JP2005507383A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
スルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリン、好ましくはTPPS2aのようなジスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンのポルフィリンマクロ環のただ1つの二重結合を還元することにより得られる光増感剤である。生成するスルホン化メソ−テトラフェニルクロリンは、式(I)で表される化合物、異性体、またはそれらの異性体混合物である。
【化1】
(ここで、
Xは、SO3H;
n、p、qおよびrは、それそれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は、1から4までの整数であり、好ましくは、少なくとも2、例えば2または4
である。)。
Description
【0001】
本発明は、新規な光増感剤、ならびに光化学的分子内在化(インターナリゼーション)および光線力学的治療における該光増感剤の利用に関する。
【背景技術】
【0002】
多くの種類の光増感剤が従来技術において知られている。それら光増感剤は光にさらされると、有毒になったり、細胞膜や細胞構造を含む細胞形成成分や生体分子を損傷する一重項酸素または他の酸化ラジカルのような有毒物質を放出したりすることがある。そうした細胞もしくは膜の損傷は最終的に細胞を死滅させうる。これらの細胞毒性効果は、腫瘍性疾患を含む様々な異常や疾患の治療に利用されてきた。そのような治療は光線力学的治療(PDT)として知られており、身体の患部領域への光増感(光化学治療)剤の投与を含み、引き続き光増感剤に活性化光線を当てて活性化して細胞毒性形態へ変換し、それによって患部細胞は死滅するかあるいは増殖能力が低下する。
【0003】
最近、光線力学的作用は、他の方法では膜不透過性である分子を、必ずしも細胞の破壊や死滅を引き起こさない方法で、細胞の細胞質内へ導入する手段として提案されている。光化学インターナリゼーション(光化学内在化)もしくはPCIとして知られているこの方法では、内在化または内部移送される分子は、光増感剤と組み合わせて細胞に適用される。細胞を適切な波長の光にさらすことで光増感化合物は活性化され、次々と細胞内の仕切り膜の破裂を引き起こし、その後細胞質への上記分子の放出をもたらす。
【0004】
光増感剤は、様々な機構によって、直接的にまたは間接的にその作用を及ぼすことができる。例えば、ある種の光増感剤は光によって活性化されると直接有毒となるのに対し、他のものは、有毒種、具体的には一重項酸素もしくは酸素由来の遊離ラジカルといった酸化剤を生成するように働く。これらの有毒種は、細胞物質ならびに、脂質、タン白質および核酸のような生体分子に著しい損傷を与える。
【0005】
既知の光増感剤には、例えば、ソラレン、ポルフィリン、クロリンおよびフタロシアニンが挙げられる。ポルフィリン光増感剤は、有毒な酸素種の生成によって間接的に作用し、PDTの特に好適な候補物質であると考えられている。ポルフィリンはヘムの合成の際に天然に発生する前駆物質である。詳しくは、ヘムが生成するのは、酵素フェロキラターゼの働きによって、鉄(Fe2+)がプロトポルフィリンIX(PpIX)に取り込まれるときである。PpIXは極めて強力な光増感剤であるが、ヘムには光増感作用はない。
【0006】
ポルフィリン系またはポルフィリン関連の様々な光増感剤が従来技術において知られており、文献にも記載されている。そのような光増感剤の例に挙げられるものとして、ある種の癌の治療に、光増感剤としての使用が最近承認されたPhotofrin(R)がある。しかしながら、Photofrin(R)は、非経口的(例えば経静脈的)に投与しなければならないために、数週間にもわたる皮膚の長引いた光増感となってしまうという不利な点がある。また、Photofrin(R)はポルフィリンの大型オリゴマーから構成されていることから、局所的に塗布したとき、容易には皮膚を透過しない。同様の問題は、癌の光化学治療での使用も報告されている、いわゆるヘマトポルフィリン誘導体(HpD)のような他のポルフィリン系の光増感剤にも存在する。
【0007】
最近、ジスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンのTPPS2aおよびTPPS2o、ならびにテトラスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンのTPPS4のようなスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリン(TPPSns)が光増感剤として利用するために研究され、その結果HpDおよびPhotofrin(R)と比べていくつかの重要な利点を有していることが見出された。特に、それらは高い腫瘍組織:正常組織の比率を示すために、光化学療法における用途において関心を集めている(Pengら, Cancer Lett. 36: 1-10,1987 ; Evensenら, Photodynamic therapy of tumors and other diseases (Ed. G. Jori and C. Perria), p. 215-219, Libreria Prongetto Publ. , Padova ; and Winkelman, Cancer Res. 22: 589-596, 1962)。TPPS2aはまた、大型分子の光化学的インターナリゼーションに用いる光増感剤としての用途に適していることが、最近見出された。(Bergら, Cancer Res. 59: 1180-1183,1999 ;Hgsetら, Hum. Gene Ther. 11: 869-880,2000 ; and Selboら , Int. J. Cancer 87: 853-859,2000)。
【0008】
しかしながら、臨床目的でTPPS2aを使用する際、主に問題となる点として、赤色光に対する吸光度が低いことが挙げられる。実際、すべての既知ポルフィリン誘導体の臨床利用は、それら誘導体が対応する光の最大波長が比較的低い吸光度を有し、およそ620〜630nmにあることが制約となっている。そのような波長では、光は生体組織の中に、短距離しか透過できない。結局、例えば腫瘍細胞のような深部にある細胞または組織まで到達することはできない。それゆえ、既知のポルフィリン系光増感剤の有利な特性をなお保持していて、その上、組織の透過率がより高くなるように、より長波長の光に対して高い吸収を示す、代替のテトラピロール化合物を見出すことが求められている。
[発明の開示]
本発明は、この要求に対処することを目指しており、特に、先行技術において記載されている上記ポルフィリン系化合物を凌ぐ、増強された光増感作用を示す作用剤を提供することを目標としている。
【0009】
スルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリン(例えば、ジスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリン)のポルフィリン・マクロ環にある二重結合の1つを還元すると、驚くほどに強化された光増感特性を有する化合物を与えることが今回見出された。特に、そのような化合物は対応するポルフィリン類と比べて改善されたスペクトル特性を有している。さらに、赤色光(具体的には、630〜680nm領域の波長の光)が照射されると、吸光係数の予想外の増加を示すことが見出された。そのような化合物はそれゆえ従来の光線力学的治療法のみならず、大型分子の光化学的インターナリゼーションの方法においても特に好適に利用されると考えられる。
【0010】
かくしてひとつの側面から見ると、本発明は、スルホン化メソ−テトラフェニルクロリン(例えば、ジスルホン化メソ−テトラフェニルクロリン)または製薬上許容されるその塩を含む光増感剤を提供する。このような化合物では、4個のフェニル環のうち少なくとも1個は、通常は1、2または3個、好ましくは1個のスルホン酸基を有しているものとする。本発明による好ましい化合物には、2つのフェニル環がそれぞれ1つのスルホン酸基で置換されたスルホン化メソ−テトラフェニルクロリンを含んでいる。
