JP5068920B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
み、引き続き光増感剤に活性化光線を当てて活性化して細胞毒性形態へ変換し、それによって患部細胞は死滅するかあるいは増殖能力が低下する。
法では、内在化または内部移送される分子は、光増感剤と組み合わせて細胞に適用される。細胞を適切な波長の光にさらすことで光増感化合物は活性化され、次々と細胞内の仕切り膜の破裂を引き起こし、その後細胞質への上記分子の放出をもたらす。
天然に発生する前駆物質である。詳しくは、ヘムが生成するのは、酵素フェロキラターゼの働きによって、鉄(Fe2+)がプロトポルフィリンIX(PpIX)に取り込まれるときである。PpIXは極めて強力な光増感剤であるが、ヘムには光増感作用はない。
増感剤にも存在する。
−テトラフェニルポルフィリン(TPPSns)が光増感剤として利用するために研究され、そ
の結果HpDおよびPhotofrin(R)と比べていくつかの重要な利点を有していることが見出さ
れた。特に、それらは高い腫瘍組織:正常組織の比率を示すために、光化学療法における用途において関心を集めている(Pengら, Cancer Lett. 36: 1-10,1987 ; Evensenら, Photodynamic therapy of tumors and other diseases (Ed. G. Jori and C. Perria), p. 215-219, Libreria Prongetto Publ. , Padova ; and Winkelman, Cancer Res. 22: 589-596, 1962)。TPPS2aはまた、大型分子の光化学的インターナリゼーションに用いる光増
感剤としての用途に適していることが、最近見出された。(Bergら, Cancer Res. 59: 1180-1183,1999 ;Hgsetら, Hum. Gene Ther. 11: 869-880,2000 ; and Selboら , Int. J. Cancer 87: 853-859,2000)。
[発明の開示]
本発明は、この要求に対処することを目指しており、特に、先行技術において記載されている上記ポルフィリン系化合物を凌ぐ、増強された光増感作用を示す作用剤を提供することを目標としている。
くほどに強化された光増感特性を有する化合物を与えることが今回見出された。特に、そのような化合物は対応するポルフィリン類と比べて改善されたスペクトル特性を有している。さらに、赤色光(具体的には、630〜680nm領域の波長の光)が照射されると、吸光係数の予想外の増加を示すことが見出された。そのような化合物はそれゆえ従来の光線力学的治療法のみならず、大型分子の光化学的インターナリゼーションの方法においても特に好適に利用されると考えられる。
も1個は、通常は1、2または3個、好ましくは1個のスルホン酸基を有しているものとする
。本発明による好ましい化合物には、2つのフェニル環がそれぞれ1つのスルホン酸基で置換されたスルホン化メソ−テトラフェニルクロリンを含んでいる。
環にある二重結合の1つを還元することで得られる光増感剤を提供する。そのような該化
合物の製薬上許容される塩は、本発明のさらなる側面を形成する。
その塩を含む。
式Iの化合物の異性体、例えば還元された二重結合が、残りの3つのピロール環のいず
れか1つに位置しているものはまた本発明の一部として含まれると見なされる。式Iの少
なくとも1つの化合物またはその異性体を含む異性体の混合物は、いずれも本発明の一部
として含まれると見なされる。本発明において特に好適に利用される、式Iの化合物の異
性体の例として、次に示す式Ia〜Icの化合物が含まれる。
式I、Ia、IbおよびIcの化合物は、n、p、qおよびrのうちいずれか1つが1である場
合、フェニル環上の任意の環位置(つまり、オルト、メタまたはパラ位)に結合した1つ
のスルホン酸基を有している。前記の場合で2つ以上のスルホン酸基が存在するとき、そ
れらのスルホン酸基はそれぞれ、各フェニル環上の同じかあるいは異なる環位置に存在していてよい。好ましくは、それらはフェニル環の同じ位置に存在しており、最も好ましくは、メタまたはパラ位に存在している。n、p、qおよびrがいずれも0の場合は、フェニル
環には置換環が存在しない。つまり、無置換フェニル基の状態である。
いてn=0、p=0、q=1かつr=1であるような化合物である。式I、Ia、IbおよびIcの別の好ま
しい化合物には、n、p、qおよびrの合計が2で、かつ置換フェニル環が互いに向かい合っ
