソプロピルカルボジイミド（1.4ｍｌ）を
加え、室温にて24時間反応する。反応液に酢酸エチル
（30ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（120ｍｌ）を
加え、室温にて30分攪拌した後、傾斜法にて上清を除去
し沈澱を残渣として得る。残渣を水（50ｍｌ）と水で飽
和した１−ブタノール（250ｍｌ）にて抽出する。ブタ
ノール層を分液し，水（25ｍｌ）で洗浄後、水（100ｍ
ｌ）とヘキサン（250ｍｌ）を加え再度分液操作を行
う。得られた水層をＤＥＡＥ−ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（5
ｍｌ）に通塔し、溶出画分を凍結乾燥することによっ
て、表１中のNo.１の化合物（860ｍｇ）を得た（Ｍｓ
（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1714［Ｍ+Ｈ］⁺，858［Ｍ+2
Ｈ］²⁺）。このNo.１の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌ
に溶解し、本発明の溶解液（水溶液）を得た。λｍａ
ｘ；984ｎｍ（水）

【００３８】実施例２ No.２の化合物の合成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えてセリ
ンメチルエステルを用い、表１中のNo.２の化合物を得
た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1714［Ｍ+Ｈ］⁺，858［Ｍ+2
Ｈ］²⁺）。このNo.２の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌ
に溶解し、本発明の溶解液（水溶液）を得た。

【００３９】実施例３ No.３の化合物の合成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えて２−
アミノエタノールを用い、表１中のNo.３の化合物を得
た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1506［Ｍ+Ｈ］⁺）。このNo.
３の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌに溶解し、本発明の
溶解液（水溶液）を得た。λｍａｘ；966ｎｍ（水）

【００４０】実施例４ No.４の化合物の合成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えて３−
アミノ−１，２−プロパンジオールを用い、表１中のN
o.４の化合物を得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1746［Ｍ+
Ｈ］⁺）。このNo.４の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌに
溶解し、本発明の溶解液（水溶液）を得た。λｍａｘ；
976ｎｍ（水）

【００４１】実施例５ No.５の化合物の合成成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えて４−
ヒドロキシピペリジンを用い、表１中のNo.５の化合物
を得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1826［Ｍ+Ｈ］⁺, 913
［Ｍ+2Ｈ］²⁺）。このNo.５の化合物１ｍｇを蒸留水１
０ｍｌに溶解し、本発明の溶解液（水溶液）を得た。

【００４２】実施例６ No.６の化合物の合成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えて４−
アミノ−１−ブタノールを用い、表１中のNo.６の化合
物を得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1730［Ｍ+Ｈ］⁺，866
［Ｍ+2Ｈ］²⁺）。このNo.６の化合物１ｍｇを蒸留水１
０ｍｌに溶解し、本発明の溶解液（水溶液）を得た。

【００４３】実施例７ No.７の化合物の合成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えてジグ
リコールアミンを用い、表１中のNo.７の化合物を得た
（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；1858［Ｍ+Ｈ］⁺，930［Ｍ+2
Ｈ］²⁺）。このNo.７の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌ
に溶解し、本発明の溶解液（水溶液）を得た。

【００４４】実施例８ No.８の化合物の合成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えてアミ
ノメチルスルホン酸を用い、表１中のNo.８の化合物を
得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；951［Ｍ−2Ｈ］^2-，634
［Ｍ−3Ｈ］^3-，475［Ｍ−4Ｈ］^4-）。このNo.８の化合
物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌに溶解し、本発明の溶解液
（水溶液）を得た。

【００４５】実施例９ No.９の化合物の合成 実施例１の方法に従って、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキ
ス｛ｐ−ジ（カルボキシプロピル）アミノフェニル｝−
ｐ−フェニレンジアミンと、モルフォリンに替えてＮ，
Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンを用い、表１中のNo.
９の化合物を得た（Ｍｓ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ；974［Ｍ+2
Ｈ］²⁺，650［Ｍ+3Ｈ］³⁺，488［Ｍ+4Ｈ］ ⁴⁺）。このN
o.９の化合物１ｍｇを蒸留水１０ｍｌに溶解し、本発明
の溶解液（水溶液）を得た。

【００４６】次に、癌の光化学療法における本発明の化
合物の使用例を示すが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【００４７】試験例 ヒト大腸癌ＤＬＤ−１に対する抗
腫瘍効果 ヒト大腸癌ＤＬＤ−１を２ｍｍ角の腫瘍片にし、ＢＡＬ
Ｂ／ｃ（雌性）ヌードマウスの背側部皮下に套管針にて
移植し、腫瘍体積が４０ｍｍ^３以上になった時点で治療
実験に用いた。表１中のNo.１、８、６、７、５の各化
合物（６ｍｇ）又はNo.２の化合物（１０ｍｇ）を５％
ブドウ糖液（１ｍｌ）に溶解し、麻酔下、腫瘍内局所に
１００μｌ（No.１、８、６、７、５の各化合物は３０
ｍｇ／ｋｇ、No.２の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ）投与
し、直後に波長９８０ｎｍの半導体レーザーを腫瘍部位
に２００Ｊ／ｃｍ^２照射して光化学療法を行った。５％
ブドウ糖液のみを投与し、レーザー光照射したマウスを
対照として比較した。

