KR100883927B1 - 화합물 - Google Patents
화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100883927B1 KR100883927B1 KR1020047002977A KR20047002977A KR100883927B1 KR 100883927 B1 KR100883927 B1 KR 100883927B1 KR 1020047002977 A KR1020047002977 A KR 1020047002977A KR 20047002977 A KR20047002977 A KR 20047002977A KR 100883927 B1 KR100883927 B1 KR 100883927B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- photosensitizer
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- cells
- molecule
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 70
- PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N chembl2369102 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=C(N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(=N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2N=C1C=C2 PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- -1 porphyrin macrocycle Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical class C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000002215 photochemotherapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 3
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062804 Basal cell naevus syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031995 Gorlin syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 claims 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 claims 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 claims 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 claims 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 abstract description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000007540 photo-reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZJVHUBRPWHTDAZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1Cl(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC=CC=C1Cl(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZJVHUBRPWHTDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N bacteriochlorin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)CC2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 2
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003875 Ferrochelatase Human genes 0.000 description 1
- 108010057394 Ferrochelatase Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JQRLYSGCPHSLJI-UHFFFAOYSA-N [Fe].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Fe].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 JQRLYSGCPHSLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEAZFQPYUMBPY-UHFFFAOYSA-N [I].[W] Chemical compound [I].[W] AEEAZFQPYUMBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000258 photobiological effect Effects 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/008—Two-Photon or Multi-Photon PDT, e.g. with upconverting dyes or photosensitisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은, 설폰화 메조-테트라페닐포르피린, 바람직하게는 디설폰화 메조-테트라페닐포르피린, 예를 들면 TPPS2a의 포르피린 거대환중의 하나의 이중결합을 환원시킴으로써 수득된 광감작제를 제공한다. 생성된 설폰화 메조-테트라페닐 클로린은 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 분자의 광화학적 내재화 및 광역학적 치료에서 광감작제로서의 특정 용도로 사용된다.
화학식 I
상기식에서,
X는 -SO3H이고;
n, p, q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
n, p, q 및 r의 합은 1 내지 4의 정수, 바람직하게는 2 이상, 예를 들면 2 또는 4이다.
포르피린, 클로린, 광감작제, 광화학적 내재화, 광화학요법
Description
본 발명은 신규한 광감작제 및 분자의 광화학적 내재화 및 광역학 요법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
광범위한 광감작제가 당업계에 공지되어 있다. 빛에 노출되면, 이들은 독성이 되거나, 또는 독성 물질, 예를 들면 세포 막 및 세포 구조물을 포함한 세포 물질 또는 생체분자에 손상을 주고 이러한 세포 또는 막의 손상이 결국 세포를 사멸시키는 단일항 산소(singlet oxygen) 또는 기타 산화 라디칼을 방출할 수 있다. 이들 세포독성 작용제는 신생물성 질환을 포함한 각종 비정상 또는 장애의 치료에 사용되었다. 이러한 치료는 광역학 요법(PDT)으로서 알려졌고, 이는 광감작제(광화학요법제)를 신체의 환부에 투여한 후, 활성화 빛에 노출시켜 광감작제를 활성화시키고 이들을 세포독성 형으로 전환시킴을 포함하고, 이에 의해 이환된 세포가 사멸하거나 이들의 증식 잠재력이 감소된다.
보다 최근에는, 광역학 효과가, 반드시 세포를 파괴하거나 사멸시키지 않으면서도, 본래 막-불투과성인 분자를 세포의 세포질내로 도입하기 위한 도구로서 제안되었다. "광화학적 내재화(photochemical internalization)" 또는 PCI로서 알려진 이러한 방법에서, 내재화되거나 전달될 분자를 광감작제와 함께 세포에 적용한다. 세포를 적당한 파장의 빛에 노출시켜 광감작 화합물을 활성화시키면, 이로 인해 세포내 구획 막이 파괴되고, 이어서 분자가 세포질내로 방출된다.
광감작제는 다양한 기전에 의해 직접적 또는 간접적으로 이의 효과를 발휘할 수 있다. 따라서, 예를 들면 특정 광감작제는 빛에 의해 활성화되면 직접 독성이 되는 반면에, 기타물질은 독성 종, 예를 들면 세포 물질 및 지질, 단백질 및 핵산과 같은 생체분자에 매우 파괴적인 단일항 산소 또는 산소-유래된 자유 라디칼과 같은 산화제를 발생시키는 작용을 한다.
공지된 광감작제의 예로는 프소랄렌(psoralen), 포르피린(porphyrin), 클로린(chlorin) 및 프탈로시아닌(phthalocyanine) 등이 있다. 포르피린 광감작제는 간접적으로 독성 산소 종을 발생시키는 작용을 하므로, PDT에 특히 적합한 후보로서 간주된다. 포르피린은 헴(heme) 합성에 있어서 천연의 전구체이다. 특히, 철(Fe2+)이 페로킬레타제(ferrochelatase) 효소의 작용에 의해 프로토포르피린 IX(PpIX)내에 도입되는 경우에, 헴이 생성된다. PpIX는 매우 강력한 광감작제인 반면에, 헴은 광감작 효과를 갖지 않는다.
각종 포르피린-계 또는 포르피린-관련 광감작제가 당업계에 공지되어 있고 문헌에 기술되어있다. 이러한 제제의 예로는 포토프린(PhotofrinR)이 있으며, 이는 최근에 특정 암을 치료하는데 사용하기 위한 광감작제로서 승인되었다. 그러나, 포토프린R은 반드시 비경구(예: 정맥내)로 투여되어야 하기 때문에, 이는 수 주간 지속될 수 있는 피부의 장기간의 광감작을 일으키는 단점이 있다. 포토프린R은 포 르피린의 거대 올리고머로 이루어지기 때문에, 이는 또한 국소 적용시 쉽게 피부에 침투되지 못한다. 다른 포르피린-계 광감작제, 예를 들면 암의 광화학요법에 사용되는 것으로 보고된 소위 "헤마토포르피린(hematoporphyrin) 유도체"(HpD)에도 유사한 문제가 있다.
보다 최근에는, 설폰화 메조(meso)-테트라페닐포르피린(TPPSn), 예를 들면 디설폰화 메조-테트라페닐포르핀 TPPS2a 및 TPPS2O 및 테트라설폰화 메조-테트라페닐포르핀 TPPS4가 광감작제로서의 용도에 대해 연구되었으며, HpD 및 포토프린R에 비해 어떤 중요한 이점을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 특히, 이들은 종양 : 정상조직의 비가 높으므로, 광화학요법에 사용하는데 있어서 중요하다[참조 문헌: Peng et al., Cancer Lett. 36: 1-10,1987 ; Evensen et al., Photodynamic therapy of tumors and other diseases (Ed. G. Jori and C. Perria), p. 215-219, Libreria Prongetto Publ., Padova; and Winkelman, Cancer Res. 22: 589-596, 1962]. TPPS2a는 또한 최근에 거대분자의 광화학적 내재화를 위한 광감작제로서 사용하는데 적합한 것으로 밝혀졌다[참조 문헌: Berg et al., Cancer Res. 59: 1180-1183, 1999; Hogset et ad., Hum. Gene Ther. 11: 869-880,2000 ; and Selbo et al. , Int. J. Cancer 87: 853-859, 2000].
그러나, 임상 목적으로 TPPS2a를 사용하는데 있어서의 중요한 단점은 이의 저조한 적색광 흡수에 있다. 실제로, 모든 공지된 포르피린 유도체의 임상 사용에 대한 주요 제한은, 이들이 반응하는 최장 파장의 빛이 약 620 내지 630nm에서 비교적 낮은 흡광도를 갖는다는 것이다. 이러한 파장에서, 빛은 단지 생체 조직속으로 짧은 거리만을 투과할 수 있으므로, 결국 심부에 위치한 세포 또는 조직, 예를 들어 종양 세포에 도달할 수 없다. 따라서, 공지된 포르피린계 광감작제의 이로운 특성을 보유하면서도, 조직 투과가 큰 장파장에서 높은 흡광도를 나타내는 또 다른 테트라피롤 화합물을 발견하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 이러한 요구를 해결하고자 하고, 특히 종래 기술에 공지된 이들 포르피린계 화합물에 비해 증진된 광감작 효과를 갖는 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 이르러, 설폰화 메조-테트라페닐포르피린(예: 디설폰화 메조-테트라페닐포르피린)의 포르피린 거대환중의 하나의 이중결합이 환원되면, 놀랍도록 증진된 광감작 특성을 갖는 화합물이 생성된다는 것이 밝혀졌다. 특히, 이러한 화합물은 상응하는 포르피린에 비해 향상된 스펙트럼 특성을 가지며, 적색광, 예를 들면 630 내지 680nm 영역내의 파장을 갖는 빛에 대한 노출시 흡광 계수(extinction coefficient)의 예기치 않은 증가가 나타남이 밝혀졌다. 따라서, 이러한 화합물은 광역학 요법의 통상의 방법에서 뿐만 아니라, 거대분자의 광화학적 내재화의 방법에서도 특히 적합한 것으로 간주된다.
따라서, 일 관점에서, 본 발명은 설폰화 메조-테트라페닐 클로린, 예를 들면 디설폰화 메조-테트라페닐 클로린을 포함하는 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 이러한 화합물에서, 4개의 페닐 환중 하나 이상이 통상적 으로 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개의 설포네이트 그룹을 보유할 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물은, 2개의 페닐 환이 각각 단일 설포네이트 그룹으로 치환되어진 화합물을 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 설폰화 메조-테트라페닐포르피린의 포르피린 거대환중의 하나의 이중결합을 환원시켜 수득할 수 있는 광감작제, 특히 디설폰화 메조-테트라페닐포르피린, 예를 들면 TPPS2a의 포르피린 거대환중의 하나의 이중결합을 환원시켜 수득할 수 있는 광감작제를 제공한다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 또 다른 양상을 구성한다.
