BRPI0212172B1 - Agente fotossensibilizante, processo para a preparação de um agente fotossensibilizante, composição farmacêutica, usos de um agente fotossensibilizante ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de um agente fotossensibilizante ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma molécula de transferência, métodos para a introdução de uma molécula de transferência no citosol de uma célula in vitro e para diagnose in vitro de anormalidades ou distúrbios através da análise de uma amostra de fluido ou tecido do corpo de um paciente, produto, e, kit para uso em fotoquimioterapia de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo - Google Patents
Agente fotossensibilizante, processo para a preparação de um agente fotossensibilizante, composição farmacêutica, usos de um agente fotossensibilizante ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de um agente fotossensibilizante ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma molécula de transferência, métodos para a introdução de uma molécula de transferência no citosol de uma célula in vitro e para diagnose in vitro de anormalidades ou distúrbios através da análise de uma amostra de fluido ou tecido do corpo de um paciente, produto, e, kit para uso em fotoquimioterapia de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo Download PDFInfo
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Abstract
agente fotossensibilizante ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do dito agente ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo método para a introdução de uma molécula de transferência no citosol de uma célula, método papa tratamento fotoquimiotepapêutico de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo, produto, kit para uso em fotoquimioterapia de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo, e, método para diagnose in vitro de anormalidades ou distúrbios através da análise de uma amostra do fluido do corpo ou do tecido de um paciente a invenção atual apresenta agentes foto- sensibilizantes obtidos pela redução de uma dupla ligação simples no macrociclo de porfirina de uma meso-tetrafenil porfirina sulfonada, de preferência uma mesotetrafenil porfirina dissulfonada como tpps~ 2a~. as meso-tetrafenil clorinas sulfonadas resultantes incluem compostos da fórmula (i)). (onde x é -so~ 3~h ; n, p, q e r são cada um deles independentemente 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4, de preferência pelo menos 2, como por exemplo 2 ou 4) isômeros e misturas de isômeros dos mesmos. os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis encontram uso especial como agentes fotossensibilizantes na internalização fotoquímica de moléculas e em terapia fotodinâmica.
Description
“AGENTE FOTOSSENSIBILIZANTE, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM AGENTE FOTOS SENSIBILIZANTE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USOS DE UM AGENTE FOTOSSENSIBILIZANTE OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E DE UM AGENTE FOTOSSENSIBILIZANTE OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E DE UMA MOLÉCULA DE TRANSFERÊNCIA, MÉTODOS PARA A INTRODUÇÃO DE UMA MOLÉCULA DE TRANSFERÊNCIA NO CITOSOL DE UMA CÉLULA IN VITRO E PARA DIAGNOSE IN VITRO DE ANORMALIDADES OU DISTÚRBIOS ATRAVÉS DA ANÁLISE DE UMA AMOSTRA DE FLUIDO OU TECIDO DO CORPO DE UM PACIENTE, PRODUTO, E, KIT PARA USO EM FOTOQUIMIOTERAPIA DE DISTÚRBIOS OU ANORMALIDADES DE SUPERFÍCIES EXTERNAS OU INTERNAS DO CORPO”.
A invenção atual refere-se a agentes fotossensibilizantes novos e seu uso na intemalização fotoquímica de moléculas e em terapia fotodinâmica.
Uma larga faixa de agentes fotossensibilizantes é conhecida na arte. Após a exposição à luz, estes poderão tomar-se tóxicos ou poderão liberar substâncias tóxicas, tais como oxigênio puro ou outros radicais oxidantes, que são prejudiciais ao material celular ou biomoléculas, incluindo as membranas de células e estruturas de células, e tais danos em células ou em membranas eventualmente poderão matar as células. Estes efeitos citotóxicos têm sido utilizados no tratamento de várias anormalidades ou doenças, incluindo as doenças neoplásicas. Tal tratamento é conhecido como terapia fotodinâmica (PDT) e envolve a administração de agentes fotossensibilizantes (fotoquimioterapêuticos) na área afetada do corpo, seguido por exposição à luz ativadora para ativar os agentes fotossensibilizantes e converte-los para a forma citotóxica, onde as células afetadas são mortas ou o seu potencial de ·· • · • 10 proliferação é diminuído.
Mais recentemente, foi proposto o efeito fotodinâmico como uma ferramenta para introduzir de outra forma moléculas impermeáveis à membrana no citosol de uma célula, de tal forma que isto não necessariamente resulte na destruição ou morte da célula. Neste método, conhecido como a intemalização fotoquímica ou PCI, a molécula a ser internalizada ou transferida é aplicada nas células em combinação com um agente fotossensibilizante. A exposição das células a um comprimento de onda adequado ativa o composto fotossensibilizante, o qual por seu lado, leva à ruptura das membranas do compartimento intracelular e a subseqüente liberação da molécula no citosol.
Os agentes fotossensibilizantes poderão exercer os seus efeitos por vários mecanismos, diretamente ou indiretamente. Assim sendo, por exemplo, certos fotossensibilizantes tomam-se diretamente tóxicos quando ativados por luz, enquanto que outros atuam para gerar espécies tóxicas, como por exemplo, agentes oxidantes, tais como oxigênio puro ou radicais livres derivados de oxigênio, que são extremamente destrutivos para o material celular e biomoléculas, como lipídios, proteínas e ácidos nucleicos.
Os agentes fotossensibilizantes conhecidos incluem, por exemplo, os psoralenos, as porfirinas, as clorinas e as ftalocianinas. Os fotossensibilizantes de porfirina atuam diretamente através da geração de espécies de oxigênio tóxicas, e são considerados como candidatos especialmente favoráveis para PDT. As porfirinas são precursores de ocorrência natural na síntese do heme. Especialmente, o heme é produzido quando o ferro (Fe2+) é incorporado na protoporfirina IX (PpIX) pela ação da enzima ferroquelatase. PpIX é um fotossensibilizante extremamente potente, enquanto que o heme não tem nenhum efeito fotossensibilizante.
Uma variedade de fotossensibilizantes com base em porfirina ou relacionados com porfirina são conhecidos na arte e são descritos na • · • · · · • · · · • · • · • · • 10 literatura. Exemplos de tais agentes incluem a Photofrin® que recentemente foi aprovada para uso como um fotossensibilizante no tratamento de certos tipos de câncer. No entanto, como o Photofrin® deve ser administrado parenteralmente (por exemplo, intravenosamente), isto tem a desvantagem de causar uma fotossensibilização prolongada na pele, a qual poderá durar por várias semanas. Como a Photofrin® consiste de grandes oligômeros de porfirina, ela também não penetra imediatamente na pele quando aplicada topicamente. Problemas semelhantes existem com outros fotossensibilizantes com base em porfirina, tais como os que são chamados de derivados de hematoporfirina (HpD) que foram também mencionados para uso na fotoquimioterapia do câncer.
Mais recentemente, as meso-tetrafenil porfirinas sulfonadas (TPPSnS), tais como as meso-tetrafenil porfirinas di-sulfonadas TPPS2a e TPPS20, e a meso-tetrafenil porfirina tetrasulfonada TPPS4, foram investigadas para uso como agentes fotossensibilizantes e verificou-se que possuem algumas vantagens importantes em relação a HpD e Photofrin®. Especialmente, elas apresentam uma relação elevada de tumor : tecido normal e portanto são de interesse para uso na fotoquimioterapia (Peng et al., Câncer Lett. 36: 1-10, 1987; Evensen et al., Photodynamic therapy of tumors and other diseases (Ed. G. Jori e C. Perria), p. 215 - 219, Libreria Prongetto Publ., Padova; e Winkelman, Câncer Res. 22:589 - 596, 1962). Também recentemente verificou-se que o TPPS2a é adequado para uso como um fotossensibilizante para a intemalização fotoquímica de macromoléculas (Berg et al., Câncer Res. 59:1180 - 1183,1999; Hogset et al., Hum. Gene Ther. 11:869- 880, 2000; e Selbo et al., Int. J. Câncer 87:853 - 859, 2000).