て配置されている化合物、例えば、式Iでn=0、p=1、q=0かつr=1の化合物が含まれる。
パラ位に存在していてよい。好ましくは、この基はメタまたはパラ位、最も好ましくはパラ位に存在する。本発明における好ましい化合物として、式IIの化合物が挙げられる。
ずれかの1つに位置している化合物はまた本発明の一部を形成していると見なされる。少なくとも式IIの化合物の1つ、およびその異性体を含むいずれの異性体の混合物も、本発
明の一部を形成していると見なされる。
ている化合物である。
本発明の化合物は、標準的な方法および従来技術において周知の手法を用いて、合成することができる。それらの対応するポルフィリンの還元によって最も首尾よく合成することができる。
(a)スルホン化テトラフェニルポルフィリン(例えば、式IIIのテトラフェニルポルフ
ィリン)またはそれの鉄キレート錯体を還元する。
(b)必要であれば、工程(a)で生成した化合物の混合物を、通常の分離技術を用いて分離する。
(c)工程(a)または工程(b)で生成した化合物を転換する(例えば、式Iの化合物から製薬上許容されるその塩に)。
は、いくつかの異なった方法で、化学的に行うことができる。例えば、遊離塩基ポルフィリンの還元におけるジイミド前駆体として、p-トルエンスルホニルヒドラジンを使うことができる(例えば、Whitlock ら , J. Am.Chem. Soc. 91 : 7485-7489,1969を参照)。別の方法として所望するクロリンの合成は、対応する鉄−ポルフィリン錯体の還元、例えば沸騰イソアミルアルコール中でのナトリウムの使用、によって行うことができる(Eisner, J. Chem. Soc. 3461-3469,1957 ; and Eisner ら , J. Chem. Soc. 733-739,1957参照
)。
下でもよいが、ポルフィリンの光化学的還元である。例えば、遊離塩基ポルフィリンは、アミン、特に3級アミンの存在下で、クロリンに光還元することができる(例えば、Harel
ら Photochem. Photobiol. 23: 337-341,1976参照)。
ン化合物の合成に好ましく利用される。
±15nmの波長の光を使って行うことができる。光照射は一般に1〜50W/m2、具体的にはお
よそ15W/m2の線量水準で、1〜90分間、例えば5〜40分間の範囲の条件で行われる。望ましくないバクテリオクロリンの生成は、ポルフィリン・マクロ環が光にさらされる時間を制限することにより減らすことができる。ポルフィリンへの光照射方法、例えばランプまたはレーザーの利用は、従来技術においてよく知られている。この点で特に適しているのは、フィリップス社から入手できる製品で、高圧キセノンランプまたはタングステンヨウ素ランプである。通常、反応は嫌気的条件で行われ、例えば出発物質と溶媒の混合物は、光照射の前に、または必要に応じて光照射時においても、窒素で飽和されていてよい。
たような光増感剤、例えば、式Iの化合物や製薬上許容されるその塩の利用法が提供される。
分子の細胞質への送達を言い、細胞内/膜結合コンパートメントから細胞質への分子の放
出の段階も含むものである。「細胞」なる用語は、あらゆる真核細胞(昆虫細胞および真菌類の細胞を含む)が含まれる。かくして代表的な 「細胞」として、あらゆるタイプの
哺乳類の動物細胞および非哺乳類の動物細胞、 植物細胞、昆虫細胞、菌類細胞、 原生動物が挙げられる。
なおまたさらなる面において、本発明は、例えば癌治療または遺伝子治療などに使用される治療用医薬品の製造のための上記のような光増感剤および/または移送分子の使用を提供する。前記光増感剤および前記移送分子は、患者の細胞または組織と(個別に、同時
に、または連続して)接触させられ、さらに前記細胞または組織は該光増感剤を活性化するのに有効な波長の光を照射される。そのような手法を含む治療法は、本発明のさらなる側面を形成する。
されている。
形成オリゴヌクレオチドをコードする遺伝子の形態で用いられる。あるいは、核酸は、例えば合成のDNAもしくはRNAアンチセンス分子、リボザイム、アプタマー、3重体形成オリゴヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、転写因子「デコイ(decoy)」DNAまたは患者の