본 발명에 따른 광감작제의 예로는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
상기식에서,
X는 -SO3H이고;
n, p, q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
n, p, q 및 r의 합은 1 내지 4의 정수, 바람직하게는 2 이상, 예를 들면 2 또는 4이다.
화학식 I의 화합물의 이성체 형, 예를 들면 환원된 이중결합이 3개의 나머지 피롤 환중의 어느 하나에 위치하는 화합물이 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체를 포함하는 모든 이성체 혼합물은 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 본 발명에 사용하기에 특히 적합한 화학식 I의 화합물의 이성체의 예로는 아래의 화학식 Ia 내지 Ic의 화합물이 포함된다.
상기식에서, X, n, p, q 및 r은 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물에서, n, p, q 및 r중 임의의 하나가 1인 경우, 이는 임의의 환 위치(즉, 오르토-, 메타- 또는 파라-)에서 페닐 환에 결합된 단일 설포네이트 그룹의 존재를 의미한다. 하나 이상의 설포네이트 그룹이 존재하는 이들 경우에, 이들은 각 페닐 환내의 동일하거나 상이한 환 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이들은 동일한 환 위치에, 가장 바람직하게는 메타- 또는 파라- 위치에 존재할 것이다. n, p, q 및 r이 모두 0인 경우에, 이는 어떠한 환 치환체도 부존재하는 것, 즉 비치환된 페닐을 의미한다.
특히 바람직한 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물은 n, p, q 및 r의 합이 2인 화합물이다. 가장 바람직한 것은 치환된 페닐 환이 서로 인접하게 위치하는, 예를 들면 환원된 피롤 환에 인접하는, 즉 화학식 I의 화합물에서 n=0, p=0, q=1 이고 r=1인 화합물이다. 또 다른 바람직한 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물은, n, p, q 및 r의 합이 2이고 치환된 페닐 환이 서로 반대쪽에 위치하는 화합물, 예를 들면 n=0, p=1, q=0이고, r=1인 화학식의 화합물을 포함한다.
독립적으로, 각 페닐 환에서 설폰화 그룹 X는 오르토-, 메타- 또는 파라- 위치로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이는 메타- 또는 파라-위치로, 가장 바람직하게는 파라-위치로 존재할 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화학식 II의 화합물을 포함한다.
화학식 II의 화합물의 이성체 형, 예를 들면 환원된 이중결합이 3개의 나머지 피롤 환중의 어느 하나에 위치하는 화합물이 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 하나 이상의 화학식 II의 화합물 및 이의 이성체를 포함하는 모든 이성체 혼합물은 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물은, 두 개의 치환된 페닐 환이 환원된 이중결합에 인접하여 위치하는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 표준 공정 및 당업자에게 익히 공지된 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 가장 통상적으로, 이들은 상응하는 포르피린의 환원에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 아래의 단계:
(a) 설폰화 테트라페닐 포르피린 또는 이의 철 킬레이트 착물, 예를 들면 아래의 화학식 III의 테트라페닐 포르피린 또는 이의 철 킬레이트 착물을 환원시키는 단계;
(b) 경우에 따라, 단계 (a)에서 형성된 화합물의 혼합물을 통상의 분리 기술에 의해 분리하는 단계; 및
(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)에서 형성된 화합물, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계중 하나 이상을 포함하여, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, X, n, p, q 및 r은 앞서 정의한 바와 같다.
단계 (a)에서, 출발 물질로서 사용된 포르피린 화합물은 시판되고 있거나, 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 수득할 수 있다. TPPS2a (디설폰화 테트라페닐포르핀)을 포함한 설폰화 포르피린은 예를 들어 판매원[Porphyrin Products, Logan, UT, USA]으로 부터 구입할 수 있다.
단계 (a)에서 화학식 III의 포르피린 화합물을 상응하는 클로린으로 화학적으로 전환시키는 단계는, 몇몇 상이한 방법으로, 예를 들면 유리 염기 포르피린의 환원에서 p-톨루엔설포닐하이드라진을 디이미드 전구체로서 사용하여, 화학적으로 달성할 수 있다[참조 문헌: Whitlock et al. , J. Am. Chem. Soc. 91 : 7485-7489, 1969]. 달리, 목적하는 클로린의 제조는, 예를 들어 비등하는 이소아밀 알코올중의 나트륨을 사용하여 상응하는 철-포르피린을 환원시킴으로써 이루어질 수 있다[참조 문헌: Eisner, J. Chem. Soc. 3461-3469, 1957; and Eisner et al. , J. Chem. Soc. 733-739, 1957].
본 발명의 화합물의 제조에 사용하기에 특히 바람직한 것은, 임의로 3급 아민 염기의 존재하에서 포르피린을 광화학적으로 환원시키는 것이다. 예를 들면, 유리 염기 포르피린은 아민, 특히 3급 아민의 존재하에서 클로린으로 광환원될 수 있다[참조 문헌: Harel et al. Photochem. Photobiol. 23: 337-341, 1976].
디이미드의 존재하에서의 포르피린 분자의 환원은, 포르피린 거대환중의 두 개의 이중결합을 환원시킴으로써 박테리오클로린(bacteriochlorin)의 형성을 유도할 수 있다. 따라서, 아민, 특히 바람직하게는 3급 아민을 사용하는 광환원 과정은 목적하는 본 발명의 클로린 화합물의 제조에 사용하기에 바람직하다. 이러한 과정에 사용하기에 적합한 3급 아민의 예로는 트리에틸아민(TEA), N-메틸 피롤리돈, 트리-n-부틸아민, 트리옥틸아민 등이 있으며, 환원은 일반적으로 가시광선의 존재하에서 이루어질 것이다(즉, 광환원).
포르피린의 광화학적 환원은 편의상 벤젠, 피리딘, 디메틸설폭사이드 등과 같은 용매 또는 용매의 혼합물중에서 10 내지 30℃, 바람직하게는 주위 온도(예를 들어, 20 내지 25℃, 특히 22℃)의 온도에서 수행할 수 있다.
광환원은 예를 들어 400 내지 640nm 범위, 바람직하게는 500 내지 640nm 범위, 예컨대 약 545 ±15nm의 파장을 갖는 가시광선을 사용하여 수행할 수 있다. 광조사는 일반적으로 1 내지 90분, 예를 들면 5 내지 40분의 기간 동안 1 내지 50 W/m2, 예를 들면 약 15 W/m2의 선량 수준에서 적용될 것이다. 원치 않는 모든 박테리오클로린의 형성은, 포르피린 거대환이 빛에 노출되는 기간을 제한함으로써 감소될 수 있다. 예를 들어, 램프 또는 레이저를 사용한, 포르피린의 광조사 방법이 당업계에 익히 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 제조원[Philips]로 부터 구입할 수 있는 고압의 크세논 램프 또는 텅스텐 요오드 램프가 특히 적합하다. 통상적으로, 당해 반응은 혐기성 조건하에서 수행되는데, 예를 들면 출발 물질 및 용매의 혼합물이 광 노출 전, 및 임의로 광 노출 동안에 질소로 포화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있고, 이러한 형태로 사용될 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 화합물들, 예를 들어 화학식 I의 화합물들은, 이들의 물리적/화학적 차이에 따라 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 이성체로 분리될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태를 취할 수 있다. 이러한 염은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 유기 또 는 무기 산과의 산 부가 염이다. 적당한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 아스코르브산 등이 있다. 소수성 염은 또한 예를 들어 침전에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 적당한 염의 예로는 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 말레레이트, 메실레이트, 니트레이트, 포스페이트, 설페이트, 타르트레이트, 올레이트, 스테아레이트, 토실레이트, 칼슘, 메글루민, 칼륨 및 나트륨 염 등이 있다. 염 형성 과정은 당업계에서 통상적이다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 유용한 약리학적 특성, 즉 이들이 거대분자의 광화학적 내재화 및 광화학요법제에 이용될 수 있도록 해주는 광감작 특성을 가진다.
따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은, 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면 광화학적 내재화의 방법, 광화학요법 또는 진단에 사용하기 위한 광감작제를 제공한다.
또 다른 양상으로, 광화학적 내재화의 방법, 광화학요법 또는 진단, 특히 광화학요법에 반응하는 신체의 외면 또는 내면의 질환 또는 비정상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 치료제를 제조하는데 있어서의, 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 제공된다.
본원에서 사용된 "내재화"는 분자의 세포질 전달을 의미하며, 세포내/막 결합 구획으로 부터 세포의 세포질내로의 분자의 방출 단계를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "세포"는 모든 진핵생물 세포 (곤충 세포 및 진균 세포 포함)를 포함한다. 따라서, 대표적인 "세포"에는 모든 유형의 포유동물 및 비-포유동물 세포, 식물 세포, 곤충 세포, 진균 세포 및 원생동물을 포함한다.