No entanto, a principal desvantagem do uso de TPPS2a para finalidade clínica é a sua baixa absorbância de luz vermelha. Na realidade, uma limitação maior para o uso clínico de todos os derivados conhecidos de porfirinas é que o maior comprimento de onda de luz a que eles respondem • · • ·· ·· • · ·4 •· · •· · • ·· • ·· ····
Φ 10 tem uma absorbância relativamente baixa, situando-se em tomo de 620 - 630 nm. Em tais comprimentos de onda, a luz é capaz de penetrar somente a uma curta distância nos tecidos vivos e em conseqüência, é incapaz de alcançar as células ou tecidos profundamente afetados, como por exemplo, células de tumores. E portanto desejável encontrar-se compostos de tetrapirrol alternativos, os quais ainda possuam as propriedades vantajosas dos fotossensibilizantes com base em porfírinas, mas que também apresentem uma absorbância de luz maior em comprimentos de onda maiores quando a penetração no tecido é maior.
A invenção atual procura analisar esta necessidade e especialmente pretende apresentar agentes que tenham um efeito fotossensibilizante aumentado em relação àqueles compostos com base em porfirina descritos na arte anterior.
Verificou-se agora que a redução de uma dupla ligação no macrociclo da porfirina de uma meso-tetrafenil porfirina sulfonada (por exemplo, uma meso-tetrafenil porfirina dissulfonada) resulta em compostos tendo, surpreendentemente, propriedades fotossensibilizantes aumentadas. Especialmente, tais compostos têm propriedades melhoradas em comparação com as porfirinas correspondentes e verificou-se que apresentam um aumento inesperado no coeficiente de extinção quando expostos à luz vermelha, como por exemplo, à luz tendo um comprimento de onda na região de 600 a 680 nm. Tais compostos são portanto considerados como sendo especialmente adequados para uso, não somente em métodos convencionais de terapia fotodinâmica, mas também em métodos de intemalização fotoquímica e macromoléculas.
Visto de um aspecto, a invenção portanto apresenta um agente fotossensibilizante que é composto de uma meso-tetrafenil clorina sulfonada, como por exemplo, uma meso-tetrafenil clorina dissulfonada, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em tais compostos, pelo menos um • · « • · • · · · •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· dos quatro anéis fenila tipicamente conterá 1, 2 ou 3, de preferência um grupo sulfonato. Os compostos preferidos de acordo com a invenção incluem aqueles nos quais dois anéis fenila são cada um deles substituídos com um só grupo sulfonato.
Visto por um outro aspecto, a invenção apresenta um agente fotossensibilizante obtenível pela redução de uma dupla ligação no macrociclo de porfirina de uma meso-tetrafenil porfirina sulfonada, • 1θ especialmente um agente obtenível pela redução de uma dupla ligação no macrociclo de porfirina de uma meso-tetrafenil porfirina dissulfonada como TPPS2a· Os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos formam um outro aspecto da invenção.
Exemplos de agentes fotossensibilizantes de acordo com a invenção incluem aqueles compostos da fórmula I:
• 15
X é -SO3H;
n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4, de preferência pelo menos 1, como por exemplo, 2 ou 4) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
As formas isoméricas dos compostos da fórmula I, como por • · ·» • · • ·· ·« • · a ·· •· · •· · • ·· • ·· ··♦· · • ···· ··· ·· • · • · • · • · exemplo, aqueles nos quais a dupla ligação reduzida é localizada em qualquer um dos três anéis de pirrol remanescentes, são também considerados como formando parte da invenção. Qualquer mistura isomérica composta de pelo menos um composto da fórmula I ou um isômero do mesmo é considerada como formando parte da invenção. Exemplos de isômeros de compostos da fórmula I que são especialmente adequados para uso na invenção, incluem os
(onde
X, n, p, q e r são conforme definido aqui anteriormente).
Nos compostos das fórmulas I, Ia, Ib e Ic, onde qualquer dos n, p, q e r é 1, isto significa a presença de um só grupo sulfonato ligado no anel fenila em qualquer posição do anel (i.e. orto-, meta- ou para-). Naqueles casos onde mais de um grupo sulfonato está presente, estes poderão estar presentes em posições do anel semelhantes ou diferentes dentro de cada anel de fenila. De preferência, estes estarão presentes nas mesmas posições de anel, mais de preferência, na posição meta- ou para-. Quando qualquer dos n, p, q. e r é zero, isto significa a ausência de qualquer substituinte de anel, i.e., de fenila 5 não substituída.
Compostos especialmente preferidos das fórmulas I, Ia, Ib e Ic são aqueles nos quais a soma de n, p, q e r é 2. Os mais preferidos são aqueles compostos nos quais os anéis de fenila substituídos são situados adjacentes um do outro, como por exemplo, adjacentes ao anel de pirrol reduzido, i.e. no φ 10 qual n = 0, p = 0, q =1 e r = 1 nos compostos da fórmula I. Os compostos preferidos alternativos das fórmulas I, Ia, Ib e Ic incluem aqueles nos quais a soma de n, p, q e r é 2 e os anéis de fenila substituídos são situados opostos um do outro, como por exemplo, os compostos da fórmula I nos quais n = 0, p = l,q = 0er=l.
Independentemente, em cada anel de fenila o grupo X sulfonado poderá estar presente na posição orto-, meta- ou para-. De preferência ele estará presente na posição meta- ou para-, mais de preferência na posição para-. Os compostos preferidos de acordo com a invenção incluem os compostos da fórmula II:
II
• ·· · ···· ·· • · ···· · ·
As formas isoméricas dos compostos da fórmula II, por exemplo, aquelas nos quais a dupla ligação reduzida é localizada em qualquer um dos anéis remanescentes de pirrol são também consideradas como formando parte da invenção. Qualquer mistura isomérica compreendendo 5 pelo menos um composto da fórmula II, e isômeros do mesmo, é considerada como formando parte da invenção.
Um composto especialmente preferido da fórmula II é aquele no qual os dois anéis de fenila substituídos são adjacentes à dupla ligação reduzida.
Os compostos da invenção poderão ser preparados utilizandose processos e procedimentos standard bem conhecidos na arte. Mais convenientemente, estes poderão ser preparados pela redução da porfirina correspondente.
Em um outro aspecto, a invenção atual, portanto, apresenta um 15 processo para a preparação dos compostos da invenção, o referido processo sendo composto de pelo menos uma das seguintes etapas:
(a) redução de uma tetrafenil porfirina sulfonada ou um complexo de quelato de ferro da mesma, como por exemplo, a redução da tetrafenil porfirina da fórmula III:
(III) ou um complexo de quelato de ferro da mesma (onde X, n, p, q e r são conforme definido aqui anteriormente);
(b) se desejado, a separação da mistura dos compostos formados na etapa (a) por técnicas convencionais de separação; e (c) a conversão de um composto formado na etapa (a) ou na etapa (b), como por exemplo, um composto da fórmula I, em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Na etapa (a), o composto de porfirina utilizado como material inicial é disponível comercialmente, ou poderá ser obtido utilizando-se métodos conhecidos na técnica. As porfirinas sulfonadas, incluindo TPPS2a (tetrafenilporfina dissulfonada), por exemplo, são disponíveis da Porphyrin Products, Logan, UT, USA.
A transformação química do composto de porfirina da fórmula
III na correspondente clorina na etapa (a) poderá ser feita quimicamente de várias formas diferentes, como por exemplo, utilizando-se ptoluenosulfonilidrazina como um precursor da diimida na redução da porfirina de base livre (ver, por exemplo, Whitlock et al., J. Am. Chem. Soc. 91:7485 7489, 1969). Altemativamente, a produção da clorina desejada poderá ser efetuada pela redução da correspondente porfirina de ferro, como por
·· ··· · · ·· · · · • · · · · · · · • 10 exemplo, com sódio em álcool isoamílico em ebulição (ver Eisner, J. Chem. Soc. 3461-3469, 1957; e Eisner et al., J. Chem. Soc. 733 - 739, 1957).
Especialmente preferida para uso na preparação dos compostos da invenção é a redução fotoquímica de porfirinas, opcionalmente na presença de uma base de amina terciária. Por exemplo, uma porfirina de base livre poderá ser fotorreduzida em clorina na presença de uma amina, especialmente uma amina terciária (ver, por exemplo, Etarel et al. Photochem. Photobiol. 23: 337-341, 1976).
A redução da molécula de porfirina na presença de diimida poderá induzir a formação de bacterioclorinas pela redução de duas duplas ligações no macrociclo de porfirina. Um processo de fotorredução utilizando uma amina, especialmente de preferência uma amina terciária, é portanto o preferido para uso na produção dos compostos desejados de clorinas da invenção. Exemplos de aminas terciárias adequadas para uso em tal processo incluem trietilamina (TEA), N-metil pirrolidona, tri-n-butilamina, trioctilamina , etc., e a redução geralmente será executada na presença de luz visível (i.e. fotorredução).