特異的な突然変異を修復するキメラ(chimeric)オリゴヌクレオチドなどの非コード分子の形態で用いてもよい。適当であれば、こうした核酸分子は、必要に応じてベクター分子、例えばプラスミドベクターに組み込まれる遺伝子全体、または核酸フラグメントの形態でもよい。後者の形態は、遺伝子が治療目的で患者の細胞に移送される遺伝子治療法において、移送分子が用いられることになっている場合には、特に適用可能性を有する。この方法は、癌、心臓血管疾患、ウィルス感染、および嚢胞性線維症のような単一遺伝子病といった数多くの疾病の治療に利用できる。
り込みを促進し、または増大するように作用することができ、あるいはこれらの実体を特定の細胞タイプ、組織または細胞内コンパートメントに狙って向けるか送達するように作用することができる。
せる能力は有しない。しかしながら、このような担体分子、移送分子および/または光増
感剤の特異的または選択的なターゲティングを達成するには、移送分子の所望する細胞または組織中への特別な細胞取り込みを助長するような特定ターゲティング分子に、これらのものが会合するか、結合するか、または複合化することができる。そのようなターゲティング分子は、光化学的内在化を達成するのにとりわけ有益である細胞内コンパートメントに移送分子および/または光増感剤を差し向けることもできる。
Cancer (Walden ら, eds., Plenum Press, New York), Peng K. W. および Russell S. J. (1999), Curr. Opin. Biotechnol. 10,454-457, Wickham T. J. (2000), Gene Ther. 7,110-114に記載されている。
る中空な管を有する腺(具体的には肝臓、皮脂腺をもつ毛包、乳腺、唾液腺および精嚢)の裏層が含まれる。皮膚に加えて、そのような表面は、例えば膣、子宮内膜および尿路上皮の裏層を含む。また、このような表面として疾患組織または癌組織を切除した後に身体に形成される空洞、例えば神経膠腫(glyoma)のような腫瘍を切除した後の脳空洞を挙げることもできる。
咽頭、食道、胃、腸管、腸管付属物、直腸および肛門管の裏層;(iii)鼻孔、副鼻腔、
鼻咽頭、気管、気管支および細気管支の裏層;(iv)尿管、膀胱および尿道の裏層;(v
)膣、子宮頸部および子宮の裏層;(vi)壁側胸膜および臓側胸膜;(vii)腹膜腔、骨
盤腔および前記の腔内部に収容される器官の表面;(viii)硬膜および髄膜;(ix)外科手術時に直接、または針を通して挿入される光ファイバー経由で、活性化光線が近づきうる固形組織中のすべての腫瘍が挙げられる。
体または賦形剤を用いる従来の方法で、処方することができる。組成物および担体もしくは賦形剤材料の性質、投与量などは、投与の選択および所望される経路、治療目的などに従って、定型的な方式で選択できる。投与量も、同様に通常の方法で決定してよく、移送分子(存在する場合)の性質、治療の目的、患者の年齢、投与の方式などに依存するであろう。
局所用の組成物が好ましく、局所用の組成物としては、ゲル、クリ−ム、軟膏、スプレ−、ロ−ション、ロウ膏(salve)、スティック剤、石鹸、パウダ−、ペッサリ−、エアゾ
−ル、滴剤、溶液、およびこの分野における他の従来の剤型のいずれかが挙げられる。到達できない場所への局所的な投与は、この分野での既知の技術、例えば、カテ−テルまたは他の適切な薬物送達システムを使用することにより、達成できる。
または希釈剤とともに活性成分を含んでいる。
の範囲は、0.01〜50重量%、例えば0.05〜20重量%、例えば1〜10重量%とすることができる。PCIで使用するために重要なことは、光増感剤の濃縮とは、一旦光増感剤が細胞内に取
り込まれると、例えば1つ以上の細胞内区画の中に取り込まれ、またはこれらと結合し、
光増感剤が光照射によって活性化されると、1つ以上の細胞構造が破壊される、例えば1つ以上の細胞内区画が溶解するか壊されるようなものだということである。
については、その範囲をはるかに広く、例えば0.05〜500 μg/mlとすることができる。ヒトのインビボ治療のためには、光増感剤は、全身的投与であれば体重1kgあたり0.05〜20 mgの範囲、または、局所的投与であれば溶媒中で0.1〜20%範囲とすることができる。本明細書に記述された化合物をPCIで使用する場合、細胞の光増感剤とのインキュベーション
時間(すなわち“接触”時間)は、数分から数時間まで変化させることができ、例えば48時間に至るまで、または、それ以上とすることができる。このインキュベーション時間は、光増感剤が適切な細胞に取り込まれるのに足る時間であるべきである。細胞の光増感剤とのインキュベーション時間の後には、細胞が光に照射され、および/または、移送分子が加えられる前に、必要に応じて、光増感剤のない媒体とのインキュベーション期間が続いてもよい。