분자를 살아있는 세포의 세포질내로 도입하는 방법은 생물학적 과정을 조작하고 연구하기 위한 유용한 수단이다. 내재화 후 세포가 생존될 수 있고/있거나 기능을 유지하는 이러한 방법은 매우 중요하다. 광범위한 세포 파괴 또는 세포 사멸을 필수적으로 수반하지 않으면서 본래 막-불투과성인 분자를 세포의 세포질로 도입하기 위한 광감작제의 용도가 예를 들면 문헌[WO 96/07432 및 WO 00/54802]에 제안되었다. 이러한 방법에서, 내재화될 분자 및 광감작 화합물은, 광감작 화합물 및 상기 분자가 세포내이입(endocytosis)되거나 기타 방법으로 엔도좀, 리소좀 또는 기타 세포내 막 제한 구획으로 전위되는 경우에, 동시에 또는 연속적으로 당해 세포에 적용된다. 당해 세포의 세포내 구획내로 전위되는 분자 및 광감작 화합물은 당해 세포로 함께 또는 연속적으로 적용되고 당해 세포에 의해 세포내 구획내로 흡입된다. 광감작 화합물을 활성화시키는 적당한 파장의 빛에 세포가 노출되면 당해 세포내에 내재화된 분자가 방출되고, 이어서 세포내 구획 막의 파괴 및 후속적인 세포질내로의 당해 분자의 방출이 유도된다. 세포가 빛에 노출되어, 목적하는 화합물이 함유되어 있는 세포내 구획으로 부터 광감작제의 작용에 의해 당해 분자가 방출되는 이러한 방법은 "광화학적 내재화" 또는 PCI로 명명된다.
따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은, 세포를 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키고, 당해 세포를 도입될 분자와 접촉시키고, 당해 세포에 광감작제를 활성화시키는데 효과적인 파장의 빛, 예를 들면 300 내지 800nm 범위의 파장을 갖는 빛을 조사함을 포함하여, 분자(즉, 전달 분자)를 세포의 세포질속으로 시험관내 또는 생체내 도입하는 방법을 제공한다.
전달될 분자(즉, 전달 분자) 및 광감작제 첨가의 정확한 시기 및 상기 효과를 달성하기 위한 정확한 광조사 시기는, 각종 인자, 예를 들면 처리될 세포, 전달 분자의 특성, 세포의 환경, 당해 방법이 시험관내 또는 생체내로 수행되는지의 여부, 및 표적 부위에 직접 투여되는지 또는 먼 부위에 투여되는 지의 여부를 포함하는 각종 요인들을 고려해야 할 필요가 있다. 적당한 시기를 위해 이러한 요인들을 고려하는 것은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 통상적으로, 전달 분자 및 광감작제는 광조사 전에 세포에 첨가될 것이다. 예를 들면, 이들은 광조사하기 1 내지 72시간 전, 바람직하게는 광조사하기 4 내지 48시간, 예를 들면 4 내지 24시간 전에 동시에 또는 개별적으로 적용될 수 있다.
특정 경우에, 전달 분자는 광감작제와 동시에 투여될 것이다. 따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은 본원에 기술된 광감작제를 전달 분자와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제가 추가로 제공될 수 있다.
또 다른 양상으로, 본 발명은, 본원에 기술된 광감작제를 전달 분자와 함께 포함하는 치료용, 예를 들면 암 또는 유전자 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상으로, 본 발명은, 광감작제 및 전달 분자를 (개별적으로, 동시에 또는 연속적으로) 환자의 세포 또는 조직과 접촉시키고, 당해 세포 또는 조직에 광감작제를 활성화시키는데 효과적인 파장의 빛을 조사하는 치료, 예를 들어 암 또는 유전자 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본원에 기술된 광감작제 및/또는 전달 분자의 용도를 제공한다. 이러한 방법을 포함하는 치료 방법은 본 발명의 또 다른 양상을 구성한다.
따라서, 본 발명의 광감작제는, 시험관내(즉, 배양으로) 또는 생체내 방법에 의해 임의의 분자를 살아있는 세포의 세포질내로 수송하거나 형질감염시키는데 사용될 수 있다. 이들은 전달 분자(또는 이의 일부 또는 단편)를 세포의 내부에 전달시키는데 뿐만 아니라, 특정 환경에서 이들을 세포 표면에 제공하거나 발현시키는데도 사용될 수 있다. 따라서, 전달 분자를 세포의 세포질내로 수송하고 방출한 후, 목적하는 세포(들)이 예를 들면 항원 제시 세포와 같이 특수화된 세포인 경우, 당해 분자 또는 단편은 세포의 표면으로 수송될 수 있고, 이때 당해 분자 또는 단편은 세포의 외부, 즉 세포의 표면상에 제시될 수 있다. 이러한 방법은 백신접종 분야에서 특히 유용성을 가지는데, 이 경우에 백신 성분, 즉 항원 또는 면역원은 세포속에 도입되어 당해 세포의 표면상에 제시되어, 면역 반응을 유도하거나, 촉진하거나 증대시킬 수 있다. 세포 표면상에 분자를 발현시킬 수 있는 유용성에 관한 보다 상세한 설명은 문헌[WO 00/54802]에 기술되어 있다.
본 발명의 광감작제를 사용하여 세포의 세포질내로 도입될 수 있는 전달 분자는 세포 막을 쉽게 투과하지 못하는 분자를 포함한다. 따라서, 본원에 기술된 제제는 세포 막 또는 세포내 소포의 막을 단지 부분적으로만 투과할 수 있는 분자의 세포질 운반 및 활성을 증가시킬 수 있다. 전달 분자는 유기 분자, 단백질 또는 펩티드와 같은 단백질의 단편, 항체 또는 항원 또는 이의 단편일 수 있다. 본 발명의 제제를 사용하여 도입할 수 있는 또 다른 부류의 전달 분자로는 세포독성 약물, 예를 들면 단백질 독소 또는 세포독성 유기 화합물이 있다. 암 치료에 있어 임상적으로 중요하지만 세포질내로 저조하게 흡수되거나 전혀 흡수되지 않기 때문에 제한되는 분자가, 본원에 기술된 방법에 의해 세포질내로 도입되어 특정 세포에 표적화될 수 있다. 겔로닌(gelonin)이 이러한 분자의 예이다.
전달 분자의 특성에 따라, 본원에 기술된 방법은 각종 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 죽상동맥경화증 및 기타 심혈관 질환, 바이러스 및 기타 감염증, 건선, 일광 각화증, 외상 치유, 골절 치유, 사마귀 및 유전되는 유전병, 예를 들면 낭성 섬유증, 고를린(Gorlin) 증후군 및 혈관확장성 운동실조증을 치료하는데 사용될 수 있다.
적당한 전달 분자의 또 다른 부류로는 핵산이 있다. 핵산은 예를 들면 치료적 단백질을 암호화하는 유전자, 안티센스 RNA 분자, 리보자임, RNA 앞타머(aptamer) 또는 삼중체(triplex) 형성 올리고뉴클레오티드의 형태로 사용될 수 있다. 달리, 핵산은 비-암호화 분자의 형태, 예를 들면 합성 DNA 또는 RNA 안티센스 분자, 리보자임 앞타머, 삼중체 형성 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산(PNA), 전사 인자 "유인(decoy)" DNA 또는 환자의 특정 돌연변이의 복구를 위한 키메라 올리고뉴클레오티드의 형태로 사용될 수 있다. 경우에 따라, 핵산 분자는 전체 유전자의 형태, 또는 벡터 분자, 예를 들어 플라스미드 벡터속에 임의로 도입되는 핵산 분자 단편의 형태일 수 있다. 후자의 형태는, 유전자가 환자의 세포로 치료학적으로 전달되는 유전자 치료 방법에서 상기 전달 분자가 사용되는 경우에, 특정한 이용가능성을 가진다. 이는 수 많은 질환, 예를 들면 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염증, 및 낭성 섬유증과 같은 단인자성(monogenic) 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
임의로, 세포내로 도입되는 전달 분자 및 광감작제중 하나 또는 둘다는, 전달 분자 또는 광감작제의 흡수를 촉진하거나 증가시키는 작용을 하거나, 또는 이들 물질을 특정 세포 유형, 조직 또는 세포내 구획으로 표적화하거나 운반하는 작용을 할 수 있는 운반체 분자, 표적화 분자 또는 벡터에 부착되거나, 결합되거나 접합될 수 있다. 운반체 시스템의 예로는 폴리리신 또는 기타 다중양이온(polycation), 덱스트란 설페이트, 상이한 양이온성 지질, 리포좀, 재구성된 LDL-입자 또는 입체적으로 안정화된 리포좀 등이 있다. 이들 운반체 시스템은 일반적으로 약력학을 개선하고, 전달 분자 및/또는 광감작제의 세포내 흡수를 증가시키고, 또한 광화학적 내재화를 수득하는데 특히 유리한 세포내 구획으로 전달 분자 및/또는 광감작제를 지시할 수 있으나, 이들은 일반적으로 전달 분자 및/또는 광감작제를 특정 세포(예: 암 세포) 또는 조직으로 표적화시킬 수 있는 능력을 갖지 않는다. 그러나, 이와같이 운반체 분자를 특이적 또는 선택적으로 표적화하기 위하여, 전달 분자 및/또는 광감작제를, 목적하는 세포 또는 조직내로 전달 분자의 특이적 세포내 흡수를 촉진하는 특이적 표적화 분자에 연결시키거나, 결합시키거나, 또는 접합시킬 수 있다. 이러한 표적화 분자는 또한 전달 분자를 광화학적 내재화를 달성하는데 특히 유리한 세포내 구획으로 지시할 수 있다.
다수의 상이한 표적화 분자가 사용될 수 있다[참조 문헌: Curiel, D. T. (1999), Ann. New York Acad. Sci. 886, 158-171 ;Bilbao, G. et al. (1998), in Gene Therapy of Cancer (Walden et al., Plenum Press, New York), Peng K. W. and Russell S. J. (1999), Curr. Opin. Biotechnol. 10, 454-457, Wickham T. J. (2000), Gene Ther. 7,110-114].