A redução fotoquímica de uma porfirina poderá ser executada convenientemente em um solvente ou mistura de solventes como benzeno, 20 piridina, dimetilsulfóxido, etc., em temperaturas na faixa de 10 a 30°C, de preferência na temperatura ambiente (por exemplo, 20 a 25°C, especialmente 22°C).
A fotorredução poderá ser executada utilizando-se luz na faixa visível, como por exemplo, tendo um comprimento de onda na faixa de 400 a 25 640 nm, de preferência 500 a 640 nm, como exemplo, em tomo de 545 ±15 nm. A irradiação geralmente será aplicada ém um nível de dose de 1 a 50 W/m , como por exemplo, em tomo de 15 W/m por um período de tempo na faixa de 1 a 90 minutos, como por exemplo, 5 a 40 minutos. A formação de qualquer bacterioclorina indesejável pode ser reduzida limitando-se o período
durante o qual o macrociclo de porfirina é exposto à luz. Métodos para a irradiação da porfirina, como por exemplo, utilizando-se lâmpadas ou laser, são bem conhecidos na arte. Especialmente adequada a este respeito é uma lâmpada de xenônio de alta pressão ou uma lâmpada de iodo tungstênio, como aquelas disponíveis da Philips. Tipicamente, a reação é conduzida sob condições anaeróbicas, como por exemplo, a mistura de materiais iniciais e solvente poderá ser saturada com nitrogênio antes da exposição à luz e, opcionalmente, também durante a exposição à luz.
Os compostos da invenção poderão estar presentes na forma de φ 10 uma mistura de isômeros e poderão ser utilizados desta forma. Se desejado, os compostos da invenção, como por exemplo, aqueles da fórmula I, poderão ser separados nos seus isômeros com base nas suas diferenças físicas/químicas pelos métodos conhecidos na arte, como por exemplo, por cromatografia e/ou por cristalização fracionada.
Conforme mencionado acima, os compostos da invenção poderão ter a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais de preferência são sais de adição ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente aceitáveis. Os ácidos adequados incluem, por exemplo, o ácido clorídrico, bromídrico, sulfuríco, fosfórico, acético, lático, cítrico, 20 tartárico, succínico, maleico, fumárico e ascórbico. Os sais hidrófobos poderão também ser convenientemente produzidos, por exemplo, por precipitação. Os sais apropriados incluem, por exemplo, sais de acetato, brometo, cloreto, citrato, cloridreto, maleato, mesilato, nitrato, fosfato, sulfato, tartarato, oleato, estearato, tosilato, cálcio, meglumina, potássio e 25 sódio. Procedimentos para a formação do sal são os convencionais na arte.
Conforme mencionado acima, os compostos da invenção e seus sais têm propriedades farmacológicas valiosas, especificamente, propriedades de fotossensibilização que os toma úteis para a intemalização fotoquímica e de macromoléculas e como agentes fotoquimioterapêuticos.
Em um outro aspecto a invenção portanto apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um agente fotossensibilizante conforme descrito aqui, como por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um 5 carreador ou excipiente farmacêutico.
Ainda em um outro aspecto, a invenção apresenta um agente fotossensibilizante conforme descrito aqui, como por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento, como por exemplo, como um agente 10 fotossensibilizante para uso em um Método para intemalização fotoquímica, em fotoquimioterapia ou diagnose.
Ainda em um outro aspecto, é apresentado o uso de um agente fotossensibilizante, conforme descrito aqui, como por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a 15 preparação de um agente terapêutico para uso em um Método para intemalização fotoquímica, em fotoquimioterapia ou diagnose, especialmente em um método para o tratamento de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo que respondem à fotoquimioterapia.
Intemalização conforme usado aqui, refere-se ao 20 fornecimento citosólico de moléculas e inclui a etapa de liberação de moléculas de compartimentos ligados à membranas intracelulares no citosol das células. O termo células é utilizado aqui para incluir todas as células eucarióticas (incluindo células de insetos e células de fungos). Células representativas, portanto, incluem todos os tipos de células animais de 25 mamíferos e diferentes de mamíferos, células de plantas, células de insetos, células de fungos e protozoários.
Métodos para a introdução de moléculas no citosol das células vivas são ferramentas úteis para a manipulação e para o estudo de processos biológicos. Tais métodos nos quais as células permanecem viáveis e/ou funcionais após a intemalização são de muito interesse. O uso de um agente fotossensibilizante para a introdução, de outra forma, de moléculas impermeáveis à membrana no citosol de uma célula de uma forma que não necessariamente resulte em uma destruição ampla da célula ou na morte da 5 célula foi proposto, por exemplo, na WO 96/07432 e WO 00/54802. Neste método, a molécula a ser internalizada e um composto fotossensibilizante são aplicados simultaneamente ou em seqüência nas células, após o que o composto fotossensibilizante e a molécula são endocitosados ou de outra forma deslocados para endosomas, lisossomas ou outros compartimentos | 10 restritos de membrana intracelular. A molécula a ser deslocada para os compartimentos intracelulares das células e o composto fotossensibilizante são aplicados nas células juntamente ou em seqüência e são retirados pela célula para os compartimentos intracelulares. A molécula a ser internalizada dentro da célula é liberada por exposição das células à luz de comprimento de 15 onda adequado para ativar um composto fotossensibilizante, o qual por seu lado causa a ruptura das membranas do compartimento intracelular e a liberação subseqüente da molécula para o citosol. Este método, no qual as células são expostas à luz para liberar a molécula em questão do compartimento intracelular no qual ela está contida pela ação de um agente 20 fotossensibilizante, é denominado de Intemalização fotoquímica ou PCI.
Ainda em um outro aspecto, a invenção atual apresenta portanto um método para a introdução de uma molécula (i.e. uma molécula de transferência) para o citosol de uma célula in vitro ou in vivo, o método referido sendo composto do contato da referida célula com um agente fotossensibilizante, conforme descrito aqui, como por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o contato da referida célula com a molécula a ser introduzida e a irradiação da referida célula com luz de um comprimento de onda efetivo para ativar o agente fotossensibilizante, como por exemplo, luz tendo um comprimento de onda na
faixa de 300 - 800 nm.
O tempo exato de adição da molécula a ser transferida (i.e. a molécula de transferência) e o agente fotossensibilizante e o tempo de irradiação para se obter os efeitos descritos acima necessitam levar em conta 5 vários fatores, incluindo as células a serem tratadas, a natureza das moléculas de transferência, o ambiente das células, se o método está sendo executado in vitro ou in vivo, e se a administração é diretamente para o tecido visado ou em um sítio distante. Levando-se em conta estas considerações, os tempos apropriados poderão ser determinados rapidamente por aqueles adestrados na 10 arte. Tipicamente, a molécula de transferência e o agente fotossensibilizante serão adicionados às células antes da irradiação. Por exemplo, estes poderão ser aplicados simultaneamente ou separadamente entre 1 e 72h antes da irradiação, de preferência 4 a 48, como por exemplo, 4 a 24h antes da irradiação.
Em certos casos, a molécula de transferência será administrada simultaneamente com o agente fotossensibilizante. Em um outro aspecto, a invenção apresenta portanto uma composição farmacêutica composta de um agente fotossensibilizante conforme descrito aqui, juntamente com uma molécula de transferência. Um carreador ou excipiente farmaceuticamente 20 aceitável poderá adicionalmente estar presente.
Ainda em um outro aspecto a invenção apresenta uma composição farmacêutica, compreendendo um agente fotossensibilizante conforme descrito aqui, juntamente com uma molécula de transferência, para uso em terapia, como por exemplo, para uso em terapia de câncer ou de gene.
Ainda em um outro aspecto, a invenção apresenta o uso de um agente fotossensibilizante, conforme descrito aqui e/ou uma molécula de transferência para a preparação de um medicamento para uso em terapia, como por exemplo, a terapia de câncer ou de gene, na qual o referido agente fotossensibilizante e a referida molécula de transferência são contatados
(separadamente, simultaneamente ou em seqüência) com células ou tecidos de um paciente e as referidas células ou tecidos são irradiadas com luz de um comprimento de onda efetivo para ativar o referido agente fotossensibilizante. Métodos de tratamento compostos de tais métodos formam outros aspectos da 5 invenção.