、インビトロでの利用については、移送分子は一般に5 mg/ml未満(例えば 0.1〜5 mg/ml)の投与量で使用され、生体内での利用については、移送分子は一般に5 mg/kg未満(例
えば 0.1〜5 mg/kg)の投与量で使用される。移送分子が核酸の場合、インビトロで利用
するためには、移送分子の典型的な投与量は、104個の細胞あたりおよそ0.1〜50 μg核酸であり、生体内で利用する場合、ヒトへの1回の注入あたりおよそ10-6〜1 g核酸であろ
う。
化の効率は、光照射の増加に伴って増加するようである。一般に、照射工程の時間の長さは、数分から数時間のオーダーであり、具体的には好ましくは60分まで、例えば1〜30分
、例えば0.5〜3分、あるいは1〜5分、または1〜10分、例えば3〜7分、および好ましくは
、およそ3分、例えば2.5〜3.5分である。適切な光線量は、この分野での当業者が選択す
ることができ、ターゲット細胞あるいはターゲット組織に蓄積された光増感剤の量に依存するであろう。照射は、一般に、40〜200 Joules/cm2の線量レベル、例えばフルエンス範囲が200 mW/cm2未満において100 Joules/cm2の線量レベルが適用されるであろう。500〜750 nm、例えば550〜700 nm範囲波長の光の照射が、本明細書に記載された方法のうちのインビボ使用においては、特に適切である。
は300〜800 nm、例えば500〜700 nmの波長領域の光への該表面の露光とを含む。
)。到達不能な領域に対しては、光ファイバ−を使用することで、好都合に達成することができる。
化学療法的作用を高めることのできる他の活性化合物と共に、処方および/または投与することができる。例えば、アミノポリカルボン酸(例えば EDTA)のようなキレ−ト化剤
が挙げられるが、それはPpの蓄積を促進し、その結果として光増感効果を増加させるためである。キレ−ト化剤は、0.05〜20重量%、例えば0.1〜10重量%の濃度において、好都合
に使用することができる。
量%、例えば約10重量%の濃度範囲で、好都合に供給することができる。
することによって、特に有益な光化学療法的効果を得ることができる。
、またはその製薬上許容される塩と共に、少なくとも1つの表面浸透補助剤、および必要
に応じて1つ以上のキレート化剤を含有する製品を提供する。この製品は、光化学療法的作用のある、身体の外表面または内表面の疾患または異常の処置において、同時の、別々の、または連続した使用のための複合製剤として提供される。
このキットは、
a) 本明細書で述べたような光増感剤(例えば式Iの化合物)、または製薬上許容されるその塩を含んでいる第1の容器
b)少なくとも1つの表面浸透補助剤を含んでいる第2の容器、および必要に応じて、
c)該第1容器または第3の容器に含まれる1つ以上のキレ−ト化剤
を含む。
ある。以前は投与の部位、方法および方式は、治療の用途に関して検討されてきており、さらにここに述べた診断の用途に適用することもできる。
本発明に係る化合物は、インビトロ診断技術、例えば体液中の細胞の検査に使用することもできる。正常でない組織と結びついたより高い蛍光は、異常または疾患を好都合に示すかもしれない。この方法は高度に敏感であって、異常または疾患の早期発見のために使用することができる。例えば尿または唾液のサンプル中の上皮細胞をそれぞれ検査することで、膀胱癌または肺癌の早期発見のために使用することができる。尿と唾液に加えて診断に使用できる他の有用な体液としては、血液、精液、涙、脊髄分泌液などが挙げられる。例えば生検組織または骨髄サンプルのような組織のサンプルまたは調製品を評価することもできる。本発明は、このように光化学療法のための上記方法に従った診断に用いられる本発明の化合物またはその塩の使用、ならびに前述の診断を実施するための製品およびキットにまで及ぶ。
i)体液または組織と、本明細書で述べた光増感剤(例えば式1の化合物)または製薬上
許容されるその塩との混合、
ii)光、例えば300〜800 nm範囲の波長の光での前記混合物の露光、
iii)蛍光レベルの確認、および、
iv)その蛍光レベルとコントロールレベルとの比較
[実施例]
本発明を、続いて限定の意味に解されない実施例により詳細に述べる。
材料と方法
材料
光増感剤TPPS2aはPorphyrin Products 社(Logan, UT, 米国)から供給された。
TPPS2aのストック溶液(2 mg/ml)は、Sigma 社(St. Louis, MO, 米国)のDMSOに溶解させた。ゲロニンはSigma 社から購入した。毒素ストック溶液(2 mg/ml)は、ゲロニンパ