운반체 분자 및/또는 표적화 분자는 전달 분자, 광감작제 또는 이들 둘다에 연결되거나, 결합되거나, 또는 접합될 수 있고, 동일하거나 상이한 운반체 또는 표적화 분자가 사용될 수 있다. 이러한 표적화 분자 또는 운반체는 또한 전달 분자를 PCI의 이용에 특히 유리한 특정 세포내 구획, 예를 들면 리소좀 또는 엔도좀으로 지시하는데 사용될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 광감작제는 또한 광역학 요법, 특히 광화학요법 또는 진단에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 특허 및 과학 문헌, 예를 들면 WO 96/28412 및 98/30242에 익히 공지되어 있다.
PDT에서 광감작제를 사용하는 경우에, 치료될 수 있는 비정상 및 질환으로는 광화학요법에 반응성인 모든 악성, 전-악성 및 비-악성의 비정상 또는 질환, 예를 들어 종양 또는 기타 병적증식, 건선 또는 광선 각화증 및 여드름과 같은 피부 질환, 피부 박탈(skin abrasion), 및 기타 질환 또는 감염증, 예를 들어 세균, 바이러스 또는 진균 감염증, 예컨대 헤르페스(Herpes) 바이러스 감염증이 포함된다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 신체의 내면 및 외면으로는 피부 및 모든 기타 상피 및 장막 표면, 예를 들어 점막, 기관의 내층, 예를 들면 기도, 위장관 및 생식기비뇨기관, 및 이러한 표면상에 유입되는 관을 가진 선(예: 간, 피지선을 가진 모낭, 유선, 타액선 및 정낭) 등이 포함된다. 상기 피부에 추가하여, 이러한 표면은 예를 들어 질, 자궁내막 및 요로상피의 내층을 포함한다. 이러한 표면은 또한 예를 들면 병에 걸린 조직 또는 암 조직의 절개 후 체내에 형성된 강(cavity), 예를 들면 신경교종과 같은 종양의 절개 후의 뇌강을 포함한다.
따라서, 예시적 표면에는, (i) 피부 및 결막; (ii) 구강, 인두, 식도, 위, 장 및 장 부속기, 직장 및 항문관의 내층; (iii) 비로(nasal passage), 비동(nasal sinuses), 비강인두, 기관, 기관지 및 기관세지의 내층; (iv) 요관, 방광 및 요도의 내층; (v) 질, 자궁목 및 자궁의 내층; (vi) 벽측흉막 및 장측흉막; (vii) 복막강 및 골반강의 내층, 및 이들 강내에 함유된 기관의 표면; (viii) 경막 및 수막; (ix) 수술시에 직접 또는 비늘을 통해 삽입된 광섬유를 통해 광활성화 빛에 접근할 수 있는 고형성 조직내의 모든 종양이 포함된다.
본 발명의 조성물은, 당업계에 익히 공지된 기법에 따라 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 조성물 및 담체 또는 부형제 물질의 특성, 투여량 등은 기호, 목적하는 투여 경로, 치료 목적 등에 따라 통상적으로 선택될 수 있다. 투여량도 마찬가지로 통상적인 방법으로 결정될 수 있고, 전달 분자(존재하는 경우)의 특성, 치료 목적, 환자의 연령, 투여 방식 등에 따라 결정될 수 있다.
조성물은 국소, 경구 또는 전신으로 투여될 수 있다. PDT에서 사용하는 경우, 국소 조성물이 바람직하며, 겔제, 크림제, 연고제, 스프레이제, 로션제, 고약제, 스틱제, 비누제, 산제, 페서리제, 에어로졸제, 점적제, 액제 및 당업계에서의 기타 통상적인 모든 약제학적 형태를 포함한다. 접근할 수 없는 부위에 대한 국소 투여는, 당업계에 공지된 기법, 예를 들면 카테테르 또는 기타 적당한 약물 전달 시스템의 사용에 의해 달성될 수 있다.
달리, 당해 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 예를 들면 피내, 피하, 복강내 또는 정맥내 주사에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 또 다른 약제학적 형은, 활성 성분과 함께 임의로 하나 이상의 불활성의 통상적 담체 및/또는 희석제를 함유하는 단순(plain) 정제 또는 제피(coated) 정제, 캡슐제, 현탁제 및 액제를 포함한다.
조성물중에 앞서 기재된 화합물의 농도는, 당해 화합물의 사용 의도, 조성물의 특성, 투여 방식, 치료될 상태 및 환자에 따라 결정되며, 기호에 따라 달라지거나 조정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 PDT에서 사용하는 경우, 광감작제의 농도 범위는 0.01 내지 50중량%, 예를 들면 0.05 내지 20중량%, 예를 들면 1 내지 10중량% 일 수 있다. PCI에서 사용하는 경우, 광감작제의 농도는, 일단 세포내로 흡수되고, 예를 들면 하나 이상의 이의 세포내 구획내로 흡수되거나 이와 연결되고, 광조사에 의해 활성화되어, 하나 이상의 세포 구조물이 파괴되도록, 예를 들면 하나 이상의 세포내 구획이 용해되거나 파괴되도록 하는 것이 중요하다. 예를 들면, 광감작제는 10 내지 50㎍/ml의 농도로 사용될 수 있다. 시험관내 사용의 경우, 상기 범위는 휠씬 광범위할 수 있으며, 예를 들면 0.05 내지 500㎍/ml일 수 있다. 생체내 사람 치료의 경우, 광감작제는 전신 투여시 0.05 내지 20mg/kg(체중) 범위로 사용되거나, 국소 적용용 용매중의 0.1 내지 20%로 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 PCI에 사용하는 경우, 세포를 광감작제와 항온처리하는 시간 (즉, "접촉 시간")은 수 분 내지 수 시간, 예를 들면 심지어 최대 48시간 이상까지 다양할 수 있다. 항온처리 시간은, 광감작제가 적당한 세포에 의해 흡수되도록 하는 시간이어야 한다. 세포를 광감작제와 함께 항온처리한 후에, 세포를 빛에 노출시키고/시키거나 전달 분자를 첨가하기 전에, 임의로 광감작제-부재 배지에서 항온처리하는 기간이 따를 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 표적 분자의 적당한 투여량을 결정하는 것은 당업자에게는 통상적인 일이다. 전달 분자가 단백질 또는 펩티드인 경우에, 시험관내 적용에서는 전달 분자는 일반적으로 5mg/ml 미만(예: 0.1 내지 5mg/ml)의 용량으로 사용될 것이고, 생체내 적용에서는 전달 분자는 일반적으로 5mg/kg 미만(예: 0.1 내지 5mg/kg)의 용량으로 사용될 것이다. 전달 분자가 핵산인 경우에, 시험관내 적용에서는 전달 분자의 예시적 용량은 104개의 세포당 약 0.1 내지 50㎍ 핵산일 것이고, 생체내 적용에서는 사람에게의 주사당 약 10-6 내지 1g 핵산일 것이다.
본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들면 체표면에 투여)한 후, 처리된 부위를 빛에 노출시켜 목적하는 효과, 예를 들어 광화학적 내재화 또는 광화학치료 효과를 달성한다. 광감작제를 활성화시키는 광조사 단계는 당업계에 익히 공지된 기법이나 공정에 따라 이루어질 수 있다. 목적하는 파장을 제공할 수 있는 적합한 광원 및 광도가 당업계에 익히 공지되어 있다. 본 발명의 방법에서 체표면 또는 세포가 빛에 노출되는 시간은 다양할 수 있다. 예를 들면, 전달 분자를 세포질내로 내재화하는 효율은 빛에 대한 노출이 증가할 수록 증가하는 것으로 여겨진다. 일반적으로, 광조사 단계를 위한 소요 시간은 대략 몇 분 내지 수 시간, 예를 들어 바람직하게는 최대 60분, 예를 들면 1 내지 30분, 예컨대 0.5 내지 3분 또는 1 내지 5분 또는 1 내지 10분, 예를 들면 3 내지 7분, 바람직하게는 약 3분, 예를 들면 2.5 내지 3.5분이다. 적당한 광량은 당업자에 의해 선택될 수 있으며, 표적 세포 또는 조직내에 축적된 광감작제의 양에 따라 결정될 것이다. 광조사는 일반적으로 200mW/cm2 미만의 플루언스(fluence) 범위에서 40 내지 200 J/cm2, 예를 들면 100 J/cm2의 선량으로 적용될 것이다. 500 내지 750nm, 예를 들면 550 내지 700nm 범위의 파장의 빛으로 조사하는 것이 본원에 기술된 방법에서 생체내로 사용하는데 특히 적합할 것이다.
따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은, 환부 표면에 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하고, 상기 표면을 빛에, 바람직하게는 300 내지 800nm, 예를 들면 500 내지 700nm파장의 빛에 노출시킴을 포함하여, 신체의 외면 또는 내면의 질환 또는 비정상을 광 화학요법으로 치료하는 방법을 제공한다.
신체의 상이한 부분을 예를 들어 램프 또는 레이저로 조사하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다[참조 문헌: Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 p. 430-439]. 접근할 수 없는 부분의 경우, 이는 광섬유를 사용하여 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 광감작제, 예를 들면 ALA 또는 포토프린(Photofrin)R, 또는 광화학치료 효과를 증진시킬 수 있는 기타 활성 화합물과 함께 제형화되고/되거나 투여될 수 있다. 예를 들면, 킬레이트화제, 예를 들면 아미노폴리카복실산(예: EDTA)이, Pp의 축적을 증가시켜 광감작 효과를 증가시키기 위하여, 포함될 수 있다. 킬레이트화제는 편의상 0.05 내지 20중량%, 예를 들면 0.1 내지 10중량%의 농도로 사용될 수 있다.