【００４８】結果 前記化合物No.１、８、６、７、５又は２を用いて光線
力学的療法を行ったマウスにおいては、レーザー照射翌
日より腫瘍部が黒色を呈し痂皮を形成し、腫瘍の壊死が
誘導され、腫瘍の完全消失も認められた。しかしなが
ら、５％ブドウ糖液のみの場合には腫瘍の壊死が誘導さ
れず、増殖が認められた。即ち、化合物No.１、８、６
と７では、照射後２８日ですべてのマウスで腫瘍縮小が
認められ、特に化合物No.１では９匹中５匹のマウスが
完全治癒し、高い有効性を示した。結果を表２に示す。

【００４９】表２ 試験例１の化合物の腫瘍壊死作用

【００５０】

【発明の効果】本発明の化合物は、水又は水溶性極性溶
媒に溶解可能で生体への投与が容易となり、更に癌組織
に滞留し、効率良い光化学療法を可能とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−４−５ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AB28 BJ50 BN10 BP10 BT12 BU48 BV22

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （環Ａ及び環Ｂは置換基を有していても良く、Ｒ１から
   Ｒ８の少なくとも１つは一般式（２） 【化２】 （Ｅは置換基を有していても良い２価の炭化水素鎖であ
   り、Ｄは置換基を有していても良いアミノ基又は置換基
   を有していても良いアルコキシル基であり、Ｘはカルボ
   ニル基又はスルホニル基である。）で示される置換基で
   あり、残りは水素原子又はカルボキシル基若しくはスル
   ホン酸基で置換された炭化水素基であり、ｍは１又は２
   の整数である。）で示されるテトラキスアミノフェニル
   フェニレンジアミン骨格若しくはテトラキスアミノフェ
   ニルジフェニレンジアミン骨格を有する化合物、又はそ
   の許容しうる塩。
2. 【請求項２】一般式（１）の環Ａ及び環Ｂが置換基を有
   しない化合物である請求項１に記載の化合物、又はその
   許容しうる塩。
3. 【請求項３】一般式（２）のＥが炭素数１乃至１０のポ
   リメチレンである請求項１又は２に記載の化合物、又は
   その許容しうる塩。
4. 【請求項４】一般式（２）のＤがモルホリノ基、アルコ
   キシカルボニル（水酸基を有する）アルキルアミノ基、
   水酸基を有するアルキルアミノ基、水酸基を有していて
   も良いピペリジノ基、水酸基を有していても良いアルコ
   キシアルキルアミノ基、スルホン酸基を有するアルキル
   アミノ基、ジアルキルアミノ基を有するアルキルアミノ
   基、フェニル基及び水酸基を有するアルキルアミノ基、
   水酸基を有するアルキルアミノカルボニル（フェニル基
   及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、（水酸基及び
   アルコキシカルボニル基を有する）アルキルアミノカル
   ボニル（フェニル基及び水酸基を有する）アルキルアミ
   ノ基、グルコサミノ基、（アルコキシカルボニル基、フ
   ェニル基及び水酸基を有する）アルキルアミノ基、アル
   キル基を有していても良いピペラジノ基、アミノ基を有
   する抗生物質残基、アルコキシル基、アルコキシポリア
   ルキレングリコールアミノ基、アルキルアミノ基、ジア
   ルキルアミノ基である請求項１乃至３のいずれか１項に
   記載の化合物、又はその許容しうる塩。
5. 【請求項５】一般式（２）のＸがカルボニル基である請
   求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、又はその
   許容しうる塩。
6. 【請求項６】一般式（２）のＥが、炭素数１乃至６のポ
   リメチレンであり，Ｘがカルボニル基であり，一般式
   （１）のｍが１である請求項１乃至５のいずれか１項に
   記載の化合物、又はその許容しうる塩。
7. 【請求項７】一般式（２）のＤがモルホリノ基である請
   求項６記載の化合物、又はその許容しうる塩。
8. 【請求項８】N,N,N'N'-テトラキス{p-ジ(モルフォリノ
   カルボキシアルキル)アミノフェニル}-p-フェニレンジ
   アミン又はその許容しうる塩。
9. 【請求項９】請求項８の化合物が、N,N,N'N'-テトラキ
   ス{p-ジ(モルフォリノカルボキシプロピル)アミノフェ
   ニル}-p-フェニレンジアミンである化合物、又はその許
   容しうる塩。
10. 【請求項１０】請求項１乃至９のいずれか１項に記載の
    化合物のモノ又はジカチオン化合物。
11. 【請求項１１】請求項１乃至１０のいずれか１項に記載
    の化合物の溶解液。
12. 【請求項１２】水溶液である請求項１１に記載の溶解
    液。