【0011】
さらなる側面から見て、本発明は、スルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンのポルフィリン・マクロ環にある二重結合の1つを還元することで得られる光増感剤、特に、TPPS2aのようなジスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンのポルフィリン・マクロ環にある二重結合の1つを還元することで得られる光増感剤を提供する。そのような該化合物の製薬上許容される塩は、本発明のさらなる側面を形成する。
【0012】
本発明による光増感剤の例として、式Iに示される上記化合物および製薬上許容されるその塩を含む。
【0013】
【化1】
【0014】
(ここで、Xは-SO3H;n、p、qおよびrはそれぞれ独立に0または1;n、p、qおよびrの合計は1〜4の整数であり、好ましくは少なくとも2であり、例えば2あるいは4である。)
式Iの化合物の異性体、例えば還元された二重結合が、残りの3つのピロール環のいずれか1つに位置しているものはまた本発明の一部として含まれると見なされる。式Iの少なくとも1つの化合物またはその異性体を含む異性体の混合物は、いずれも本発明の一部として含まれると見なされる。本発明において特に好適に利用される、式Iの化合物の異性体の例として、次に示す式Ia〜Icの化合物が含まれる。
【0015】
【化2】
【0016】
(ここで、X、n、p、qおよびrは上記の定義と同様)
式I、Ia、IbおよびIcの化合物は、n、p、qおよびrのうちいずれか1つが1である場合、フェニル環上の任意の環位置(つまり、オルト、メタまたはパラ位)に結合した1つのスルホン酸基を有している。前記の場合で2つ以上のスルホン酸基が存在するとき、それらのスルホン酸基はそれぞれ、各フェニル環上の同じかあるいは異なる環位置に存在していてよい。好ましくは、それらはフェニル環の同じ位置に存在しており、最も好ましくは、メタまたはパラ位に存在している。n、p、qおよびrがいずれも0の場合は、フェニル環には置換環が存在しない。つまり、無置換フェニル基の状態である。
【0017】
式I、Ia、IbおよびIcの特に好ましい化合物は、n、p、qおよびrの合計が2であるような化合物である。最も好ましいものは、置換フェニル環が互いに隣接して配置された、具体的には置換フェニル環が還元ピロール環に隣接して配置された、つまり式Iの化合物においてn=0、p=0、q=1かつr=1であるような化合物である。式I、Ia、IbおよびIcの別の好ましい化合物には、n、p、qおよびrの合計が2で、かつ置換フェニル環が互いに向かい合って配置されている化合物、例えば、式Iでn=0、p=1、q=0かつr=1の化合物が含まれる。
【0018】
スルホン酸基Xは、それぞれのフェニル環において独立して、オルト位、メタ位またはパラ位に存在していてよい。好ましくは、この基はメタまたはパラ位、最も好ましくはパラ位に存在する。本発明における好ましい化合物として、式IIの化合物が挙げられる。
【0019】
【化3】
【0020】
式IIの化合物の異性体、例えば還元された二重結合が残りの3つのピロール環のうちのいずれかの1つに位置している化合物はまた本発明の一部を形成していると見なされる。少なくとも式IIの化合物の1つ、およびその異性体を含むいずれの異性体の混合物も、本発明の一部を形成していると見なされる。
【0021】
式IIの特に好ましい化合物は、2つの置換フェニル環が、還元された二重結合に隣接している化合物である。
本発明の化合物は、標準的な方法および従来技術において周知の手法を用いて、合成することができる。それらの対応するポルフィリンの還元によって最も首尾よく合成することができる。
【0022】
さらに進んだ側面から見ると、本発明は、前記化合物を製造する方法、つまり次の工程の少なくとも1つを含む方法を提供する。
(a)スルホン化テトラフェニルポルフィリン(例えば、式IIIのテトラフェニルポルフィリン)またはそれの鉄キレート錯体を還元する。
【0023】
【化4】
【0024】
(ここで、X、n、p、qおよびrは上記の定義と同様)
(b)必要であれば、工程(a)で生成した化合物の混合物を、通常の分離技術を用いて分離する。
(c)工程(a)または工程(b)で生成した化合物を転換する(例えば、式Iの化合物から製薬上許容されるその塩に)。
【0025】
工程(a)において、出発物質として使われるポルフィリン化合物は市販のものを入手するか、あるいは従来技術の公知方法を使って得ることができる。スルホン化ポルフィリンは、TPPS2a(ジスルホン化テトラフェニルポルフィリン)も含めて、例えばPorphyrin Products, Logan, UT, USAから入手できる。
【0026】
工程(a)において、式IIIのポルフィリン化合物から対応するクロリンへの化学変換は、いくつかの異なった方法で、化学的に行うことができる。例えば、遊離塩基ポルフィリンの還元におけるジイミド前駆体として、p-トルエンスルホニルヒドラジンを使うことができる(例えば、Whitlock ら , J. Am.Chem. Soc. 91 : 7485-7489,1969を参照)。別の方法として所望するクロリンの合成は、対応する鉄−ポルフィリン錯体の還元、例えば沸騰イソアミルアルコール中でのナトリウムの使用、によって行うことができる(Eisner, J. Chem. Soc. 3461-3469,1957 ; and Eisner ら , J. Chem. Soc. 733-739,1957参照)。
【0027】
本発明の化合物の合成において特に好ましく使用される方法は、3級アミン塩基の存在下でもよいが、ポルフィリンの光化学的還元である。例えば、遊離塩基ポルフィリンは、アミン、特に3級アミンの存在下で、クロリンに光還元することができる(例えば、Harel ら Photochem. Photobiol. 23: 337-341,1976参照)。
【0028】
ジイミドの存在下でのポルフィリン分子の還元は、ポルフィリン・マクロ環における二つの二重結合の還元によるバクテリオクロリンの生成を誘導する可能性がある。それゆえ、アミン、特に好ましくは3級アミンを用いた光還元手法は、本発明の目的とするクロリン化合物の合成に好ましく利用される。
【0029】
そうした手法における使用に適した3級アミンの例として、トリエチルアミン(TEA)、N−メチルピロリドン、トリ−n−ブチルアミン、トリオクチルアミンなどが挙げられ、還元は一般に、可視光線の存在下で行われる(すなわち、光還元)。
【0030】
ポルフィリンの光化学還元は、ベンゼン、ピリジン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒または混合溶媒中で10〜30℃の範囲の温度、好ましくは室温(例えば20〜25℃、具体的には22℃)で首尾よく行われる。
【0031】
光還元は、可視領域、例えば400〜640nmの範囲、好ましくは500〜640nm、例えば約545±15nmの波長の光を使って行うことができる。光照射は一般に1〜50W/m2、具体的にはおよそ15W/m2の線量水準で、1〜90分間、例えば5〜40分間の範囲の条件で行われる。望ましくないバクテリオクロリンの生成は、ポルフィリン・マクロ環が光にさらされる時間を制限することにより減らすことができる。ポルフィリンへの光照射方法、例えばランプまたはレーザーの利用は、従来技術においてよく知られている。この点で特に適しているのは、フィリップス社から入手できる製品で、高圧キセノンランプまたはタングステンヨウ素ランプである。通常、反応は嫌気的条件で行われ、例えば出発物質と溶媒の混合物は、光照射の前に、または必要に応じて光照射時においても、窒素で飽和されていてよい。
【0032】
本発明の化合物は、異性体の混合物の形態で存在していてよく、この形態で使用してよい。必要であれば、本発明の化合物、例えば式Iの化合物は従来技術で知られている方法、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別晶出により、物理的/化学的差異に基づいて異性体へと分離してもよい。