또한, 표면-투과 보조제, 특히 디알킬설폭사이드, 예를 들면 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하여 광화학치료 효과를 증진시킬 수 있다. 표면 투과제는 편의상 0.2 내지 50중량%, 예를 들면 약 10중량%의 농도 범위로 제공될 수 있다.
치료되는 상태 및 조성물의 특성에 따라, 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 상기와 같은 다른 선택적 제제와 함께, 예를 들면 단일 조성물로 공동-투여되거나, 또는 이들은 연속적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 실제로, 다수의 경우에 특히 유익한 광화학치료 효과는, 본 발명에 사용하기 위한 화합물의 투여 전에, 별도의 단계에서 표면-투과 보조제를 사용한 예비처리에 의해 수득될 수 있다.
따라서, 또 다른 관점에서, 본 발명은, 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 하나 이상의 표면-투과 보조제 및 임의로 하나 이상의 킬레이트화제를 포함하는, 광화학요법에 반응성인 신체의 외면 또는 내면의 질환 또는 비정상을 치료하기 위하여 동시, 개별 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합 제제로서의 제품을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 이러한 양상은,
a) 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제1 용기,
b) 하나 이상의 표면 투과 보조제를 함유하는 제2 용기; 및 임의로
c) 상기 제1 용기내에 또는 제3 용기내에 함유된 하나 이상의 킬레이트화제를 포함하는, 신체의 외면 또는 내면의 질환 또는 비정상을 광화학요법으로 치료하기 위한 키트를 제공한다.
본원에 기술된 화합물을 사용하는 치료 방법은, 치료될 질환 또는 비정상의 형광을 필수적으로 포함할 것으로 여겨진다. 이러한 형광의 강도는 비정상 세포를 제거하는데 사용할 수 있는 한편, 형광의 국부화를 사용하여 비정상 또는 질환의 크기, 정도 및 상황을 가시화할 수 있다.
이와 같이 연구 부위에서 식별되거나 확인된 비정상 또는 질환은, 또 다른 치료 기법, 예를 들면 외과적 또는 화학적 치료를 통하여, 또는 계속된 형광의 축적에 의하거나 또는 적당한 부위에 본 발명의 화합물을 추가로 적용함으로써 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있다. 진단 기법은 치료적 조치에서 사용된 경우 보 다 가시화에 더 낮은 수준의 형광을 요구할 수 있다고 여겨질 것이다. 따라서, 일반적으로 0.2 내지 30중량%, 예를 들면 1 내지 5%(w/w)의 농도 범위가 적합하다. 투여 부위, 방법 및 방식이 치료적 용도와 관련하여 앞서 고려되었으며, 본원에 기술된 진단적 용도에도 또한 적용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 체액에 함유된 세포의 연구를 위한 시험관내 진단 기법에 사용될 수 있다. 비-정상 조직과 관련된 고 형광성이 편리하게 비정상 또는 질환의 증후를 나타낼 것이다. 이러한 방법은 매우 민감하며, 각각 뇨 또는 객담 샘플중의 상피 세포를 검사하여 비정상 또는 질환, 예를 들어 방광 또는 폐 암을 초기 검진하는데 사용될 수 있다. 뇨 및 객담에 추가하여, 진단에 사용될 수 있는 기타 유용한 체액에는 혈액, 정액, 누액, 뇌척수액 등이 포함된다. 조직 샘플 또는 제제는, 예를 들면 생검 조직 또는 골수 샘플에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 본 발명은 광화학요법을 위한 전술한 방법에 따른 진단을 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 용도, 및 이러한 진단을 수행하기 위한 제품 및 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은,
i) 체액 또는 조직을 본원에 기술된 광감작제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 혼합하고;
ii) 당해 혼합물을 빛, 예를 들면 300 내지 800nm 범위의 파장을 갖는 빛에 노출시키고;
iii) 형광 수준을 확인하고;
iv) 형광 수준을 대조군 수준과 비교함을 포함하여, 환자의 체액 또는 조직의 샘플을 검정하여 비정상 또는 질환을 시험관내 진단하는 방법에 관한 것이다.
이후, 본 발명은 첨부된 도면을 참조하여, 후술되는 비-제한적 실시예에서 보다 상세히 기술될 것이다.
도 1은 다양한 기간 동안 단색광에 노출되기 전 및 후 모두의 경우에 벤젠중의 트리에틸아민(TEA)의 존재하에서의 TPPS2a의 흡수 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 TPPS2a의 646 내지 655nm 피크의 최대 광학 밀도에 미치는 광 노출의 효과를 도시하는 그래프이다. 벤젠중의 TEA의 존재하에서 TPPS2a를 함유하는 용액을 단색광에 노출시키고, 광학 밀도를 측정하였다.
도 3은 TPPS2a를 빛에 노출시켜 형성된 유도체의 HPLC-크로마토그래프를 도시한다. 벤젠중의 TEA의 존재하의 TPPS2a를 비-단색광에 노출시키고, 형광 유도체의 형성에 대해 역상 HPLC로 평가하였다. 당해 용액을 빛에 노출시키고 샘플을 분리하여 측정하였다.
도 4는 TPCS2a 및 TPCS2a로 처리된 V79 세포의 세포 추출물의 HPLC-크로마토그래프를 도시한다. V79 세포를, 도 3에 따라 10분간 광 노출한 후 형성된 1㎍/ml TPCS2a로 처리하였다(a). 18 시간의 항온처리 후 상기 세포로 부터 TPCS2a를 추출하고 HPLC로 평가하였다(b). 피크 체류 시간은 도면에 표시되어 있다.
도 5는 TPPS2a 및 TPCS2a로 처리된 V79 세포의 형광 현미경사진을 도시한다. 당해 세포를 (a) 1㎍/ml TPPS2a 또는 (b) 1㎍/ml TPCS2a와 함께 18시간 동안 항온처리한 후, 현미경 평가 전에 감작제-부재 배지에서 1 시간 동안 항온처리하였다.
도 6은 18시간 동안 1㎍/ml TPCS2a에 노출한 후, 적색광에 노출시키기 전에 감작제-부재 배지에서 1시간 동안 항온처리한 V79 세포에서의 β-AGA 활성의 불활성화에 대한 플루언스-반응 곡선을 도시한다.
도 7은 TPPS2a 및 TPCS2a와 함께 항온처리하고 (a) 적색광 또는 (b) 청색광에 노출시킨 V79 세포에 대한 선량-반응 곡선을 도시한다. 당해 세포를 18시간 동안 1 또는 2 ㎍/ml TPCS2a 또는 1㎍/ml TPCS2a와 항온처리한 후, 빛에 노출시키기 전에 감작제-부재 배지에서 1시간 동안 항온처리하였다.
도 8은 V79 세포에서 광화학 및 겔로닌의 병용 처리 후 단백질의 합성을 도시한다. 당해 세포를 1㎍/ml 겔로닌의 부재(●) 또는 존재하(○)에서 1㎍/ml TPCS2a로 처리하고, 적색광에 노출시켰다. 당해 도면 및 앞의 도면에서 막대선은 3회 수행된 실험의 표준 편차를 나타낸다.
재료 및 방법
재료
광감작제 TPPS2a는 제조원[Porphyrin Products (Logan, UT, USA)]으로 부터 제공되었다. TPPS2a의 원액(2mg/ml)을 DMSO[제조원: Sigma(St. Louis, MO, USA)]중에 용해시켰다. 겔로닌을 제조원[Sigma]으로 부터 구입하였다. 독소 원액(2mg/ml)을, PBS(pH 8.5)중에 겔로닌 분말을 용해시켜 제조하고 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. p-니트로페닐-N-아세틸-D-글루코사미니드를 제조원[Sigma (St. Louis, MO, USA)]로 부터 구입하였다.
테트라페닐 클로린 디설포네이트 - TPCS
2a
의 제조
테트라페닐 클로린 디설포네이트(TPCS2a)를, 문헌[Harel et al., Photochem. Photobiol. 23:337-341, 1976]에 기술된 방법에 따라 실질적으로 TPPS2a로 부터 제조하였다.
950㎕ 벤젠/트리에틸아민(TEA)(18: 7), 32㎕ 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 18㎕ TPPS2a (DMSO중의 1mg/ml의 용액으로 수득)의 혼합물을 제조하고, 1ml 큐벳 내에서 5분간 질소로 포화시켰다. 이어서, 당해 혼합물을, Bausch 및 Lomb 에돌이발 단색발광기(grating monochromator)에 장착된 500W 고압 크세논 램프로 부터의 빛에 노출시켰다. 당해 큐벳을 15W/m2에서 545±15nm의 빛에 노출시켰다. 플루언스 율을, 223 방사선측정 필터를 가진 UDT 11 A 광검출기를 사용하여 모니터하였다. 흡수 스펙트럼을 Perkin-Elmer Lambda 15 UV/VIS 분광측정기로 규칙적으로 측정하였다. 광로(light path)는 1cm 이였다.
TPCS2a를 대규모로 제조하기 위하여(세포 연구를 위해), 당해 혼합물을 비닐제 호일로 씌운 플라스크내에서 제조하고, 광 노출 동안에 질소로 계속적으로 플러싱하였다. 광로를 1cm 보다 작게 유지하였다. 당해 혼합물을 TL'/03 램프의 뱅크에 노출시키고, 광 노출 동안에 약하게 진탕시켰다 광조사 후, 당해 혼합물을 동결 건조시키고, DMSO중에 용해시켰다.