Os agentes fotossensibilizantes da invenção poderão portanto ser utilizados para o transporte ou transfecção de qualquer molécula para o citosol de células vivas in vitro (i.e. em cultura) ou in vivo. Estes poderão ser utilizados não somente para a molécula de transferência (ou partes ou 10 fragmentos das mesmas) para o interior de uma célula mas também, em certas circunstâncias, para apresentá-los ou expressá-los na superfície da célula. Assim sendo, após o transporte e liberação de uma molécula de transferência para o citosol da célula, se a célula em questão é uma célula especializada, como por exemplo, células de apresentação de antígenos, a molécula ou 15 fragmento, poderá ser transportada para a superfície da célula onde ela poderá ser localizada no lado de fora da célula, i.e. na superfície da célula. Tais métodos têm utilidade especial no campo de vacinação, onde os componentes da vacina, i.e. antígenos ou imunogenes, poderão ser introduzidos em uma célula para apresentação na superfície daquela célula, para induzir, facilitar ou 20 aumentar uma resposta de imunização. Maiores detalhes com referência à utilidade de ser capaz de expressar moléculas na superfície da célula são descritos na WO 00/54802.
As moléculas de transferência que podem ser introduzidas nas células utilizando-se os agentes fotossensibilizantes da invenção atual, 25 incluem moléculas que não penetram rapidamente nas membranas das células. Adicionalmente, os agentes descritos aqui podem aumentar o fornecimento de citosol e a atividade das moléculas que são capazes de penetrar somente parcialmente na membrana da célula ou nas membranas das vesículas intracelulares. As moléculas de transferência poderão ser compostos
φ 10 • 20 orgânicos, proteínas ou fragmentos de proteínas tais como, por exemplo, peptídeos, anticorpos ou antígenos ou fragmentos dos mesmos. Outra classe de moléculas de transferência que poderão ser introduzidas utilizando-se os agentes da invenção são drogas citotóxicas tais como as toxinas de proteínas ou compostos orgânicos citotóxicos. As moléculas que poderão ser de interesse clínico para o tratamento de câncer, mas são limitadas por nenhuma ou por uma retirada baixa para o citosol podem ser introduzidas no citosol e direcionadas para células específicas quando se utiliza os métodos descritos aqui. A Gelonina é um exemplo de tal molécula.
Dependendo da natureza da molécula de transferência, os métodos descritos aqui poderão ser utilizados para o tratamento de vários distúrbios, tais como a artrite reumatóide, aterosclerose e outros distúrbios cardiovasculares, vírus e outras infecções, psoríase, queratose solar, cura de feridas, cura de fraturas, verrugas e distúrbios genéticos herdados como fibrose cística, síndrome de Gorlin e ataxia telangiectasia.
Ainda outras classe de moléculas de transferência apropriadas são os ácidos nucleicos. Os ácidos nucleicos poderão ser utilizados na forma de genes de codificação, como por exemplo, proteínas terapêuticas, moléculas anti- sensitivas de RNA, ribozimas, aptâmeros de RNA ou oligonucleotídeos de formação triplex. Altemativamente, os ácidos nucleicos poderão ser utilizados na forma de moléculas diferentes de codificação tais como, por exemplo, moléculas anti-sensibilizantes sintéticas de DNA ou RNA, ribozimas, aptâmeros, oligonucleotídeos de formação triplex, ácidos nucleicos de peptídeos (PNAs), oligonucleotídeos de fator de transcrição de DNA isca ou quimérico para reparo de mutações específicas no paciente. Quando apropriado, as moléculas de ácido núcleo poderão estar na forma de genes inteiros ou fragmentos de ácido nucleico opcionalmente incorporados em uma molécula vetor, como por exemplo, um vetor plasmídeo. A última forma tem uma aplicação especial quando a molécula de transferência deve ser utilizada * 25
em métodos de terapia de genes na qual os genes são transferidos terapeuticamente para as células de um paciente. Isto poderá ser utilizado no tratamento de várias doenças, tais como câncer, distúrbios cardiovasculares, infecções viróticas, e distúrbios monogênicos, tais como a fibrose cística.
Opcionalmente, um ou outro ou ambos, o agente fotossensibilizante e a molécula de transferência a ser introduzida nas células, poderão ser ligados ou associados ou conjugados à moléculas carreadoras, moléculas visadas ou vetores que podem atuar para facilitar ou aumentar a retirada do agente fotossensibilizante ou da molécula de transferência ou 10 podem atuar para visar ou fornecer estas entidades para um tipo especial de célula, tecido ou compartimento intracelular. Exemplos de sistemas carreadores incluem polilisina ou outros policátions, sulfato dextrano, lipídios catiônicos diferentes, liposomas, partículas LDL reconstituídas ou liposomas estericamente estabilizados. Estes sistemas carreadores geralmente podem 15 melhorar a farmacocinética e aumentar a retirada celular da molécula de transferência e/ou do agente fotossensibilizante e poderão também direcionar a molécula de transferência e/ou o agente fotossensibilizante para os compartimentos intracelulares que são especialmente benéficos para a obtenção da intemalização fotoquímica, mas geralmente eles não têm a 20 habilidade de direcionar a molécula de transferência e/ou o agente fotossensibilizante para células ou tecidos específicos (por exemplo, células de câncer). No entanto, para se conseguir tal objetivo específico ou seletivo as moléculas carreadoras, a molécula de transferência e/ou o fotossensibilizante poderão ser associados com, ligados ou conjugados a moléculas visadas 25 específicas que promoverão a retirada celular especifica da molécula de transferência para as células ou tecidos desejados. Tais moléculas visadas poderão também direcionar a molécula de transferência para os compartimentos intracelulares que são especialmente benéficos para a obtenção da intemalização fotoquímica.
Várias moléculas visadas diferentes poderão ser utilizadas, como por exemplo, conforme descrito em Curiel, D. T. (1999), Ann. New York Acad. Sei. 886, 158 - 171; Bilbao, G. et al. (1998) em Gene Therapy of Câncer (Walden et al., Eds., Plenum Press, New York), Peng K. W. e Russell 5 S. J. (1999), Curr. Opin. Biotechnol. 10, 454 - 457, Wickham T. J. (2000), GeneTher. 7, 110- 114.
A molécula carreadora e/ou a molécula visada poderão ser associadas, ligadas ou conjugadas com a molécula de transferência, com o agente fotossensibilizante ou com ambos, e poderá ser usado o mesmo ou um 10 carreador diferente com as moléculas visadas. Tais moléculas ou carreadores visados poderão também ser utilizados para direcionar a molécula de transferência para compartimentos intracelulares especiais que são especialmente benéficos para o emprego de PCI, como por exemplo, lisossomas ou endosomas.
Conforme mencionado acima, os agentes fotossensibilizantes, de acordo com a invenção, poderão também ser utilizados em terapia fotodinâmica, especialmente fotoquimioterapia ou diagnose. Tais métodos são bem documentados nas patentes e literatura científica, por exemplo, na WO 96/28412 e 98/30242.
Quando se utilizam os fotossensibilizantes em PDT, as anormalidades e distúrbios que poderão ser tratados incluem quaisquer anormalidades ou distúrbios malignos, pré-malignos, e não malignos que respondem à fotoquimioterapia, como por exemplo, tumores ou outros ferimentos, distúrbios da pele, como psoríase ou queratose actínica e acne, 25 abrasões da pele, e outras doenças ou infecções, como por exemplo, infecções bacterianas, virais ou de fungos, como por exemplo, infecções de vírus de herpes.
As superfícies interna e externa do corpo que poderão ser tratadas utilizando-se os compostos da invenção incluem a pele e todas as outras superfícies epiteliais e serosais, incluindo por exemplo, a mucosa, o revestimento de órgãos, como por exemplo, o trato respiratório, gastrintestinal e genito-urinário, e glândulas com dutos que são esvaziados em tais superfícies (como por exemplo, fígado, folículos de cabelo com glândulas 5 sebáceas, glândulas mamárias, glândulas salivares e vesículas semifinais).
Além da pele, tais superfícies incluem, por exemplo, o revestimento da vagina, o endométrio e o urotélio. Tais superfícies poderão também incluir cavidades formadas no corpo após a extirpação de tumores como gliomas.
Superfícies de exemplo incluem portanto: (i) o revestimento 10 das passagens nasais, cavidades nasais, nasofaringe, traquéia, brônquios e bronquíolos; (iv) o revestimento dos ureteres, bexiga urinária, e uretra; (v) o revestimento da vagina, cervix uterino, e útero; (vi) a pleura parietal e visceral; (vii) o revestimento das cavidades peritoneal e pélvica, e a superfície dos órgãos contidos dentro daquelas cavidades; e (viii) a dura-máter e as 15 meninges; (ix) quaisquer tumores em tecidos sólidos que podem ser acessados por luz foto- ativadora, como por exemplo, diretamente, no momento da cirurgia, ou através de uma fibra ótica inserida através de uma agulha.