ウダーをpH 8.5のPBSに溶解させて調製し、使用するまで−20℃で維持した。p-ニトロフ
ェニル-N-アセチル-D-グルコサミニドは、Sigma 社(St. Louis, MO, 米国)から購入し
た。
テトラフェニルクロリンジスルホネート-TPCS 2a の調製
テトラフェニルクロリンジスルホネート(TPCS2a)は、基本的には、Harelらによって
報告された方法(Photochem. Photobiol. 23: 337〜341,1976)に従ってTPPS2aから調製
した。
シド(DMSO)および18 μlのTPPS2a(1 mg/mlのDMSO溶液から)の混合物を調製し、1 ml
のキュベット中で5分間、窒素を飽和させた。該混合物をその後、ボッシュ−ロム(Bausch and Lomb)回折格子モノクロメーターに付属させた500 Wの高圧キセノン・ランプから
の光に露光させた。該キュベットは15 W/m2で545±15 nmの光に露光させた。フルエンス
率は、223放射計フィルター付きのUDT 11 A光検出器によってモニターした。吸収スペク
トルは、Perkin-Elmer Lambda 15UV/VIS分光光度計により、規則的に測定した。光路長は1cmであった。
。その混合物はTL'/03ランプの列に露光させ、露光中は穏やかに振盪した。照射後に、混合物を凍結乾燥させ、DMSO中に溶解させた。
細胞培養
チャイニーズハムスタ−の肺繊維芽細胞に由来するV79(ATCC CCL-93)樹立株の細胞を使用した。10%の仔牛胎児血清(FCS from Gibco, Paisley, 英国)、100 U ml-1のペニシリンおよび100 μg ml-1のストレプトマイシン(Gibco)を含んだMEM培養液中で、37℃において、5%CO2/空気を流しながら、細菌培養器中で、細胞を成長させた。細胞は週に2回、継代培養した。
光増感剤を用いる標識化
細胞は、10%FCSを含むMEM培養液を有する25 cm2のフラスコ(Nunclon,デンマーク)中
に接種され、基層へ適切に接着させるため37℃で4〜5時間放置した。続いて、細胞を培養液で3回洗浄し、血清を含む培養液中の1 μg/mlのTPPS2aまたはTPCS2aに18時間さらした
。細胞を、続いて、増感剤を含まない媒体で3回洗浄し、露光前に1時間培養した。細胞は、その後、Cinemoid 35フィルターでフィルタリングした赤色光(Phillips TL 20 W/09)または青色光(Appl. Photophysics, Nood. 3026,ロンドン)に露光させた。赤色と青色
のランプから細胞に到達するフルエンス率は、それぞれ1.35m W/cm2および1.5m W/cm2で
あった。
毒性分析
細胞生存を、Bergらによって記載されたような(Photochem. Photobiol. 53: 203〜 210,1991) コロニー形成試験により測定した。1500個の細胞を25 cm2のプラスチック製の
組織培養フラスコの中で接種し、上述したように光増感剤および光で処理した。光化学的処理の後に、V79細胞を、計数可能なコロニーを形成させるために5日間、37℃で、血清を含む培養液中に放置した。細胞をその後エタノ−ル中に固定し、メチレンブルーで染色し、コロニーを計測した。タン白質合成の阻害を、タン白質中への[3H]−ロイシンの取り込
みより分析評価した。Llorenteらによって記載されたように(FEBS Lett. 431: 200〜204,1998)、露光後24時間の時点で測定した。
HPLC
ポルフィリンは、Bergらによって記載されたように(Br. J. Cancer 74 : 688〜697,1996)、酸性メタノ−ル(10 mlのメタノ−ル中に、5 μlの濃塩酸)中で細胞を磨砕して、細胞内から抽出した。細胞の砕片をペレット化し、上澄み液を回収した。体積が約150〜200 μlに減少するまで、窒素を抽出物に吹き付けて、ポルフィリンを濃縮し、さらに沈殿したタン白質をペレット化した。100 μlの上澄み液を、235 μlの10 mM−Na2PO4 と混合し(pHは5M−KOHにより約10.5に調節した)、直接HPLC分析に使用した。ポルフィリンを
、この手順によって細胞から定量的に抽出した。光増感剤のストック溶液を、開始バッファ−中に直接希釈した。
過させるカットオフフィルターを用いて、散乱光を蛍光から除去した。
蛍光顕微鏡
28 cm2のシャーレ(Falcon 3002, Becton Dickinson, Plymouth, 英国)を、顕微鏡に