세포 배양
중국산 햄스터 폐 섬유아세포로 부터 유래된 확립된 세포주 V79(ATCC CCL-93)의 세포를 사용하였다. 당해 세포를, 공기중의 5% CO2로 플러싱한 항온처리기내에, 태 송아지 혈청(FCS)(공급원: Gibco, Paisley, UK), 100U ml-1 페니실린 및 100㎍ ml-1 스트렙토마이신(Gibco)를 함유하는 배지에서 37℃로 성장시켰다. 당해 세포를 일주일에 2회 2차배양하였다.
광감작제를 사용한 표지화
당해 세포를, 10% FCS를 포함하는 MEM 배지를 함유하는 25cm2 플라스크(Nunclon, Denmark)에 접종하고, 기층에 적절히 부착되도록 37℃에서 4 내지 5 시간 동안 방치하였다. 이어서, 당해 세포를 배지로 3회 세척하고, 혈청-함유 배지에서 18시간 동안 1㎕/ml TPPS2a 또는 TPCS2a에 노출시켰다. 이어서, 당해 세포를 감작제-부재 배지로 3회 세척하고, 광 노출 전에 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 당해 세포를, Cinemoid 35 필터를 통해 여과된 적색광(Phillips TL 20 W/09) 또는 청색광(Appl. Photophysics, Nood. 3026, London)에 노출시켰다. 세포에 도달하는 플루언스 율은 적색 램프 및 청색 램프 각각으로 부터 1.35 mW/cm2 및 1.5 mW/cm2 이였다.
독성 검정
세포 생존을 문헌[Berg et al., Photochem. Photobiol. 53: 203- 210, 1991]에 기술된 바와 같이 콜로니-형성 시험에 의해 측정하였다. 1500개 세포를 25cm2 플라스틱 조직-배양 플라스크속에 접종하고, 상기한 바와 같이 광감작제 및 빛으로 처리하였다. 광화학적 처리 후, V79 세포를 혈청-함유 배양 배지에서 5일 동안 37℃에서 방치하여 계수가능한 콜로니가 형성되도록 하였다. 이어서, 당해 세포를 에탄올중에 고정시키고, 메틸렌 블루로 염색하고, 콜로니를 계수하였다. 단백질 합성의 억제를, 문헌[Llorente et al., FEBS Lett. 431: 200-204, 1998]에 기술된 바와 같이 광 노출 후 24시간 째에 측정된, 단백질중에 혼입된 [3H]에 의해 검정하였다.
HPLC
문헌[Berg et al., Br. J. Cancer 74: 688-697,1996]에 기술된 바와 같이, 산성화된 메탄올(메탄올 10ml중의 농축된 HCl 5㎕)중에서 세포를 문질러서 세포로 부터 포르피린을 추출하였다. 당해 세포 부산물을 펠릿화하고 상청액을 수집하였다. 용적이 약 150 내지 200㎕까지 감소될 때까지, 당해 추출물을 N2로 플러싱하여 포르피린을 농축시키고, 추가로 침전된 단백질을 펠릿화하였다. 상청액 100㎕를 10mM Na2PO4 235㎕와 혼합하고, 5M KOH를 사용하여 pH를 약 10.5로 조정하고, HPLC 분석에 직접 사용하였다. 포르피린을 이러한 방법에 의해 세포로 부터 정량적으로 추출하였다. 광감작제의 원액을 출발 완충제에서 직접 희석시켰다.
HPLC 시스템은 펌프(Spectra Physics 8800), 역상 칼럼(Supelcosil LC-18-T(4.6 x 250mm), Supelco, S. A., Gland, Switzerland), 형광 검출기(LDC 플루오로모니터 III) 및 컴퓨터에 연결된 적분기(Spectra Physics Data-jet)로 이루어졌다. 용매 A는, 1.5mM 포스페이트를 함유하고 pH 7.0으로 조정된, 메탄올과 물의 혼합물(용적비 30:70)이다. 용매 B는 1.5mM 포스페이트를 함유하고 pH 7.5로 조정된, 메탄올과 물의 혼합물(용적비 95:5)이다. 용매 A의 40 내지 20%에 30분의 선형 구배가 적용된 후 용매 B의 100%에 5분의 선형 구배가 적용되었다. 형광을, 330 내지 400nm 영역의 파장에서의 여기에 의해 검출하였다. 410nm 보다 장파인 빛만을 통과시키는 컷-오프 필터를 사용하여, 산란된 빛을 형광으로 부터 제거하였다.
형광 현미경
28cm2 디쉬(Falcon 3002, Becton Dickinson, Plymouth, UK)를 현미경을 이용한 연구에 사용하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 커버 글라스를 당해 PBS 층의 위에 살짝 놓았다. 이어서, 당해 세포를, 에피플루레스센스(epifluorescence)가 장작된 Zeiss Axioplan 현미경(Zeiss, Obercochen, Germany)을 사용하여 연구하였다. HBO/100 W 수은 램프가 여기시키는데 사용되었다. 당해 세포와 세포의 형광성을, 냉각된 전하-결합 소자(CCD) 카메라(TE2, Astromed, Cambridge, UK)를 사용하여 연구하였다. 컴퓨터-제어 카메라 작업이 디지털 화상 처리 및 저장에 사용되었다. 현미경에는 390-440nm 밴드 통과 여기 필터, 470nm 이색성 광선 분리기(dichroic beam splitter) 및 610 nm 장파 통과 필터가 장착되었다.
효소 검정
리소좀 효소 β-AGA의 광화학적 불활성화를 문헌[Beaufay et al., J. Cell Biol. 61: 188-200, 1974]에 기술된 바와 같이 측정하였다. 상기 방법은, 420nm에서 분광기로 측정될 수 있는 (기질 p-니트로페닐-N-아세틸-D-글루코스아미니드로 부터의) p-니트로페놀의 형성을 기초로 한다. 당해 세포를 빛에 노출시킨 직후 분리하여, 효소 분석을 위해 준비하였다.
실시예 1
TPPS
2a
광화학적 환원
문헌[Harel et al., Photochem. Photobiol. 23: 337-341, 1976]에 따라, TPPS2a를 질소로 포화된 벤젠중의 트리에틸아민(TEA)의 용액하에서 빛에 노출시켰다. 당해 용액을 앞서 기술된 "재료 및 방법"편에서와 같이 큐벳내에서 545nm의 빛에 노출시켰다.
도 1은 클로린의 특징인, 빛에 노출시의 흡수 스펙트럼의 변화 및 최종 생성물에 대한 스펙트럼을 보여준다. Q-밴드의 밴드 I의 피크는 646nm에서 655nm로 이동하고, 최대치에서 강도가 5.8배 증가하였다(도 2). 등흡광점(isobestic point)을 593nm에서 뿐만 아니라, 505nm, 518nm 및 577nm에서 관측하였다. 광조사 후 흡수 밴드는 클로린의 특징을 나타낸다.
세포 연구를 위해 클로린의 제조 규모를 늘리기 위하여, 다량의 TPPS2a 용액을 빛에 노출시키고, "재료 및 방법"편에 기술된 바와 같이 제조하였다. 655nm 흡수 피크에서의 증가에 대한 시간 척도는 상기되고 도 2에 도시된 것과 유사하였다. 클로린의 형성 후 도 3에 도시된 바와 같이 HPLC를 수행하였으며, 이는 클로린의 수 개의 이성체가 형성되었음을 보여준다. 빛에 10분간 노출된 용액을 배양중의 세포를 처리하는데 추가로 사용하였다. 10분간의 광조사 후 생성성물의 약 23%가 TPPS2a와 유사한 체류 시간을 가졌으나, 피크는 전형적인 클로린 흡수 스펙트럼을 보여주었다.
실시예 2
TPCS
2a
의 광생물학적 평가
세포주 V79의 중국산 햄스터 섬유아세포를, 클로린, TPCS2a의 광화학적 효과의 생물학적 평가에 사용하였다. 당해 세포를 클로린과 함께 밤새 항온처리하고, 세포로 부터 광감작제를 추출하고, 당해 추출물을 HPLC로 평가하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 세포 추출물중의 형광 피크의 패턴은 원액의 것과 유사하였다. 역상 C-18 칼럼을 사용하여 크로마토그래피하였으며, 이때 일반적으로 체류 시간은 화합물의 소수성이 증가할 수록 증가하였다. 클로린의 세포내 흡수가 이성체의 소수성이 증가할 수록 증가한다는 것이 밝혀졌다.
광감작제 TPPS2a는, 이 화합물과 항온처리된 세포의 세포내이입 소포(endocytic vesicle)내에 국한된다는 것이 예전에 밝혀졌다[참조 문헌: Berg et al., Photochem. Photobiol. 52: 481-487, 1990]. TPCS2a의 세포내 국한은 TPPS2a의 경우와 유사한 것으로 밝혀졌으며, 이는 TPCS2a도 또한 세포내이입 소포내에 국한된다는 것을 나타낸다(도 5 참조). 이는 추가로 리소좀 효소 β-N-아세틸-글루코스아미니다제의 광화학적 불활성화에 의해 입증되었다(도 6 참조). 따라서, 리소좀 국한 광감작제 TPPS2a의 세포내 형광 패턴을 비교함으로써, TPCS2a가 V79 세포의 세포내이입 소포에 국한된다는 것이 형광 현미경에 의해 간접적으로 밝혀졌고, 리소좀 효소 13-AGA의 광화학적 불활성화의 측정에 의해 직접적으로 밝혀졌다.