As composições da invenção poderão ser formuladas de forma
convencional com um ou mais carreadores ou excipientes aceitáveis fisiologicamente de acordo com técnicas bem conhecidas na arte. A natureza da composição e os carreadores ou materiais e excipientes, dosagens, etc. poderão ser escolhidos de forma rotineira de acordo com a escolha e a rota desejada de administração, a finalidade do tratamento, etc. As dosagens poderão da mesma forma ser determinadas de forma rotineira e poderão 25 depender da natureza e da molécula de transferência (quando presente), da finalidade do tratamento, da idade do paciente, do modo de administração, etc.
As composições poderão ser administradas topicamente, oralmente ou sistemicamente. Para uso em PDT, as composições tópicas são • 10 •A preferidas, e incluem géis, cremes, óleos, aspersões, loções, pomadas, bastões, sabões, pós, supositórios vaginais, aerossóis, pastilhas, soluções e qualquer outra forma farmacêutica convencional na arte. A administração tópica para locais inacessíveis poderá ser obtida por técnicas conhecidas na arte, como por exemplo, pelo uso de cateteres ou outros sistemas apropriados de fornecimento de drogas.
Alternativamente, as composições poderão ser fornecidas em uma forma adaptada para a administração oral ou parenteral, como por exemplo, por injeção intradermal, subcutânea, intraperitoneal e intravenosa. Formas farmacêuticas alternativas incluem portanto tabletes puros ou revestidos, cápsulas, suspensões e soluções contendo o componente ativo, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes convencionais.
A concentração dos compostos conforme descrito aqui anteriormente, nas composições, depende do uso pretendido do composto, da natureza da composição, do modo de administração, da condição a ser tratada e do paciente, e poderão ser variadas ou ajustadas de acordo com a escolha. Geralmente, no entanto, para uso em PDT, as faixas de concentração do fotossensibilizante poderão estar na faixa de 0,01 a 50%, como por exemplo, 0,05 a 20%, como por exemplo, 1- 10% em peso. Para uso em PCI, é importante que a concentração do agente fotossensibilizante seja tal que uma vez retirado para a célula, por exemplo, ou associado com a mesma, um ou mais dos seus compartimentos intercelulares é ativado por irradiação, uma ou mais estruturas de célula são rompidas, por exemplo, um ou mais compartimentos intracelulares são lisados ou rompidos. Por exemplo, os agentes fotossensibilizantes poderão ser usados em uma concentração, por exemplo, de 10 a 50 μ g/ml. Para uso in vitro a faixa pode ser muito mais ampla, por exemplo, 0,05 - 500 pg/ml. Para tratamento de humanos in vivo o agente fotossensibilizante poderá ser utilizado na faixa de 0,05- 20 mg/kg de
φ 10 • 20 Λ 25 peso do corpo quando administrado sistemicamente ou 0,1- 20% em um solvente para aplicação tópica. Quando utilizando os compostos descritos aqui em PCI, o tempo de incubação das células com o agente fotossensibilizante (i.e. o tempo de contato) pode variar de alguns minutos até várias horas, como por exemplo, até mesmo 48h ou mais. O tempo de incubação deve ser tal que o agente fotossensibilizante é retirado pelas células apropriadas. A incubação das células com o agente fotossensibilizante opcionalmente poderá ser seguida por um período de incubação com o meio livre de fotossensibilizante antes que as células sejam expostas à luz e/ou que a molécula de transferência seja adicionada.
A determinação das doses apropriadas de moléculas alvo para uso de acordo com a invenção atual é uma prática de rotina para uma pessoa adestrada na arte. Onde a molécula de transferência é uma proteína ou peptídeo, para aplicações in vitro, as moléculas de transferência geralmente serão usadas em doses de menos de 5 mg/ml (por exemplo, 0,1-5 mg/ml) e para a as aplicações in vivo as moléculas de transferência geralmente serão utilizadas em doses de menos de 5 mg/kg (por exemplo, 0,1-5 mg/kg). Onde a molécula de transferência é um ácido nucleico, para as aplicações in vitro uma dose de exemplo das moléculas de transferência seria de aproximadamente 0,1- 50 pg de ácido nucleico por 104 células e para aplicações in vivo aproximadamente IO'6 - 1 g de ácido nucleico por injeção em seres humanos.
Depois da administração de um composto ou da composição conforme descrito aqui (por exemplo em uma superfície do corpo), a área tratada é exposta à luz para conseguir o efeito desejado, por exemplo, a intemalização fotoquímica e o efeito fotoquimioterapêutico. A etapa de irradiação por luz para ativar o agente fotossensibilizante poderá ser efetuada de acordo com técnicas e procedimentos bem conhecidos na arte. Fontes adequadas de luz capazes de fornecerem o comprimento de onda e a
intensidade de luz desejados são bem conhecidas na arte. O tempo pelo qual a superfície ou células do corpo são expostos à luz nos métodos da invenção atual poderá variar. Por exemplo, em PCI a eficiência da intemalização da molécula de transferência para o citosol parece aumentar com a exposição 5 aumentada à luz. Geralmente, a duração do tempo para a etapa de irradiação é da ordem de minutos a várias horas, por exemplo, de preferência até 60 minutos, por exemplo de 1 a 30 minutos, por exemplo de 0,5 a 3 minutos ou de 1 a 5 minutos ou de 1 a 10 minutos, por exemplo de 3 a 7 minutos, e de preferência aproximadamente 3 minutos, por exemplo, 2,5 a 3,5 minutos. 10 Doses apropriadas de luz podem ser escolhidas por uma pessoa adestrada na arte e dependerão da quantidade de fotossensibilizante acumulada nas células ou tecidos visados. A irradiação em geral será aplicada em um nível de dose de 40 a 200 Joules/cm2 , por exemplo a 100 Joules/cm2 em uma faixa de fluência menor do que 200 mW/cm2. A irradiação com comprimentos de onda 15 de luz na faixa de 500 - 750 nm, por exemplo, 550 a 700 nm, é especialmente adequada para uso in vivo nos métodos descritos aqui.
Ainda em um outro aspecto, a invenção portanto apresenta um Método para tratamento fotoquimioterapêutico de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo, o referido método 20 sendo composto da administração às superfícies afetadas de um agente fotossensibilizante conforme descrito aqui, por exemplo, o composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a exposição das referidas superfícies à luz, de preferência à luz na região de comprimento de onda de 300 - 800 nm, por exemplo 500 - 700 nm.
Métodos para a irradiação de áreas diferentes do corpo, por exemplo, através de lâmpadas ou laser, são bem conhecidos na arte (ver, por exemplo, Van den Bergh, Chemistry in Britain, maio de 1986, p. 430 - 439). Para regiões inacessíveis isto poderá ser feito convenientemente utilizando-se fibras óticas.
Os compostos da invenção poderão ser formulados e/ou administrados com outros agentes fotossensibilizantes, por exemplo, ALA ou Photofrin®, ou com outros componentes ativos que poderão aumentar o efeito fotoquimioterapêutico. Por exemplo, agentes quelantes, tais como os ácidos 5 aminopolicarboxílicos (por exemplo, EDTA), poderão ser incluídos para aumentar o acúmulo de Pp e portanto aumentar o efeito fotossensibilizante. O agente quelante poderá ser convenientemente utilizado em uma concentração de 0,05 a 20%, por exemplo, 0,1 a 10% em peso.
Agentes auxiliares de penetração na superfície, especialmente 10 dialquil sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido (DMSO) também poderão ser utilizados para aumentar o efeito fotoquimioterapêutico. O agente de penetração na superfície poderá ser fornecido convenientemente em uma faixa de concentração de 0,2 a 50%, por exemplo, em tomo de 10% em peso.
De acordo com a condição sendo tratada, e a natureza da 15 composição, os compostos para uso na invenção poderão ser co-administrados com outros agentes opcionais, por exemplo, em uma só composição ou eles poderão ser administrados seqüencialmente ou separadamente. Na realidade, em muitos casos poderá ser obtido um efeito fotoquimioterapêutico especialmente benéfico através do pré-tratamento com o agente auxiliar de 20 penetração na superfície em uma etapa separada, antes da administração dos compostos para uso na invenção.