【0033】
上述したように、本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態をとることができる。そのような塩は、生理的に受け入れられる有機酸または無機酸の酸付加塩が好ましい。好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびアスコルビン酸が挙げられる。疎水性の塩もまた、例えば沈殿法によって首尾よく製造できる。適切な塩としては、例えば酢酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシラート塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、トシラート塩、カルシウム塩、メグルミン塩、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。塩の生成方法は、従来技術にある。
【0034】
上記のように、本発明の化合物およびそれらの塩は、価値のある薬理学的特性、すなわち大型分子の光化学的インターナリゼーションの用途および光化学治療剤として有効な光増感特性を有している。
【0035】
さらに別の側面において、本発明は上述したような光増感剤を含む薬剤組成物であって、具体的には少なくとも1つの製剤上の担体または賦形剤を伴い、式Iの化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。
【0036】
さらにまた進んだ側面において、本発明は上述したような光増感剤、例えば医薬品用途の式Iの化合物、または、製薬上許容されるその塩を、具体的には光化学的内在化法、光化学療法もしくは診断に用いられる光増感剤として提供する。
【0037】
なおさらに別の態様では、光化学治療または診断に、特に、光化学治療に対して反応を示す身体の外部表面もしくは内部表面における異常または疾患を治療する方法において、光化学インターナリゼーション方法における使用される治療薬を製造するために、上述したような光増感剤、例えば、式Iの化合物や製薬上許容されるその塩の利用法が提供される。
【0038】
本明細書で使用される「内在化(インターナリゼーションinternalisation)」とは、分子の細胞質への送達を言い、細胞内/膜結合コンパートメントから細胞質への分子の放出の段階も含むものである。「細胞」なる用語は、あらゆる真核細胞(昆虫細胞および真菌類の細胞を含む)が含まれる。かくして代表的な 「細胞」として、あらゆるタイプの哺乳類の動物細胞および非哺乳類の動物細胞、 植物細胞、昆虫細胞、菌類細胞、 原生動物が挙げられる。
【0039】
分子を生きた細胞の細胞質に導入する方法は、生物的プロセスの操作および研究には有用な手段である。細胞がインターナリゼーション後も、生存能力を残し、かつ/または機能的である方法が極めて興味深い。必ずしも広範囲の細胞破壊または細胞死にはならない様式で、他の方法では膜不透過性である分子を細胞の細胞質に導入する光増感剤の使用が、例えばWO 96/07432およびWO 00/54802に提案されている。この方法では、内在化される分子および光増感性化合物は同時にまたは順番に細胞に適用される。その際、光増感性化合物および前記分子はエンドサイトシースされるか、さもなくばエンドソーム、リソソームまたは細胞内膜区画のコンパートメントへ移される。細胞の細胞内区画へ移される分子および光増感性化合物は一緒に、または順番に細胞に適用され、細胞により細胞内区画に取り込まれる。細胞内に内在化される分子は、光増感性化合物を活性化するのに適切な波長の光を細胞に照射することで放出される。これにより細胞内区画膜は破壊され、次いで前記分子が細胞質内へ放出される。細胞に光を照射し、光増感剤の作用によって対象分子を含む細胞内区画からその分子を放出させるこの手法は、「光化学的インターナリゼーション」またはPCIと呼ばれる。
【0040】
なおまたさらなる側面において、本発明は、インビトロまたはインビボのいずれかで分子(すなわち移送分子)を細胞の細胞質への導入するための方法を提供する。この方法は、前記細胞と上記光増感剤(例えば式Iの化合物または製薬上許容されるその塩)とを接触させること、前記細胞と導入される分子との接触、および前記細胞に対しその光増感剤を活性化させるのに効果的な波長の光、例えば300〜800nmの範囲の波長である光の照射を含む。
【0041】
移送される分子(つまり、移送分子)および光増感剤を添加する的確なタイミングならびに上記効果を得るための光照射の的確なタイミングは、治療を行う細胞、移送分子の性質、細胞の置かれている環境、その方法がインビトロで行われるかインビボで行われるか、投薬が標的組織に直接行うのか離れた部位に行うのかなども含め、様々な要因を考慮に入れて決める必要がある。当業者はこれらの事項を考慮すれば、適切なタイミングを容易に決めることができる。通常、移送分子および光増感剤は光照射の前に細胞に投与される。例えば、これらの作用剤は光照射の1〜72時間前、好ましくは4〜48時間前、例えば4〜24時間前に同時にまたは別々に投与することができる。
【0042】
ある場合には、移送分子は光増感剤と同時に投与される。かくして本発明の別の態様において、移送分子と一緒に上記の光増感剤を含む医薬品組成物を提供される。製薬上許容される担体または賦形剤がさらに含まれていてもよい。
【0043】
またさらなる面において本発明は、移送分子と一緒に上記光増感剤を含み、例えば癌治療または遺伝子治療などに用いられる治療用の製剤用組成物を提供する。
なおまたさらなる面において、本発明は、例えば癌治療または遺伝子治療などに使用される治療用医薬品の製造のための上記のような光増感剤および/または移送分子の使用を提供する。前記光増感剤および前記移送分子は、患者の細胞または組織と(個別に、同時に、または連続して)接触させられ、さらに前記細胞または組織は該光増感剤を活性化するのに有効な波長の光を照射される。そのような手法を含む治療法は、本発明のさらなる側面を形成する。
【0044】
本発明の光増感剤はこのように、インビトロ(すなわち培養株)またはインビボのどちらかにおいて、任意の分子を生細胞の細胞質へ送達したり、トランスフェクトするために使うことができる。これらは、細胞内部へ分子(もしくは分子の一部または断片)を移送することのみならず、ある状況においては細胞表面にそれらの分子を提示させたり発現させたりするために使うことができる。したがって、問題の細胞が、例えば抗原提示細胞のような特別な細胞であるときは、移送分子の細胞質中への輸送および放出に続いて、分子またはその断片は、細胞の外側、つまり細胞表面で提示を行うことのできる細胞表面に移送されてもよい。そのような方法は、ワクチン接種の分野において特に実用性がある。ワクチン成分、すなわち抗原または免疫原が、細胞表面での提示のために細胞に導入されて、免疫反応を誘発したり、助長したり、または増強したりすることが可能である。細胞表面において分子を発現できるという有用性に関するさらなる詳細は、WO 00/54802に記載されている。
【0045】
本発明の増感剤を用いて、細胞の細胞質内に導入させ得る移送分子には、細胞膜を容易に透過しない分子も含まれる。また、本発明の増感剤は、細胞膜または細胞内小胞の膜を、わずかしか透過することができない分子の細胞質送達および活性を増加することができる。移送分子は、有機化合物、タン白質またはタン白質のフラグメント、例えばペプチド、抗体もしくは抗原、またはそれらのフラグメントなどでもよい。本発明の増感剤を用いて導入される移送分子の別の種類として、細胞毒性薬剤、例えばタン白質毒素または細胞毒性有機化合物などがある。
【0046】
癌治療のために臨床的な関心を集めてはいるが、細胞質内への取り込み量が少ないかまたは全くないことにより制限を受けている分子は、上述した方法を用いれば、細胞質内に導入して特定の細胞を狙うことができる。ゲロニンはそのような分子の一例である。
【0047】