광역학 요법에서 포르피린 대신에 클로린을 사용하는 이점은 적색 파장 영역에서 클로린의 흡광 계수가 더 높다는 점이다. 이는 TPPS2a 및 TPCS2a로 처리한 세포를 적색광 및 청색광에 노출시켜 비교함으로써 입증되었다(도 7 참조). 도 7b에는, TPPS2a 또는 TPCS2a로 처리한 세포가 청색광에 똑같이 감작되고, 한편 TPCS2a로 처리한 세포는 포르피린, TPPS2a로 처리한 세포 보다 적색광에 약 6배 이상 더 감작되는 것으로 보여진다(도 7a).
세포내이입 소포내의 TPCS2a의 세포내 국한 및 이에 따른 거대분자의 광화학적 내재화(PCI)에서의 이의 가능한 용도가 I형 리보좀-불활성화 단백질 독소 겔로린의 내재화에 의해 평가되었다. 겔로닌은 단독으로 또는 빛과 결합하여 낮은 독성을 발휘한다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Berg et al. Cancer Res. 59: 1180-1183, 1999]. 단백질 합성은 18시간 동안 1㎍/ml 겔로린으로 처리한 세포에서 약 10% 감소되었다. 그러나, 도 8에 도시된 바와 같이 TPPCS2a 및 빛은, 빛에 노출한지 24시간 후의 단백질 합성에 의해 측정된 바에 따르면 겔로닌의 독성을 강력히 강화시킨다. TPCS2a 단독에 의해 단백질 합성이 다소(20%) 감소되었으며, 이는 클론원성(clonogenicity) 검정에서는 관찰되지 않았다. 이러한 결과로 부터, TPCS2a를 사용한 광화학적 처리 후 겔로닌이 세포속에 내재화됨이 입증되었다.
논의
본 연구는, 디설폰화 테트라페닐포르핀이 혐기성 조건하에 TEA의 존재하에 광화학적 환원에 의해 이의 클로린 형으로 환원될 수 있다는 것을 보여준다. 이러한 광화학적 환원에 의해, 수 개의 클로린 이성체의 형성에 의해 유도된 Q-밴드의 밴드 I의 흡광 계수가 5.8배 증가된다. 모 포르피린 TPPS2a와 비교할 때, V79 세포에서의 클로린 TPCS2a의 광감작 능력이 청색광을 사용한 광불활성화에 대해 세포를 감작시키는데는 똑같이 효율적이지만, 적색광을 사용하는 경우에는 6배 이상 효율적이라는 것이 밝혀졌다.
TPCS2a는 V79 세포의 세포내이입 소포내에 국한된다는 것이 형광 현미경에 의해 간접적으로 밝혀졌다. 이는 리소좀 효소 β-AGA의 광화학적 불활성화에 의해 직접적으로 확인되었다. 세포 생존에 대한 β-AGA 불활성화의 율은 TPPS2a에 대해 예전에 발견된 것과 유사한 것으로 밝혀졌으며[참조 문헌: Berg et al., Int. J. Cancer 59: 814-822, 1994], 이는 세포내이입 소포의 막과 이의 내강사이에 이들 화합물이 유사하게 분포함을 나타낸다.
겔로닌의 PCI에 의해 입증된에 바와 같이, TPCS2a가 거대분자의 광화학적 내재화(PCI)를 위한 광감작제로서 이용될 수 있다는 것이 또한 밝혀졌다.
Claims (33)
- 설폰화 메조-테트라페닐 클로린을 포함하는 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 클로린중에 존재하는 4개의 페닐 환중의 하나 이상이 하나의 설포네이트 그룹에 의해 치환된 광감작제.
- 제1항에 있어서, 클로린중에 존재하는 2개의 페닐 환이 각각 단일 설포네이트 그룹에 의해 치환된 광감작제.
- 제1항에 있어서, 클로린이 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 광감작제.화학식 I
상기식에서,X는 -SO3H이고;n, p, q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;n, p, q 및 r의 합은 1 내지 4의 정수이다. - 제4항에 있어서, n, p, q 및 r의 합이 2 이상인 광감작제.
- 제4항에 있어서, n, p, q 및 r의 합이 2 또는 4인 광감작제.
- 제4항에 있어서, n, p, q 및 r의 합이 2이고, 각각의 그룹 X가 각 페닐 환내의 동일한 환 위치에 존재하는 광감작제.
- 제7항에 있어서, 환 위치가 메타- 또는 파라- 위치인 광감작제.
- 제4항에 있어서, n, p, q 및 r의 합이 2이고, 치환된 페닐 환이 환원된 피롤 환에 인접하게 위치하는 광감작제.
- 제4항에 있어서, 클로린이 화학식 II의 화합물, 이의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 광감작제.화학식 II
- 설폰화 메조-테트라페닐 포르피린의 포르피린 거대환중의 하나의 이중결합을 환원시킴으로써 수득할 수 있는 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제11항에 있어서, 포르피린 거대환이 디설폰화 메조-테트라페닐 포르피린인 광감작제.
- 제12항에 있어서, 포르피린이 TPPS2a(테트라페닐 포르핀 디설포네이트)인 광감작제.
- (a) 설폰화 메조-테트라페닐 포르피린 또는 이의 철 킬레이트 착물을 환원시키는 단계;(b) 경우에 따라, 단계 (a)에서 형성된 화합물의 혼합물을 분리하는 단계; 및(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)에서 형성된 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계중 하나 이상을 포함하여, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제를 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는, 광화학적 내재화의 방법, 광화학요법 또는 진단에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- (a) 세포를 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키고;(b) 당해 세포를 전달 분자와 접촉시킨 후;(c) 광감작제를 활성화시키는데 효과적인 300nm 내지 800nm 범위의 파장의 빛을 당해 세포에 조사함을 포함하여, 전달 분자를 세포의 세포질속으로 도입하는 시험관내 방법.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 전달 분자 및 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는, 광화학적 내재화의 방법, 광화학요법 또는 진단에 사용하기 위한 약제학적 배합물.
- 제17항에 있어서, 전달 분자가 유기 화합물, 단백질, 단백질의 단편 및 핵산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 약제학적 배합물(combination).
- 제17항에 있어서, 암 또는 유전자 치료에서 사용하기 위한 약제학적 배합물.
- 제17항에 있어서, 치료시 광감작제 및 전달 분자를 환자의 세포 또는 조직과 개별적으로, 동시에 또는 연속적으로 접촉시키고, 당해 세포 또는 조직에 광감작제를 활성화시키는데 효과적인 300nm 내지 800nm 범위의 파장의 빛을 조사하는 약제학적 배합물.
- 제17항에 있어서, 류마티스성 관절염, 죽상동맥경화증, 바이러스 감염증, 건선, 일광 각화증, 외상, 골절, 사마귀, 낭성 섬유증, 고를린(Gorlin) 증후군 또는 혈관확장성 운동실조증을 치료하기 위한 약제학적 배합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 치료적 단백질을 암호화하는 유전자, 안티센스 DNA 또는 RNA 분자, 리보자임, 앞타머(aptamer), 삼중체(triplex) 형성 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산(PNA), 전사 인자 "유인(decoy)" DNA 및 키메라 올리고뉴클레오티드로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 전달 분자를 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 유전자 치료, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염증, 또는 단인자성(monogenic) 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제학적 배합물.
- 제17항에 있어서, 광감작제 및/또는 전달 분자가 운반체 분자, 표적화 분자 또는 벡터에 부착되거나, 결합되거나 접합되는, 약제학적 배합물.
- 제22항에 있어서, 광감작제 및/또는 전달 분자가 운반체 분자, 표적화 분자 또는 벡터에 부착되거나, 결합되거나 접합되는, 약제학적 배합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는, 광화학요법에 반응성인 모든 악성, 전-악성 또는 비-악성의 비정상 또는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 종양, 피부 질환, 피부 박탈(skin abrasion) 및 감염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 감염증이 세균, 바이러스 또는 진균 감염증인 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 광화학요법에서 300 내지 800nm 파장의 빛이 사용되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 하나 이상의 표면-투과 보조제 및/또는 하나 이상의 킬레이트화제를, 광화학요법에 반응성인 신체의 외면 또는 내면의 질환 또는 비정상을 치료하는데 동시, 개별 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품.
- a) 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제1 용기;b) 하나 이상의 표면 투과 보조제를 함유하는 제2 용기; 및 임의로c) 상기 제1 용기내에 또는 제3 용기내에 함유된 하나 이상의 킬레이트화제를 포함하는, 신체의 외면 또는 내면의 질환 또는 비정상의 광화학요법에 사용하기 위한 키트.
- i) 체액 또는 조직을 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 청구된 광감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 혼합하고;ii) 당해 혼합물을 빛에 노출시키고;iii) 형광 수준을 확인하고;iv) 형광 수준을 대조군 수준과 비교함을 포함하여, 환자의 체액 또는 조직의 샘플을 검정하여 암을 시험관내에서 진단하는 방법.
- 제22항에 있어서, 단인자성 질환이 낭성 섬유증인, 약제학적 배합물.