よる観察において使用した。細胞をPBSで1回洗浄し、カバ−ガラスをPBS層の上面に穏やかに載置した。続いて、細胞をエピフルオレッセンス(epifluorescence)を装備したZeiss Axioplan 顕微鏡(Zeiss, Obercochen, ドイツ)により観察した。HBO/100 W水銀ランプを励起のために使用した。細胞および細胞の蛍光を、冷却した電荷結合素子(CCD)カ
メラ(TE2, Astromed, Cambridge, 英国)により観察した。コンピュータによりカメラ操作を制御し、コンピュータをデジタルイメージプロセシングおよび記憶装置のために使用した。上記顕微鏡は、390〜440nmバンドパス励起フィルター、470nmの二色ビームスプリ
ッターおよび610nmロングパスフィルタを装備していた。
酵素の分析
リソソ−ム酵素β-AGAの光化学的不活性化を、Beaufayらによって記載された方法(J.Cell Biol. 61: 188〜200,1974)で測定した。その方法は、420 nmで分光測光法により測
定可能であるp−ニトロフェノール(基質であるp−ニトロフェニル−N−アセチル−D−グルコサミニドから)の形成に基づくものである。細胞を露光直後に分離し、酵素分析用に調製した。
Harelらによって記載された方法(Photochem. Photobiol. 23: 337〜341,1976)に従って、TPPS2aをトリエチルアミン(TEA)の窒素飽和ベンゼン溶液中で露光させた。その溶
液を「材料と方法」の中で述べたように、キュベット中で545 nmの光に露光させた。
物のスペクトルを示す。Q−バンドであるバンドIのピークは、646 nmから655 nmまでシフトし、最大値で強度が5.8倍にまで増加した(図2)。等吸収点は、505nm、518nmおよび577 nmばかりでなく、593nmにも観察された。照射後の吸収帯はクロリン類の特徴を有して
いた。
形成の後にHPLCを続け、図3に示されるように、いくつかのクロリン異性体が形成された
。10分間露光させた溶液を、培養中の細胞処理のためにさらに使用した。10分間露光させた後の生成物の約23%は、TPPS2a同様の保持時間であったが、該ピークはクロリンに典型
的な吸収スペクトルを示した。
チャイニーズハムスタ−の肺繊維芽細胞由来の細胞株V79を、クロリン、TPCS2aの光化
学的効果の生物学的評価に使用した。細胞をクロリンと共に一晩インキューベートし、光増感剤を細胞から抽出し、抽出物をHPLCで評価した。図4からわかるように、細胞抽出物
における蛍光ピークのパターンは、ストック溶液からのものと同様であった。逆相C−18
カラムを、一般に保持時間が化合物の疎水性と共に増加するクロマトグラフィ−に使用した。細胞によるクロリンの補捉は、その異性体類の疎水性とともに増加することがわかった。
ソ−ム酵素β−N−アセチル−グルコサミニダーゼの光化学的不活性化からも実証された
(図6を参照)。したがって、リソソームに局在化している光増感剤TPPS2aの細胞内蛍光
パタ−ンを比較することによって、TPCS2aがV79細胞のエンドサイト小胞に局在化するこ
とが蛍光顕微鏡によって間接的に示され、またリソソ−ム酵素β-AGAの光化学的不活性化から直接的に示された。
で処理した細胞の赤色光および青色光への露光を比較することで明白に実証される(図7
を参照)。図7bから、TPPS2a またはTPCS2aで処理した細胞は、青色光に対して同様の感
度を有することがわかる。一方、TPCS2aで処理した細胞は、ポルフィリン(TPPS2a)で処理した細胞よりも、赤色光に対して約6倍の感度を有することがわかる(図7aを参照)。
されるように、TPCS2aおよび光はゲロニンの細胞毒性を一層強める。このことは、露光後24時間でのタン白質合成によって測定される。TPCS2aだけで誘導された場合のタン白質合成においては僅かな(20%)減少があったが、これはクローン原性分析においては観察さ
れなかったものである。これらの結果は、TPCS2aを用いる光化学的処理に続いて、ゲロニンが細胞内へ内在化されることを実証した。
考察
本研究は、ジスルホン化テトラフェニルポルフィリンが、嫌気性条件の下、TEAの存在
下で光化学的還元することにより、そのクロリン形に還元され得ることを示す。光化学的還元により、Qバンド中のバンドIの吸光係数が5.8倍の増加となる。この増加は、いくつ
かのクロリン異性体の形成によってもたらされる。親ポルフィリン(TPPS2a)と比較する
と、V79細胞中のクロリンTPCS2aの光増感能は、光不活性化へ細胞を感作させることに関