移送分子の性質によって、上記した本発明方法は、慢性関節リウマチ、関節硬化症、他の心循環器疾患、ウィルスおよび他の感染症、乾せん症、日光性角化症、創傷治癒、骨折治癒、いぼ、ならびに嚢胞性線維症、ゴーリン(Gorlin)症候群、および毛細血管拡張性運動失調のような遺伝病といった様々な疾患の治療に使うことができる。
【0048】
適当な移送分子のさらに別の種類として、核酸がある。核酸としては、例えば治療上のタン白質、アンチセンスRNA分子、リボザイム、RNAアプタマーまたは3重体(triplex)形成オリゴヌクレオチドをコードする遺伝子の形態で用いられる。あるいは、核酸は、例えば合成のDNAもしくはRNAアンチセンス分子、リボザイム、アプタマー、3重体形成オリゴヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、転写因子「デコイ(decoy)」DNAまたは患者の特異的な突然変異を修復するキメラ(chimeric)オリゴヌクレオチドなどの非コード分子の形態で用いてもよい。適当であれば、こうした核酸分子は、必要に応じてベクター分子、例えばプラスミドベクターに組み込まれる遺伝子全体、または核酸フラグメントの形態でもよい。後者の形態は、遺伝子が治療目的で患者の細胞に移送される遺伝子治療法において、移送分子が用いられることになっている場合には、特に適用可能性を有する。この方法は、癌、心臓血管疾患、ウィルス感染、および嚢胞性線維症のような単一遺伝子病といった数多くの疾病の治療に利用できる。
【0049】
必要に応じ、細胞内に導入される光増感剤および移送分子の一つまたは他方または両方は、1つ以上の担体分子、ターゲティング分子またはベクターに会合しているか、結合しているかまたは複合化していてもよい。これらの分子等は、光増感剤または移送分子の取り込みを促進し、または増大するように作用することができ、あるいはこれらの実体を特定の細胞タイプ、組織または細胞内コンパートメントに狙って向けるか送達するように作用することができる。
【0050】
担体系の例としてポリリジンまたは他のポリカチオン、硫酸デキストラン(dextran sulphate)、別種カチオン脂質、リポソーム、再構成したLDL-粒子、または立体的に安定化したリポソームが挙げられる。これらの担体系は一般に、移送分子および/または光増感剤の薬剤動態(pharmacokinetics)を改善し、該剤の細胞取り込みを増大させ、ならびに光化学的内在化を達成するのにとりわけ有益である細胞内コンパートメントに、移送分子および/または光増感剤を向けるようにすることができる。しかしその担体系は、通常、特定細胞 (例えば癌細胞)または組織に狙って移送分子および/または光増感剤を集中させる能力は有しない。しかしながら、このような担体分子、移送分子および/または光増感剤の特異的または選択的なターゲティングを達成するには、移送分子の所望する細胞または組織中への特別な細胞取り込みを助長するような特定ターゲティング分子に、これらのものが会合するか、結合するか、または複合化することができる。そのようなターゲティング分子は、光化学的内在化を達成するのにとりわけ有益である細胞内コンパートメントに移送分子および/または光増感剤を差し向けることもできる。
【0051】
多くの異なるターゲティング 分子を用いることができる。例えばCuriel, D. T. (1999), Ann. New York Acad. Sci. 886,158-171; Bilbao, G.ら (1998), in Gene Therapy of Cancer (Walden ら, eds., Plenum Press, New York), Peng K. W. および Russell S. J. (1999), Curr. Opin. Biotechnol. 10,454-457, Wickham T. J. (2000), Gene Ther. 7,110-114に記載されている。
【0052】
担体分子および/またはターゲティング分子を、移送分子に、光増感剤に、またはその両方に、会合、結合、または複合化させることができる。さらに、同一または異なる担体またはターゲティング分子を使用できる。そのようなターゲティング分子または担体を、PCIの使用上、とりわけ有利な特定の細胞内区画、例えばリソソームまたはエンドソームなどに移送分子を差し向けることに使うこともできる。
【0053】
上記のように本発明に基づく光増感剤は光線力学的治療、特に光化学治療や診断において利用することもできる。そのような方法は特許文献および科学文献、例えばWO 96/28412および98/30242に詳しく記載されている。
【0054】
PDTにおいて光増感剤を使用する場合に治療できる異常または疾患には、光化学療法に対して反応を示すいずれの悪性、悪性になる前のおよび非悪性の異常または疾患が含まれる。具体的には、腫瘍もしくは他の新生物、乾癬または光線性角化症および座そう、皮膚剥離のような皮膚障害、ならびに他の疾患もしくは感染症、例えば細菌性、ウイルス性または真菌性感染症、具体的にはヘルペスウイルス感染症などが挙げられる。
【0055】
本発明の化合物を使って治療できる身体の内部および外部の表面として、皮膚および他のすべての上皮および漿液膜表面が挙げられる。例えば、粘膜のほか、臓器の裏層(linings)、例えば、呼吸管、胃腸管および泌尿生殖器管、およびそのような表面の上部にある中空な管を有する腺(具体的には肝臓、皮脂腺をもつ毛包、乳腺、唾液腺および精嚢)の裏層が含まれる。皮膚に加えて、そのような表面は、例えば膣、子宮内膜および尿路上皮の裏層を含む。また、このような表面として疾患組織または癌組織を切除した後に身体に形成される空洞、例えば神経膠腫(glyoma)のような腫瘍を切除した後の脳空洞を挙げることもできる。
【0056】
典型的な表面は、それゆえ、以下のものを含む:(i)皮膚および結膜;(ii)口腔、咽頭、食道、胃、腸管、腸管付属物、直腸および肛門管の裏層;(iii)鼻孔、副鼻腔、鼻咽頭、気管、気管支および細気管支の裏層;(iv)尿管、膀胱および尿道の裏層;(v)膣、子宮頸部および子宮の裏層;(vi)壁側胸膜および臓側胸膜;(vii)腹膜腔、骨盤腔および前記の腔内部に収容される器官の表面;(viii)硬膜および髄膜;(ix)外科手術時に直接、または針を通して挿入される光ファイバー経由で、活性化光線が近づきうる固形組織中のすべての腫瘍が挙げられる。
【0057】
本発明の組成物は、この分野での周知技術に従い、1つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いる従来の方法で、処方することができる。組成物および担体もしくは賦形剤材料の性質、投与量などは、投与の選択および所望される経路、治療目的などに従って、定型的な方式で選択できる。投与量も、同様に通常の方法で決定してよく、移送分子(存在する場合)の性質、治療の目的、患者の年齢、投与の方式などに依存するであろう。
【0058】
組成物は、局所的に、経口的にまたは全身的に投与してもよい。PDTで使用するには、局所用の組成物が好ましく、局所用の組成物としては、ゲル、クリ−ム、軟膏、スプレ−、ロ−ション、ロウ膏(salve)、スティック剤、石鹸、パウダ−、ペッサリ−、エアゾ−ル、滴剤、溶液、およびこの分野における他の従来の剤型のいずれかが挙げられる。到達できない場所への局所的な投与は、この分野での既知の技術、例えば、カテ−テルまたは他の適切な薬物送達システムを使用することにより、達成できる。
【0059】
あるいはまた、組成物は、経口的または非経口的な投与に適応した形態、例えば皮内注射、皮下注射、腹腔内注射または静脈注射により、供給することができる。代替の剤型としては、従って、手を加えていないもしくはコーティングした錠剤、カプセル、懸濁液および溶液が挙げられる。これらは、必要に応じて1つ以上の不活性な従来の担体および/または希釈剤とともに活性成分を含んでいる。
【0060】