- 제26항에 있어서, 피부 질환이 건선, 광선 각화증 또는 여드름인, 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0121023.6 | 2001-08-30 | ||
| GBGB0121023.6A GB0121023D0 (en) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Compound |
| PCT/GB2002/003973 WO2003020309A2 (en) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040032983A KR20040032983A (ko) | 2004-04-17 |
| KR100883927B1 true KR100883927B1 (ko) | 2009-02-18 |
Family
ID=9921225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020047002977A KR100883927B1 (ko) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | 화합물 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7662807B2 (ko) |
| EP (1) | EP1420824B1 (ko) |
| JP (1) | JP5068920B2 (ko) |
| KR (1) | KR100883927B1 (ko) |
| CN (1) | CN100438909C (ko) |
| AT (1) | ATE327768T1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0212172B8 (ko) |
| CA (1) | CA2457856C (ko) |
| DE (1) | DE60211918T2 (ko) |
| ES (1) | ES2265047T3 (ko) |
| GB (1) | GB0121023D0 (ko) |
| HK (1) | HK1060974A1 (ko) |
| HU (1) | HU229623B1 (ko) |
| MX (1) | MXPA04001813A (ko) |
| NO (1) | NO332191B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ531598A (ko) |
| PL (1) | PL206900B1 (ko) |
| PT (1) | PT1420824E (ko) |
| RU (1) | RU2323940C2 (ko) |
| WO (1) | WO2003020309A2 (ko) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0415263D0 (en) * | 2004-07-07 | 2004-08-11 | Norwegian Radium Hospital Res | Method |
| FR2877943B1 (fr) * | 2004-11-16 | 2008-09-05 | Univ De Coimbra | Nouveaux derives de porphyrine, notamment chlorines et/ou bacteriochlorine, et leurs applications en therapie photodynamique |
| CN100361994C (zh) * | 2004-12-10 | 2008-01-16 | 吉林大学 | 四苯基卟啉衍生物及其在有机电致发光器件中的应用 |
| GB0613753D0 (en) | 2006-07-11 | 2006-08-23 | Norwegian Radium Hospital Res | Method |
| CN101153085B (zh) * | 2006-09-25 | 2010-05-12 | 中国科学院化学研究所 | 具有可逆手性的超分子手性膜及其制备方法 |
| WO2008102669A1 (ja) * | 2007-02-19 | 2008-08-28 | Rei Medical Co., Ltd. | 新規な糖連結クロリン誘導体及びその製造方法 |
| GB0811955D0 (en) | 2008-06-30 | 2008-07-30 | Pci Biotech As | Method |
| KR100972504B1 (ko) * | 2008-07-14 | 2010-07-26 | 김현종 | 휴대가 가능한 접철식 노트북 받침대 |
| JP5955559B2 (ja) * | 2008-09-18 | 2016-07-20 | バイオリテック ファーマ マーケティング リミテッド | 非対称メソ置換ポルフィリンおよびクロリンのｐｄｔへの適用と新規方法 |
| GB0819594D0 (en) * | 2008-10-24 | 2008-12-03 | Univ Coimbrra | Process |
| GB0914286D0 (en) | 2009-08-14 | 2009-09-30 | Pci Biotech As | Method |
| GB0914287D0 (en) | 2009-08-14 | 2009-09-30 | Pci Biotech As | Compositions |
| CN102260269B (zh) * | 2010-05-25 | 2013-11-06 | 苏州和健医药科技有限公司 | 一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其应用 |
| CN102653541B (zh) * | 2011-03-04 | 2014-01-15 | 国家纳米科学中心 | 一种卟啉化合物及其制备方法和应用 |
| CN102786526B (zh) * | 2011-05-20 | 2014-07-16 | 国家纳米科学中心 | 一种卟啉-酞菁二连体及其制备方法和应用 |
| US8907081B2 (en) | 2011-05-27 | 2014-12-09 | Sharp Laboratories Of America, Inc. | Long wavelength absorbing porphyrin photosensitizers for dye-sensitized solar cells |
| GB201208548D0 (en) | 2012-05-15 | 2012-06-27 | Pci Biotech As | Compound and method |
| CN102952143B (zh) * | 2012-11-08 | 2015-12-02 | 唐江涛 | 一种四苯基卟吩的制备方法 |
| CA2906279A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pci Biotech As | A method of generating antigen presenting cells using photochemical internalisation |
| ES2959398T3 (es) | 2013-08-28 | 2024-02-26 | Pci Biotech As | Compuesto y método para vacunación e inmunización |
| WO2015028575A1 (en) * | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Pci Biotech As | Immunisation method by photochemical internalisation |
| WO2016030529A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Pci Biotech As | Compound and method |
| CN104459099B (zh) * | 2014-12-18 | 2016-04-13 | 东南大学 | 卟啉衍生物在制备检测炎症相关疾病试剂中的应用 |
| GB201503776D0 (en) | 2015-03-05 | 2015-04-22 | Pci Biotech As | Compound and method |
| KR20190068573A (ko) * | 2016-10-14 | 2019-06-18 | 피씨아이 바이오테크 에이에스 | 젬시타빈의 tpcs-2a 유도된 광화학 내재화로의 담관암의 치료 |
| GB201718631D0 (en) | 2017-11-10 | 2017-12-27 | Pci Biotech As | Method |
| WO2020017962A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Dcprime B.V. | A combination product for use in tumor vaccination. |
| AU2020264083A1 (en) | 2019-04-25 | 2021-12-02 | Mendus B.V. | Methods of tumor vaccination |
| CN112898310A (zh) * | 2019-12-03 | 2021-06-04 | 中国石油天然气股份有限公司 | 地质卟啉加氢衍生化方法、所得加氢产物及同位素分析法 |
| US20210324332A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-10-21 | Dcprime B.V. | Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy |
| US20210322471A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-10-21 | Dcprime B.V. | In vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy |
| CA3196677A1 (en) | 2020-11-05 | 2022-05-12 | Erik Hans MANTING | Use of tumor-independent antigens in immunotherapies |
| WO2022190058A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Dcprime B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU204856B (en) | 1987-08-12 | 1992-02-28 | Orszagos Mueszaki Fejlesztesi | Process for releasing cell mixtures and tissues from undesired populations and for producing monoclonal antibody - hematoporphyrin conjugates |
| JPH05253466A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-10-05 | Res Dev Corp Of Japan | 磁気異方性薄膜の製造方法 |
| NO180167C (no) | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
| GB9700396D0 (en) | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
| JP2000007693A (ja) * | 1998-06-26 | 2000-01-11 | Lederle Japan Ltd | クロリン誘導体 |
| GB9905911D0 (en) | 1999-03-15 | 1999-05-05 | Photocure As | Method |
| AU4278400A (en) * | 1999-04-14 | 2000-11-14 | University Of British Columbia, The | Improved beta,beta,-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins |
-
2001
- 2001-08-30 GB GBGB0121023.6A patent/GB0121023D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-30 PT PT02753157T patent/PT1420824E/pt unknown
- 2002-08-30 AT AT02753157T patent/ATE327768T1/de active
- 2002-08-30 HU HU0401434A patent/HU229623B1/hu unknown
- 2002-08-30 MX MXPA04001813A patent/MXPA04001813A/es active IP Right Grant
- 2002-08-30 JP JP2003524616A patent/JP5068920B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 US US10/489,559 patent/US7662807B2/en active Active
- 2002-08-30 BR BRPI0212172-7 patent/BRPI0212172B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 ES ES02753157T patent/ES2265047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 RU RU2004109228/15A patent/RU2323940C2/ru active
- 2002-08-30 DE DE60211918T patent/DE60211918T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 WO PCT/GB2002/003973 patent/WO2003020309A2/en active IP Right Grant
- 2002-08-30 EP EP02753157A patent/EP1420824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 PL PL369289A patent/PL206900B1/pl unknown
- 2002-08-30 NZ NZ531598A patent/NZ531598A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 CN CNB028169093A patent/CN100438909C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 CA CA2457856A patent/CA2457856C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 KR KR1020047002977A patent/KR100883927B1/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-02-25 NO NO20040822A patent/NO332191B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-02 HK HK04103959A patent/HK1060974A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-19 US US12/689,327 patent/US8096419B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Photochemistry and Photobiology. Vol.23, No.5, May 1976 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100883927B1 (ko) | 화합물 | |
| JP4148328B2 (ja) | 細胞サイトゾルへの化合物の移入 | |
| Mroz et al. | Photodynamic therapy with fullerenes | |
| Oseroff et al. | Strategies for selective cancer photochemotherapy: antibody‐targeted and selective carcinoma cell photolysis | |
| JP5559476B2 (ja) | 生体物質及びその使用 | |
| DK2464384T3 (en) | SALT OF A PHOTOSENSIBILIZING SUBSTANCE USED IN PHOTOCHEMICAL INTERNALIZATION | |
| US20100222547A1 (en) | Integrated Photoactive Peptides and Uses Thereof | |
| JPH10505349A (ja) | 癌の光力学治療および白血病のインビトロ浄化のための新規ローダミン誘導体 | |
| JP2001501970A (ja) | 光化学治療用組成物 | |
| Staegemann et al. | Hyperbranched polyglycerol loaded with (zinc-) porphyrins: photosensitizer release under reductive and acidic conditions for improved photodynamic therapy | |
| Tewari et al. | Peptide-targeted dendrimeric prodrugs of 5-aminolevulinic acid: A novel approach towards enhanced accumulation of protoporphyrin IX for photodynamic therapy | |
| US20190175733A1 (en) | Plant virus particles for delivery of photosensitive agents | |
| Lim et al. | Photodynamic characterization of amino acid conjugated 151-hydroxypurpurin-7-lactone for cancer treatment | |
| AU2002313562C1 (en) | Compound | |
| Alvarez et al. | Pharmacokinetic and tumour-photosensitizing properties of methoxyphenyl porphyrin derivative | |
| AU2002313562A1 (en) | Compound | |
| GB2420784A (en) | Phototherapeutic amphiphilic phthalocyanine-based compounds where 1 peripheral ring system is more hydrophilic & has more hydrophilic groups than the other 3 | |
| Jones | Development of folate directed, protein based photodynamic therapy agents | |
| Leung | In Vitro and in Vivo Photodynamic Activities for BAM-SiPc, an Unsymmetrical Bisamino Silicon (IV) Phthalocyanine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130116 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140128 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150127 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160121 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170202 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190131 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200129 Year of fee payment: 12 |