して青色光を用いると同様の効率であり、赤色光を用いた場合には6倍もの効率であった
。
に示された。このことは、リソソ−ム酵素β-AGAの光化学的不活性化の測定により直接に確認された。細胞生存に対するβ-AGAの不活性化率は、以前TPPS2aついて見出されたことと同様である(Berg ら, Int. J. Cancer 59: 814〜822,1994)。このことは、これらの
化合物がエンドサイト小胞膜とその間隙との間に同様に分布していることを示している。
Claims (27)
- 式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は2である。)。 - 各X 基が各フェニル環の中で同じ環での位置にあることを特徴とする請求項1に記載の光増感剤。
- 前記環での位置がメタ位またはパラ位であることを特徴とする請求項2に記載の光増感剤。
- 置換フェニル環が還元ピロール環に隣接していることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の光増感剤。
- 前記クロリンが式(II)で表される化合物、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩であることを特徴とする請求項1に記載の光増感剤。
- 式(III)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンまたはその製薬上許容される塩のポルフィリンマクロ環にある1つの二重結合を還元することにより得ることができる光増感剤:
- 前記ポルフィリンがTPPS2a(テトラフェニルポリフィリンジスルホネート)であることを特徴とする請求項6に記載の光増感剤。
- 以下の工程、
(a)スルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンまたはその鉄キレート錯体の還元
(b)望まれるならば、工程(a)で形成された化合物の混合物の分離
(c)工程(a)または工程(b)において形成された化合物の、その製薬上許容される塩への変換
の少なくとも1つを含有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに規定される光増感剤の調製方法。 - 少なくとも1つの薬剤用担体もしくは賦形剤とともに、光増感剤を含有する薬剤組成物であって、
前記光増感剤が、式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有することを特徴とする薬剤組成物:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - 医薬品として用いられる、
式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - 光化学療法または診断において光化学的内在化の方法に使用する治療薬剤の調製のための、
式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤の使用:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - (a)インビトロで、細胞と、式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤とを接触させること:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。);
(b)該細胞と、移送分子とを接触させること;および
(c)該光増感剤を活性化するのに有効な波長の光を該細胞へ照射させること
を含有することを特徴とする、インビトロの細胞の細胞質ゾルへの移送分子の導入方法。 - 式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤、
移送分子、および、
少なくとも1つの薬剤用担体もしくは賦形剤
を含有することを特徴とする薬剤組成物:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - 前記移送分子は、有機化合物、タン白質、タン白質フラグメントおよび核酸からなる群より選ばれることを特徴とする請求項13に記載の薬剤組成物。
- 治療に使用される請求項13または14に記載の薬剤組成物。
- 光増感剤および移送分子が患者の細胞または組織と(別々に、または同時に、または連続して)接触させられ、ならびに、