Visto de um outro aspecto, a invenção portanto apresenta um produto composto de um agente fotossensibilizante conforme descrito aqui, por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente 25 aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um agente auxiliar de penetração na superfície, e opcionalmente um ou mais agentes quelantes como uma preparação combinada para uso simultâneo, em separado ou seqüencialmente no tratamento de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo que apresentam resposta à fotoquimioterapia.
Visto altemativamente, este aspecto da invenção também apresenta um kit para uso em fotoquimioterapia de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo compreendendo:
a) um primeiro recipiente contendo um agente fotossensibilizante conforme descrito aqui, por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
b) um segundo recipiente contendo pelo menos um agente auxiliar de penetração na superfície; e opcionalmente
c) um ou mais agentes quelantes contidos no referido primeiro φ 10 recipiente ou em um terceiro recipiente.
Será visto que o método para terapia utilizando compostos conforme descrito aqui anteriormente, envolve inevitavelmente a
A fluorescência do distúrbio ou anormalidade a ser tratada. Embora a intensidade destas fluorescências possa ser usada para eliminar células 15 anormais, a localização da fluorescência poderá ser usada para visualizar o tamanho, a extensão e a situação da anormalidade ou distúrbio.
A anormalidade ou distúrbio assim identificado ou confirmado no local da investigação poderá então ser tratada através de técnicas alternativas terapêuticas, por exemplo, por tratamento cirúrgico ou químico, 20 ou pelo Método para fluorescência, ou através de outras aplicações de compostos da invenção no local apropriado. Será visto que técnicas de diagnóstico poderão requerer níveis menores de fluorescência para a visualização, do que os utilizados em tratamentos terapêuticos. Assim sendo, em geral, as faixas de concentração de 0,2 a 30%, como por exemplo, 1-5% 25 (p/p) são adequadas. Além dos sítios, foram considerados anteriormente métodos e modos de administração com relação aos usos terapêuticos e são também aplicáveis aos usos de diagnósticos descritos aqui.
Os compostos da invenção poderão também ser utilizados para técnicas de diagnóstico in vitro, por exemplo, para o exame das células contidas nos fluidos do corpo. A fluorescência mais elevada associada com tecido anormal poderá ser indicativa, convenientemente, de uma anormalidade ou distúrbio. Este método é altamente sensível e poderá ser utilizado para a detecção prematura de anormalidades ou distúrbios, por 5 exemplo, o carcinoma de bexiga ou de pulmão, através do exame das células epiteliais em amostras de urina ou de saliva, respectivamente. Outros fluidos úteis do corpo que poderão ser utilizados para diagnóstico além de urina e saliva incluem sangue, sêmen, lágrimas, fluido da espinha, etc. Amostras ou preparações de tecidos ou amostras de medula de osso poderão também ser 10 avaliadas, por exemplo, amostras de tecido para biópsia ou de medula do osso. A invenção atual portanto se estende ao uso de compostos da invenção, ou sais dos mesmos para diagnóstico de acordo com os métodos mencionados anteriormente para fotoquimioterapia, e produtos e kits para a execução dos referidos diagnósticos.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um Método para diagnose in vitro de anormalidades ou distúrbios analisando-se uma amostra de fluido do corpo ou de tecido de um paciente, o referido método sendo composto de pelo menos as seguintes etapas:
i) administração de um agente fotossensibilizante ao referido fluido ou tecido do corpo conforme descrito aqui, por exemplo, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ii) exposição da referida mistura à luz, por exemplo, luz tendo um comprimento de onda na faixa de 300 - 800 nm, iii) assegurando-se o nível de fluorescência, e iv) comparando-se o nível de fluorescência com níveis de controle.
A invenção será agora descrita em mais detalhes nos seguintes exemplos não limitantes, com referência às figuras anexas nas quais:
A figura 1 mostra o espectro de absorbância de TPPS2a na ' 25 φ 10 • 20 presença de trietilamina (TEA) em benzeno e antes e após a exposição à luz monocromática durante vários períodos de tempo.
A figura 2 é um gráfico mostrando o efeito da exposição à luz na densidade ótica máxima do pico de 646-655 nm de TPPS2a. A solução contendo TPPS2a na presença de TEA em benzeno foi exposta à luz monocromática e a densidade ótica foi medida.
A figura 3 mostra cromatogramas de HPLC de derivados formados pela exposição de TPPS2a à luz. O TPPS2a na presença de TEA em benzeno foi exposto à luz não monocromática e avaliado por HPLC em fase reversa para a formação de derivados fluorescentes. A solução foi exposta à luz e as amostras foram isoladas para medição.
A figura 4 mostra os cromatogramas de HPLC de TPCS2a e os extratos de células das células V79 tratadas com TPCS2a. As células V79 foram tratadas com 1 pg/rnl de TPCS2a formadas depois de dez minutos de exposição à luz (a) de acordo com a figura 3. O TPCS2a foi extraído das células depois de 18h de incubação e avaliado por HPLC (b). Os tempos de retenção do pico são indicados na figura.
A figura 5 mostra micrográficos de fluorescência das células V79 tratadas com TPPS2a e TPCS2a. As células foram incubadas com (a ) 1 pg/ml de TPPS2a ou (b ) 1 pg/ml de TPCS2a durante 18h seguido por lh de incubação em meio livre de sensibilizante antes da avaliação microscópica.
A figura 6 mostra as curvas de fluência-resposta para a inativação da atividade β-AGA nas células V79 expostas a 1 pg/ml de TPCS2a durante 18h seguido por 1 hora de incubação em meio livre de sensibilizante e antes da exposição à luz vermelha.
A figura 7 mostra curvas de doses-respostas para as células V79 incubadas com TPPS2a e TPCS2a e expostas (a) à luz vermelha ou (b) à luz azul. As células foram incubadas com 1 ou 2 pg/ml de TPPS2a ou 1 pg/ml de TPCS2a durante 18h seguido for 1 hora de incubação em meio isento de • 25 • ·
sensibilizante antes da exposição à luz.
A figura 8 mostra a síntese de proteínas depois dos tratamentos fotoquímicos e de gelonina combinados. As células foram tratadas com 1 pg/ml de TPCS2a na ausência (círculos fechados) ou presença (círculos 5 abertos) de 1 pg/ml de gelonina e expostos à luz vermelha. As barras nesta e nas figuras anteriores mostram o desvio padrão das experiências executadas em triplicata.
EXEMPLOS
Materiais e métodos
Materiais
O fotossensibilizante TPPS2a foi fornecido pela Porphyrin Products (Logan, UT, USA). Solução de estoque (2 mg/ml) de TPPS2a foi dissolvida em DMSO da Sigma (St. Louis, Mo, USA). A gelonina foi comprada da Sigma. Solução de estoque de toxina (2 mg/ml) foi feita dissolvendo-se pó de gelonina em PBS, pEl 8,5 e mantida a -20°C até a utilização. A p-nitrofenil-N-acetil-D-glucosaminida foi comprada da Sigma (St. Louis, MO, USA).
Preparação de dissulfonato de tetrafenil clorina - TPCS2a
O dissulfonato de tetrafenil clorina (TPCS2a) foi preparado a partir de TPPS2a essencialmente de acordo com o Método parascrito por Harel et al. (Photochem. Photobiol. 23: 337 - 341, 1976).
Uma mistura de 950 pl de benzeno/trietilamina (TEA) (18:7), pl de dimetil sulfóxido (DMSO) e 18 pl de TPPS2a (de uma solução de 1 mg/ml em DMSO) foi preparada e saturada com nitrogênio durante 5 minutos em um cadinho de 1 ml. A mistura foi então exposta à luz de uma lâmpada de , xenônio de alta pressão de 500 W montada em um monochromator grating
Bausch and Lomb. O cadinho foi exposto à uma luz de 545 ±15 nm a 15 W/m2. A quantidade de fluência foi monitorada por intermédio de um fotodetector UDT 11 A com um filtro radiometrico 223. O espectro de
φ 10 absorbância foi medido regularmente por um espectrofotômetro Perkin-Elmer Lambda 15 UV/VIS. O passo de luz era de 1 cm.