組成物中における上述した化合物の濃度は、化合物の使用意図、組成物の性質、投与の方式、処置を受ける条件および患者に依存し、選択によって変更したりまたは調節したりすることができる。しかしながら、一般にPDTで使用するためには、この光増感剤の濃度の範囲は、0.01〜50重量%、例えば0.05〜20重量%、例えば1〜10重量%とすることができる。PCIで使用するために重要なことは、光増感剤の濃縮とは、一旦光増感剤が細胞内に取り込まれると、例えば1つ以上の細胞内区画の中に取り込まれ、またはこれらと結合し、光増感剤が光照射によって活性化されると、1つ以上の細胞構造が破壊される、例えば1つ以上の細胞内区画が溶解するか壊されるようなものだということである。
【0061】
光増感剤は例えば10〜50 μg/mlの濃度で使用することができる。インビトロでの使用については、その範囲をはるかに広く、例えば0.05〜500 μg/mlとすることができる。ヒトのインビボ治療のためには、光増感剤は、全身的投与であれば体重1kgあたり0.05〜20 mgの範囲、または、局所的投与であれば溶媒中で0.1〜20%範囲とすることができる。本明細書に記述された化合物をPCIで使用する場合、細胞の光増感剤とのインキュベーション時間(すなわち“接触”時間)は、数分から数時間まで変化させることができ、例えば48時間に至るまで、または、それ以上とすることができる。このインキュベーション時間は、光増感剤が適切な細胞に取り込まれるのに足る時間であるべきである。細胞の光増感剤とのインキュベーション時間の後には、細胞が光に照射され、および/または、移送分子が加えられる前に、必要に応じて、光増感剤のない媒体とのインキュベーション期間が続いてもよい。
【0062】
本発明に従って使用するタ−ゲット分子の適切な投与量を決定することは、この分野での当業者が通常行なっていることである。その移送分子がタン白質またはペプチドの場合、インビトロでの利用については、移送分子は一般に5 mg/ml未満(例えば 0.1〜5 mg/ml)の投与量で使用され、生体内での利用については、移送分子は一般に5 mg/kg未満(例えば 0.1〜5 mg/kg)の投与量で使用される。移送分子が核酸の場合、インビトロで利用するためには、移送分子の典型的な投与量は、104個の細胞あたりおよそ0.1〜50 μg核酸であり、生体内で利用する場合、ヒトへの1回の注入あたりおよそ10-6〜1 g核酸であろう。
【0063】
本明細書に記載された化合物または組成物の投与(例えば、体表面へ)に続いて、処置を施した領域は、所望する効果、具体的には光化学的内在化または光化学療法的な作用を達成するために、光照射される。
【0064】
光増感剤を活性化するために光を照射する工程は、この分野での周知の技術および手段によって達成することができる。所望の波長および光強度を提供することができる適切な光源は、この分野では周知である。本発明の方法において、体表面または細胞が光で照射される時間は変化するであろう。例えば、PCIでは、細胞質ゾルの中への移送分子の内在化の効率は、光照射の増加に伴って増加するようである。一般に、照射工程の時間の長さは、数分から数時間のオーダーであり、具体的には好ましくは60分まで、例えば1〜30分、例えば0.5〜3分、あるいは1〜5分、または1〜10分、例えば3〜7分、および好ましくは、およそ3分、例えば2.5〜3.5分である。適切な光線量は、この分野での当業者が選択することができ、ターゲット細胞あるいはターゲット組織に蓄積された光増感剤の量に依存するであろう。照射は、一般に、40〜200 Joules/cm2の線量レベル、例えばフルエンス範囲が200 mW/cm2未満において100 Joules/cm2の線量レベルが適用されるであろう。500〜750 nm、例えば550〜700 nm範囲波長の光の照射が、本明細書に記載された方法のうちのインビボ使用においては、特に適切である。
【0065】
本発明のさらなる態様として、本発明はこのように身体の外表面または内表面の疾患または異常の光化学療法的な処置の方法を提供する。この方法は、患部表面への上記光増感剤(例えば式(I)の化合物)、またはその製薬上許容される塩の投与と、光、好ましくは300〜800 nm、例えば500〜700 nmの波長領域の光への該表面の露光とを含む。
【0066】
身体の様々な領域への照射方法、例えばランプまたはレ−ザ−による方法は、この分野では周知である(Van den Bergh, Chemistry in Britain, 5月 1986 p. 430〜439を参照)。到達不能な領域に対しては、光ファイバ−を使用することで、好都合に達成することができる。
【0067】
本発明に係る化合物は、他の光増感剤、例えばALA もしくはPhotofrin (R)、または光化学療法的作用を高めることのできる他の活性化合物と共に、処方および/または投与することができる。例えば、アミノポリカルボン酸(例えば EDTA)のようなキレ−ト化剤が挙げられるが、それはPpの蓄積を促進し、その結果として光増感効果を増加させるためである。キレ−ト化剤は、0.05〜20重量%、例えば0.1〜10重量%の濃度において、好都合に使用することができる。
【0068】
表面浸透補助剤、特にジメチルスルホキシド(DMSO)のようなジアルキルスルホキシドも、光化学療法的作用を高めるために使用することができる。表面浸透剤は、0.2〜50重量%、例えば約10重量%の濃度範囲で、好都合に供給することができる。
【0069】
処置を受ける条件および組成物の性質によっては、本発明で使用される化合物は、しかるべき他の任意の作用薬剤と共に、例えば単一の組成物として、一緒に投与することもでき、あるいは、これらを連続してまたは別々に投与することもできる。実際、多くの場合では、本発明に用いる化合物の投与に先立つ別の工程において表面浸透補助剤で予め処置することによって、特に有益な光化学療法的効果を得ることができる。
【0070】
さらなる観点から見て、本発明はかくして上述の光増感剤(例えば式(I)の化合物)、またはその製薬上許容される塩と共に、少なくとも1つの表面浸透補助剤、および必要に応じて1つ以上のキレート化剤を含有する製品を提供する。この製品は、光化学療法的作用のある、身体の外表面または内表面の疾患または異常の処置において、同時の、別々の、または連続した使用のための複合製剤として提供される。
【0071】
もう一つの側面から見ると、本発明のこの態様は、身体の外表面または内表面の疾患または異常の光化学療法に用いるキットの提供をも行なう。
このキットは、
a) 本明細書で述べたような光増感剤(例えば式Iの化合物)、または製薬上許容されるその塩を含んでいる第1の容器
b)少なくとも1つの表面浸透補助剤を含んでいる第2の容器、および必要に応じて、
c)該第1容器または第3の容器に含まれる1つ以上のキレ−ト化剤
を含む。
【0072】
上述したような化合物を使用する治療方法が、処置すべき疾患または異常の蛍光を必然的に含んでいることは、理解できるであろう。この蛍光の強度を異常な細胞を除去するために使用してもよいが、蛍光の局在化を異常または疾患の大きさ、範囲および状況を視覚化するために使用してもよい。
【0073】
このようにして検査された場所で識別もしくは確認された異常もしくは疾患は、引き続き、代替の治療技術(例えば外科治療もしくは化学療法)、または蛍光を継続的に増強する本発明の治療方法を通じて、あるいは、適切な場所への本発明の化合物のさらなる適用を通じて、処置することができる。診断技術では、治療的な処置において使用されるよりも、視覚化するためにより低いレベルの蛍光を必要とされることは、理解できるであろう。したがって、一般に、濃度範囲は0.2〜30%(w/w)(例えば1〜5%(w/w))、が適切である。以前は投与の部位、方法および方式は、治療の用途に関して検討されてきており、さらにここに述べた診断の用途に適用することもできる。
本発明に係る化合物は、インビトロ診断技術、例えば体液中の細胞の検査に使用することもできる。正常でない組織と結びついたより高い蛍光は、異常または疾患を好都合に示すかもしれない。この方法は高度に敏感であって、異常または疾患の早期発見のために使用することができる。例えば尿または唾液のサンプル中の上皮細胞をそれぞれ検査することで、膀胱癌または肺癌の早期発見のために使用することができる。尿と唾液に加えて診断に使用できる他の有用な体液としては、血液、精液、涙、脊髄分泌液などが挙げられる。例えば生検組織または骨髄サンプルのような組織のサンプルまたは調製品を評価することもできる。本発明は、このように光化学療法のための上記方法に従った診断に用いられる本発明の化合物またはその塩の使用、ならびに前述の診断を実施するための製品およびキットにまで及ぶ。