該細胞または該組織には光増感剤を活性化するのに有効な波長の光が照射される治療に使用される医薬品の調製のための、
式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤、および、
移送分子
の使用:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - 前記医薬品が、癌治療や遺伝子治療に使用されることを特徴とする請求項16に記載の使用。
- 慢性関節リウマチ、関節硬化症、ウィルス感染、乾癬、日光性角化症、外傷、骨折、いぼ、嚢胞性繊維症、ゴーリン(Gorlin)症候群あるいは失調性毛細血管拡張症の処置のための請求項16に記載の使用。
- 遺伝子治療の方法において用いられる医薬品の調製のための、
式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤、ならびに、
治療性のタン白質をコードする遺伝子、アンチセンスDNA分子もしくはアンチセンスRNA分子、リボザイム、アプタマー、三重体形成性オリゴヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、転写因子「デコイ」DNAおよびキメラオリゴヌクレオチドからなる群より選ばれる移送分子
の使用:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - 前記医薬品が、癌、心臓血管疾患、ウィルス感染、または嚢胞性繊維症のような単一遺伝子障害の処置方法において使用されることを特徴とする請求項19に記載の使用。
- 前記光増感剤および/または前記移送分子が、担体分子、ターゲッティング分子またはベクターと、会合、結合または複合化していることを特徴とする、請求項13〜15のいずれかに記載の薬剤組成物。
- 前記光増感剤および/または前記移送分子が、担体分子、ターゲッティング分子またはベクターと、会合、結合または複合化していることを特徴とする、請求項16〜20のいずれかに記載の使用。
- 悪性、前癌性もしくは非悪性のいずれかの異常もしくは疾患であって、光化学療法の効果があるものの治療に用いられる治療薬剤の調製のための、
式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤の使用:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - 前記治療薬剤が、腫瘍もしくは他のできもの、乾癬もしくは紫外線角化症およびにきびのような皮膚病、すり傷、ならびに他の疾患もしくは感染症の治療に用いられることを特徴とする請求項23に記載の使用。
- 身体の外表面または内表面の疾患または異常の治療であって光化学療法的作用があるものの処置において、同時の、別々のまたは連続した使用のための複合製剤としての、
少なくとも1つの表面浸透補助剤および/または1つ以上のキレ−ト化剤とともに、式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤を含有する製品:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。)。 - (a)式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤を含んでいる第1の容器:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。);
(b)少なくとも1つの表面浸透補助剤を含んでいる第2の容器;および必要に応じて、
(c)該第1容器または第3の容器のいずれかに含まれる1つ以上のキレ−ト化剤
を含む、身体の外表面または内表面の疾患または異常の光化学療法に使用するキット。 - i)体液または組織と、式(I)で表されるスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン、異性体、またはそれらの製薬上許容される塩を含有する光増感剤との混合:
n、p、qおよびrは、それぞれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は1から4までの整数である。);
ii)該混合物の露光;
iii)蛍光レベルの確認;
iv)その蛍光レベルとコントロールレベルとの比較
を含む、患者の体液または組織のサンプルを評価分析することによる、疾患または異常のインビトロの臨床検査方法。
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