Para a produção de TPCS2a em larga escala (para estudos de células) a mistura foi feita em um frasco coberto com uma folha plástica e varrido continuamente com nitrogênio durante a exposição à luz. O caminho da luz foi mantido menor do que 1 cm. A mistura foi exposta a um banco de lâmpadas e gentilmente agitada durante a exposição à luz. Depois da irradiação, a mistura foi seca por congelamento e dissolvida em DMSO. Cultivo de célula
Foram utilizadas células da linha estabelecida de V79 (ATCC CCL-93) derivada de fibroblastos de pulmões de hamster chinês. As células foram cultivadas em meio MEM contendo 10% de soro fetal de filhotes (FCS da Gibco, Paisley, UK), 100 U ml de penicilina e 100 pg ml de streptomicina (Gibco) a 37°C em um incubador varrido com 5% de CO2 em ar. As células foram sub-cultivadas duas vezes por semana.
Marcação com fotossensibilizante
As células foram inoculadas em frascos de 25 cm2 (Nunclon, Dinamarca) contendo meio de MEM com 10% de FCS e deixadas a 37°C durante 4-5h para a união apropriada ao substrato. Posteriormente, as células foram lavadas três vezes com o meio e expostas a 1 pg/ml de TPPS2a ou TPCS2a em meio contendo soro durante 18h. As células foram posteriormente lavadas três vezes com o meio isento de sensibilizante e incubadas durante 1 hora antes da exposição à luz.
As células foram então expostas à luz vermelha (Phillips TL 20 W/09), filtradas através de um filtro Cinemoid 35 ou luz azul (Appl. Photophysics, Nood. 3026, Londres). As quantidades de fluência que alcançaram as células eram de 1,35 mW/cm2 e 1,5 mW/cm2 das lâmpadas vermelha e azul, respectivamente.
Ensaio de toxidez * 25
A sobrevivência da célula foi medida pelo teste de formação de colônia conforme descrito por Berg et al. (Photochem. 53: 203- 210, 1991).1500 células foram inoculadas em frascos plásticos de cultura de tecido de 25 cm2 e tratadas com o fotossensibilizante e luz conforme descrito acima.
Depois do tratamento fotoquímico, as células V79 foram deixadas durante cinco dias a 37°C em um meio de cultura contendo soro para permitir a formação de colônias contáveis. As células foram então fixadas em etanol, marcadas com azul de metileno e as colônias foram contadas. A inibição da síntese de proteínas foi avaliada por incorporação de [3H] - leucina nas 10 proteínas, medidas 24h após a exposição à luz, conforme descrito for Llorente et al. [FEBS Lett. 431 : 200 - 204, 1998).
HPLC
As porfirinas foram extraídas das células rompendo-se as células em metanol acidulado (5 μΐ de HC1 concentrado em 10 ml de metanol) 15 conforme descrito por Berg et al. (Br. J. Câncer 74: 688 - 697, 1996). Os fragmentos de célula foram pelotizados e o sobrenadante foi recolhido. As porfirinas foram concentradas lavando-se os extratos com N2 até que o volume foi reduzido a aproximadamente 150-200 μΐ e adicionalmente as proteínas precipitadas foram pelotizadas. 100 μΐ do sobrenadante foram 20 misturados com 235 μΐ de Na2PO4 10 mM, o pH foi ajustado em aproximadamente 10,5 por intermédio de KOH 5 M, e utilizado diretamente para a análise HPLC. As porfirinas foram extraídas quantitativamente das células por este procedimento. As soluções de estoque de fotossensibilizantes foram diluídas diretamente na solução tampão inicial.
O sistema HPLC consistia de uma bomba (Spectra Physics
8800), uma coluna de fase reversa (Supelcosil LC-18-T (4,6 x 250 mm), Supelco, S.A., Gland, Suíça) um detector de fluorescência (LDC fluoromonitor III) e um integrador (Spectra Physics Data-jet) ligado a um computador. O solvente A era uma mistura de metanol e água (30:70 em ·*· ··
volume) contendo 1,5 mM de fosfato, ajustado para o pH 7,0. O solvente era uma mistura de metanol e água (95:5 em volume) contendo 1,5 de fosfato, ajustado para um pH de 7,5. Foi aplicado um gradiente linear de 30 minutos entre 40 e 20% do solvente, seguido por um gradiente linear de 5 minutos a 5 100% do solvente Β. A fluorescência foi detectada por excitação na região de comprimento de onda de 330 - 400 nm. A luz dispersada foi eliminada da fluorescência através de um filtro de eliminação, transmitindo somente luz com um comprimento de onda maior do que 410 nm.
Microscopia de fluorescência φ 10 Pratos de 28 cm2 (Falcon 3002, Becton Dickinson, Plymouth,
UK) foram utilizados nos estudos microscópicos. As células foram lavadas uma vez com PBS e um vidro de cobertura foi gentilmente colocado no topo da camada de PBS. As células foram posteriormente estudadas por um microscópico Axioplan (Zeiss, Obercochen, Alemanha) equipado com 15 epifluorescencia. Uma lâmpada de mercúrio HBO/100 W foi utilizada para a excitação. As células e a fluorescência celular foram estudados por intermédio de uma câmera (TE2, Astromed, Cambridge, UK) com dispositivo resfriado acoplado à carga (CCD). Um computador controlou a operação da câmara e foi utilizado para o processamento e armazenagem da imagem digital. O 20 microscópico foi equipado com um filtro de excitação de passo de banda de
390 - 440 nm, um divisor de raio dicroico de 470 nm e um filtro de passo de 610nm de comprimento.
Ensaio de enzima
A inativação fotoquímica da enzima de lisossoma β-AGA foi medida conforme descrito por Beaufay et al. (J. Cell Biol. 61:188-200, 1974). O método é baseado na formação de p-nitrofenol (a partir do substrato pnitrofenil-N- acetil-D-glucosaminida) que pode ser medida espectrofotometricamente a 420nm. As células foram isoladas imediatamente após a exposição à luz e preparadas para análise enzimática.
Exemplo 1
Redução fotoquímica de TPPS^
De acordo com o Método parascrito por Harel et al. (Photochem. Photobiol. 23: 337-341, 1976), O TPPS2a foi exposto à luz em 5 uma solução de trietilamina (TEA) em benzeno saturado com nitrogênio. A solução foi exposta à luz de 545 nm em um cadinho conforme descrito acima em Materiais e métodos.
A figura 1 mostra a mudança no espectro de absorbância após exposição à luz e um espectro para o produto final que é característico de φ 10 clorinas. O pico da banda I das bandas Q mudou de 646 nm para 655 nm e aumentou 5,8 vezes em intensidade no máximo (figura 2). Os pontos isobesticos foram observados em 593nm assim como em 505 nm, 518 nm e 577 nm. As bandas de absorbância depois da irradiação são características de clorinas.
Para se aumentar a produção de clorinas para estudos de células, volumes maiores de soluções de TPPS2a foram expostos à luz e preparados conforme descrito em Materiais e métodos. A escala de tempo para o aumento no pico de absorbância de 655 nm era semelhante aquela descrita acima e mostrada na figura 2. A formação da clorina foi seguida por 20 HPLC conforme mostrado na figura 3 que mostra que vários isômeros da clorina foram formados. As soluções expostas a 10 minutos de luz foram utilizadas ainda mais para o tratamento de células em cultura. Cerca de 23% do produto, depois de 10 minutos de irradiação, tinha um tempo de retenção semelhante à TPPS2a, mas o pico demonstrou um espectro típico de 25 absorbância de clorina.
Exemplo 2
Avaliação fotobiológica de TPCS?*
Fibroblastos de pulmão de hamster chinês da linha de células V79 foram utilizados para avaliações biológicas dos efeitos fotoquímicos da
clorina, TPCS2a. As células foram incubadas durante a noite com a clorina, o fotossensibilizante extraído das células e os extratos avaliados por HPLC. Conforme visto na figura 4, o padrão de picos fluorescentes nos extratos de células era similar àquele da solução de estoque. Uma coluna de fase reversa 5 C-18 foi utilizada para a cromatografia, onde em geral o tempo de retenção aumenta com a hidrofobicidade dos compostos. Verificou-se que a retirada das células da clorina aumentava com a hidrofobicidade dos isômeros.
Anteriormente verificou-se que o fotossensibilizante TPPS2a era localizado em vesículas endocíticas de células incubadas com este φ 10 composto (Berg et al. Photochem. Photobiol. 52:481- 487, 1990). Verificouse que a localização intracelular de TPCS2a era semelhante àquela de TPPS2a, indicando que o TPCS2a também era localizado em vesículas endocíticas (ver figura 5). Isto foi ainda mais demonstrado pela inativação fotoquímica da enzima lisossomal β-Ν- acetil-glucosaminidase (ver a figura 6). Assim sendo, 15 por comparação do padrão de fluorescência intracelular do fotossensibilizante lisossomal de localização TPPS2a, o TPCS2a mostrou indiretamente que se localizava em vesículas endocíticas das células V79 por microscopia de fluorescência e diretamente, através de medições da inativação fotoquímica da φ enzima lisossomal 13-AGA.