【0074】
発明のさらなる態様は、患者の体液または組織のサンプルを評価分析することにより異常または疾患をインビトロで臨床検査する方法に関する。該方法は、少なくとも次の工程を含む。
i)体液または組織と、本明細書で述べた光増感剤(例えば式1の化合物)または製薬上許容されるその塩との混合、
ii)光、例えば300〜800 nm範囲の波長の光での前記混合物の露光、
iii)蛍光レベルの確認、および、
iv)その蛍光レベルとコントロールレベルとの比較
[実施例]
本発明を、続いて限定の意味に解されない実施例により詳細に述べる。
材料と方法
材料
光増感剤TPPS2aはPorphyrin Products 社(Logan, UT, 米国)から供給された。
TPPS2aのストック溶液(2 mg/ml)は、Sigma 社(St. Louis, MO, 米国)のDMSOに溶解させた。ゲロニンはSigma 社から購入した。毒素ストック溶液(2 mg/ml)は、ゲロニンパウダーをpH 8.5のPBSに溶解させて調製し、使用するまで−20℃で維持した。p-ニトロフェニル-N-アセチル-D-グルコサミニドは、Sigma 社(St. Louis, MO, 米国)から購入した。
テトラフェニルクロリンジスルホネート -TPCS 2a の調製
テトラフェニルクロリンジスルホネート(TPCS2a)は、基本的には、Harelらによって報告された方法(Photochem. Photobiol. 23: 337〜341,1976)に従ってTPPS2aから調製した。
【0075】
950 μlのベンゼン/トリエチルアミン(TEA)(18:7)、32 μlのジメチルスルホキシド(DMSO)および18 μlのTPPS2a(1 mg/mlのDMSO溶液から)の混合物を調製し、1 mlのキュベット中で5分間、窒素を飽和させた。該混合物をその後、ボッシュ−ロム(Bausch and Lomb)回折格子モノクロメーターに付属させた500 Wの高圧キセノン・ランプからの光に露光させた。該キュベットは15 W/m2で545±15 nmの光に露光させた。フルエンス率は、223放射計フィルター付きのUDT 11 A光検出器によってモニターした。吸収スペクトルは、Perkin-Elmer Lambda 15UV/VIS分光光度計により、規則的に測定した。光路長は1cmであった。
【0076】
TPCS2a(細胞観察用)の大規模生産のために、混合物はプラスチック箔で覆われたフラスコ内で作成し、光照射の間は窒素を間断なく流し続けた。光路長は1cm未満に維持した。その混合物はTL'/03ランプの列に露光させ、露光中は穏やかに振盪した。照射後に、混合物を凍結乾燥させ、DMSO中に溶解させた。
細胞培養
チャイニーズハムスタ−の肺繊維芽細胞に由来するV79(ATCC CCL-93)樹立株の細胞を使用した。10%の仔牛胎児血清(FCS from Gibco, Paisley, 英国)、100 U ml-1のペニシリンおよび100 μg ml-1のストレプトマイシン(Gibco)を含んだMEM培養液中で、37℃において、5%CO2/空気を流しながら、細菌培養器中で、細胞を成長させた。細胞は週に2回、継代培養した。
光増感剤を用いる標識化
細胞は、10%FCSを含むMEM培養液を有する25 cm2のフラスコ(Nunclon,デンマーク)中に接種され、基層へ適切に接着させるため37℃で4〜5時間放置した。続いて、細胞を培養液で3回洗浄し、血清を含む培養液中の1 μg/mlのTPPS2aまたはTPCS2aに18時間さらした。細胞を、続いて、増感剤を含まない媒体で3回洗浄し、露光前に1時間培養した。細胞は、その後、Cinemoid 35フィルターでフィルタリングした赤色光(Phillips TL 20 W/09)または青色光(Appl. Photophysics, Nood. 3026,ロンドン)に露光させた。赤色と青色のランプから細胞に到達するフルエンス率は、それぞれ1.35m W/cm2および1.5m W/cm2であった。
毒性分析
細胞生存を、Bergらによって記載されたような(Photochem. Photobiol. 53: 203〜 210,1991) コロニー形成試験により測定した。1500個の細胞を25 cm2のプラスチック製の組織培養フラスコの中で接種し、上述したように光増感剤および光で処理した。光化学的処理の後に、V79細胞を、計数可能なコロニーを形成させるために5日間、37℃で、血清を含む培養液中に放置した。細胞をその後エタノ−ル中に固定し、メチレンブルーで染色し、コロニーを計測した。タン白質合成の阻害を、タン白質中への[3H]−ロイシンの取り込みより分析評価した。Llorenteらによって記載されたように(FEBS Lett. 431: 200〜204,1998)、露光後24時間の時点で測定した。
HPLC
ポルフィリンは、Bergらによって記載されたように(Br. J. Cancer 74 : 688〜697,1996)、酸性メタノ−ル(10 mlのメタノ−ル中に、5 μlの濃塩酸)中で細胞を磨砕して、細胞内から抽出した。細胞の砕片をペレット化し、上澄み液を回収した。体積が約150〜200 μlに減少するまで、窒素を抽出物に吹き付けて、ポルフィリンを濃縮し、さらに沈殿したタン白質をペレット化した。100 μlの上澄み液を、235 μlの10 mM−Na2PO4 と混合し(pHは5M−KOHにより約10.5に調節した)、直接HPLC分析に使用した。ポルフィリンを、この手順によって細胞から定量的に抽出した。光増感剤のストック溶液を、開始バッファ−中に直接希釈した。
【0077】
HPLC系は、ポンプ(Spectra Physics 8800)、逆相カラム(Supelcosil LC-18-T (4.6 x 250 mm), Supelco, S. A. , Gland, スイス)、蛍光検知器(LDC fluoromonitor III)およびコンピュータに接続した積分器(Spectra Physics Data-jet)から構成されていた。溶媒Aは、メタノ−ルおよび水の混合物(体積比30:70)であり、1.5 mM−リン酸塩を含み、pHを7.0に調整された。溶媒Bは、メタノ−ルおよび水の混合物(体積比95:5)であり、1.5 mM−リン酸塩を含み、pHを7.5に調整された。溶媒Aについて40%と20%との間の30分間の直線濃度勾配を適用し、続けて溶媒B100%までの5分間の直線濃度勾配を適用した。330〜400 nmの波長領域での励起により、蛍光を検知した。410 nmより長波長の光だけを透過させるカットオフフィルターを用いて、散乱光を蛍光から除去した。
蛍光顕微鏡
28 cm2のシャーレ(Falcon 3002, Becton Dickinson, Plymouth, 英国)を、顕微鏡による観察において使用した。細胞をPBSで1回洗浄し、カバ−ガラスをPBS層の上面に穏やかに載置した。続いて、細胞をエピフルオレッセンス(epifluorescence)を装備したZeiss Axioplan 顕微鏡(Zeiss, Obercochen, ドイツ)により観察した。HBO/100 W水銀ランプを励起のために使用した。細胞および細胞の蛍光を、冷却した電荷結合素子(CCD)カメラ(TE2, Astromed, Cambridge, 英国)により観察した。コンピュータによりカメラ操作を制御し、コンピュータをデジタルイメージプロセシングおよび記憶装置のために使用した。上記顕微鏡は、390〜440nmバンドパス励起フィルター、470nmの二色ビームスプリッターおよび610nmロングパスフィルタを装備していた。
酵素の分析
リソソ−ム酵素β-AGAの光化学的不活性化を、Beaufayらによって記載された方法(J.Cell Biol. 61: 188〜200,1974)で測定した。その方法は、420 nmで分光測光法により測定可能であるp−ニトロフェノール(基質であるp−ニトロフェニル−N−アセチル−D−グルコサミニドから)の形成に基づくものである。細胞を露光直後に分離し、酵素分析用に調製した。
【実施例1】
【0078】
TPPS 2a の光化学的還元
Harelらによって記載された方法(Photochem. Photobiol. 23: 337〜341,1976)に従って、TPPS2aをトリエチルアミン(TEA)の窒素飽和ベンゼン溶液中で露光させた。その溶液を「材料と方法」の中で述べたように、キュベット中で545 nmの光に露光させた。
【0079】
図1は、露光直後の吸収スペクトルの変化、およびクロリン類に特徴的である最終生成物のスペクトルを示す。Q−バンドであるバンドIのピークは、646 nmから655 nmまでシフトし、最大値で強度が5.8倍にまで増加した(図2)。等吸収点は、505nm、518nmおよび577 nmばかりでなく、593nmにも観察された。照射後の吸収帯はクロリン類の特徴を有していた。
【0080】
細胞観察用のクロリンの生産をスケールアップするために、「材料と方法」の中で述べたようにして、より多量のTPPS2a溶液を露光させ、調製した。655 nmの吸収ピーク増大についての時間スケールは、上記および図2の中で示されたものと同様である。クロリンの形成の後にHPLCを続け、図3に示されるように、いくつかのクロリン異性体が形成された。10分間露光させた溶液を、培養中の細胞処理のためにさらに使用した。10分間露光させた後の生成物の約23%は、TPPS2a同様の保持時間であったが、該ピークはクロリンに典型的な吸収スペクトルを示した。
【実施例2】
【0081】
TPCS 2a の光生物学的評価
チャイニーズハムスタ−の肺繊維芽細胞由来の細胞株V79を、クロリン、TPCS2aの光化学的効果の生物学的評価に使用した。細胞をクロリンと共に一晩インキューベートし、光増感剤を細胞から抽出し、抽出物をHPLCで評価した。図4からわかるように、細胞抽出物における蛍光ピークのパターンは、ストック溶液からのものと同様であった。逆相C−18カラムを、一般に保持時間が化合物の疎水性と共に増加するクロマトグラフィ−に使用した。細胞によるクロリンの補捉は、その異性体類の疎水性とともに増加することがわかった。
【0082】
光増感剤TPPS2aは、この化合物をインキュベートした細胞のエンドサイト小胞に局在化することが以前から明らかになっていた(Bergら Photochem. Photobiol.52 : 481〜487,1990)。TPCS2aの細胞内局在化は、TPPS2aのそれと同様であることがわかり、TPCS2aもエンドサイト小胞に局在化することを示している(図5を参照)。このことはさらに、リソソ−ム酵素β−N−アセチル−グルコサミニダーゼの光化学的不活性化からも実証された(図6を参照)。したがって、リソソームに局在化している光増感剤TPPS2aの細胞内蛍光パタ−ンを比較することによって、TPCS2aがV79細胞のエンドサイト小胞に局在化することが蛍光顕微鏡によって間接的に示され、またリソソ−ム酵素β-AGAの光化学的不活性化から直接的に示された。
【0083】
光線力学的療法においてポルフィリンの代わりにクロリンを使用する利益は、赤色光波長領域におけるクロリンのより高い吸光係数にある。このことは、TPPS2a およびTPCS2aで処理した細胞の赤色光および青色光への露光を比較することで明白に実証される(図7を参照)。図7bから、TPPS2a またはTPCS2aで処理した細胞は、青色光に対して同様の感度を有することがわかる。一方、TPCS2aで処理した細胞は、ポルフィリン(TPPS2a)で処理した細胞よりも、赤色光に対して約6倍の感度を有することがわかる(図7aを参照)。
【0084】
TPCS2aのエンドサイト小胞への細胞内局在化、ならびに巨大分子の光化学的内在化(PCI)におけるその利用可能性は、タイプIのリボソーム不活性化タン白質毒素であるゲロニンの内在化により評価された。ゲロニンは、単独でまたは光と共同して低い毒性を発揮することがわかっている(Bergら Cancer Res.59 : 1180〜1183,1999)。タン白質合成は、1 μg/ml のゲロニンで18時間処理した細胞に関しては、約10%減少した。しかし図8に示されるように、TPCS2aおよび光はゲロニンの細胞毒性を一層強める。このことは、露光後24時間でのタン白質合成によって測定される。TPCS2aだけで誘導された場合のタン白質合成においては僅かな(20%)減少があったが、これはクローン原性分析においては観察されなかったものである。これらの結果は、TPCS2aを用いる光化学的処理に続いて、ゲロニンが細胞内へ内在化されることを実証した。
考察
本研究は、ジスルホン化テトラフェニルポルフィリンが、嫌気性条件の下、TEAの存在下で光化学的還元することにより、そのクロリン形に還元され得ることを示す。光化学的還元により、Qバンド中のバンドIの吸光係数が5.8倍の増加となる。この増加は、いくつかのクロリン異性体の形成によってもたらされる。親ポルフィリン(TPPS2a)と比較すると、V79細胞中のクロリンTPCS2aの光増感能は、光不活性化へ細胞を感作させることに関して青色光を用いると同様の効率であり、赤色光を用いた場合には6倍もの効率であった。
【0085】
TPCS2aがV79細胞のエンドサイト小胞に局在化することは、蛍光顕微鏡によって間接的に示された。このことは、リソソ−ム酵素β-AGAの光化学的不活性化の測定により直接に確認された。細胞生存に対するβ-AGAの不活性化率は、以前TPPS2aついて見出されたことと同様である(Berg ら, Int. J. Cancer 59: 814〜822,1994)。このことは、これらの化合物がエンドサイト小胞膜とその間隙との間に同様に分布していることを示している。
【0086】
ゲロニンのPCIによって実証されたように、TPCS2aは、巨大分子の光化学的内在化(PCI)のための光増感剤として使用することができることも示された。
【図面の簡単な説明】
【0087】
【図1】図1は、種々の時間、単色光を照射する前と後での、トリエチルアミン(TEA)の存在下でのベンゼン中のTPPS2aの吸収スペクトルを示す。
【図2】図2は、TPPS2aの646〜655 nmピークの最大光学濃度に対する、光照射の効果を示すグラフである。トリエチルアミン(TEA)の存在下、ベンゼン中にTPPS2aを含む溶液を単色光に露光させ、光学濃度を測定した。
【図3】図3は、TPPS2aの光照射により形成された誘導体のHPLC−クロマトグラムを示す。トリエチルアミン(TEA)の存在下でベンゼン中のTPPS2aを非単色光に露光させ、蛍光性誘導体の形成を逆相HPLCにより評価した。その溶液を露光させ、測定のためにサンプルを分離した。
【図4】図4は、TPCS2aとTPCS2aで処理したV79細胞の細胞抽出物との、HPLC−クロマトグラムを示す。V79細胞は、図3に従って10分間の露光により形成された1 μg/mlのTPCS2aで処理した(a)。TPCS2aは18時間のインキュベーションの後に細胞から抽出し、HPLCで評価した(b)。ピ−ク保持時間を図中に示す。
【図5】図5は、TPPS2aおよびTPCS2aで処理したV79細胞の蛍光顕微鏡写真図を示す。細胞は、顕微鏡による評価の前に、(a)1 μg/mlのTPPS2aまたは(b)1 μg/mlのTPCS2aと18時間インキュベーションし、次いで増感剤のない媒体中で1時間インキュベーションした。
【図6】図6は、赤色光に対する露光前に、1 μg/mlのTPCS2aに18時間さらし、次いで、増感剤のない媒体中で1時間インキュベートしたV79細胞中でのβ-AGA活性の不活性化を表すフルエンス−反応曲線を示す。
【図7】図7は、TPPS2aおよびTPCS2aと共にインキュベーションし、(a)赤色光または(b)青色光に露光させたV79細胞の線量−反応曲線を示す。それらの細胞は、露光前に、1または2 μg/mlのTPPS2aまたはTPCS2aと共に18時間インキュベーションし、次いで増感剤のない媒体中で1時間インキュベーションした。