O benefício da utilização de clorina ao invés de uma porfirina na terapia fotodinâmica é o coeficiente mais elevado de extinção da clorina na área de comprimento de onda vermelha. Isto foi claramente demonstrado comparando-se a exposição das células tratadas com TPPS2a e TPCS2a à luz azul e vermelha (ver a figura 7). Na figura 7 é visto que as células tratadas 25 com TPPS2a ou TPCS2a eram igualmente sensíveis à luz azul enquanto que as células tratadas como TPCS2a eram cerca de seis vezes mais sensíveis à luz vermelha do que as células tratadas com a porfirina, TPPS2a (figura 7a).
A localização intracelular de TPCS2a nas vesículas endocíticas e portanto o seu uso possível na intemalização fotoquímica (PCI) de
macromoléculas foi avaliado pela intemalização da gelonina toxina de proteína de inativação de ribosoma do tipo I. Verificou-se que a gelonina exerce uma toxidez baixa sozinha ou em combinação com luz (Berg et al. Câncer Res. 59:1180 - 1183, 1999). A síntese da proteína foi reduzida em 5 cerca de 10% em células tratadas com 1 pg/ml de gelonina durante 18h. No entanto, conforme mostrado na figura 8, o TPCS2a e a luz potenciam a citotoxidez da gelonina, conforme medido pela síntese de proteína 24h após a exposição à luz. Havia uma ligeira redução (20%) na síntese de proteínas induzida pela TPCS2a sozinha que não foi observada no ensaio de φ 10 clonogenicidade. Os resultados demonstram que a gelonina é internalizada nas células após o tratamento fotoquímico com TPCS2a.
Discussão
O estudo atual mostra que uma tetrafenilporfina pode ser reduzida à sua forma de clorina por redução fotoquímica na presença de TEA 15 em condições anaeróbicas. A redução fotoquímica leva a um aumento de 5,8 vezes do coeficiente de extinção da banda I das bandas Q causado pela formação de vários isômeros de clorina. Quando comparado com a porfirina mãe, TPPS2a, verificou-se que a habilidade de fotossensibilização da clorina φ TPCS2a nas células V79 era igualmente eficiente na sensibilização de células por fotoinativação com luz azul e seis vezes mais eficiente com luz vermelha.
O TPCS2a mostrou indiretamente por microscopia de fluorescência que se localizava em vesículas endocíticas de células V79. Isto foi confirmado diretamente através de medições da inativação fotoquímica da enzima lisossomal β-AGA. verificou-se que a quantidade de inativação de β25 AGA em relação à sobrevivência da célula era semelhante àquela encontrada anteriormente para TPPS2a (Berg et al., Int. J. Câncer 59:814 - 822, 1994) indicando uma distribuição semelhante destes compostos entre as membranas das vesículas endocíticas e o seu lúmen.
Foi também mostrado que TPCS2a pode ser utilizado como um
··· fotossensibilizante para intemalização fotoquímica (PCI) de macromoléculas, conforme demonstrado pelo PCI de gelonina.
Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES1. Agente fotossensibilizante, caracterizado pelo fato de compreender uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou Ic, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:(ondeX é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é 2).
- 2. Agente fotossensibilizante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada grupo X está presente na mesma posição do anel dentro de cada anel de fenila.
- 3. Agente fotossensibilizante de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a referida posição do anel é a posição meta- ou para-.
- 4. Agente fotossensibilizante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os anéis de fenila substituídos são situados adjacentes ao anel de pirrol reduzido.
- 5. Agente fotossensibilizante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida clorina é um composto da fórmula (II):II um isômero no qual a ligação dupla reduzida no macrociclo de porfirina da molécula está localizada em qualquer um dos três anéis de pirrol remanescentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
- 6. Processo para a preparação de um agente fotossensibilizante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:(a) redução de uma meso-tetrafenil porfirina sulfonada de fórmula (III)5 ou de um complexo de quelato de ferro da mesma, (em que X, n, p, q e r são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5);(b) se desejado, separação da mistura de compostos formados na etapa (a); e10 (c) conversão opcional de um composto formado na etapa (a) ou na etapa (b) em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um agente fotossensibilizante juntamente com um carreador ou excipiente farmacêutico, em que o agente fotossensibilizante compreende 15 uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou Ic, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:X é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4).
- 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de ainda compreender uma molécula de transferência selecionada do grupo consistindo de compostos orgânicos citotóxicos, proteínas, fragmentos de proteínas e ácidos nucleicos.
- 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido agente fotossensibilizante e/ou a referida molécula de transferência são ligados a, associados com, ou conjugados a uma molécula carreadora, molécula para alvejamento ou vetor, que que podem atuar para facilitar ou aumentar a captação do agente fotossensibilizante ou da molécula de transferência, ou podem atuar para alvejar ou entregar as mesmas para um tipo celular, tecido ou compartimento intracelular particular.
- 10. Uso de um agente fotossensibilizante que compreende uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou Ic p(I) (λ)/X é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal5 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um agente terapêutico para tratar de distúrbios ou anormalidades das superfícies externas ou internas do corpo que respondem à fotoquimioterapia.
- 11. Uso de um agente fotossensibilizante que compreende uma10 meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou IcX é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de uma molécula de transferência selecionada do grupo consistindo em compostos orgânicos citotóxicos, proteínas, fragmentos de proteínas e ácidos nucleicos, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para uso em terapia de câncer.5
- 12. Uso de um agente fotossensibilizante que compreende uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou IcX é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma molécula de transferência que é selecionada do grupo consistindo em um gene que codifica uma proteína terapêutica, uma molécula anti-senso de DNA ou RNA, uma ribozima, um aptâmero, um oligonucleotídeo de formação de triplex, um peptídeo ácido nucleico (PNA), um DNA isca de fator de transcrição e um oligonucleotídeo quimérico, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para uso em um método de terapia gênica para tratamento de câncer.
- 13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido agente fotossensibilizante e/ou a referida molécula de transferência são ligados a, associados com, ou conjugados a uma molécula carreadora, molécula para alvejamento ou vetor, que que podem atuar para facilitar ou aumentar a captação do agente fotossensibilizante ou da molécula de transferência, ou podem atuar para alvejar ou entregar as mesmas para um tipo celular, tecido ou compartimento intracelular particular.
- 14. Uso de um agente fotossensibilizante que compreende uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou Ic (ondeX é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um agente terapêutico para tratamento de tumores.5
- 15. Produto, caracterizado pelo fato de compreender um agente fotossensibilizante que compreende uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou IcX é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal5 farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um agente auxiliar de penetração na superfície e/ou um agente quelante, como uma preparação combinada.
- 16. Kit para uso em fotoquimioterapia de distúrbios ou anormalidades de superfícies externas ou internas do corpo, caracterizado 10 pelo fato de compreender:(a) um primeiro recipiente contendo um agente fotossensibilizante que compreende uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou IcX é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;(b) um segundo recipiente contendo um agente auxiliar de penetração na superfície; e opcionalmente (c) um agente quelante contido dentro do referido primeiro 5 recipiente ou em um terceiro recipiente.
- 17. Método para diagnose in vitro de anormalidades ou distúrbios através da análise de uma amostra de fluido ou tecido do corpo de um paciente, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:i) misturar o referido fluido ou tecido do corpo com um agente10 fotossensibilizante que compreende uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou IcX é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;ii) expor a referida mistura à luz;iii) assegurar o nível de fluorescência; e iv) comparar o nível de fluorescência com os níveis de controle.
- 18. Método para a introdução de uma molécula de transferência no citosol de uma célula in vitro, caracterizado pelo fato de compreender:(a) contatar a referida célula com um agente fotossensibilizante que compreende uma meso-tetrafenil clorina sulfonada de fórmula (I), um isômero de fórmula Ia, Ib ou Ic:X é SO3H;n, p, q e r são cada um deles, independentemente, 0 ou 1; e a soma de n, p, q e r é um número inteiro de 1 a 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;(b) contatar a referida célula com a referida molécula de transferência; e (c) irradiar a referida célula com luz de um comprimento de5 onda eficaz para ativar o agente fotossensibilizante.
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