【図8】図8は、V79細胞において光化学的処置およびゲロニン処置の組合せ後におけるタン白質の合成を示す。それらの細胞は、1 μg/mlのゲロニンの非存在下(黒丸)または存在下(白丸)、1 μg/mlのTPCS2aと共に処理し、赤色光に露光させた。この図中および前述の図中のバーは、3回の実験から求めた標準偏差を示す。
Claims (28)
- スルホン化メソ−テトラフェニルクロリンまたはその製薬上許容される塩を含有する光増感剤。
- 前記クロリンにある4個のフェニル環の少なくとも1つが、1つのスルホン酸基で置換されていることを特徴とする請求項1に記載の光増感剤。
- 前記クロリン中の2個のフェニル環がそれぞれ1つのスルホン酸基で置換されていることを特徴とする請求項1または2に記載の光増感剤。
- 前記クロリンが式(I)で表される化合物、異性体、または、前記化合物のいずれかの製薬上許容される塩であることを特徴とする請求項1に記載の光増感剤:
Xは、SO3H;
n、p、qおよびrは、それそれ独立に0または1;
n、p、qおよびrの合計は、1から4までの整数であり、好ましくは、少なくとも2、例えば2または4である。)。 - n、p、qおよびrの合計が2であり、各X 基が各フェニル環の中で同じ環での位置にあることを特徴とする請求項4に記載の光増感剤。
- 前記環での位置がメタ位またはパラ位であることを特徴とする請求項5に記載の光増感剤。
- n、p、qおよびrの合計が2であり、置換フェニル環が還元ピロール環に隣接していることを特徴とする請求項4〜6のいずれかに記載の光増感剤。
- 前記クロリンが式(II)で表される化合物、異性体、または、前記化合物のいずれかの製薬上許容される塩であることを特徴とする請求項4に記載の光増感剤。
- スルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンまたはその製薬上許容される塩のポルフィリンマクロ環にある1つの二重結合を還元することにより得ることができる光増感剤。
- 前記ポルフィリンマクロ環が、ジスルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンであることを特徴とする請求項9に記載の光増感剤。
- 前記ポルフィリンがTPPS2a(テトラフェニルポルフィンジスルホネート)であることを特徴とする請求項10に記載の光増感剤。
- 以下の工程、
(a)スルホン化メソ−テトラフェニルポルフィリンまたはその鉄キレート錯体の還元
(b)望まれるならば、工程(a)で形成された化合物の混合物の分離
(c)工程(a)または工程(b)において形成された化合物の、その製薬上許容される塩への変換
の少なくとも1つを含有することを特徴とする請求項1〜11のいずれかに規定される光増感剤の調製方法。 - 少なくとも1つの薬剤用担体もしくは賦形剤とともに、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする薬剤組成物。
- 医薬品として用いられる、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤またはその製薬上許容される塩。
- 光化学療法または診断において光化学的内在化の方法に使用する治療薬剤の調製のための、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤またはその製薬上許容される塩の使用。
- (a)細胞と、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩とを接触させること;
(b)該細胞と、移送分子とを接触させること;および
(c)該光増感剤を活性化するのに有効な波長の光を該細胞へ照射させること
を含有することを特徴とする、細胞の細胞質ゾルへの移送分子の導入方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩、移送分子、および、少なくとも1つの薬剤用担体もしくは賦形剤を含有することを特徴とする薬剤組成物。
- 前記移送分子は、有機化合物、タン白質、タン白質フラグメントおよび核酸からなる群より選ばれることを特徴とする請求項17に記載の薬剤組成物。
- 治療に使用される請求項17または18に記載の薬剤組成物。
- 光増感剤および移送分子が患者の細胞または組織と(別々に、または同時に、または連続して)接触させられ、ならびに、
該細胞または該組織には光増感剤を活性化するのに有効な波長の光が照射される治療、例えば、癌治療や遺伝子治療に使用される医薬品の調製のための、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩、および、例えば請求項18で規定したような移送分子の使用。 - 慢性関節リウマチ、関節硬化症、ウィルス感染、乾癬、日光性角化症、外傷、骨折、いぼ、嚢胞性繊維症、ゴーリン(Gorlin)症候群あるいは失調性毛細血管拡張症の処置のための請求項20に記載の使用。
- 遺伝子治療の方法、例えば、癌、心臓血管疾患、ウィルス感染、または嚢胞性繊維症のような単一遺伝子障害の処置方法において用いられる医薬品の調製のための、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩、ならびに、治療性のタン白質をコードする遺伝子、アンチセンスDNA分子もしくはアンチセンスRNA分子、リボザイム、アプタマー、三重体形成性オリゴヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、転写因子「デコイ」DNAおよびキメラオリゴヌクレオチドからなる群より選ばれる移送分子の使用。
- 前記光増感剤および/または前記移送分子が、担体分子、ターゲッティング分子またはベクターと、会合、結合または複合化していることを特徴とする、請求項17〜19のいずれかに記載の薬剤組成物あるいは請求項20〜23のいずれかに記載の使用。
- 悪性、前癌性もしくは非悪性のいずれかの異常もしくは疾患であって、光化学療法の効果があるもの、例えば、腫瘍もしくは他のできもの、乾癬もしくは紫外線角化症およびにきびのような皮膚病、すり傷、ならびに他の疾患もしくは感染症(細菌性感染症、ウイルス感染症もしくは真菌症、例えば疱疹ウィルス感染症)の治療に用いられる治療薬剤の調製のための、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩の使用。
- (a)患部表面への、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩の投与と、
(b)300〜800nmの波長の光への該表面の露光と
を含む、身体の外表面または内表面の疾患または異常の光化学療法的な処置の方法。 - 身体の外表面または内表面の疾患または異常の治療であって光化学療法的作用があるものの処置において、同時の、別々のまたは連続した使用のための複合製剤としての、少なくとも1つの表面浸透補助剤および/または1つ以上のキレ−ト化剤とともに、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩を含有する製品。
- (a)請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩を含んでいる第1の容器;
(b)少なくとも1つの表面浸透補助剤を含んでいる第2の容器;および必要に応じて、
(c)該第1容器または第3の容器のいずれかに含まれる1つ以上のキレ−ト化剤
を含む、身体の外表面または内表面の疾患または異常の光化学療法に使用するキット。 - i)体液または組織と、請求項1〜11のいずれかに記載の光増感剤もしくはその製薬上許容される塩との混合;
ii)該混合物の露光;
iii)蛍光レベルの確認;
iv)その蛍光レベルとコントロールレベルとの比較
を含む、患者の体液または組織のサンプルを評価分析することによる、疾患または異常のインビトロの臨床検査方法。
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